KR100211434B1 - N-술포닐인돌린 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 제약학적 조성물 - Google Patents

N-술포닐인돌린 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 제약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100211434B1
KR100211434B1 KR1019910013249A KR910013249A KR100211434B1 KR 100211434 B1 KR100211434 B1 KR 100211434B1 KR 1019910013249 A KR1019910013249 A KR 1019910013249A KR 910013249 A KR910013249 A KR 910013249A KR 100211434 B1 KR100211434 B1 KR 100211434B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
alkyl
compound
dcm
general formula
Prior art date
Application number
KR1019910013249A
Other languages
English (en)
Other versions
KR920002537A (ko
Inventor
드 꾸왕뜨 뽈
니사또 디노
쁠루쟌느 끌로드
쎄라데이으 르갈 끌로딘느
바그농 쟝
Original Assignee
디. 꼬쉬
사노피
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 디. 꼬쉬, 사노피 filed Critical 디. 꼬쉬
Publication of KR920002537A publication Critical patent/KR920002537A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100211434B1 publication Critical patent/KR100211434B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

하기 일반구조식(I)의 화합물 및 그의 염.
(상기식에서,
- R1은 할로겐원자, C1~C4알킬, 히드록실, C1~C4알콕시, 벤질옥시기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 아미노기이고 ;
- R2는 C1~C6알킬, C3~C7시클로알킬, C5~C7시클로알켄 또는 비치환 또는 C1~C4알킬, C1~C4알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 아미노기로 일치환 또는 다치환된 페닐이고;
- R3는 수소원자 또는 C1~C4알킬이고;
- R4는 카르복실기, 알킬기가 C1~C6인 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 또는 구조식 CONR6R7의 카르복스아미드기 이고;
- R5는 C1~C4알킬, 1-나프틸, 2-나프틸, 5-디메틸아미노-1-나프틸 또는 비치환 또는 할로겐원자 C1~C4알킬, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 비치환 또는 하나 또는 둘의 C1~C4알킬, 히드록실, C1~C4알콕시, C1~C4알켄옥시, C1~C4알킬티오, 트리플루오로메톡시기, 벤질옥시기, 시아노기, 카르복실기, C1~C4알콕시카르보닐기, 카르바모일기 또는 C1~C4알킬아미도기로 치환된 아미노기로 부터 선택된 하나이상의 치환기로 치환된 페닐이거나, m=0 이면 R5는 기
일 수 있고;
- R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬 또는 알킬이 C1~C4인 페닐알킬이거나 R6및 R7은 함께 기-(CH2)p-를 형성하고;
- n 은 0, 1 또는 2 이고;
- m 은 0, 1 또는 2 이고;
- p 는 4, 5 또는 6 이다.)

Description

N-술포닐인돌린 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 제약학적 조성물
본 발명은 N-술포닐인돌린 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
US 특허 제 3 838 167 호는 하기 일반 구조식 1의 N-술포닐인돌 유도체를 기술한다.
(상기식에서,
- R'1은 수소, 알킬 또는 치환 또는 비치환 페닐이고 ;
- R'2는 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고 ;
- R'3알킬, 페닐 또는 알킬페닐이고 ;
- R'4는 알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 알콕시 또는 페녹시이고 ;
- n' 는 0, 1 또는 2 이다.)
이들 화합물(I)' 는 중추 신경계에 활성인 하기 일반구조식 2의 인돌유도체의 제조용 합성 중간체이다.
(상기식에서 R' 은 알킬, 치환 또는 비치환 페닐 또는 히드록실이다).
본 발명에 따른 N-술포닐인돌린 유도체는 바조프레신 및 옥시토신 수용기에 친화력을 갖는다.
바조프레신은 그의 항이뇨 효과 및 그의 동맥 압 조절 효과로 공지되어 있다. 이것은 몇몇 유형의 수용기 - V1, V2, V1a, V1b- 를 자극하여 심장혈관, 중추, 간, 항이뇨 및 응집 작용에 영향을 미친다. 바조프레신 수용기 길항근은 중추 및 말초 순환, 특히 관, 신장 및 위 순환 뿐만 아니라 물의 대사 및 부신피질 자극 호르몬(ACTH)의 분비조절에 영향을 미칠 수 있다. 옥시토신 수용기 같은 바조프레신 수용기는 자궁의 평활근에서 또한 발견된다. 옥시토신은 바조프레신과 유사한 펩티드 구조를 갖는다. 이들의 수용기들은 또한 유선의 근상피성 세포 및 중추신경계에서도 발견된다. (Presse, 1987, 16(10), 481-485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114(6), 617-632 및 Pharmacol. Rev., 1991, 43(1), 73-108)
그러므로, 본 발명에 따른 화합물은 인간 및 동물의 중추신경계, 심장혈관계 및 위구 질병의 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 하기 일반구조식(I)의 화합물 및 적절하다면 그의 염에 관한 것이다.
(상기식에서,
- R1은 할로겐 원자,C1~C4알킬, 히드록실, C1~C4알콕시, 벤질옥시 기, 시오니 기, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기 또는 아미노 기이고 ;
- R2는 C1~C6알킬, C3~C7시클로알킬, C5~C7시클로알켄, 또는 비치환 또는 C1~C4알킬, C1~C4알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 아미노기로 일치환 또는 다치환된 페닐이고 ;
- R3는 수소원자 또는 C1~C4알킬이고 ;
- R4는 카르복실기, 알킬기가 C1~C6인 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 또는 구조식 CONR6R7의 카르복스아미드기이고,
- R5는 C1~C4알킬, 1-나프틸, 2-나프틸, 5-디메틸아미노-1-나프틸 또는 비치환 또는 할로겐 원자, C1~C4알킬, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 비치환 또는 하나 또는 둘의 C1~C4알킬, 히드록실, C1~C4알콕시, C1~C4알켄옥시, C1~C4알킬티오, 트리플루오로메톡시기, 벤질옥시기, 시아노기, 카르복실기, C1~C4알콕시카르보닐기, 카르바모일기 또는 C1~C4알킬아미도기에 의해 치환된 아미노기로 부터 선택된 하나이상의 치환기로 치환된 페닐이거나, m=0 이면 R5는 기
일 수 있고 ;
- R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬 또는 알킬이 C1~C4인 페닐 알킬이거나 R6및 R7은 함께 기 - (CH2)p- 를 형성하고 ;
- n 은 0, 1 또는 2 이고;
- m 은 0, 1 또는 2 이고 ;
- p 는 4, 5 또는 6 이다.
화합물(I)은 인돌린의 2,3 결합주위에 시스- 트란스 이성질을 나타낸다. 다른 이성질들도 본 발명의 한 부분이다.
통상적으로, R2및 R4가 고리의 동일한 면에 위치하는 화합물(I)을 시스 이성질체라 부른다.
통상적으로, R2및 R4가 고리의 반대 면에 위치하는 화합물(I)을 트란스 이성질체라 부른다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 2 개의 비대칭 탄소원자를 갖는다. 화합물(I)의 광학 이성질체도 본 발명의 일부분이다.
하기 본 발명의 기술 및 특허청구범위에 있어서, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자를 의미하고 ; 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물(I)은 하기 조건중 적어도 하나를 만족하는 것들이다 :
- R1은 염소 또는 브롬원자 또는 메톡시기이고 n=0 이다 ;
- R2는 클로로페닐, 메톡시페닐 또는 시클로헥실이다 ;
- R3는 수소이다 ;
- R4는 알킬기가 C1~C6인 알콕시카르보닐이거나 R4는 R6및 R7이 C1~C6알킬인 카르복스아미드기 NR6R7이다 ;
- R5는 3 및 4 위치 또는 2 및 4 위치에서 메톡시기로 치환된 페닐이거나, R5는 4 위치에서 메틸기로 치환된 페닐이다 ; 및
- m 은 0 이다.
시스 이성질체 형태인 화합물(I)이 특히 바람직하다.
하기 약자는 하기 기술 및 실시예에서 사용된다.
본 발명은 또한 화합물(I)의 제조방법에 관한 것이다.
본 방법은 하기로 구성된다.
a) 하기 일반 구조식(III)의 술포닐 유도체를 하기 일반구조식(II)의 2-아미노페논 유도체와 반응시키고 ;
b) 생성된 하기 일반구조식(IV)의 화합물을 하기 일반구조식(V)의 할로겐화 유도체로 처리하고 ;
c) 본 발명의 화합물(I)을 제조하기 위해 염기성 매질내에서 생성된 하기 일반 구조식(VI)의 화합물을 고리화시키고 ;
d) 화합물(I)의 시스 및 트랜스 이성질체를 분리할 수 있다.
(상기식들에서, Hal 은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소이고, Hal' 는 할로겐, 바람직하게는 브롬이고 R1, R2, R3, R4, R5및 n 은 상기 일반구조식(I)에서 정의한 바와같다).
2-아미노페논 유도체(II)는 공지되어 있거나, A.K. Singh 일행의 Synth. Commun., 1986, 16(4), 485 및 G.N. Walker. J. Org. Chem., 1962, 27, 1929에 기술된 공지의 방법에 의해 제조된다.
할로겐술포닐 유도체(III)은 공지되어 있거나 공지된 방법에 따라서 제조된다. 그러므로, 예를 들면, 4-디메틸아미노페닐 술포닐 클로라이드가 C.N.SUKENIK 일행의 J. Amer. Chem. Soc., 1977, 99, 851-858에 따라서 제조되고 ; p-벤질옥시술포닐 클로라이드는 유럽 특허 출원 제 229 566 호에 따라서 제조된다.
알콕시술포닐 클로라이드는 알킬 할라이드를 나트륨 히드록시 페닐술포네이트와 반응시켜서 제조되는 나트륨 알콕시술포네이트로 부터 제조된다. 2-아미노-2-트리플루오로메틸벤조페논 및 다른 트리플루오로메틸화 유도체는 US 특허 제 3 341 592 호에 따라서 제조된다.
2,4-디메톡시벤질술포닐클로라이드는 J. Am. Chem. Soc., 952, 74, 2008에 따라서 제조된다.
할로겐화 유도체(V)는 공지되어 있거나 A.I. Vogel : A Text Book of Practical Organic Chemistry : Longman, 3rd ed. 1956, p. 383, 또는 G. Kirchner 일행, J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 24, 7072에 기술된 바와같은 공지된 방법에 따라서 제조한다.
방법의 단계 a)는 피리딘 내에서 실온내지 용매의 비점의 온도에서 수시간 내지 수일간 가열함으로서 실행된다. 반응은 촉매량 또는 화학양론적 양으로 사용된 디메틸아미도피리디 존재하에서 실행될 수도 있다.
방법의 단계 b)는 나트륨 히드라이드 존재하에, 수시간 내지 24 시간 동안 0℃ 내지 실온의 온도에서, 불활성 분위기 하에서 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭사이드와 같은 용매 내에서 술폰아미드(IV) 및 과량의 할로겐 유도체 사이에서 실행된다.
방법의 단계 c)는 알돌화 반응과 밀접하게 관련되어 있다 : 에스테르 또는 아미드의 α-위치의 기 CH-R3는 탈양성자화 되고 페논의 카르보닐기가 내부 친전자체로서 작용하여 두개의 비대칭 탄소(C*)를 갖는 외관으로 고리화 된다.
반응은 하기 반응 개략도로 기술될 수 있다.
알돌 첨가 반응의 원칙은 C.H. Heathcoock 에 의해 Asymmetric Synthesis vol. 3 : Stereodifferentiating addition reactions, part B, 111-212, Academic Press, 1984, J. D. Morrison 편집에서 재검토되었다.
대칭 염기에서 대칭 에스테르 음이온(또는 아미드 음이온)의 알돌 첨가는 사용되는 시험 조건에 매우 의존하는 비율로 2 개의 β-히드록시에스테르(또는 β-히드록시아미드)의 라세미 부분입체이성질체를 형성시킨다. 이들 조건중에서 하기의 것들이 언급되어질 수 있다 : 사용되는 무기 또는 유기 염기의 성질, 사용되는 양이온 또는 반대이온의 성질, 반응 매질내 존재 가능한 첨가제, 용매, 반응 온도 및 본 반응에 사용되는 화합물 구조.
만약 R4가 R6및 R7이 상기 화합물(I)에서 정의한 바와같은 카르복스아미드 기 CONR6R7이면, 상 전이 촉매를 첨가하거나 첨가하지 않으면서, 보조용매 존재하에 물 내의 나트륨 히드록사이드를 사용할 수 있다.
반응은 예를들면 벤젠, THF, 디클로로메탄, 메탄올 및 디메틸포름아미드와 같은 것에서 선택된 용매 또는 용매의 혼합물 내에서, 유기염기, 예를들면,
- 트리에틸아민과 같은 4차 유기 염기,
- 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0] 테크-5-엔과 같은 구아니딘 또는
- 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-5-엔 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0] 논-5-엔과 같은 아미딘을 사용하여 실행될 수 있고 ; 반응은 25 내지 110℃에서 불활성 분위기내에서 실행되고 ; 사용되는 염기의 양은 적어도 화학양론적인 양이고 ; 반응은 또한 용매없이 중탕 온도에서 실행될 수 있다.
또한, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과의 일차, 이차, 또는 삼차 알콜의 알콜염을 사용하는 것이 가능하다.
알콜염은 무수 용매내에서, 예를들면 알콜내에서(적당하다면, THF와 같은 보조용매 존재하에) 촉매량 또는 화학량론적 양으로 사용될 수 있거나, 그렇지 않다면, THF, DMF 또는 DMSO 내에서, 적절하다면 크라운 에테르, 예를들면 디시클로 헥실-18 크라운-6의 존재하에서 화학양론적 양으로 사용된다 ; 반응은 0℃ 내지 80℃에서 실행된다. 또한, -30℃ 내지 110℃의 온도에서 에틸 에테르, THF, 벤젠 또는 DMF 와 같은 용매내에서 나트륨 히드라이드, 리튬 히드라이드 또는 칼륨 히드라이드와 같은 염기를 사용하는 것이 가능하고, 그렇지 않다면 수성 암모니아, 에테르 또는 톨루엔과 같은 용매내에서 알칼리 금속아미드를 사용할 수 있다.
탈양자화제로서 R 및 R' 가 일가 라디칼인 RR'NLi 또는 RR'NMgBr 유형의 아미드를 사용하는 것은 알돌화 반응의 중간체인 에테르 또는 아미드의 에놀레이트를 형성하는 방법이다: 이 방법은 최근에 R. E. Ireland 일행에 의해 고찰되었다(J. org, Chem., 1991, 56, 650.) 반응용매는 불활성 분위기하에서 무수형태로 사용되는 벤젠, 헥산 또는 THF 일 수 있다. LiF, LiCl, LiBr, LiI, LiBu, TMEDA, DMPU, HMPA 또는 크라운 에테르와 같은 보조제가 첨가될 수 있다 (M. Murakate 일행, J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1990, 1657). 반응 조건의 각각의 형성되는 이성질체의 비율에 미치는 영향은 연구되었다. 실시예에 의해 불활성 분위기하에서, 무수 THF 내에서, 또는 예를들면 테트라메틸렌디아민, DMPU 또는 HMPA 와 같은 첨가제 존재하에서 THF 내에서 -78℃ 에서 리튬 디이소프로필아미드의 사용이 언급될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 공지된 아미드의 예는 리튬 시클로헥실아미드 및 리튬 2,2,6,6-테트라메틸시클로헥실아미드이다. 헥산 내의 필요량의 부틸리튬을 선형 또는 고리형 2 차 아민과 반응시킴으로써 다른 아미드를 또한 제조할 수 있으며, 반응은 상기 용매중 하나의 내에서 실행된다. 최종적으로, 다양한 공고가 임의적으로 활성인 아민의 아미드를 기술한다 : L. Duhamel 일행의 Bull. Soc. Chim. France, 1984, II, 421 ; J. K. Whitesell 일행의 J. Org. Chem., 1980, 45, 755, M. Murakata 일행의 J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1990, 1657 ; M. Yamaguchi 의 Tetrahedron Lett., 1986, 27(8), 959 ; P. J. Cox 및 N. S. Simpkins, Tetrahedron : Asymmetry, 1991, 2(1), 1.
리튬, 나트륨 또는 칼륨의 실릴아미드가 사용될 수 있는 염기의 다른 군을 구성하며, 그중에서도 (Me3Si)2NLi, (Me2PhSi)2NLi, (Et3Li)2NLi, (Me3Si)2NK 및 (Me3Si)2NNA 를 언급할 수 있다.
Y. Yamamoto 에 의해 기술된 (Tetrahedron, 1990, 46, 4536) 혼합아미드를 사용하는 것이 가능한데, 예를들면 N-(트리메틸실릴) 벤질아민의 리튬염 또는 벤질아민이 (R)- 또는 (S)-α-메틸벤질아민과 같은 비대칭 일차 아민으로 치환된 유사체이다.
비대칭 아미드가 사용될때, 2개의 부분입체 이성질체, 시스 및 트란스형은 함께 또는 독립적으로 비대칭 유도 및 거울상 이성질체 농축에 의해 발생된 광학 활성을 갖는다. 각각의 거울상 이성질체의 비율은 비대칭 HPLC 컬럼상에서 결정된다.
단계 d) 에 있어서, 형성된 화합물(I)의 2 개의 이성질체는 통상적인 방법으로 추출되고 크로마토그래피 또는 분획 결정화로 분리된다.
적절하다면, 시스 및 트란스 이성질체 각각의 광학 이성질체는 예를들면 비대칭 칼럼상의 예비 크로마토그래피에 의해 분리된다.
화합물(I)의 2 개의 이성질체를 통상적인 방법으로 분리하기 어렵다면, 하기 일반구조식(VII)의 화합물을 헥사메틸디실라잔과 반응하는 화합물(I)을 반응시킴으로써 제조가능하다.
(상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n 은 상기 일반구조식(I)에서 정의한 바와같다).
반응은 불활성 분위기 하에서, 촉매량의 이미다졸 존재하에 60~120℃ 로 가열시킴으로써 실행된다. 실릴에스테르는 매질로 부터 또는 크로마토그래피 후에 결정화시켜 수득한다. (VII)의 2 개의 이성질체는 실리카상의 크로마토그래피에 의해 분리되고 (VII)의 각각의 이성질체를 알칼리성 매질내에서 가수분해시켜서 (I)의 각각의 이성질체는 수득한다.
수개의 방법을 사용하여 화합물(I)의 시스 이성질체 및 트란스 이성질체를 구별하고 특징화할 수 있다. 만약 R3가 수소이면, 비교 분석은 예를들면, 인돌린(R3=H)의 양자와 히드록실의 양자와의 오버 하우저 효과(NOE)의 연구와 결합된 고자장 NMR(250㎒)에 의해 실행된다.
만약 R4가 카르복스마이드기이면, DCM 내 용액내의 시스 이성질체 및 트란스 이성질체의 IR 스펙트럼은 다르다. 시스 이성질체는 통상적으로 히드록실 진동으로 인하여 3550~3520㎝-1주변에서, 강하고, 가늘고 대칭인 흡수를 갖는 반면에, 트란스 이성질체는 이 구역에서 분해된 진동을 갖지 않는다.
수집된 데이타에 의해, 용출제가 변화 가능한 비율의 AcoEt 를 함유하는 DCM 인 알루미늄 옥사이드 판(60F 254 중성, 유형 E, Merck) 상의 TLC 내에서 시스 이성질체가 일반적으로 보다 더 이동성이 있음을 발견하였다. 유사하게, 알루미나 칼럼(알루미늄 옥사이드 90, 입자크기 0.063~0.200㎜) 상의 크로마토그래피에 있어서 시스 이성질체는 통상적으로 첫번째로 용출되고, 용출제는 다양한 비율의 AcoEt 또는 MeOH 를 함유하는 DCM 이다.
R4가 에스테르 기이면, 용출제로서 DCM 을 사용하여 실리카 판(Kieselgel 60F 250, Merck) 상에서 TLC 를 실행하는 것이 가능하다 ; TCL 가 이성질체 혼합물 상에서 실행될때, 시스 이성체는 일반적으로 보다 이동성이 있다.
본 발명에 따른 화합물(I)의 시스 또는 트란스 이성질현상은 분석법에 의해 대부분 측정될 수 있다. 또한 유사 화합물 또는 제조된 화합물 서로 간의 유사성을 이용할 수 있다.
R4가 카르복실기인 화합물(I)은 예를들면 목탄-상-팔라듐의 존재하에 촉매 수소화에 의한 R4가 벤질옥시카르보닐기인 화합물(I)의 탈벤질화에 의해 제조된다.
R4가 카르복스아미드기, CONH2인 화합물(I)은 R4가 카르복실기인 상응하는 화합물(I)로 부터, 예를 들면 BOP 및 DIPEA 존재하에 펩티드 합성에 사용되는 통상적인 커플링 방법에 의해 제조될 수 있다.
R1이 아미노 기인 화합물(I) 및 / 또는 R5가 아미노로 치환된 페닐기인 화합물은, 단계 (b) 에서 수득된, R1이 니트로기이고/거나 R5가 니트로기에 의해 치환된 페닐기이고, 다른 치환기들은 (I) 에서 요망되는 의미를 갖는 화합물(VI)를 예를들면 목탄-상-팔라듐 또는 알루미나-상-로듐의 존재하에 촉매 수소화에 의해 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 단계(b) 의 끝에서 수득한 일반구조식(VI)의 화합물은 신규한 것이며 본 발명의 일부분이다.
바조프레신 수용기에 대한 본 발명에 따른 화합물의 친화성은 J. Biol, Chem., 1985, 260(5), 2844-2851 에 기술된 방법을 사용하여, 실험실 내에서 측정한다. 이 방법은 토끼 간 막의 V1부위에 결합한 삼중수소화 바조프레신의 치환에 관한 연구이다. 본 발명에 따른 화합물의 삼중수소화 바조프레신 결합에 대한 50% 저해 농도(IC50) 는 낮고 나노몰 이하의 범위이다.
본 발명에 따른 화합물(I)의 옥시토신 수용기에 대한 친화성은 임신한 토기선의 막 제제의 수용기에 결합한 삼중수소화 옥시토신의 치환에 의해 실험실 내에서 측정한다. 본 발명에 따른 화합물의 IC50값은 낮고 10-7M 이하이다.
또한, 바조프레신에 의해 유도된 혈소판 응집의 저해는 Thrombosis Res., 1987, 45, 7-16에 기술된 방법을 사용하여 인간의 혈소판이 풍부한 혈장(인간의 PRP) 상에서 측정한다. 본 발명에 따른 화합물은 10-8M 이하의 낮은 ID50값(저해 투여량) 으로 50 내지 100nM 바조프레신에 의해 유도된 응집을 저해한다. 이 결과는 본 발명에 따른 화합물의 V1수용기에 대한 길항 활성을 보여준다.
본 발명에 따른 화합물(I)의 V2수용기에 대한 활성은 P. Crause 일행의 Molecular and Cellular Endocrindogy, 1982, 28, 329-541 에서 변경한 방법을 사용하여 측정한다.
본 발명에 따른 화합물은 다양한 경로, 특히 경구로 투여 후 활성이다.
약리학적으로 활성인 투여량에서 이들 화합물의 독성은 없었다.
그러므로 본 발명의 화합물은 다양한 바조프레신-의존 질병, 특히 심장혈관 질병, 예컨대 특히 흡연자에 있어서의 관상 혈관 경련, 심장기능부전 또는 고혈압 ; 중추 신경계 질병, 예를들면, 뇌부종, 정신이상 또는 기억혼란 ; 신장계 질병, 예컨대 신장 혈관 경련 또는 신장 피질의 괴사 ; 및 위의 질병, 예를들면 궤양 또는 항이뇨 호르몬의 부적절한 분비증상(SIADH)의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 여성에 있어서는, 본 발명에 따른 화합물은 월경 곤란증 또는 조기 분만의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 효과적인 투여량 및 적절한 부형제를 함유하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 부형제는 제약학적 형태 및 원하는 투여의 방식에 따라서 선택된다. 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 기관내, 비내, 피부내 또는 직장 투여용의 본 발명의 제약학적 조성물에 있어서, 상기 일반 구조식(I)의 활성성분 또는 적절하다면 그의 염은 동물 및 인간에게 상기 질병의 예방 및 치료를 위한 단일 형태로 또는 통상적인 제약학적 담체와 혼합되어 투여될 수 있다. 투여의 단위 형태는 경구로 투여되는 경구 투여용 형태, 예컨대 정제, 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 용액 또는 현탁액, 설하, 구강, 기관내 또는 비내 투여용 형태, 피하, 근육내 또는 근육내 투여용 형태 및 직장 투여용 형태를 포함한다. 국소적용을 위해서는, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 연고 또는 로션 형태로 사용될 수 있다.
요망되는 예방 및 치료효과를 수득하기 위해서는 활성성분의 양은 체중 1㎏ 및 하루당 0.01 내지 50㎎ 으로 변화할 수 있다.
각각의 단위 투여량은 제약학적 담체와 결합하여 활성성분 0.5 내지 1000㎎, 바람직하게는 1 내지 500㎎ 을 함유할 수 있다. 투여자 일일 투여량이 0.5 내지 5000㎎, 바람직하게는 1 내지 2500㎎ 이 되도록 이 단위 투여량은 하루에 1 내지 5회 투여될 수 있다.
정제 형태의 고체조성물이 제조된다면, 주요 활성성분은 젤라틴, 전분, 락토오즈, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 아라비아 고무 등과 혼합된다. 정제는 수크로오스, 셀룰로오스 유도체 또는 다른 적절한 물질로 코팅될 수 있거나, 연장되거나, 지연된 활성을 갖고 활성성분의 예정된 양을 연속적으로 방출하도록 처리될 수 있다.
젤라틴 캡슐 형태의 제제는 활성 성분을 희석제와 혼합하고 생성된 혼합물을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐내에 넣음으로써 수득된다.
시럽 또는 엘릭시르 형태 또는 점적 투여하기 위한 제제는 바람직하게는 칼로리가 없는 감미제 및 방부제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤 뿐만아니라 향료 및 적절한 색소를 함유할 수 있다.
수분산성 과립 또는 분말은 분산제 또는 습윤제와 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 현탁제와, 뿐만 아니라 감미제 또는 맛 조절제 등과 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다.
직장 투여는, 예를들면, 카카오 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 직장온도에서 용융하는 결합제와 함께 제조된 좌약을 사용하여 실행된다.
비경구 투여는 약리학적으로 혼화가능한 분산제 및/또는 습윤제, 예를들어, 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장 염 용액 또는 살균 및 주사 가능한 용액을 사용한다.
활성 성분은, 또한 적절하다면 하나이상의 담체 또는 첨가제와 함께 마이크로캡슐로 제형될 수 있다.
상기 일반구조식(I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염과는 달리하여, 본 발명의 조성물은 상기 질병의 치료에 유용한 다른 활성성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 수개의 활성성분이 결합한, 그중에 하나는 본 발명에 따른 화합물인 것을 함유하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
[실시예 1 및 2]
[메틸 5-클로로-3-시클로헥실-3-히드록시-1-(나프틸-1-술포닐) 인돌린-2-카르복실레이트, 시스 이성질체, 트란스 이성질체]
[A) 5-클로로-2-[(나프틸-1-술포닐)아미노]시클로헥실페논]
3g 의 2-아미노-5-클로로-시클로헥실페논 및 3.2g 의 나프틸-1-술포닐 클로라이드를 함유하는 혼합물을 피리딘 내에서 100℃ 에서 8 시간 동안 가열한다. 피리딘을 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카상에서 여과하여 4.27g의 원하는 화합물을 수득한다.
DCM/이소프로필 에테르로 부터 재결정화시킨 후, 융점은 140~142℃ 이다.
[B) 5-클로로-2-[N-(메톡시카르보닐메틸)-N-(나프틸-1-술포닐) 아미노] 시클로헥실페논]
앞의 단계에서 수득한 4.27g 의 생성물을 아르곤하에서 20㎖ 의 무수 DMF 내에서 용해시킨다. 320㎎ 80% 나트륨 히드라이드를 0℃ 에서 첨가하고, 20분 후에 6.1g 의 에틸 브로모아세테이트를 30 분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 추출후 수득한 조 생성물을 DCM/이소프로필 에테르 혼합물로 부터 재결정화하여 2.45g 의 원하는 화합물을 수득한다. 융점=130~132℃
[C) 메틸 5-클로로-3-시클로헥실-3-히드록시-1-(나프틸-1-술포닐) 인돌린-2-카르복실레이트]
앞의 단계에서 수득한 화합물 2.4g 을 질소 분위기 하에서 30㎖ 의 메탄올내에 현탁시키고, 26㎎ 의 나트륨 메틸레이트를 0℃ 에서 첨가하고, 10분 후에 실온에서 26㎎ 의 나트륨 메틸레이트를 첨가하고, 최종적으로 45분 후에 1㎖ THF 를 첨가하여 전체적으로 용해시킨다. 그 후 1 시간후에, 드라이 아이스 및 물을 첨가하여 침전물을 형성시킨다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 취하고, 물 및 나트륨 클로라이드의 수성용액으로 세척하고 건조시킨다. 수득한 오일을 용출제가 DCM 인 실리카상에서 크로마토그래피한 다음 용출제가 10% 이하의 Ac0Et 를 함유하는 DCM 인 실리카상에서 크로마토그래피 한다 : 2 개의 이성질체를 이런 방법으로 분리한다.
각각의 분획에 함유된 화합물을 DCM / 이소프로필 에테르 혼합물로 부터 재결정화 시킨다.
융점 = 155~157℃ : 시스 이성질체
융점 = 141~142℃ : 트란스 이성질체
[실시예 3 및 4]
[메틸 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-1-(4-니트로 페닐술포닐) 인돌린-2-카르복실레이트, 시스 이성질체, 트란스 이성질체]
[A) 5-클로로-2'-플루오로-2-[(4-니트로페닐술포닐)아미노] 벤조페논]
24.9g 의 2-아미노-5-클로로-2'-플루오로벤조페논 및 22.1g 의 4-니트로-페닐술포닐 클로라이드를 함유하는 혼합물을 피리딘 내에서 10 시간 동안 환류시킨다. 건조도까지 증발시키고 물 및 아세테이트를 첨가하고 에틸 아세테이트 상을 물 및 나트륨 클로라이드의 수용액으로 세척하고 마그네슘 술페이트 상에서 건조시킨다. 원하는 화합물은 증발시 침전된다 : 이것을 여과하고 DCM/이소프로필 에테르 혼합물로 부터 재결정화 시켜서 20g 을 수득한다.
융점 = 155℃
[B) 5-클로로-2'-플루오로-2-[N-(메톡시카르보닐메틸)-N-(4-니트로페닐술포닐) 아미노] 벤조페논]
앞의 단계에서 수득한 5g 의 화합물을 아르곤하에서 0℃에서 20㎖ 의 DMF 에서 용해시키고, 367㎎ 의 80% 나트륨 히드라이드를 첨가하고, 5 분 후에 3.5g 의 메틸 브로모아세테이트를 첨가하고 1 시간 후에 3.5g 의 메틸 브로모아세테이트를 첨가한다. 실온에서 5 시간 후에, 반응 혼합물을 얼음물 내에 붓고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고 추출물을 물 및 나트륨 클로라이드의 수용액으로 3 회 세척하고 마그네슘 술페이트 상에서 건조시킨다. 생성물을 용출제로서 DCM 을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜서 6.1g 의 원하는 화합물을 수득하고, 메탄올내에서 고체화 시킨다.
C) 앞에서 수득한 화합물 3g 을 50㎖ 의 메탄올에 용해시키고 얼음 욕내에서 냉각시킨다. 330㎎(0.1 당량)의 나트륨 메틸레이트를 첨가하고 혼합물을 60 분간 교반시키고 온도를 10℃ 까지 상승시킨다. 드라이아이스 및 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고 추출물을 물 및 나트륨 클로라이드의 수용액으로 세척하고, 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 조 반응 생성물(6.1g)을 DCM 내에서 제조된 실리카 칼럼을 사용하여 크로마토그래피한다.
2 개의 이성질체를 연속적으로 DCM 으로 용출시킨다.
보다 덜 극성인 이성질체가 시스 이성질체이다.
DCM / 이소프로필 에테르 혼합물로 부터 재결정시킨 후의 융점은 219~220℃ 이다.
보다 더 극성인 이성질체가 트란스 이성질체이다.
DCM / 메탄올 혼합물로 부터 재결정시킨 후의 융점은 203~204℃ 이다.
[실시예 5 및 6]
[메틸 1-(4-아미노페닐술포닐)-5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-3-히드록시인돌린-2-카르복실레이트, 트란스 이성질체, 시스 이성질체]
[A) 5-클로로-2'-플루오로-2-[N-(메톡시카르보닐메틸)-N-(아미노페닐 술포닐) 아미노] 벤조페논]
실시예 2, 단계 b에서 제조된 5-클로로-2'-[N-(메톡시카르보닐메틸)-N-(4-니트로페닐술포닐) 아미노] 벤조페논을 100㎖ 의 에틸 아세테이트 및 5㎖ 의 메탄올 내에 용해시키고 10% 목탄-상-팔라듐의 620㎎ 존재하에 2 시간 동안 보통 압력에서 수소화 시킨다 ; 3 개의 화합물(출발 물질, 중간 및 원하는 생성물) 의 존재가 TLC 에서 관찰된다. 촉매를 여과시키고, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 원하는 화합물을 1% 메탄올을 함유하는 DCM 으로 용출시킨다. DCM/이소프로필에테르로 재결정화 시킨 후의 융점은 168~170℃ 이다.
[B) 트란스 이성질체]
앞의 단계에서 수득한 3.4g 의 화합물을 20㎖ 의 메탄올 및 20㎖ 의 THF 내에 0℃ 에서 질소하에서 용해시키고 190㎎ 의 나트륨 메틸레이트를 첨가한다. 5℃ 에서 60 분 후에, 교반시키면서, 반응 매체를 물 내로 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 화합물은 결정화되고 소량의 메탄올을 함유하는 DCM 으로 부터 재결정화 된다.
융점 = 215~216℃
이것은 NOE 의 NMR 스펙트럼으로 연구했을 때 트란스 화합물이다.
[C) 시스 이성질체]
실시예 3에서 제조한 200㎎ 의 화합물 10㎖ 의 에틸아세테이트 2㎖ 의 메탄올 내에 용해시키고 10% 의 목탄-상-팔라듐 50㎎ 의 존재하에 3 시간 동안 보통 압력에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 여과물을 건조도까지 증발시키고 잔사를 용출제가 1% 의 메탄올을 함유하는 DCM 인 실리카겔상에서 크로마토그래피시킨다. 수득한 생성물을 MeOH/이소프로필 에테르로 부터 재결정화시켜서 105㎎ 을 수득한다.
융점 = 186~190℃
[실시예 7 및 8]
[메틸 3-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-5-니트로-1-토실인돌린-2-카르복실레이트, 시스 이성질체, 트란스 이성질체]
[A) 2'-플루오로-5-니트로-2-토실아미노벤조페논]
10g 의 2-아미노-5-니트로-2'-플루오로벤조페논 및 7.5g 의 토실 클로라이드를 50㎖ 의 피리딘 내에서 24 시간 동안 환류시킨다. 용매를 건조도까지 증발시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하고, 유기상을 염산의 묽은 용액으로 세척한 다음 마그네슘 술페이트상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카상에서 크로마토그래피시키고 원하는 화합물을 DCM 으로 용출시킨다.
[B) 2'-플루오로-2-[N-(메톡시카르보닐메틸)-N-(토실)-아미노]-5-니트로벤조페논]
앞의 단계에서 수득한 4g 의 화합물을 40㎖ 의 무수 DMF 에 넣고 0℃ 에서 320㎎ 의 80% 나트륨 히드라이드로 처리하고, 10 분 후에, 6g 의 메틸 브로모아세테이트로 처리한다. 혼합물을 실온으로 하고, 물을 첨가하고 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 용매의 증발후에 수득한 잔사를 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수득한 오일을 DCM 및 그후에 2% 이하의 AcoEt 를 함유하는 DCM 으로 용출시켜 완전히 응고시킨다.
C) 앞의 단계에서 수득한 1.70g 의 생성물을 함유하는 현탁액을 10℃ 까지 아르곤 하에서 냉각시키고 100㎎ 의 나트륨 메틸레이트로 45 분간 처리한다. 많은 부피의 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 물로 세척물이 중성이 될때까지 세척하고, 염용액으로 세척하고 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 보다 덜 극성인 화합물을 순수한 DCM 으로 용출시켜 700㎎ : 시스 이성질체를 수득한다.
융점 = 재결정화 (DCM/이소프로필 에테르) 시킨 후 191~92℃
보다 극성인 화합물은 DCM/에틸아세테이트 혼합물(95/5, v/v)로 용출시킨다. DCM/이소프로필 에테르로 부터 재결정화 시킨 후에 650㎎ 을 수득한다.
융점 = 206~207℃ : 트란스 이성질체
[실시예 9]
[메틸 5-아미노-3-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-1-토실인돌린-2-카르복실레이트, 시스 이성질체]
실시예 4에서 수득한 450㎎ 의 시스 화합물을 13㎖ 의 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물(10/3, v/v)에 용해시키고 보통 온도 및 압력에서 10% 의 목탄-상-팔라듐 100㎎ 의 존재하에 2 시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시킨 다음 잔사를 용출제로서 DCM/에틸 아세테이트 혼합물(1/1, v/v)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 시킨다.
DCM/이소프로필 에테르 혼합물내에 분쇄한 후 백색 분말을 수득한다.
융점 = 203℃(시스 이성질체)
[실시예 10 및 11]
[메틸 5-클로로-3-시클로헥실-3-히드록시-1-(4-메톡시페닐술포닐) 인돌린-2-카르복실레이트, 시스 이성질체, 트란스 이성질체]
[A) 5-클로로-1-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노] 시클로-헥실페놀]
20g 의 2-아미노-5-클로로페닐 시클로헥실 케톤 및 18g 의 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드를 함유하는 혼합물을 피리딘내에서 100℃ 하룻밤 동안 가열하고 용매를 농축시키고 잔사를 염산수로 취하고 DCM 으로 추출하고 추출물을 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 이소프로필 에테르/시클로헥산 혼합물로 부터 재결정화시켜서 27g 의 원하는 화합물을 수득하고, 결정화시킨다.
융점=78~80℃
[B) 5-클로로-1-[N-(메톡시카르보닐메틸)-N-(4-메톡시페닐술포닐)아미노] 페닐 시클로헥실 케톤]
앞의 단계에서 수득한 화합물(27g)을 30 분간 아르곤 하에서 실온에서 150㎖ 의 DMF 내 2.2g 의 나트륨히드라이드로 처리한다. 50g 의 메틸 브로모아세테이트를 첨가하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반시키면서 방치한다. DMF 를 증발시키고, 잔사를 물로 취하고 DCM 으로 추출하고 추출물을 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 DCM 을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시켜서 19.5g 의 원하는 화합물을 수득하고 메탄올로 부터 결정화시킨다.
융점 = 115~116℃
C) 앞의 단계에서 수득한 화합물(10g) 을 350㎖ 의 메탄올내에 용해시키고, 메탄올 50㎖ 내의 0.6g 의 나트륨 메틸레이트를 첨가한다. 5 분의 접촉시간 후에, TLC 는 반응이 완결되었음을 보여준다. 드라이 아이스를 매질에 첨가한 후에 메탄올을 증발시킨다. 잔사를 물로 취하고 메틸렌클로라이드를 추출하고 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨다.
첫번째 분액이 이소프로필에테르로 부터 재결정화되는 보다 덜 극성의 이성질체를 함유한다.
융점 = 100℃(시스 이성질체)
다음은 보다 더 극성인 이성질체이다.
융점 = 145℃(트란스 이성질체)
[실시예 12 및 13]
[메틸 5-클로로-3-히드록시-3-펜틸-1-토실인돌린-2-카르복실레이트, 시스 이성질체, 트란스 이성질체]
[A) 4-클로로-2-헥사노일-N-토실아닐린]
15g 의 4-클로로-2-헥사노일아닐린 및 10.5g 의 토실 클로라이드를 함유하는 혼합물을 100℃ 에서 하룻밤 동안 100㎖ 의 피리딘 내에서 가열한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 염산수로 취하고 메틸렌 클로라이드로 추출시키고 추출물을 건조시키고 농축시킨다. 조 반응 생성물을 이소프로필 에테르로 부터 결정화시켜서 14.5g 을 수득한다.
융점 = 78~80℃
[B) 4-클로로-2-헥사노일-N-메톡시카르보닐메틸-N-토실-아닐린]
앞의 단계에서 수득한 14g 의 화합물을 아르곤하, 0℃에서 DMF 내 1g 의 나트륨 히드라이드로 처리한다. 15 분간 교반시킨 후에, 22.5g 의 메틸 브로모아세테이트를 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 용매 및 과량의 브롬화 유도체를 진공 펌프로 증발시킨 후에 잔사를 물로 취하고 메틸렌 클로라이드로 추출시키고 추출물을 건조시키고 농축시켜서 조 반응 생성물을 용출제로서 DCM/펜탄혼합물(50/50, v/v)을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시켜서 12.1g 의 원하는 생성물을 수득한다.
융점 = 68~70℃
C) 앞의 단계에서 수득한 5g 의 화합물은 0℃ 에서 100㎖ 의 메탄올에 용해시키고 600㎎ 나트륨 메틸레이트로 처리한다. 10 분 후에, TLC 는 출발물질이 없어졌음을 나타낸다. 드라이아이스를 첨가하고, 용매를 부분적으로 증발시키고 잔사를 물로 취하고 메틸렌 클로라이드로 추출시키고 추출물을 건조시키고 농축시킨다. 2 개의 이성질체로 분리되는 조 반응 생성물을 용출제로서 DCM 을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시킨다. 보다 덜 극성인 이성질체를 에테르/시클로헥산 혼합물로 부터 얼음내에서 재결정화시켜 0.85g 을 수득한다.
융점 = 95-96℃ : 시스이성질체
보다 더 극성인 이성질체는 이소프로필 에테르로 부터 재결정화되어 2g 의 생성물을 수득한다.
융점 = 102~104℃ : 트란스 이성질체
[실시예 14 및 15]
[메틸 1-부틸술포닐-5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-히드록시인돌린-2-카르복실레이트, 시스 이성질체, 트란스 이성질체]
[A) 2-부틸술폰아미도-2', 5-디클로로벤조페논]
40㎖ 의 피리딘 내의 8.2g 의 n-부탄술포닐 클로라이드 및 11g 의 2', 5-디클로로아미노벤조페논을 실온에서 9일간 교반시킨다. 피리딘을 진공하에서 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 3 부피의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 염산 및 나트륨 클로라이드의 수용액으로 세척하고 마그네슘 술페이트 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 펜탄/에틸 아세테이트 혼합물(90/10, v/v)로 용출한 원하는 화합물 4.4g 을 수득한다.
[B) 2-[N-(부틸술포닐)-N-(메톡시카르보닐메틸)-아미노]-2',5-디클로로벤조페논]
앞의 단계에서 수득한 4g 의 화합물을 40㎖ 의 무수 DMF 내에 0℃에서 아르곤하에서 용해시키고 용액을 320㎎ 의 80% 나트륨 히드라이드로 1 분간 처리하고, 6.5g의 에틸 브로모아세테이트를 2 시간 동안 첨가하고 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 방치한다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 추출하고 추출물을 용출제로서 DCM 을 사용하여 실리카 겔상에서 여과하여 농후한 오일형태의 원하는 생성물을 수득한다.
C) 앞의 단계에서 수득한 화합물 4.3g 을 0℃ 에서 50㎖ 의 메탄올 내에 넣고 54㎎ 의 나트륨 메틸레이트로 3 시간 동안 처리한다. 출발물질이 없어진 후에(TLC 에 의해 나타남), 혼합물을 큰 부피의 물에 붓고, 3 부피의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물 및 나트륨 클로라이드의 수용액으로 세척하고 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피시킨다.
첫번째 이성질체는 DCM 으로 용출한다.
융점 : 140~143℃ : 시스 이성질체(DCM/이소프로필 에테르로 부터 재결정화 됨).
두번째 이성질체(트란스 이성질체)를 DCM/이소프로필에테르 혼합물로 용출시킨다.
융점 = 161~163℃ : 트란스 이성질체(DCM/이소프로필에테르로 부터 재결정화됨)
[실시예 16 및 17]
[메틸 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(2,5-디메톡시페닐술포닐)-3-히드록시인돌린-2-카르복실레이트, 시스 이성질체, 트란스 이성질체]
[A) 2', 5-디클로로-2-(2,5-디메톡시페닐술폰아미도)-벤조페논]
이 화합물은 앞의 실시예에 기술된 방법에 따라서 제조된다.
[B) 2', 5-클로로-2-[N-(2,5-디메톡시페닐술포닐)-N-(메톡시카르보닐메틸)아미노] 벤조페논]
앞의 단계에서 제조한 8.2g 의 화합물을 아르곤 하에서 0℃ 에서 60㎖ 의 무수 DMF 내에서 용해시키고, 550㎎ 의 80% 나트륨 히드라이드를 첨가하고, 15 분 후에 8g 의 메틸 브로모아세테이트를 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반시킨다. 반응 매체를 물내로 붓고 형성된 고체를 여과한 다음 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기상을 물 및 나트륨 클로라이드의 수용액으로 세척하고 마그네슘 술페이트상에서 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 고체를 DCM/이소프로필에테르 혼합물로 부터 재결정화 시킨다.
융점 = 129~131℃
[c) 메틸 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-2-(2,5-디메톡시페닐술포닐)-3-히드록시인돌린-2-카르복실레이트]
결정화 단계를 다양한 시약의 존재하에 실행한다.
a) 앞의 단계에서 수득한 1g 의 화합물을 0℃에서 10㎖ 의 DCM 에 용해시키고, 145㎎ 의 DBU 를 첨가하고 반응 매질을 24 시간 동안 +5℃ 에서 유지한다. 이를 실리카 칼럼에 붓고 DCM 용출시킨다.
용출된 첫번째 화합물(231㎎) 을 DCM/이소프로필 에테르로 부터 재결정화 시킨다.
융점 = 168~169℃(시스 이성질체)
트란스 이성질체는 그 다음에 용출된다.
융점 = 193~195℃(DCM/이소프로필 에테르로 부터의 재결정화)
b) 단계 B 에서 수득한 화합물 800㎎ 을 5㎖ 의 무수 THF 에 용해시키고 0.8㎖ 의 HMPA 를 첨가하고 혼합물을 -78℃ 까지 아르곤 분위기하에서 냉각한다. 시클로헥산 내 착체 LDA, TFA(1.5M)의 용액 1㎖ 를 주사기로 첨가하고 45 분 후에, 0.3㎖의 LDA 를 첨가하고 물을 -78℃ 에서 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다.
수득한 화합물의 NMR 분석은 시스 이성질체(39%) 및 트란스 이성질체(61%)의 존재를 보여준다.
C) 단계 B 에서 수득한 화합물 400㎎ 을 아르곤 하에서 3㎖ 의 무수 THF 에 용해시키고 용액을 -78℃ 까지 냉각시키고 THF 내의 LiHMDS의 몰 용액 0.9㎖ 를 첨가한 후에 THF 2㎖ 내의 HMPA 0.4㎖ 를 첨가한다. -78℃ 에서 60 분간 교반시킨 후에, 0.3㎖의 LiHMDS 를 더 첨가하고 10 분 후에 물을 -78℃ 에서 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다.
수득한 화합물의 NMR 분석은 시스이성질체(60%) 및 트란스 이성질체(40%) 의 존재를 나타낸다.
d) 단계 B 에서 수득한 화합물 400㎎ 을 3㎖ 의 무수 THF 내에 용해시키고, 용액을 아르곤 하에서 -78℃ 까지 냉각시키고 1㎖ 톨루엔 내의 KHMDS 의 용액(0.5M) 1.8㎖ 및 1㎖ THF 내의 HMPA 0.4㎖ 를 첨가한다. 수득한 용액을 -78℃ 에서 20 분간 유지시키고 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다.
수득한 생성물의 NMR 분석은 시스 이성질체(32%) 및 트란스 이성질체(68%)의 존재를 보여준다.
e) 2㎖ 의 THF 및 0.4㎖ 의 HMPA 를 -70℃ 까지 아르곤하에서 냉각시키고 THF 0.9㎖ 내의 LiHMDS 의 몰용액을 첨가한다 : 3㎖ THF 내의 단계 B 에서 제조한 화합물 400㎎ 을 적가시킨다.
-70℃ 에서 한시간 후, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 수득한 화합물의 NMR 분석은 시스 이성질체(63%) 및 트란스 이성질체(37%)의 존재를 보여준다.
f) 1g 의 1,3-디페닐-1,1,3,3-테트라메틸디실라잔을 4㎖ 의 무수 THF 내에 용해시키고 헥산 내 부틸리튬의 1.6M 용액 2.2㎖ 및 1.8㎖ 의 THF 를 -10℃ 에서 아르곤하에서 첨가한다.
일련의 절차에서, 단계 B 에서 제조한 화합물 400㎎ 을 아르곤하에서 -78℃에서 3㎖ 의 무수 THF 내에 용해시키고 상기에서 제조한 용액 2.2㎖ 를 5 분에 걸쳐 첨가한 후에 HMPA 0.4㎖ 를 첨가한다. 1 시간 후에, 상기에서 제조한 0.5㎖ 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 방치하고 최종적으로 물을 첨가하고 혼합물을 에테르로 추출한다.
수득한 화합물의 NMR 분석은 시스 이성질체(57%) 및 트란스 이성질체(43%)의 존재를 보여준다.
[실시예 18, 19 및 20]
[이소펜틸 5-클로로-3-시클로헥실-3-히드록시-1-토실인돌린-2-카르복실레이트, 트란스 이성질체, 시스 이성질체 및 이소펜틸 5-클로로-3-시클로헥실-3-트리메틸실릴-옥시-1-토실인돌린-2-카르복실레이트, 시스 이성질체]
[A) 5-클로로-2-토실아미노페닐 시클로헥실 케톤]
이 화합물은 앞의 실시예에서 기술된 방법에 따라서 제조한다.
[B) 2-[N-(토실)-N-(이소펜톡시카르보닐메틸) 아미노]-5-클로로페닐 시클로헥실 케톤]
앞의 단계에서 제조한 화합물 5.7g 을 50㎖ 의 무수 DMF 내에 용해시키고, 420㎎ 의 80% 나트륨 히드라이드를 첨가하고, 12g 의 이소펜틸브로모아세테이트를 15 분 후에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반시킨다. 추출후, 추출물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시키고 오일을 펜탄/DCM(20/80, v/v) 혼합물로 부터 순수한 DCM 으로 용출시킨다.
[C) 이소펜틸 5-클로로-3-시클로헥실-3-히드록시-1-토실-인돌린-2-카르복실레이트 트란스 이성질체]
앞의 단계에서 수득한 화합물 1.6g 을 10㎖ 의 무수 3-메틸부탄올에 용해시킨다. 용액을 0℃ 까지 냉각시키고, 7㎎ 의 나트륨 메틸레이트를 첨가하고 혼합물을 다시 150분에 걸쳐 실온으로 한다. 드라이 아이스 및 물을 첨가하고, 혼합물을 기울여 따라서 추출하고 추출물을 물 및 나트륨 클로라이드의 수용액으로 세척하고 마그네슘 술페이트 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 시킨다. 2 개의 이성질체의 혼합물(1.6g)을 DCM 으로 용출시키고 DCM/이소프로필 에테르 혼합물로 부터 재결정화시킨다 : SR 47275(트란스 이성질체)
[D) 이소펜틸 5-클로로-3-시클로헥실-3-트리메틸실릴-옥시-1-토실인돌린-2-카르복실레이트, 시스 이성질체]
트란스 이성질체 결정화의 모액을 아르곤 하에서 8㎖ 의 헥사메틸디실라잔 내에 100㎎ 의 이미다졸의 존재하에 용해시키고 혼합물을 120℃ 에서 가열한다. 반응물을 용출제로서 DCM 을 사용하여 실리카 겔 상에서 TLC 한다.
낮은 극성의 생성물이 1 시간 후에 나타녹, 앞의 것보다 보다 약간 극성인 두번째 화합물이 하룻밤 후에 나타난다. 용매를 진공하에서 건조도로 증발시키고 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 보다 덜 극성인 화합물을 DCM/펜탄 혼합물(50/50, v/v)로 용출시켜서, DCM/이소프로필 에테르 혼합물로 부터 재결정화되는 304㎎ 을 수득한다.
융점 = 118~121℃
[E) 이소펜틸-5-클로로-3-시클로헥실-3-히드록시-1-토실-인돌린-2-카르복실레이트, 시스 이성질체]
2.4㎎ 의 고체 나트륨 히드록사이드를 1㎖ 물 및 3㎖ THF 내의 상기 단리한 시스 이성질체(220㎎)의 모액의 현탁액에 첨가한다. 3 시간 후에, 물을 첨가하고, THF 를 부분적으로 증발시키고, 혼합물을 진공하에서 실온에서 추출한다. 잔사를 용출제로서 DCM/펜탄 혼합물(95/5, v/v)을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피 시킨다. NMR 스펙트럼에 따르면, 수득된 87% 의 화합물은 시스형태이다.
[실시예 21]
[부틸-5-클로로-3-시클로헥실-3-히드록시-1-토실인돌린-2-카르복실레이트]
이 화합물은 부틸 브로모아세테이트와 5-클로로-2-토실 아미노페닐시클로헥실 케톤과 반응시킨 후에, 부탄올내 나트륨 메틸레이트의 존재하에 고리화시킴으로써 제조된다.
형성된 화합물은 트란스 이성질체이다.
융점 = 115℃
[실시예 22 및 23]
[메틸 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-히드록시-2-메틸-1-토실인돌린-2-카르복실레이트, 시스 이성질체, 트란스 이성질체]
0.5g 의 2', 5-디클로로-2-[N-(1-메톡시카르보닐에틸)-N-(토실)아미노] 벤조페논, 0.1g 의 나트륨 메틸레이트 및 2㎖ 의 DMF 를 함유하는 혼합물을 질소하에서 실온에서 20 시간 동안 교반시킨다. 이것을 진공하에서 농축시키고, 잔사를 물로 취급하고 침전물을 여과하고 물로 세척한다. 잔사를 용출제로서 DCM 을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피 시켜서 60㎎ 의 시스 이성질체 및 250㎎ 의 트란스 이성질체를 수득한다.
[실시예 24]
[메틸 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(4-시아노페닐술포닐)-3-히드록시인돌린-2-카르복실레이트, 시스 이성질체]
[A) 2-[N-(4-시아노페닐술포닐)아미노]-2', 5-디클로로-벤조페논]
10g 의 2-아미노-2', 5-디클로로벤조페논 및 7.7g 의 4-시아노페닐술포닐 클로라이드를 100℃ 에서, 피리딘 내에서 48 시간동안 4.6g 의 DMAP 존재하에 가열하고, 혼합물을 건조도까지 증발시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 묽은 염산수, 물 및 나트륨 클로라이드의 수용액으로 세척하고 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 형성된 침전물을 여과한 다음 DCM/이소프로필 에테르 혼합물로 부터 2 회 재결정화 시켜서 원하는 화합물을 수득한다.
융점 = 172~173℃
[B) 2-[N-(4-시클로페닐술포닐)-N-(메톡시카르보닐메틸) 아미노]-2', 5-디클로로벤조페논]
앞의 단계에서 수득한 화합물 10g 을 70㎖ 의 DMF 내에 0℃ 에서 아르곤 하에 용해시키고, 740㎎ 의 80% 나트륨 히드라이드를 첨가하고 15 분 후에 14g 의 메틸 브로모아세테이트를 첨가한다. 24 시간 후에 물을 첨가하고, 수성상을 따라서 분리하고, 수득한 수성상을 AcoEt 로 추출하고 유기상을 물 및 나트륨 클로라이드의 수용액으로 세척하고 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜서 DCM/이소프로필 에테르 부터 재결정화되는 원하는 화합물을 수득한다.
융점 = 186~188℃
c) 2g 의 앞의 화합물을 0℃ 에서 40㎖ 의 MeOH/THF 혼합물(1/1, v/v) 내에 현탁시키고 100㎎ 의 나트륨 메틸레이트로 처리한다. 3 시간 후에, 보통 온도에서, 전체적인 용해가 관찰된다. 용매를 진공하에서 부분적으로 증발시키고 대량의 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 나트륨 클로라이드의 수용액으로 세척하고 마그네슘 술페이트상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 한다. 2 개의 이성질체를 메틸렌 클로라이드로 연속적으로 용출시킨다.
보다 덜 극성인 이성질체가 DCM/이소프로필 에테르로 부터 재결정화된다.
융점 = 222~223℃(시스 이성질체)
[실시예 25 및 26]
[메틸 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(3,4-디메톡시페닐술포닐)-3-히드록시인돌린-2-카르복실레이트, 트란스 이성질체, 시스 이성질체]
[A) 2', 5-디클로로-2-(3,4-디메톡시페닐술폰아미도) 벤조 페논]
5.6g 의 2-아미노-2', 5-디클로로벤조페논 및 5g 의 3,4-디메톡시페닐술포닐 클로라이드를 피리딘 내에서 100℃ 에서 하룻밤동안 가열한다. 피리딘을 건조도까지 증발시키고, 물 및 소량의 DCM 을 함유하는 에틸아세테이트를 첨가하고 혼합물을 추출한다. 물로 여러번 세척한 후에 나트륨 술페이트 상에서, 건조시키고 추출물을 진공하에 증발시키고 7.7g 의 원하는 화합물을 DCM/Ac0Et 혼합물로 부터 재결정화 시킨다.
융점 = 164℃
[B) 2', 5-디클로로-2-[N-(3,4-디메톡시페닐술포닐)-N-(메톡시카르보닐메틸)아미노]벤조페논]
앞의 단계에서 수득한 화합물 7.2g 을 0℃에서 질소하에 무수 DMF 에 용해시킨다. 500㎎ 의 나트륨 히드라이드를 첨가한 후, 10 분 후에 9.5g 의 에틸 브로모 아세테이트를 첨가한다. 하룻밤 후에, 과량의 물을 첨가하고 수득한 침전물을 여과한다. 이것을 DCM 에 용해시키고, 용액을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고 용매를 증발시킨다. 7.7g 의 원하는 생성물을 DCM/이소프로필 에테르 혼합물로 부터 재결정화한다.
융점 = 164℃
[C) 트란스 이성질체]
2㎖ 의 THF 를 함유하는 90㎖ 메탄올 내의 앞의 단계에서 수득한 화합물 7g 의 현탁액을 0℃ 까지 질소하에서 냉각시키고 720㎎ 의 나트륨 메틸레이트로 처리한다. 보통 온도에서 2 시간 후에, 미반은 출발물질을 여과하고, 대량의 물 및 드라이아이스를 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 4 개의 생성물이 TLC 에 나타난다. 가장 풍부한 생성물을 DCM/이소프로필 에테르 혼합물로 부터 2회 재결정화 시킨다.
융점 = 184~185℃ : 트란스 이성질체
[D) 시스 이성질체]
단계 B 에서 수득한 화합물 1.3g 을 0℃ 에서 13㎖ 의 DCM 내에 180㎎ 의 DBU 의 존재하에 용해시킨다. 하룻밤동안 교반시킨 후에, 반응 매질을 직접 DCM 내에서 제조된 실리카 칼럼상으로 붓고 고리화에서 결과한 화합물의 혼합물을 DCM 으로 용출시켜 분리한다. 크로마토그래피를 용출제로서 DCM/이소프로필 에테르 혼합물(70/30, v/v)을 사용하여 알루미나 상에서 실행한다. 시스 이성질체는 이렇게 단리된다.
T=370°K 에서 DMSO 내 200㎒ 에서의 NMR 스펙트럼
[실시예 27, 28, 29 및 30]
[벤질 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-히드록시-1-P-토실인돌린-2-카르복실레이트, 트란스 이성질체, 시스 이성질체 및 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-히드록시-1-p-토실인돌린-2-카르복실산, 트란스 이성질체, 시스 이성질체]
[A) 2', 5-디클로로-2-[N-(토실)-N-(벤질옥시카르보닐메틸) 아미노] 벤조페논]
20g 의 2', 5-디클로로-2-N-토실아미노벤조페논(통상적인 방법으로 제조됨) 및 1.6g 의 나트륨 히드라이드를 100㎖ 의 DMF 내에서 반응시킨다. 15분간 교반시킨 후에, 34g 의 벤질 브로모아세테이트를 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 방치한다. DMF 를 증발시키고 잔사를 물로 취하고 메틸렌클로라이드로 추출시킨 다음 건조시키고 농축시킨다. 수득한 조생성물을 용출제로서 DCM 을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피시킨다. 14.39g 의 생성물을 이소프로필 에테르 부터 재결정화 시킨다.
융점 = 99~101℃
[B) 벤질 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-히드록시-1-p-토실인돌린-2-카르복실레이트, 트란스 이성질체]
앞의 단계에서 수득한 화합물 1g을 -78℃에서 시클로헥산내 농축 LDM(1.5M) 1.2㎖ 로 처리한다. 3 시간 후에, 혼합물을 물로 취하고 DCM 으로 추출시키고 추출물을 건조시키고 농축시킨다. 조 반응 생성물을 용출제로서 DCM 을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 시키고 2개의 이성질체의 혼합물을 분리한다. 보다 더 극성인 이성질체가 DCM/이소프로필 에테르 혼합물로 부터 2회 재결정화되어 600㎎ 트란스 이성질체를 수득한다.
융점 = 168~169℃(DCM/이소프로필 에테르로 부터의 재결정화).
[C) 벤질 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-히드록시-1-p-토실인돌린-2-카르복실레이트, 시스 이성질체]
단계 A에서 제조된 화합물 2g 을 0℃ 에서 DCM 에 용해시키고 540㎎ 의 DBU 를 첨가한다. 0℃에서 20 분 후에, 칼륨 술페이트 용액 및 물을 첨가하고, 혼합물을 추출시키고 추출물을 건조시키고 농축시킨다. 용출제로서 DCM 을 사용하여 크로마토그래피시켜서 450㎎ 의 보다 덜 극성인 생성물(시스 이성질체) 및 700㎎ 의 보다 더 극성인 생성물(트란스 이성질체)를 수득한다.
시스 이성질체가 기포 형태로 수득된다.
[D) 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-히드록시-1-p-토실인돌린-2-카르복실산, 트란스 이성질체]
단계 B 에서 제조된 화합물의 트란스 이성질체 500㎎ 을 300㎖ 의 에틸 아세테이트 내에 100㎎ 의 목탄-상-팔라듐의 존재하에 용해시킨다. 생성물은 가수소 분해 10 분 후에 결정화 된다. 팔라듐을 여과시킨 다음 뜨거운 DMF 로 가용화시킨다. DMF 를 농축하고 잔사를 큰 부피의 THF 로 취한다. 혼합물을 농축시키고, 메탄올을 첨가하고 생성물은 결정화되어 175㎎ 의 원하는 화합물(트란스 이성질체)을 수득한다.
동일한 방식으로, 그 산의 시스 이성질체를 단계 C 에서 수득한 벤질 에스테르의 가수소분해에 의해 제조된다.
융점 = 209~212℃
[실시예 31]
[5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(3,4-디메톡시페닐술포닐)-3-히드록시인돌린-2-카르복실산, 시스 이성질체]
이 산은 앞의 실시예에 기술된 방법에 따라 상기산의 벤질 에스테르를 거쳐서 제조된다.
융점 = 130~132℃
일반 구조식(I)의 메틸 에스테르를 유사한 방법으로 제조된다. 그들을 하기표 1 에 기술한다.
[실시예 104 및 105]
[N,N-디메틸-5-클로로-3-시클로헥실-3-히드록시-1-토실인돌린-2-카르복스아미드, 트란스 이성질체, 시스 이성질체]
[A) 5-클로로-2-토실아미노페닐 시클로헥실케톤]
이 화합물은 실시예 18, 단계 A 에서 제조된 것이다.
[B) 디메틸 브로모아세트아미드]
100㎖ 의 DCM 내에 56g 의 브로모아세틸 브로마이드를 함유하는 용액을 0℃ 까지 냉각시키고 기체 디메틸아민을 매질내로 염기성이 될때까지 버블링(bubbling) 시킨다. 이 혼합물을 여과하고 건조시키고 조 아미드를 농축시켜서 오일(22g) 을 수득한다.
[C) 2-[N-(토실)-N-(디메틸카르보닐메틸) 아미노]-5-클로로페닐 시클로 헥실 케톤]
4.3g 의 5-클로로-2-토실아미노페닐 시클로헥실 케톤을 360㎎ 의 80% 나트륨 히드라이드 존재하에 20㎖ 의 DMF 내에 넣고 15 분 후에 실온에서 단계 B 에서 제조한 화합물 5.4 g 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨다. 반응매질을 물내로 붓고 침전물을 여과한 다음 DCM 으로 취하고 건조시키고 농축시킨다. 원하는 화합물을 이소프로필 에테르로 부터 결정화 시킨다.
m = 39g
융점 = 184~187℃
[D) N,N-디메틸-5-클로로-3-시클로헥실-3-히드록시-1-토실 인돌린-2-카르복스아미드, 트란스 이성질체]
앞의 단계에서 수득한 화합물 1.5g 을 20㎖ 의 무수 THF 내에서 -78℃ 까지 냉각시키고, 시클로헥산 내 LDA 의 1.5M 용액 2.3㎖ 를 첨가하고 혼합물을 -78℃ 에서 2 시간 동안 교반시킨다. 이것을 물내로 붓고 DCM 으로 추출하고 추출물을 건조시키고 농축시킨다. 수득한 조 생성물을 실리카상에서 크로마토그래피한다 ; AcoEt/DCM 혼합물(10/90, v/v)로 NMR 스펙트럼에서 트란스 이성질체로 나타나는 화합물을 용출한다. 이것을 이소프로필 에테르/DCM 혼합물로 부터 재결정화 시킨다.
융점 = 179~182℃
[E) N,N-디메틸-5-클로로-3-시클로헥실-3-히드록시-1-토실인돌린-2-카르복스아미드, 시스 이성질체]
단계 C 에서 수득한 화합물 1.5g 을 10㎖ 의 DCM 내의 950㎎ 의 DBU 로 실온에서 24 시간 동안 처리한다. 반응 매질을 용출제로서 DCM/AcoEt 혼합물(95/5, v/v)를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피 시켜서 다른 이성질체(시스 이성질체)를 수득한다. 이것은 이소프로필 에테르로 부터 재결정화시킨다.
m = 120㎎.
융점 = 152~155℃
[실시예 106 및 107]
[N,N-디메틸-5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-히드록시-1-토실인돌린-2-카르복스아미드, 트란스 이성질체, 시스 이성질체]
[A) 5,2'-디클로로-2-토실아미노벤조페논]
이 화합물은 통상적인 방법으로 제조된다.
[B) 2-[N-(토실)-N-(디메틸카르바모일메틸) 아미노]-5,2'-디클로로벤조페논]
8.4g 의 5,2'-디클로로-2-토실아미노벤조페논을 40㎖ 의 DMF 내에 용해시키고 0.7g 의 80% 나트륨 히드라이드로 처리하고 ; 15 분 후에, 실시예 1 에서 제조된 10g 의 디메틸브로모아세트 아미드를 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨다. 반응 매질을 물내로 붓고 형성된 침전물을 여과하고 DCM 으로 취하고 용액을 건조시키고 농축시킨다. 9.2g 의 원하는 화합물을 이소프로필 에테르로 부터 결정화 시킨 후에 수득한다.
융점 = 154~157℃
[C) N,N-디메틸-5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-히드록시-1-토실인돌린-2-카르복스아미드, 트란스 이성질체]
앞의 단계에서 수득한 1.5g 의 화합물을 -78℃ 에서 100㎖ 의 무수 THF 내에서 2.6㎖ 의 시클로헥산내 LDA 의 1.5 M 용액으로 3 시간 동안 처리한다. 혼합물을 물내로 붓고 DCM 으로 추출하고 추출물을 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 상에서 용출제로서 DCM/AcoEt 혼합물(94/6, v/v)를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피한다. 보다 덜 극성의 소량의 화합물을 수집하고 보다 더 극성인 화합물 : 트란스 이성질체를 용출시킨다.
이것을 DCM/이소프로필 에테르로 부터 재결정화시킨다.
융점 = 232~233℃
[D) N,N-디메틸-5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-히드록시-1-토실인돌린-2-카르복스아미드, 시스 이성질체]
단계 B 에서 제조한 화합물 1.5g 을 DCM 내에서 24 시간 동안 900㎎ 의 DBU 존재하에 환류시킨다. 혼합물을 용출제로서 DCM/AcoEt 화합물(95/5, v/v)을 사용하여 크로마토그래피시킨다. 190㎎ 의 원하는 화합물을 이소프로필 에테르로 부터 재결정화 시킨후에 수득한다.
융점 = 220~221℃
E) 단계 B 의 화합물(1.0g) 을 아세토니트릴(25㎖) 내에 용해시키고, 2㎖ 물내의 109㎎ 의 나트륨 히드록사이드를 첨가한다. 매질은 불균일하다 ; 이것을 45℃ 에서 1 시간 동안 터빈을 사용하여 격렬하게 교반시키고 110㎎ 의 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드 존재하에 또는 이시약의 첨가없이 공기를 압축시킨다.
추출후에, 2 개의 이성질체 시스 및 트란스의 혼합물 형태로 수득된 생성물을 측정한다. 2 개의 이성질체의 비율은 DMSO 내에서 360°K에서 NMR 로 관찰시 1/1 이다.
[실시예 108]
[N,N-디메틸-1-(4-알릴옥시페닐술포닐)-5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-히드록시인돌린-2-카르복스아미드, 시스 이성질체]
[A) 나트륨 4-알릴옥시페닐술포네이트]
30g 의 나트륨 페닐술포네이트를 60㎖ 의 에탄올 및 50㎖ 의 15% 나트륨 히드록사이드 내에 용해시키고, 20g 알릴 브로마이드를 첨가하고 혼합물을 48 시간 동안 환류시킨다. 에탄올을 농축시키고 수득한 침전물을 여과한 다음 진공하에서 포스포러스 펜톡사이드 존재하에 건조시켜서 23.3g 의 원하는 화합물을 수득한다.
[B) 4-알릴옥시페닐술포닐 클로라이드]
앞의 단계에서 수득한 생성물(23.3g) 을 300㎖의 DCM 내에서 환류하에서 24g 의 포스포러스 펜타클로라이드로 하룻밤 동안 처리한다. 매질을 여과하고 농축시켜서 오일(16.5g) 을 수득한다.
[C) 2-[N-(4-알릴옥시페닐술포닐) 아미노]-2',5-디클로로 벤조페논]
앞의 단계에서 수득한 술포닐 클로라이드를 200㎖ 피리딘 내 19g 의 2',5-디클로로-2-아미노 벤조페논에 첨가한다. 실온에서 하룻밤 후에, 피리딘을 농축시키고, 잔사를 염산수로 취하고 DCM 으로 추출하고 추출물을 건조시키고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고 DCM/펜탄 혼합물(50/50, v/v)로 원하는 화합물을 용출시키고, DCM/이소프로필 에스테르 혼합물로 부터 결정화시켜서 8.5g의 원하는 화합물을 수득한다.
융점 = 96~97℃
[D) 2-[N-(4-알릴옥시페닐술포닐)-N-(N',N'-디메틸카르바모일메틸) 아미노]-2',5-디클로로벤조페논]
앞의 단계에서 수득한 4g 의 생성물을 질소하에서 20㎖ 의 DMF 내에 용해시키고, 310㎎ 의 80% 나트륨 히드라이드를 첨가하고 혼합물을 15 분간 실온에서 교반시키고, 3.1g 의 브로모-N,N-디메틸아세트 아미드를 첨가한다. 실온에서 하룻밤 후에, 매질을 물내로 붓고, 생성물을 여과하고 DCM 으로 취하고, 용액을 건조시키고 농축시켜서 잔사를 DCM/이소프로필 에테르 혼합물로 부터 결정화 시켜서 4g 의 원하는 생성물을 수득하고, 이것을 최종적으로 동일한 용매 혼합물로 부터 재결정화 시킨다.
융점 = 133~135℃
[E) N,N-디메틸-1-(4-알릴옥시페닐술포닐)-5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-히드록시인돌린-2-카르복스아미드, 시스 이성질체]
앞의 단계에서 수득한 3.8g 의 생성물을 30℃ 에서 20㎖ 의 DCM 내의 1.8g 의 DBU 로 3 일간 처리한다. 매질을 알루미나 상에서 크로마토그래피 시키고 DCM 은 보다 덜 극성인 화합물을 용출시키고 이것은 DCM/이소프로필 에테르 혼합물로 부터 재결정화 시켜서 m=840㎎ 을 수득한다.
융점 = 181~182℃
[실시예 109]
[N-벤질-N-메틸-5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-히드록시-1-(3,4-디메톡시페닐술포닐) 인돌린-2-카르복스아미드, 시스 이성질체]
[A) N-메틸-N-벤질브로모아세트아미드]
0℃ 에서, 20㎖ 의 DCM 내 10g 의 브로모아세틸브로마이드의 용액을 50㎖ 의 DCM 내의 6g 의 메틸벤질아민 및 5g 의 트리에틸아민의 용액에 첨가한다. 실온에서 한시간 후에, 에테르를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고 여과물을 농축시켜서 12g 의 원하는 조 생성물을 수득한다.
[B) 2',5-디클로로-2-(3,4-디메톡시페닐술폰아미도) 벤조페논]
이 화합물을 실시예 25 단계 A 에서 제조된 것이다.
[C) 2',5-디클로로-2-[N-(3,4-디메톡시벤질술포닐-N-(N'-메틸-N'-벤질카르바모일메틸) 아미노] 벤조페논]
단계 B 에서 기술된 5.5g 의 화합물을 30㎖ 의 DMF 내에 용해시키고 400㎎ 의 나트륨 히드라이드로 처리한다. 15 분후에, 단계 A에서 제조한 12g 의 브롬화 유도체를 첨가하고 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시킨다. DMF 를 증발시키고, 잔사를 물로 취하고 DCM 으로 추출시키고 추출물을 건조시키고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피시키고 원하는 생성물을 DCM 으로 용출시킨다.
m = 2.1g
융점 =148~150℃
[D) N-벤질-N-메틸-5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-히드록시-1-(3,4-디메톡시페닐술포닐) 인돌린-2-카르복스아미드, 시스 이성질체]
앞의 단계에서 수득한 2.1g 의 생성물을 20㎖ 의 DCM 내 1g 의 DBU 로 3 일간 처리한다. 반응 매질을 알루미나 컬럼상에 붓고 DCM 은 오일 형태의 보다 덜 극성인 이성질체(870㎎)을 용출시킨다. 건조후에, NMR 에 의해 하기와 같이 특성화 되는 기포를 수득한다.
[실시예 110 및 111]
[5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(3,4-디메톡시페닐술포닐)-3-히드록시-2-피롤리디노카르보닐인돌린, 시스 이성질체, 트란스 이성질체]
이 화합물은 피롤리딘 브로모아세트아미드와 2-(3,4-디메톡시술폰아미도)-5,2'-디클로로벤조페논과 반응시키고 생성된 화합물을 클로로포름 내 DBU 로 고리화 시킴으로써 제조한다. 생성물을 알루미나 컬럼상에서 DCM/AcoEt(90/10, v/v)로 용출시킨다 : 이것은 시스 이성질체이다.
융점 = 237℃
AcoEt 는 트란스 이성질체를 용출하며, 이것은 AcoEt 로 부터 재결정화 된다.
융점 = 230℃
[실시예 112]
[5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(3,4-디메톡시페닐술포닐)-3-히드록시인돌린-2-카르복스아미드, 트란스 이성질체]
A) 2',5-디클로로-2-(3,4-디메톡시페닐술폰아미도) 벤조페논]
114g 의 2-아미노-5,2'-디클로로벤조페논 및 100 g 의 3,4-디메톡시페닐술포닐 클로라이드를 300㎖ 의 피리딘 내에 혼합시킨다. 실온에서 4 일 후에, 과량의 피리딘을 증발시키고, 잔사를 염산수로 취하고 DCM 으로 추출하고 추출물을 건조시키고 농축시킨다. 원하는 화합물을 DCM/이소프로필 에테르 혼합물로 부터 결정화시킨다.
m = 181g
융점 = 159~161℃
[B) 2',5-디클로로-2-[N-(3,4-디메톡시페닐술포닐)-N-(벤질옥시카르보닐메틸) 아미노] 벤조페논]
상기에서 제조한 172g 의 생성물을 800㎖ 의 DCM 에 용해시키고 0℃로 냉각한다. 11.7g 의 80% 나트륨 히드라이드를 질소하에서 점차적으로 첨가하고, 256g 의 벤질브로모아세테이트를 30분 후에 첨가하고 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시킨다. DMF 를 증발시키고, 잔사를 물로 취하고 DCM 으로 추출하고 추출물을 건조시키고 농축시킨다. 원하는 생성물을 이소프로필 에테르로 부터 결정화 시킨 다음 DCM/이소프로필 에테르 혼합물로 부터 재결정화 시킨다.
m = 136.5g
융점 = 102~104℃
[C) 벤질 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(3,4-디메톡시페닐술포닐)-3-히드록시인돌린-2-카르복실레이트]
앞의 단계에서 수득한 생성물 3g 을 실온에서 1 시간 동안 20㎖ 의 DCM 내 740㎎ 의 TBD 로 처리한다. 반응 매질을 실리카 상에서 크로마토그래피시키고 DCM 은 고리화 반응에 의해 형성된 이성질체인 트란스 이성질체 형태의 원하는 화합물을 용출시킨다.
수득된 화합물을 DCM/이소프로필 에테르 혼합물로 부터 재결정화 시킨다.
m = 2g
융점 = 190~192℃
[D) 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(3,4-디메톡시페닐술포닐)-3-히드록시인돌린-2-카르복실산, 트란스 이성질체]
50㎖ 의 AcoEt 내의 앞의 단계에서 수득한 벤질 에스테르를 30 분간 100㎎ 의 10% Pd/C 존재하에 수소로 처리한다. 반응 매질 Celite로 여과하고, 여과 기상의 물질을 뜨거운 메탄올로 세척하고 여과물을 농축시킨다. 원하는 생성물은 DCM/이소프로필 에테르 혼합물로 부터 결정화 시킨다.
m = 1.5g
융점 = 218~221℃
[E) 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(3,4-디메톡시페닐술포닐)-3-히드록시인돌린-2-카르복스아미드, 트란스 이성질체]
15㎖ 의 DCM 내의 앞의 단계에서 수득한 180㎎ 의 화합물을 충분한 양의 DIPEA 존재하에 140㎎ 의 BOP 로 처리하여 산을 용해시킨다. 15 분 후에, 기체상 암모니아를 10 분간 도입시킨다. 매질을 나트륨 히드로겐 카르보네이트의 포화 용액 내로 붓고 추출시키고 추출물을 건조시킨 다음 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 DCM/AcoEt 혼합물(80/20, v/v) 을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시켜서 원하는 화합물을 수득한 다음, DCM/이소프로필 에테르 혼합물로 부터 재결정화 시킨다.
m = 63㎎
융점 = 183~185℃
[실시예 113 및 114]
[N-이소펜틸-5-클로로-3-시클로헥실-3-히드록실-1-토실인돌린-2-카르복스아미드, 시스 이성질체, 트란스 이성질체]
A) 2-(N-토실아미노)-5-클로로페닐 시클로헥실 케톤을 통상적인 방법으로 제조한다.
[B) 2-[N-(N'-이소펜틸카르바모일메틸)-N-(토실) 아미노]-5-클로로페닐 시클로헥실 케톤]
130㎎ 의 DMF 내의 상기 수득한 화합물 7.2g 을 0℃ 로 냉각시키고 아르곤하에 위치시키고, 1.1 당량의 나트륨 히드라이드를 첨가하고 혼합물을 다시 실온으로 한다. 15.2g 의 N-이소펜틸-2-브로모아세트아미드를 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨다. DMF 를 증발시키고 잔사를 물로 취하고 DCM 으로 추출하고 추출물을 건조시키고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 상에서 용출제로서 에테르/펜탄 혼합물(70/30, v/v) 을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피 시킨다.
[C) N-이소펜틸-5-클로로-3-시클로헥실-3-히드록시-1-토실-인돌린-2-카르복스아미드, 이성질체의 혼합물]
2.1 당량의 LDA 를 -20℃ 에서 50㎖의 무수 THF 내의 3g 의 상기 생성물을 첨가하고 온도를 4℃ 에서 30 분간 유지시킨다. 매질을 암모늄 클로라이드의 포화 용액 내로 붓고 추출시키고 추출물을 건조시키고 농축시킨다. 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피는 2개의 이성질체의 혼합물 형태의 원하는 생성물을 수득한다.
m = 2g
[D) N-이소프로필-5-클로로-3-시클로헥실-3-트리메틸실릴-옥시-1-토실인돌린-2-카르복스아미드]
상기 수득한 생성물 1g 을 100℃ 에서 5g 의 HMDS 내에서 12 시간 동안 아르곤하에서 0.1g 의 이미다졸 존재하에 가열한다. 매질을 증발시키고 잔사를 DCM 으로 취하고 용액을 실리카 상에서 크로마토그래피한다. DCM 은 연속적으로 보다 덜 극성인 이성질체를 용출하고, 이것을 이소프로필 에테르로 부터 재결정화 시킨다 :
m = 345㎎
융점 = 137~138℃
보다 더 극성인 이성질체는 이소프로필 에테르로 부터 재결정화 시킨다.
m = 165㎎
융점 = 175~176℃
[E) N-이소펜틸-5-클로로-3-시클로헥실-3-히드록시-1-토실-인돌린-2-카르복스아미드, 시스 이성질체]
상기 수득한 보다 더 극성의 이성질체 150㎎ 을 5㎖ 의 THF 및 2㎖ 의 물내에서 10㎎ 의 나트륨 히드록사이드로 0℃ 에서 3 시간 동안 처리한다. 혼합물을 물로 취하고 DCM 으로 추출하고 추출물을 건조시키고 농축시킨다. 조 생성물을 DCM/이소프로필 에테르 혼합물로 부터 재결정화 시킨다.
m = 120㎎
융점 = 187~191℃
[F) N-이소펜틸-5-클로로-3-시클로헥실-3-히드록시-1-토실-인돌린-2-카르복스아미드, 트란스 이성질체]
단계 D 에서 수득한 보다 더 극성의 이소프로필 에테르 150㎎ 을 5㎖의 THF 및 2㎖ 의 물내에서 10㎎ 나트륨 히드록사이드로 2 시간 동안 실온에서 처리한다. 혼합물을 물로 취하고 DCM 으로 추출하고 추출물을 건조시키고 농축시킨다. 원하는 생성물을 DCM/이소프로필 에테르 혼합물로 부터 재결정화 시킨다.
m = 65㎎
융점 = 195~196℃
하기 표 2에 기술한 본 발명에 따른 화합물을 상기 실시예에 기술된 방법에 따라서 제조한다.
NMR 스펙트럼
[실시예 143]
트란스 이성질체
[실시예 145 및 146]
[메틸 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-히드록시-1-토실인돌린-2-카르복실레이트, 우회전성 시스 이성질체, 좌회전성 시스 이성질체]
표 1의 실시예 48 에 기술된 메틸 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-히드록시-1-토실인돌린-2-카르복실레이트의 광학 이성질체를 키랄 칼럼 상의 예비 크로마토그래피로 분리한다.
초임계 상 분석 크로마토그래피를 실시예 48 의 생성물에서 실행한다.
사용된 칼럼은 DAICEL 사가 판매하는 Chiralcel OD칼럼이다. 이 칼럼은 셀룰로오즈 카르바메이트로 코팅된 실리카 겔로 구성된다.
용출제는 이산화 탄소/ 프로판-2-올/에틸아민 혼합물(75/25/0.3, v/v/v) 이고 2㎖/분의 유속에서 사용된다. 출구 압력은 160 기압이고, 온도는 32℃ 이고 UV 검출은 226㎚ 에서 실행된다.
크로마토그램은 약 4 분 및 5.4 분의 유지 시간을 갖는 동일한 면적의 2 개의 피크를 보여준다.
Chiracel칼럼은 또는 예비 크로마토그래피에도 사용된다.
크로마토그래피할 생성물 샘플을 메탄올에 용해시키고(30㎎/㎖) 1㎖ 를 컬럼내로 주입한다. 용출제는 헥산/프로판-2-올 혼합물(80/20, v/v) 이고 1.5㎖/분의 유속에서 사용된다. UV 검출은 226㎚에서 실행된다. 분석 시간은 45 분이다. 12 개의 분액을 수집하고 초임계상 분석한다.
동일한 조건에서, 30㎎ 을 13 회 주입한다. 첫번째 피이크에 상응하는, 16 내지 24 분에 수집된 분액을 합한다 ; 두번째 피이크에 상응하는, 29 분 내지 42 분에 수집한 분액을 합한다. 질소 흐름하를 통과시킨 후에, 각각을 DCM/이소프로필 에테르/헥산 혼합물로 부터 재결정화 시킨다.
첫번째 피크로 99.9% 이상의 크로마토그래피 순도를 갖는 생성물을 수득한다 ; 이것은 우회전성 시스 이성질체이다.
융점 = 174~177℃(DCM/헥산/이소프로필 에테르로 부터 재결정화 시킨 후).
m = 130㎎
두번째 피크로 크로마토그래피 순도 99.5% 의 생성물을 수득한다 : 이것은 좌회전성 시스 이성질체이다.
융점 = 174~177℃(DCM/헥산/이소프로필 에테르로 부터 재결정화 시킨 후).
m = 83㎎

Claims (15)

  1. 하기 일반구조식(I)의 화합물 및 그 염.
    (상기식에서, - R1은 할로겐원자, C1~C4알킬, 히드록실, C1~C4알콕시, 벤질옥시기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 아미노기이고 ; - R2 는 C1~C6알킬, C3~C7시클로알킬, C5~C7시클로알켄 또는 비치환 또는 C1~C4알킬, C1~C4알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 아미노기로 일치환 또는 다치환된 페닐이고 ; - R3는 수소원자 또는 C1~C4알킬이고 ; - R4는 카르복실기, 알킬기가 C1~C6인 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 또는 구조식 CONR6R7의 카르복스아미드기 이고 ; - R5는 C1~C4알킬, 1-나프틸, 2-나프틸, 5-디메틸아미노-1-나프틸 또는 비치환 또는 할로겐원자, C1~C4알킬, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 비치환 또는 하나 또는 둘의 C1~C4알킬, 히드록실, C1~C4알콕시, C1~C4알켄옥시, C1~C4알킬티오, 트리플루오로메톡시기, 벤질옥시기, 시아노기, 카르복실기, C1~C4알콕시카르보닐기, 카르바모일기 또는 C1~C4알킬아미도기로 치환된 아미노기로 부터 선택된 하나이상의 치환기로 치환된 페닐이거나, m = 0 이면 R5는 기
    일 수 있고 ; -R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬 또는 알킬이 C1~C4인 페닐알킬이거나 R6및 R7은 함께 기-(CH2)p- 를 형성하고 ; - n 은 0, 1 또는 2 이고; - m 은 0, 1 또는 2 이고; - p 는 4, 5 또는 6 이다.)
  2. 제1항에 있어서, R1이 염소 또는 브롬원자 또는 메톡시기이고, n = 0 이고 다른 치환기들은 제1항에 있어서 일반 구조식(I)에 대해 정의한 바와 같은 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2는 메톡시페닐, 클로로페닐 또는 시클로헥실이고 다른 치환기들은 제1항에 있어서 일반구조식(I)에 정의한 바와 같은 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3는 수소이고 다른 치환기들은 제1항에 있어서 일반구조식(I)에 정의한 바와같은 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R4가 알킬기가 C1~C6인 알콕시카르보닐이고 다른 치환기들은 제1항에 있어서 일반구조식(I)에 대해 정의한 바와같은 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R4가 R6및 R7이 C1~C6알킬인 카르복스 아미드가 CONR6R7이고, 다른 치환기들은 제1항에 있어서 일반구조식(I)에 정의한 바와 같은 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R5가 3 및 4 위치, 또는 2 및 4 위치에서 메톡시기로 치환된 페닐이거나, 또는 R5는 4 위치에서 메틸기로 치환된 페닐이고 다른 치환기들은 제1항에 있어서, 일반구조식(I)에 정의한 바와 같은 화합물.
  8. 제1항에 있어서, m 은 0 이고 다른 치환기들은 제1항에 있어서 일반구조식(I)에 정의한 바와 같은 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2및 R4가 인돌린 고리의 동일한 면에 있는 시스 이성질체 형태인 화합물.
  10. a) 하기 일반구조식(III)의 술포닐 유도체를 하기 일반구조식(II)의 2-아미노페논 유도체와 반응시키고, b) 생성된 하기 일반구조식(IV)의 화합물을 하기 일반구조식 (V)의 할로겐화 유도체로 처리하고, c) 제1항에 따른 화합물(I)을 제조하기 위하여 염기성 매질내에서 생성된 하기 일반구조식(VI)의 화합물을 고리화시키고, d) 화합물(I)의 시스 및 트란스 이성질체를 분리할 수 있는 것으로 구성되는 제1항에 따른 화합물의 제조방법.
    [상기식들에서, Hal은 할로겐, Hal'는 할로겐이고, R1, R2, R3, R4, R5및 n 은 제1항에 있어서 일반구조식(I)에 정의한 바와 같다).
  11. 하기 일반구조식(VI)의 화합물
    (상기식에서, - R1은 할로겐원자, C1~C4알킬, 히드록실, C1~C4알콕시, 벤질옥시기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 아미노기이고; - R2는 C1~C6알킬, C3~C7시클로알킬, C5~C7시클로알켄 또는 비치환 또는 C1~C4알킬, C1~C4알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 아미노기로 일치환 또는 다치환된 페닐이고; - R3는 수소원자 또는 C1~C4알킬이고; - R4는 카르복실기, 알킬기가 C1~C6인 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 또는 구조식 CONR6R7의 카르복스아미드기 이고 ; - R5는 C1~C4알킬, 1-나프틸, 2-나프틸, 5-디메틸아미노-1-나프틸 또는 비치환 또는 할로겐원자 C1~C4알킬, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 비치환 또는 할로겐원자 C1~C4알킬, 트리플루오로메틸기, 니트로기 비치환 또는 하나 또는 둘의 C1~C4알킬, 히드록실, C1~C4알콕시, C1~C4알켄옥시, C1~C4알킬티오, 트리플루오로메톡시기, 벤질옥시기, 시아노기, 카르복실기, C1~C4알콕시카르보닐기, 카르바모일기 또는 C1~C4알킬아미도기로 치환된 아미노기로부터 선택된 하나이상의 치환기로 치환된 페닐이거나, m = 0 이면 R5는 기
    일 수 있고; - R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1~C6알킬 또는 알킬이 C1~C4인 페닐알킬이거나 R6및 R7은 함께 기-(CH2)p- 를 형성하고 ; - n은 0, 1 또는 2 이고; - m 은 0, 1 또는 2 이고; - p 는 4, 5 또는 6 이다.)
  12. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 따른 화합물이 활성 성분으로서 존재하는 중추신경계, 심장혈관계 및 위구 질병 치료용 제약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제9항중 어느 한항에 따른 화합물이 다른 활성 성분과 함께 존재하는 중추신경계, 심장혈관계 및 위구 질병 치료용 제약학적 조성물.
  14. 제10항에 있어서, 식(III)에서 Hal 은 염소 또는 브롬인 방법.
  15. 제10항에 있어서, 식(V)에서 Hal' 은 브롬인 방법.
KR1019910013249A 1990-07-31 1991-07-31 N-술포닐인돌린 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 제약학적 조성물 KR100211434B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9009778 1990-07-31
FR9009778A FR2665441B1 (fr) 1990-07-31 1990-07-31 Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR920002537A KR920002537A (ko) 1992-02-28
KR100211434B1 true KR100211434B1 (ko) 1999-08-02

Family

ID=9399281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910013249A KR100211434B1 (ko) 1990-07-31 1991-07-31 N-술포닐인돌린 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 제약학적 조성물

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0469984B1 (ko)
JP (1) JP3195381B2 (ko)
KR (1) KR100211434B1 (ko)
AT (1) ATE129236T1 (ko)
AU (2) AU645585B2 (ko)
CA (1) CA2048139C (ko)
DE (1) DE69113911T2 (ko)
ES (1) ES2080922T3 (ko)
FI (1) FI97224C (ko)
FR (1) FR2665441B1 (ko)
HU (1) HU220765B1 (ko)
IE (1) IE73452B1 (ko)
IL (2) IL99012A (ko)
NO (1) NO175254C (ko)
NZ (1) NZ239182A (ko)
PT (1) PT98476B (ko)
ZA (1) ZA916031B (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338755A (en) * 1990-07-31 1994-08-16 Elf Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5481005A (en) * 1990-07-31 1996-01-02 Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
FR2679903B1 (fr) * 1991-08-02 1993-12-03 Elf Sanofi Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
WO1995002587A1 (en) * 1993-07-16 1995-01-26 Merck & Co., Inc. Substituted piperazinylcamphor derivatives as oxytocin antagonists
CA2166975C (en) * 1993-07-16 2005-04-05 Mark G. Bock Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
FR2708606B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9918684D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
US7312358B2 (en) 2000-10-17 2007-12-25 Laboratoires Serono Sa Pharmaceutically active sulfanilide derivatives
GB0115515D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Oxytocin agonisys
GB0116594D0 (en) 2001-07-06 2001-08-29 Cancer Res Ventures Ltd Therapeutic compounds
IL162615A0 (en) 2001-12-20 2005-11-20 Applied Research Systems Triazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP2399903A1 (en) * 2002-05-24 2011-12-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
MXPA05006650A (es) * 2002-12-20 2005-09-30 Cancer Rec Tech Ltd Compuestos de 4-(1-(sulfonil)-1h-indol-2-il)-4-(hidroxi)-ciclohexa-2,5-dienona y analogos de los mismos como agentes terapeuticos.
FR2853650B1 (fr) * 2003-04-10 2006-07-07 Merck Sante Sas Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance
FR2880023B1 (fr) 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
FR2927625B1 (fr) 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930249B1 (fr) 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3838167A (en) * 1972-08-01 1974-09-24 Lilly Co Eli Process for preparing indoles
US4479963A (en) * 1981-02-17 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3705934A1 (de) * 1987-02-25 1988-09-08 Nattermann A & Cie Indolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB8820129D0 (en) * 1988-08-24 1988-09-28 Schering Agrochemicals Ltd Fungicides
FR2679903B1 (fr) * 1991-08-02 1993-12-03 Elf Sanofi Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
IL99012A0 (en) 1992-07-15
HU912552D0 (en) 1992-01-28
IL114934A0 (en) 1995-12-08
AU8147891A (en) 1992-02-06
IE912696A1 (en) 1992-02-12
NO912970L (no) 1992-02-03
AU645585B2 (en) 1994-01-20
FI97224C (fi) 1996-11-11
AU5047393A (en) 1994-01-13
NZ239182A (en) 1995-07-26
EP0469984B1 (fr) 1995-10-18
FR2665441A1 (fr) 1992-02-07
NO175254C (no) 1994-09-21
DE69113911D1 (de) 1995-11-23
CA2048139A1 (en) 1992-02-01
HU220765B1 (hu) 2002-05-28
ZA916031B (en) 1992-04-29
DE69113911T2 (de) 1996-03-28
CA2048139C (en) 2002-02-12
ES2080922T3 (es) 1996-02-16
FR2665441B1 (fr) 1992-12-04
HUT59669A (en) 1992-06-29
JP3195381B2 (ja) 2001-08-06
JPH04234361A (ja) 1992-08-24
FI913614A (fi) 1992-02-01
FI97224B (fi) 1996-07-31
NO912970D0 (no) 1991-07-30
NO175254B (no) 1994-06-13
FI913614A0 (fi) 1991-07-29
EP0469984A3 (fr) 1992-03-11
EP0469984A2 (fr) 1992-02-05
PT98476B (pt) 1997-10-31
IE73452B1 (en) 1997-06-04
IL99012A (en) 1996-07-23
AU664491B2 (en) 1995-11-16
ATE129236T1 (de) 1995-11-15
PT98476A (pt) 1992-05-29
KR920002537A (ko) 1992-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100211434B1 (ko) N-술포닐인돌린 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 제약학적 조성물
US5397801A (en) N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
EP0526348B1 (fr) Dérivés d'indoline portant une fonction amidique, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0873309B1 (fr) Derives 3-spiro-indolin-2-one comme ligands des recepteurs de la vasopressine et/ou de l'ocytocine
US5481005A (en) N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
EP1643986A2 (en) Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer s disease
WO1997044315A1 (en) Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors
US5756545A (en) Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
CA2548316A1 (en) Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2-methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical
NZ248566A (en) Sulphonic acid amide derivatives
AU713286C (en) Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors
WO2021129629A1 (zh) Zeste增强子同源物2抑制剂及其用途
MXPA98009083A (en) Metaloproteinase inhibitors with bifenilsulfonam matrix
HU219351B (en) Process for producing n-sulfonilamino phenyl ketone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20030424

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee