FI97224C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI97224C
FI97224C FI913614A FI913614A FI97224C FI 97224 C FI97224 C FI 97224C FI 913614 A FI913614 A FI 913614A FI 913614 A FI913614 A FI 913614A FI 97224 C FI97224 C FI 97224C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
alkyl
compound
dcm
Prior art date
Application number
FI913614A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI913614A0 (fi
FI97224B (fi
FI913614A (fi
Inventor
Dino Nisato
Claudine Serradeil-Legal
Jean Wagnon
Cointet Paul De
Claude Plouzane
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of FI913614A0 publication Critical patent/FI913614A0/fi
Publication of FI913614A publication Critical patent/FI913614A/fi
Publication of FI97224B publication Critical patent/FI97224B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI97224C publication Critical patent/FI97224C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

1 97224
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaiSten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee terapeuttisesti käyttökelpois-5 ten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaisten valmistusta.
US-patenttijulkaisussa 3 838 167 kuvataan tiettyjä N-sulfonyyli-indolijohdannaisia, joilla on kaava W R'l 10 yv-/ (r,2)iTTx 11 U-COR’4 n/ S02R 3 15 jossa R’i on vety, alkyyli tai fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu; R'2 on halogeeni, alkyyli, alkoksi, nitro tai trifluorimetyyli; R'3 on alkyyli, fenyyli tai alkyylifenyyli; R*4 on alkyyli, fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu, alkoksi tai fenoksi; n' on 0, 1 tai 2.
20 Kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat välituotteita syn teesissä indolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on aktiivisuutta keskushermoston suhteen ja joilla on kaava R'l 25 jf\_/ 0Κ·2)ίΊ^^ ^jj—COR'
H
30 jossa R' on alkyyli, fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu, tai hydroksyyli.
Tämän keksinnön mukaisilla N-sulfonyyli-indoliini-johdannaisilla on affiniteettia vasopressiinin ja oksito-siinin reseptorien suhteen.
2 97224
Vasopressiini on hormoni, joka tunnetaan antidiu-reettisesta vaikutuksestaan ja vaikutuksestaan valtimove-renpaineen säätelyssä. Se stimuloi monen tyyppisiä resep-torej a : V,, V2, Vla, Vlb, ja sillä on myös kardiovaskulaa-5 risia vaikutuksia, vaikutuksia keskushermostoon ja maksaan sekä antidiureettisia ja aggregoivia vaikutuksia. Vaso-pressiinireseptorien antagonistit voivat olla vaikuttamassa keskus- ja ääreisverenkierron säätelyyn, erityisesti sydämen, munuaisten ja ruoansulatuskanavan verenkiertoon, 10 samoin kuin vesimetaboliaan ja adrenokortikotrofiinihor- monin (ACTH) vapautumiseen. Vasopressiinin sekä oksitosii-nin reseptoreja on myös kohdun sileässä lihaksessa. Oksi-tosiinilla on peptidirakenne, joka on lähellä vasopressiinin rakennetta. Sen reseptoreja on samoin maitorauhas-15 ten myoepiteelisoluissa ja keskushermostojärjestelmässä.
[Presse Mfedicale, 16 (10) (1987) s. 481 -485; J. Lab.
Clin. Med., 114 (6) (1989) s. 617 - 632, ja (10) Pharmacol. Rev., 43(1) (1991), s. 73 - 108].
Siten keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökel-20 poisia erityisesti ihmisten ja eläinten keskushermoston, sydän-verisuonisysteemin ja ruoansulatusalueen tautien hoidossa.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indo-25 liinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, 30 U) 30 N R4 S02 (CH2)m 85 :! ttt 1 iin lujit > « · 3 97224 jossa
Ri on halogeeniatomi, Cj_4-alkyyli, C^-alkoksi, trifluori-metyyliryhmä, nitroryhmä tai aminoryhmä; R2 on C^-alkyyli, C3.7-sykloalkyyli, tai fenyyli, joka on 5 substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla C^-alkyylillä, C^-alkoksilla, halogeenilla tai trifluo-rimetyyliryhmällä; R3 on vetyatomi tai C1.4-alkyyli; R4 on karboksyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jossa al-10 kyyliryhmä on C1.6-alkyyli, bentsyylioksikarbonyyliryhmä tai karboksamidiryhmä, jolla on kaava CONR6R7; R5 on C1.4-alkyyli, 1-naftyyli, 2-naftyyli, fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu joukosta halogeeniatomi, 15 Cj^-alkyyli, trifluorimetyyliryhmä, nitroryhmä, aminoryhmä, Cj^-alkoksi, C^-alkenyylioksi, trifluorimetoksiryhmä, bentsyylioksiryhmä ja syaaniryhmä; R6 ja R7 merkitsevät kumpikin itsenäisesti vetyä, Cj^-al-kyyliä, fenyylialkyyliä, jossa alkyyli on C^-alkyyli, tai 20 R6 Ja R7 yhdessä muodostavat ryhmän -(CH2)4-; n on 0 tai 1; ja m on 0, 1 tai 2.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä esiintyy cis-trans-isomeriaa indoliinin 2,3-sidoksen ympärillä. Eri : 25 isomeerit muodostavat osan tätä keksintöä.
Sopimuksen mukaan kaavan (1) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 ja R4 ovat renkaan samalla puolella, nimitetään cis-isomeereiksi.
Sopimuksen mukaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, 30 joissa R2 ja R4 ovat renkaan eri puolilla, nimitetään trans-isomeereiksi.
, 97224 4 5 Ν/ ΝΝΧ Vr3 (I) SO2 (CH2)m R5 cis-isomeeri 10
'S——pi»0H
(Rl)n"fe Ji JUR3 <D
15 ^ V ** S02 (CH2)m R5 trans-isomeeri 20
Lisäksi keksinnön mukaisissa yhdisteissä on kaksi asymmetristä hiiliatomia. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden optiset isomeerit muodostavat osan keksintöä.
Tässä selityksessä ja seuraavissa patenttivaatimuk-• 25 sissa halogeeniatomilla tarkoitetaan fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomia, alkyylillä tarkoitetaan haarautu-mattomia tai haarautuneita hiilivetyryhmiä.
Keksinnön mukaisia edullisia kaavan (1) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa on toteutettu ainakin yksi seu-30 raavista ehdoista: R3 on kloori- tai bromiatomi tai metoksiryhmä ja n «= 1; R2 on kloorifenyyli, metoksifenyyli tai sykloheksyyli; R3 on vety; J ! Itll l.lii 1 ' . · 5 97224 R4 on alkoksikarbonyyli, jossa alkyyli on C^-alkyyli, tai karboksamidiryhmä, jolla on kaava CONR6R7, jossa R6 ja R7 ovt C1_6-alkyyliryhmiä; R5 on fenyyli, joka on substituoitu asemissa 3 ja 4 tai 5 asemissa 2 ja 4 metoksiryhmillä, tai Rs on fenyyli, joka on substituoitu 4-asemassa metyyliryhmällä; m on 0.
Erityisen edullisia ovat cis-isomeerina olevat kaavan (I) mukaiset yhdisteet.
10 Selityksessä ja esimerkeissä käytetään seuraavia lyhenteitä: DCM: dikloorimetaani iPr-eetteri: isopropyylieetteri AcOEt: etyyliasetaatti 15 MeOH: metanoli EtOH: etanoli Eetteri: etyylieetteri DMF: dimetyyliformamidi THF: tetrahydrofuraani 20 DMSO: dimetyylisulfoksidi DIPEA: di-isopropyylietyyliamiini DBU: 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni TBD: 1,5,7-triatsabisyklo[4.4.0]dek-5-eeni DBN: 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni 25 DMAP: 4-dimetyyliaminopyridiini DMPU: 1,3-dimetyyli-2-oksoheksahydropyrimidinoni TMEDA: tetrametyylietyleenidiamiini LDA: litiumdi-isopropyyliamidi HMPA: heksametyylifosforamidi 30 HMDS: 1,1,1,3,3,3-heksametyylidisilatsaani BOP: bentsotriatsolyylioksitrisdimetyyliaminofosfonium- heksafluorifosfaatti
Sp.: sulamispiste 6 97224
Suolaliuos: natriumkloridilla kyllästetty vesi Kuivajää: kiinteä hiilidioksidi TLC: ohutkerroskromatografia HPLC: suurpainenestekromatografia 5 NMR: ydinmagneettinen resonanssi s: singletti m: multipletti bs: leveä singletti d: dupletti 10 Vetykloridin vesiliuos: laimea suolahappo, suunnilleen 1 N 80-%:inen NaH: natriumhydroksidin dispersio mineraaliöljyssä (Janssen Chemica)
Me: metyyli Et: etyyli 15 Ph: fenyyli
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) 2-aminofenonijohdannainen, jolla on kaava 20 * C0-R2 «..-a N/ NH2 25 jossa R1# R2 ja n merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä on määritelty, saatetaan reagoimaan sulfonyy-lijohdannaisen kanssa, jolla on kaava
Hal-SOj-iCH^-Rj) (III) 30 jossa Hai on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, ja R5 merkitsee samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä on määritelty;
Il Ut:t »Iti I I 4-Ml · ♦ 7 97224 b) näin saatua yhdistettä, jolla on kaava . CO-R2 (CH2). <iv>
Rs käsitellään halogenoidulla johdannaisella, jolla on kaava 10
Hal' - CH - R3 (V) jossa Hai' on halogeeni, edullisesti bromi, ja R3 ja R4 15 merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä on määritelty; c) näin saatu yhdiste, jolla on kaava yv C0R2 20 yv /* S02 \4 (VI) (CH2)m r5 • 25 syklisoidaan emäksisessä väliaineessa keksinnön mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I; d) mahdollisesti erotetaan kaavan I mukaisen yhdisteen cis- ja trans-isomeerit.
30 Kaavan (11) mukaiset 2-aminofenonijohdannaiset ovat tunnettuja tai niitä valmistetaan tunnetuilla menetelmillä, kuten menetelmillä, joita ovat kuvanneet A.K. Singh et « 8 97224 al., Synth. Commun. 16 (4) (1986) s. 485, ja G.N. Walker, J. Org. Chem., 27 (1962) s. 1929.
Kaavan (III) mukaiset halogeenisulfonyylijohdannaiset ovat tunnettuja tai niitä valmistetaan tunnetuilla 5 menetelmillä. Siten esimerkiksi 4-dimetyyliaminofenyyli- sulfonyylikloridi valmistetaan menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa C.N. Sukenik et ai., J. Amer. Chem. Soc., £9 (1977) s. 851 - 858; p-bentsyylioksisulfonyyli-kloridi valmistetaan EP-patenttihakemuksen 229 566 mukai li) sesti.
Alkoksisulfonyylikloridi valmistetaan lähtien nat-riumalkoksisulfonaatista, joka puolestaan valmistetaan saattamalla alkyylihalogenidi reagoimaan natriumhydroksi-fenyylisulfonaatin kanssa. 2-amino-2-trifluorimetyylibent-15 sofenoneja ja muita trifluorimetyylijohdannaisia valmis tetaan US-patenttijulkaisun 3 341 592 mukaisesti.
2,4-dimetoksibentsyylisulfonyylikloridi valmistetaan julkaisun J. Am. Chem. Soc., 74 (1952) s. 2008 mukaisesti.
20 Kaavan (V) mukaiset halogenoidut johdannaiset ovat tunnettuja tai niitä valmistetaan tunnetuilla menetelmillä, kuten menetelmillä, joita on kuvattu julkaisussa A.I. Vogel, A Textbook of Organic Chemistry, Longman, 3. painos, 1956, s. 383, tai G. Kirchner et ai., J. Am. Chem.
:1 25 Soc., 107, 24 (1985) s. 7072.
Menetelmän vaihe a) toteutetaan pyridiinissä kuumentamalla lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä, aika, joka on muutamista tunneista muutamiin vuorokausiin. Mahdollisesti voi-30 daan toimia käyttäen mukana dimetyyliaminopyridiiniä, jota käytetään katalyyttinen tai stoikiometrinen määrä.
Menetelmän vaihe b) kaavan (IV) mukaisen sulfonami-din ja ylimäärin käytetyn halogenoidun johdannaisen välillä toteutetaan liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa 35 tai dimetyylisulfoksidissa, inertissä atmosfäärissä lämpö- m «hi <i*i il»»* 9 97224 tilassa, joka on 0 eC:n ja huoneenlämpötilan välillä, ajassa, joka on muutamista tunneista 24 tuntiin, natrium-hydridin läsnä ollessa.
Menetelmän vaihe c) on lähellä aldolisaatioreak-5 tiota: esterin tai amidin α-asemassa oleva ryhmä CH-CH3 deprotonisoituu, sitten fenonin karbonyyliryhmä toimii sisäisenä elektrofiilinä, mikä aiheuttaa syklisoitumisen ja kahden symmetrisen hiilen (C*) ilmenemisen.
Reaktio voidaan esittää kaaviona seuraavasti:
10 J
C - R2 0 /y ei - emäs (Rl)n^t ϊ " C\ > S°2 R3 (liuotin) 15 (CH2)m R5
°H
20 ‘ SO2 (CH2)m R5 C. H. Heathcock on esittänyt katsauksen aldoliaddi-tioreaktion periaatteista julkaisussa Asymetric Synthesis, 25 voi. 3: Stereodifferentiating additions reactions, part B, 111 - 212, Academic Press, 1984, toim. J.D. Morrison.
On tunnettua, että akiraalisten esterianionien (tai amidianionien) aldoliadditio akiraalisten emästen kanssa tapahtuu siten, että muodostuu β-hydroksiesterien (tai 30 β-hydroksiamidien) kaksi raseemista diastereomeeria suh-f teessä, joka riippuu suuresti käytetyistä kokeellisista olosuhteista. Näistä olosuhteista voidaan mainita: käytetyn epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen luonne, kationien tai vastaionien luonne, lisäaineiden mahdollinen läsnäolo * > 10 97224 reaktioväliaineessa, liuotin, reaktiolämpötila sekä reaktioon osallistuvan yhdisteen rakenne.
Silloin kun R4 on karboksamidiryhmä CONR6R7, jossa R6 ja R7 ovat edellä kaavan (I) yhteydessä määritellyt, voi-5 daan käyttää natriumhydroksidin vesiliuosta apuliuottimen läsnä ollessa joko lisäten faasinsiirtokatalyyttiä tai ilman tätä.
Tämän reaktion toteuttamiseksi voidaan käyttää orgaanisia emäksiä, esimerkiksi: 10 - tertiaarisiä orgaanisia emäksiä, kuten trietyyliamiinia, - guanidiineja, kuten 1,5,7-triatsabisyklo[4.4.0]dek-5-eeniä, - amldiineja, kuten 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5-eeniä tai 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eenia, 15 lluottimessa tai liuotinseoksessa, jonka liuottimet on valittu esimerkiksi joukosta bentseeni, THF, dikloorime-taani, metanoli, dimetyyliformamidi; reaktio toteutetaan inertissä atmosfäärissä lämpötilavälillä 25 - 110 °C; käytetyn emäksen määrä on vähintään stolkiometrinen; reaktio 20 voidaan toteuttaa myös ilman liuotinta hauteen lämpötilassa.
Voidaan käyttää myös primaarisen, sekundaarisen tai tertiaarisen alkoholin litium-, natrium-, kalium-, kalsium- tai magnesiumalkoholaattia.
25 Alkoholaattia käytetään katalyyttinen tai stoikio- metrinen määrä vedettömässä liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa (mahdollisesti apuliuottimen kuten THF:n läsnä ollessa) tai stoikiometrinen määrä THF:ssa, DMF:ssa, tai DMSO:ssa, mahdollisesti kruunueetterien, esimerkiksi 18-30 disykloheksyyli-kruunu-6:n, läsnä ollessa; reaktio toteutetaan lämpötilavälillä 0-80 °C. Voidaan käyttää myös emästä, kuten natriumhydroksidia, litiumhydroksidia tai kaliumhydroksidia, liuottimessa, kuten esimerkiksi etyyli-eetterissä, THF:ssa, bentseenissä, DMF:ssa, tai alkalime-35 talliamideja, joita käytetään liuottimessa, kuten ammoni- 11 97224 akissa, eetterissä tai tolueenissa, lämpötilassa, joka on välillä -30 °C - 110 °C.
Tyyppiä RR'NLi tai RR'NMgBr, joissa R ja R’ ovat monovalenttisia radikaaleja, olevan amidin käyttö deproto-5 nointiaineena on menetelmä aldolikondensaatioreaktion välituotteina olevien esterienolaattien tai amidien muodostamiseksi; tätä menetelmää on hiljattain kuvattu julkaisussa Ireland, R.E. et ai., J. Org. Chem., 56 (1991) s. 650. Reaktioliuotin voi olla bentseeni, heksaani tai THF, 10 jota käytetään vedettömänä inertissä atmosfäärissä. Voidaan lisätä myös adjuvantteja, kuten LiF, LiCl, LiBr, Lii, LiBu, TMEDA, DMPU, HMPA tai kruunueetteriä (Murakate, M. et ai., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1990, s. 1657). Reaktio-olosuhteiden vaikutusta kunkin muodostuneen isomeerin 15 osuuten on tutkittu. Esimerkkinä voidaan mainita litiumdi-isopropyyliamidin käyttö -78 °C:ssa vedettömässä THFrssa inertissä atmosfäärissä tai THF:ssa lisäaineiden, kuten tetametyleenidiamiinin, DMPU:n tai HMPA:n läsnä ollessa. Muita tunnettuja ja käyttökelpoisia amideja ovat esimer-20 kiksi litiumsykloheksyyliamidi, litium-2,2,6,6-tetrame- tyylisykloheksyyliamidi. Voidaan valmistaa myös muita amideja saattamalla tarvittava määrä butyylilitiumia heksaa-nissa reagoimaan haarautumattomien tai syklisten sekundaaristen amiinien kanssa; tämä reaktio tapahtuu jossakin : 25 edellä mainituista liuottimista. Lopuksi lukuisissa jul kaisuissa kuvataan optisesti aktiivisten sekundaaristen amiinien amideja: Duhamel, L. et ai., Bull. Chim., France, II, 1984, s. 421; Whitesell, J.K. et ai., J. Org. Chem., 45 (1980) s. 755; Murakata, M. et ai., J. Chem. Soc. Chem.
30 Comm., 1990, s. 1657; Yamaguchi, M., Tetrahedron Lett., 27(8) (1986) s. 959; Cox, P.J. & Simpkins, N.S., Tetrahedron: Asymetry, 2(1) (1991), s. 1.
Litium-, natrium- tai kaliumsilyyliamidit muodostavat toisen käyttökelpoisten emästen ryhmän; näistä voi- 12 97224 daan mainita (Me3Si)2NLi, (Me2PhSi )2NLi, (Et3Si)2NLi, (Me3Si)2NK ja (Me3Si)2NNa.
Voidaan käyttää myös seka-amideja, jollaisia on kuvattu esimerkiksi julkaisussa Yamamoto, Y., Tetrahedron, 5 46 (1990) s. 4563; esimerkiksi N-(trimetyylisilyyli)bent- syyliamiinin litiumsuolaa tai sen analogia, jossa bentsyy-liamiini on korvattu kiraalisella primaarisella amiinilla, kuten (R)- tai (S)-a-metyylibentsyyliamiinilla.
Kun käytetään kiraalisia amideja, kahdella cis- ja 10 trans-diastereomeerilla yhdessä tai kummallakin erikseen voi olla optinen aktiivisuus, joka aiheutuu asymmetriasta ja enantiomeerin rikastumisesta. Kummankin enantiomeerin osuus määritetään silloin kiraalisen HPLC-kolonnin avulla.
Vaiheessa d) uutetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen 15 kaksi muodostunutta isomeeriä tavanomaisilla menetelmillä ja erotetaan kromatografiällä tai jakokiteytyksellä.
Mahdollisesti sekä cis- että trans-isomeerin optisesti aktiiviset isomeerit erotetaan esimerkiksi prepara-tiivisella kromatografiällä kiraalisessa kolonnissa.
20 Jos kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kaksi isomee riä ovat tavanomaisilla menetelmillä vaikeasti valmistettavissa erikseen, voidaan myös valmistaa yhdiste, jolla on kaava 25 -/-0-Si(CH3)3 (Rl)r\ A A'3 AAxnx\4 <vii) äoo 30 «5 jossa Rj, R2, R3, R4, R5, m ja n merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä on esitetty, saattamalla heksa-metyylidisilatsaani reagoimaan vastaavan kaavan (I) mukai-35 sen yhdisteen kanssa. Reaktio toeutetaan siten, että muka- ;i m i im live* is 97224 na on katalyyttinen määrä imidatsolia Ja kuumentamalla 60 - 120 °C:ssa inertissä atmosfäärissä. Silyyliesteri saadaan kiteyttämällä reaktioväliaineesta tai kromatogra-fian jälkeen. Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kaksi iso-5 meeria erotetaan kromatografoimalla silikageelillä, sen jälkeen kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kumpikin isomeeri hydrolysoidaan alkalisessa väliaineessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen kummankin isomeerin saamiseksi.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen cis-isomeerin ja 10 trans-isomeerin erottamiseksi ja karakterisoimiseksi on käytettävissä useita menetelmiä. Jos R3 on vety, suoritetaan vertailuanalyysi korkean kentän NMR:llä (250 MHz) liitettynä esimerkiksi indoliinin protonin (R3 » H) ja hyd-roksyylin protonin välisen Overhauser-efektin (N.O.E.) 15 tutkimiseen.
Jos R4 on karboksamidiryhmä, niin cis-isomeerin ja trans-isomeerin IR-spektrit DCM-liuoksessa ovat erilaiset, cis-isomeerilla on useimmiten hydroksyylin vibraatiosta johtuva vahva, kapea ja symmetrinen absorptioviiva noin 20 3550 - 3520 cm_1:ssä, kun taas trans-isomeerilla ei ole tällä alueella mitään erottunutta vibraatiota.
Saatujen arvojen perusteella on todettu, että cis-isomeeri on yleensä liikkuvampi alumiinioksidi-TLC-levyllä (neutraali 60F254, Type E, Merck), kun eluointi suorite-• 25 taan DCM:11a, joka sisältää vaihtelevia määriä AcOEt:a.
Samoin kromatografoitaessa alumiinioksidipylväässä (alumiinioksidi 90, raekoko 0,063 - 0,200 mm) cis-isomeeri eluoituu useimmiten ensiksi, kun eluenttina on DCM, joka sisältää vaihtelevia määriä Ac0Et:a tai MeOHta.
30 Jos R4 on esteriryhmä, TLC voidaan suorittaa silika- geelilevyllä (Kieselgel 60F250, Merck) käyttäen eluenttina DCM:a, jolloin yleensä cis-isomeeri on liikkuvampi, jos TLC suoritetaan isomeerien seokselle.
Siten keksinnön mukaisen yhdisteen (I) cis- tai 35 trans-isomeria voidaan useimmiten määrittää analyyttisellä 14 97224 menetelmällä. Analogisesti menetellään myös kun kyseessä ovat toisilleen läheiset yhdisteet tai yhdisteet, joista toinen on valmistettu toisesta.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R4 on karbok-5 siryhmä, valmistetaan debentsyloimalla kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa R4 on bentsyylioksikarbonyyliryh-mä, katalyyttisen hydrauksen avulla, esimerkiksi palladium hiilellä -katalyytin läsnä ollessa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on kar-10 boksamidiryhmä C0NH2, voidaan valmistaa lähtien vastaavista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa R4 on karboksi-ryhmä esimerkiksi peptidisynteesin tavanomaisella kytken-täreaktiolla, esimerkiksi B0P:n tai DIPEA:n läsnä ollessa.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on aminoryhmä, 15 ja/tai yhdiste, jossa R5 on aminosubstituoitu fenyyliryhmä, voidaan valmistaa vaiheessa b) saadusta kaavan (VI) mukaisesta yhdisteestä, jossa Rx on nitroryhmä ja/tai R5 on nit-rosubstituoitu fenyyliryhmä muiden substituenttien ollessa kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle halutut, katalyyttisellä 20 hydrauksella esimerkiksi palladium hiilellä -katalyytin tai rodium alumiinioksidilla -katalyytin läsnä ollessa. Vaiheen b) lopussa saadut kaavan (VI) mukaiset yhdisteet yhdisteet ovat uusia ja muodostavat osan tätä keksintöä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden affiniteetti vaso-25 pressiinireseptoreihin on määritetty in vitro käyttäen meetelmää, joka on kuvattu julkaisussa J. Biol. Chem., 260(5) (1985) s. 2844 - 2851. Tässä menetelmässä tutkitaan rotan maksan membraanien Vakoiltiin sitoutuneen tritioidun vasopressiinin korvautumista. Keksinnön mukaisten yhdis-30 teiden pitoisuudet, jotka inhiboivat tritioidun vasopressiinin sitoutumisen 50-prosenttisesti (IC50), ovat pieniä, jopa nanomolaarisia.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) affiniteetti oksitosiinireseptoreihin on samoin määritetty in vitro 35 korvaamalla tiineiden rottien rauhasten membraaniprepa- „ 97224 ±o raattiin sitoutunut tritioitu oksitosiini. Keksinnön mukaisten yhdisteiden IC50-arvot ovat pienet, jopa 10'7 M.
Lisäksi on mitattu vasopressiinin aiheuttaman verihiutaleiden aggregoitumisen inhibitio ihmisen runsaasti 5 verihiutaleita sisältävässä plasmassa (ihmisen PRP) menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Thrombosis Res., 45 (1987) s. 7 -16. Keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat aggregoitumisen, jonka aiheuttaa 50 - 100 nM vasopressii-ni, pienillä ID50 (inhiboiva annos) -arvoilla, jotka ovat 10 jopa 10‘8. Nämä tulokset ovat osoitus keksinnön mukaisten yhdisteiden V1-reseptoriantagonistisesta aktiivisuudesta.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) affiniteetti V2-reseptoreihin on mitattu menetelmällä, jonka ovat kehittäneet Crause, P. et ai. [Molecular and Cellular Endocrinol-15 ogy, 28 (1982) s. 529 - 541.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia annettuina eri antotavoilla, erityisesti oraalisesti.
Näillä yhdisteillä ei ole farmakologisesti aktiivisina annoksina havaittu merkkejä toksisuudesta.
20 Siten keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää vasopressiinistä johtuvien tautien hoitoon tai ehkäisyyn, tällaisia tauteja ovat erityisesti kardiovaskulaariset taudit, kuten kohonnut verenpaine, sydämen vajaatoiminta tai sydänverisuonikouristus, erityisesti tupakoitsijoilla; j 25 keskushermoston taudit, esimerkiksi aivoedeemat, psykoottiset tilat ja muistihäiriöt; munuaissysteemin taudit, kuten munuaisverisuonikouristus, munuaisen kuorikerroksen nekroosi; ruoansulatussysteemin taudit, esimerkiksi mahahaavat tai antidiureettisen hormoonin sopimattoman erit-30 tymisen oireyhtymä (SIADH). Naisilla keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös kuukautishäiriöiden tai ennenaikaisen synnytyksen hoitoon.
Oraaliseen, kielen alle tapahtuvaan, ihonalaiseen, intramuskulaariseen, intravenoosiin, paikalliseen, henki- ie 97224 torvensisäiseen, intranasaaliseen, transdermaaliseen tai rektaaliseen antoon tarkoitetuissa farmaseuttisissa koostumuksissa edellä esitettyjä kaavan (I) mukaisia aktiivisia yhdisteitä tai niiden suoloja voidaan antaa eläimille 5 ja ihmisille annosyksikkömuotoina seoksena tavanomaisten farmaseuttisten kantajien kanssa edellä mainittujen häiriöiden tai tautien hoitoon tai ennaltaehkäisyyn. Sopiviin annosyksikkömuotoihin kuuluvat oraaliseen käyttöön tarkoitetut muodot, kuten oraalisesti annettavat tabletit, kap-10 selit, jauheet, rakeet ja liuokset tai suspensiot, kielen-alaisesti, poskeen, henkitorveen tai nenään annettavat muodot, ihonalaisesti, lihakseen tai laskimonsisäisesti annettavat muodot ja rektaalisesti annettavat muodot. Paikallista antoa varten keksinnön mukaisia yhdisteitä voi-15 daan käyttää voiteissa, salvoissa tai lotioneina.
Halutun ennaltaehkäisevän tai terapeuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi aktiivisen aineosan annos voi vaihdella välillä 0,01 - 50 mg kehon kilogrammaa kohti vuorokaudessa.
20 Kukin annosyksikkö voi sisältää 0,5 - 1000 mg, edullisesti 1 - 500 mg aktiivisia aineosia yhdistelmänä farmaseuttisen kantajan kanssa. Tämä annosyksikkö voidaan antaa 1-5 kertaa vuorokaudessa, niin että vuorokausiannokseksi tulee 0,5 - 5000 mg, edullisesti 1 - 2500 mg.
25 Silloin kun valmistetaan kiinteä tabletteina oleva koostumus, aktiivinen aineosa sekoitetaan yhteen farmaseuttisen täyteaineen, kuten gelatiinin, tärkkelyksen, laktoosin, magnesiumstearaatin, talkin, arabikumin tai niiden kaltaisten kanssa. Tabletit voidaan päällystää sak-30 karoosilla, selluloosajohdannaisilla tai muilla sopivilla aineilla, tai ne voidaan käsitellä siten, että niiden vaikutusaika pitenee tai vaikutus hidastuu ja että ne vapaut-
Il , . tltit «in 1.1 » * ·. - 17 97224 tavat vaikuttavaa ainetta tasaisella nopeudella ennalta määrätyn määrän.
Kapselivalmiste saadaan sekoittamalla aktiivinen aineosa laimentimeen ja täyttämällä saadulla seoksella 5 pehmeät tai kovat kapselit.
Siirappi- tai eliksiirimuodossa oleva tai tippoina annettava valmiste voi sisältää aktiivista aineosaa yhdessä makeutusaineen kanssa, edullisesti kalorittoman makeu-tusaineen kanssa, metyyliparabeenia tai propyyliparabeenia 10 antiseptisenä aineena sekä makua ja väriä parantavaa ai netta.
Veteen dispergoituvat jauheet tai rakeet voivat sisältää aktiivista aineosaa seoksena dispergointi- tai kostutusaineiden kanssa tai suspendointlaineiden kuten 15 polyvinyylipyrrolidonin kanssa sekä makeutusaineiden ja makua parantavien aineiden kanssa.
Rektaaliseen antoon käytetään peräpuikkoja, jotka valmistetaan käyttäen peräaukon lämpötilassa sulavia sideaineita, esimerkiksi kaakaovoita tai polyetyleeniglyko-20 leja.
Parenteraaliseen antoon käytetään vesisuspensioita, isotonisia suolaliuoksia tai steriilejä ja injektioon sopivia liuoksia, jotka sisältävät farmakologisesti yhteen sopivia dispergointi- ja/tai kostutusaineita, esimerkiksi * 25 propyleeniglykolia tai butyleeniglykolia.
Aktiivinen aineosa voidaan formuloida myös mikro-kapseleiksi mahdollisesti yhdessä yhden tai useamman kantajan tai lisäaineen kanssa.
Koostumukset voivat sisältää edellä esitettyjen 30 kaavan 1 mukaisten yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti ; hyväksyttävien suolojen ohella muita aktiivisia aineosia, joita voidaan käyttää edellä mainittujen häiriöiden tai sairauksien hoitoon.
18 97224
Keksinnön kohteena ovat siten koostumukset, jotka sisältävät useita aktiivisia aineosia, joista yksi on tämän keksinnön mukainen yhdiste.
Esimerkit 1 ja 2 5 Metyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydroksi-l- (naft-l-yylisulfonyyli)indoliini-2-karboksylaatti, cis-isomeeri, trans-isomeeri A) 5-kloori-2-[(naft-l-yylisulfonyyli)amino]syklo-heksyy1ifenoni 10 Seosta, joka sisältää 3 g 2-amino-5-kloorisyklohek- syylifenonia ja 3,2 g naft-l-yylisulfonyylikloridia, kuumennetaan pyridiinissä 100 eC:ssa 8 tuntia. Pyridiini haihdutetaan, lisätään vettä, uutetaan etyyliasetaatilla ja suodatetaan sitten silikageelillä eluoiden dikloorime-15 taanilla. Saadaan 4,27 g haluttua tuotetta.
Kun on uudelleenkiteytetty DCM/iPr-eetteriseokses-ta, sp. on 140 - 142 °C.
B) 5-kloori-2-[(N-metoksikarbonyylimetyyli)-(N-naft-l-yylisulfonyyli)amino]sykloheksyylifenoni 20 4,27 g edellisessä vaiheessa saatua tuotetta liuo tetaan 20 ml:aan vedetöntä DMF:a argonatmosfäärissä. Lisätään 0 °C:ssa 320 mg 80-%:ista natriumhydroksidia ja sen jälkeen 20 minuutin kuluttua lisätään 30 minuutin kuluessa 6,1 g etyylibromiasetaattia ja seosta sekoitetaan huoneen-• 25 lämpötilassa 3 tuntia. Uuttamisen jälkeen saatu raakatuote uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta, jolloin saadaan 2,45 g haluttua yhdistettä.
Sp. » 130 - 132 °C.
C) Metyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydroksi-l- 30 (naft-l-yylisulfonyyli)indoliini-2-karboksylaatti 2,4 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä sus-pendoidaan 30 ml:aan metanolia typpiatmosfäärissä ja lisätään 0 °C:ssa 26 mg natriummetylaattia ja 10 minuutin ku- 19 97224 luttua huoneenlämpötilassa uudelleen 26 mg natriummety-laattia ja lopuksi 45 minuutin kuluttua lisätään 1 ml THF:a liukenemisen aikaansaamiseksi. Sen jälkeen tunnin kuluttua muodostetaan sakka lisäämällä jauhemaista kuiva-5 jäätä ja vettä. Sakka suodatetaan, otetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä ja suolaliuoksella ja kuivataan. Saatu öljy kromatografoidaan silikageelillä käyttäen elu-enttina DCM:a ja sitten DCM:a, joka sisältää 10 %:iin saakka AcOEt:a; näin erotetaan kaksi isomeeriä.
10 Kuhunkin fraktioon sisältyneet yhdisteet uudelleen- kiteytetään sitten DCM/iPr-eetteriseoksesta.
S. = 155 - 157 °C: cis-isomeeri Sp. = 141 - 142 °C: trans-isomeeri.
Esimerkit 3 ja 4 15 Metyyli-5-kloori-3-(2-fluorifenyyli)-3-hydroksi-l- (4-nitrof enyylisulf onyyli) indoliini-2-karboksylaat-ti, cis-isomeeri, trans-isomeeri A) 5-kloori-2'-fluori-2-[(4-nitrofenyylisulfonyy-li)amino]bentsofenoni 20 Seosta, joka sisältää 24,9 g 2-amino-5-kloori-2'- fluoribentsofenonia ja 22,1 g 4-nitrofenyylisulfonyyli-kloridia, kuumennetaan palautusj äähdyttäen pyridiinissä 10 tuntia. Haihdutetaan kuiviin, minkä jälkeen lisätään vettä ja etyyliasetaattia, pestään vedellä ja natriumkloridin : 25 vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haih dutetaan tyhjössä. Haluttu tuote saostuu haihdutettaessa, se suodatetaan ja uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteri-seoksesta. Saanto on 20 g.
Sp. = 155 °C.
30 B)5-kloori-2'-fluori-2-[(N-metoksikarbonyylimetyy li )-(N-4-nitrofenyylisulfonyyli)amino]bentsofenoni 5 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuotetaan 20 ml:aan DMF:a 0 °C:ssa argonatmosfäärissä, lisätään 367 mg 80-%:ista natriumhydroksidia ja 5 minuutin kuluttua 35 3,5 g metyylibromiasetaattia ja uudelleen 3,5 g metyyli- 20 97224 bromiasetaattia tunnin kuluttua. Kun reaktioseos on ollut huoneenlämpötilassa 5 tuntia, se kaadetaan jääveteen ja uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla, pestään kolme kertaa vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella, sitten 5 kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kromatografoidaan silika-geelillä käyttäen eluenttina DCM:a, jolloin saadaan 6,1 g haluttua yhdistettä, joka kiinteytyy metanolissa.
C) 3 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä sus-pendoidaan 50 ml:aan metanolia ja jäähdytetään jäähautees-10 sa. Lisätään 330 mg (0,1 ekvivalenttia) natriummetylaattia ja sekoitetaan 60 minuutin ajan antaen lämpötilan nousta 10 °C:seen. Lisätään jauhemaista kuivajäätä ja sen jälkeen vettä ja uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla, sen jälkeen pestään vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella ja 15 haihdutetaan tyhjössä. Reaktion raakatuote (6,1 g) kromatografoidaan silikageelipylväässä, joka on valmistettu DCM:iin.
Kun eluointi suoritetaan DCM:11a, eluoituvat molemmat kaksi isomeeriä peräkkäin.
20 Heikommin polaarinen isomeeri: cis-isomeeri. Kun an
Kun tuote on uudelleenkiteytetty DCM/iPr-eetteriseoksesta, sp. = 219 - 220 °C.
Polaarisempi isomeeri: trans-isomeeri.
Kun tuote on uudelleenkiteytetty DCM/metanoliseok-25 sesta, sp. = 203 - 204 °C.
• I
Esimerkit 5 ja 6
Metyyli-1- (4-aminof enyylisulf onyyli) -5-kloori-3- (2-f luorif enyyli) -3-hydroksi-indoliini-2-karboksylaat-ti, trans-isomeeri, cis-isomeeri 30 A)5-kloori-2'-fluori-2-[N-(metoksikarbonyylimetyy- : li)-N-(4-aminofenyylisulfonyyli)amino]bentsofenoni
Esimerkin 2 vaiheessa b valmistettu 5-kloori-2'-fluori-2-[N-(metoksikarbonyylimetyyli)-N-(4-nitrofenyyli-sulfonyyli)amino]bentsofenoni liuotetaan 100 ml:aan etyy-35 liasetaattia ja 5 ml:aan metanolia ja hydrataan normaali- • 21 97224 paineessa 2 tuntia niin, että läsnä on 620 mg 10-%:ista palladium hiilellä -katalyyttiä; kolmen yhdisteen (lähtöaineen, välituotteen ja halutun tuotteen) läsnäolo havaitaan TLC:ssä. Katalyytti suodatetaan pois, liuotin haihdu-5 tetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä. Haluttu yhdiste eluoidaan DCMilla, joka sisältää 1 %:n metano-lia. Kun tuote on uudelleenkoteytetty DCM/iPr-eetteriseok-sesta, sp. = 168 - 170 °C.
B) Trans-isomeeri 10 3,4 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuo tetaan 20 ml:aan metanolia ja 20 ml:aan THF:a 0 °C:ssa typpiatmosfäärissä ja lisätään 190 mg natriummetylaattia. Sekoitetaan 60 minuuttia 5 °C:ssa, minkä jälkeen reaktio-seos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yksi 15 yhdiste kiteytyy, se uudelleenkiteytetään DCM:sta, joka sisältää vähän metanolia.
Sp. = 215 - 216 eC.
Tämä on N0E:n kanssa ajetun NMR-spektritutkimuksen mukaan trans-yhdiste.
20 C) Cis-isomeeri 200 mg esimerkissä 3 valmistettua yhdistettä 2 liuotetaan 10 ml:aan etyyliasetaattia ja 2 ml:aan metanolia ja hydrataan normaalipaineessa 3 tuntia niin, että läsnä on 50 mg 10-%:ista palladium hiilellä - katalyyttiä.
25 Katalyytti suodatetaan pois, suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen elu-enttina DCM:a, joka sisältää 1 %:n metanolia. Saatu tuote uudelleenkiteytetään MeOH/iPr-eetteriseoksesta. Saanto on 105 mg.
30 Sp. = 186 - 190 °C.
„ 97224 22
Esimerkit 7 ja 8
Metyyli-3-(2-fluorifenyyli) -3-hydroksi-5-nitro-l-tosyyli-indoliini-2-karboksylaatti, cis-isomeeri, trans-isomeeri 5 A) 2'-fluori-5-nitro-2-tosyyliaminobentsofenoni
Seosta, joka sisältää 10 g 2-amino-5-nitro-2'-fluo-ribentsofenonia ja 7,5 g tosyylikloridia, refluksoidaan 50 ml:ssa pyridiiniä 24 tuntia. Liuotin haihdutetaan kuiviin, lisätään vettä ja etyyliasetaattia, suodatetaan liu-10 kenematon aine, orgaaninen faasi pestään laimealla suola-happoliuoksella, vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä ja haluttu tuote elu-oidaan DCM:lla.
15 B) 2'-fluori-2-[N-(metoksikarbonyylimetyyli)-N-to- syyliamino]-5-nitrobentsofenoni
4 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä otetaan 40 ml:aan vedetöntä DMF:a ja käsitellään 0 eC:ssa 320 mg:11a 80-%:ista natriumhydridiä ja 10 minuutin kulut-20 tua 6 g:11a metyylibromiasetaattia. Seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, lisätään vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös puhdistetaan silikageelikromatografiällä, öljy, joka on saatu eluoimalla DCM:lla ja sitten DCM:lla, joka 25 sisältää 2 %:iin saakka AcOEt:a, kiinteytyy kokonaan. Alkuaineanalyysi: C23H19FN207S
laskettu, % C: 56,79 H: 3,94 N: 5,76 saatu, % C: 56,54 H: 3,88 N: 5,54 C) Suspensio, joka sisältää 1,70 g edellisessä vai-30 heessa saatua tuotetta 30 ml:ssa metanolia, jäähdytetään 10 °C:seen argonatmosfäärissä ja sen jälkeen sitä käsitellään 100 mg:11a natriummetylaattia 45 minuutin ajan. Lisätään suuri määrä vettä, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaanista faasia pestään vedellä, kunnes se on neutraali, pes-35 tään natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan magnesium-
j| : 19 ! 111! I I I SI
23 97224 sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatogra-foidaan silikageelillä. Heikommin polaarinen yhdiste elu-oidaan puhtaalla DCM:lla; saanto on 700 mg: cis-isomeeri.
Sp. = 191 - 192 °C uudelleenkiteyttämisen jälkeen 5 (DCM/iPr-eetteri).
Polaarisempi yhdiste eluoidaan DCM/etyyliasetaatti-seoksella (95/5, til./til.). Kun on uudelleenkiteytetty DCM/iPr-eetteriseoksesta, saadaan 650 mg tuotetta.
Sp. = 206 - 207 °C: trans-isomeeri.
10 Esimerkki 9
Metyyli - 5 -amino-3- (2 - f luori f enyy 1 i) - 3 -hydroksi -1 - tosyyli-indoliini-2-karboksylaatti, cis-isomeeri 450 mg esimerkissä 4 saatua cis-yhdistettä solubi-lisoidaan 13 ml:aan etyyliasetaatti/metanoliseosta (10/3, 15 til./til.) ja hydrataan normaalipaineessa ja -lämpötilassa siten, että läsnä on 100 mg 10-%:ista palladium hiilellä -katalyyttiä, kahden tunnin ajan. Katalyytti suodatetaan, liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina DCM/etyyliasetaattiseosta 20 (1/1, til./til.).
Kun on trituroitu DCM/iPr-eetteriseoksesta, saadaan vlkoinen jauhe.
Sp. = 203 °C (cis-isomeeri).
Esimerkit 10 ja 11 25 Metyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydroksi-l-(4- metoksifenyylisulfonyyli)indoliini-2-karboksylaatti, cis-isomeeri, trans-isomeeri A) 5-kloori-l-[(4-metoksifenyylisulfonyyli)amino]-sykloheksyylifenoni 30 Seosta, joka sisältää 20 g (2-amino-5-kloori)fenyy- ‘ lisykloheksyyliketonia ja 18 g 4-metoksifenyykloridia, kuumennetaan pyridiinissä 100 eC:ssa yli yön, liuotin haihdutetaan, jäännös otetaan vetykloridin vesiluokseen, uutetaan DCM:lla, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös uu- 24 97224 delleenkiteytetään iPr-eetteri/sykloheksaaniseoksesta, jolloin saadaan 27 g haluttua yhdistettä, joka kiteytyy. Sp. - 78 - 80 eC.
B) 5-kloori-l-[N-(metoksikarbonyylimetyyli)-N-(4-5 metoksifenyylisulfonyyli)amino]fenyylisykloheksyyliketoni
Edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä (27 g) käsitellään 2,2 g:11a natriumhydridiä 150 ml:ssa DMF:a huoneenlämpötilassa argonatmosfäärissä 30 minuuttia. Lisätään 50 g metyylibromiasetaattia ja sekoitetaan yli yön. DMF 10 haihdutetaan, Jäännös otetaan veteen, uutetaan DCM:lla, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan sili-kageelillä käyttäen eluenttina DCM:a, jolloin saadaan 19,5 g haluttua yhdistettä, joka kiteytyy metanolista.
Sp. - 115 - 116 °C.
15 C) Edellisessä vaiheessa saatu tuote (10 g) solubi- lisoidaan 350 ml:aan metanolia ja lisätään 0,6 g natrium-metylaattia 50 ml:ssa metanolia. 5 minuutin reaktioajan jälkeen TLCrlla nähdään, että reaktio on mennyt loppuun. Reaktioseokseen lisätään kuivajäätä, minkä jälkeen metano-20 li haihdutetaan pois. Jäännös otetaan veteen, uutetaan metyleenikloridilla ja kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina metyleenikloridia.
Ensimmäiset fraktiot sisältävät heikommin polaarisen isomeerin, joka uudelleenkiteytetään isopropyylieet-25 teristä.
Sp. 100 °C (cis-isomeeri).
Sen jälkeen otetaan talteen polaarisempi isomeeri. Sp. « 145 °C (trans-isomeeri).
Esimerkit 12 ja 13 30 Metyyli-5-kloori-3-hydroksi-3-pentyyli-l-tosyyli- indoliini-2-karboksylaatti, cis-isomeeri, trans-isomeeri A) 4-kloori-2-heksanoyyli-N-tosyylianiliini Seosta, joka sisältää 15 g 4-kloori-2-heksanoyyli-35 aniliinia ja 10,5 g tosyylikloridia, kuumennetaan 97224 25 100 ml:ssa pyridiiniä 100 °C:ssa yli yön. Liuotin haihdutetaan, jäännös otetaan vetykloridin vesiliuokseen, uutetaan metyleenikloridillä, kuivataan ja haihdutetaan. Reaktion raakatuote kiteytyy isopropyylieetteristä, saanto 5 on 14,5 g.
Sp. »78-80 eC.
B) 4-kloori-2-heksanoyy1i-N-metoksikarbonyy1imetyy-li-N-tosyylianiliini 14 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä käsi-10 tellään 0 °C:ssa argonatmosfäärissä 1 g:11a natriumhydri-diä DMF:ssa. Sekoitetaan 15 minuutin ajan, minkä jälkeen lisätään 22,5 g metyylibromiasetaattia ja seosta sekoitetaan yli yön huoneenlämpötilassa. Kun liuotin ja bromijohdannaisen ylimäärä on haihdutettu tyhj öpumpun avulla, 15 jäännös otetaan veteen, uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan ja haihdutetaan, minkä jälkeen reaktion raakatuote kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina DCM/pentaaniseosta (50/50, til./til.). Saadaan 12,1 g haluttua tuotetta.
20 Sp. =68-70 eC.
C) 5 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuotetaan 0 °C:ssa 100 ml:aan metanolia ja käsitellään 600 mg:11a natriummetylaattia. 10 minuutin kuluttua havaitaan TLC:sta, että lähtöaine on kadonnut. Lisätään kuiva- 25 jäätä, liuotin haihdutetaan osittain, jäännös otetaan veteen, uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan ja haihdutetaan. Reaktion raakatuote kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina metyleenikloridia, joka erottaa kummankin isomeerin. Heikommin polaarinen isomeeri uudel-30 leenkiteytetään kylmässä eetteri/sykloheksaaniseoksesta. Saanto on 0,85 g.
Sp. =95-96 °C: cis-isomeeri.
Polaarisempi isomeeri uudelleenkiteytetään isopropyylieetteristä. Saadaan 2 g tuotetta.
35 Sp. = 102 - 104 °C (trans-isomeeri).
26 97224
Esimerkit 14 ja 15
Metyyli-l-butyylisulfonyyli-5-kloori-3- (2-kloori-fenyyli)-3-hydroksi-indoliini-2-karboksylaatti, cis-iso-meeri, trans-isomeeri 5 A) 2-butyylisulfonamido-25-diklooribentsofenoni 11 g 2',5-aminobentsofenonia ja 8,2 g n-butaanisul-fonyylikloridia sekoitetaan 40 ml:ssa pyridiiniä 9 vuorokautta huoneenlämpötilassa. Pyridiini haihdutetaan tyhjössä, lisätään vettä, uutetaan kolmella tilavuudella etyyli-10 asetaattia, orgaaninen faasi pestään vetykloridin vesi-liuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan pois, minkä jälkeen kromatografoidaan silikageelillä ja haluttu tuote eluoidaan pentaani/etyyliasetaattiseoksella (90/10, 15 til./til.). Saanto on 4,4 g.
B) 2-(N-butyylisulfonyyli-N-metoksikarbonyylimetyy-li)amino-2',5-diklooribentsofenoni 4 g edellisessä vaiheessa saatua tuotetta liuotetaan 0 °C:ssa argonatmosfäärissä 40 ml:aan DMF:a, käsitel-20 lään 320 mg:11a 80-%:ista natriumhydridiä 15 minuutin ajan ja lisätään sitten 2 tunnin kuluessa 6,5 g etyylibromiasetaattia ja seosta pidetään 6 tuntia huoneenlämpötilassa. Lisätään vettä, sen jälkeen reaktiotuote uutetaan ja suodatetaan silikageelillä käyttäen eluenttina DCM:a. Haluttu 25 tuote saadaan paksuna öljynä.
C) 4,3 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä otetaan 50 ml:aan metanolia 0 °C:ssa ja sitä käsitellään 3 tuntia 54 mg:11a natriummetylaattia. Kun lähtöaine on kadonnut (todetaan TLC:lla), seos kaadetaan suureen mää- 30 rään vettä, uutetaan 3 tilavuudella etyyliasetaattia, orgaaninen faasi pestään vedellä ja natriumkloridin vesi-liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä.
35 Ensimmäinen isomeeri eluoidaan DCM:lla.
27 97224
Sp. = 140 - 143 °C: cis-isomeeri (uudelleenkiteytys DCM/iPr-eetteriseoksesta).
Toinen isomeeri (trans-isomeeri) eluoidaan uudel-leenkiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
5 Sp. 161 - 163 °C: trans-isomeeri (uudel leenkiteytys DCM/iPr-eetteriseoksesta).
Esimerkit 16 ja 17
Metyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(2,5-di-me t oks i f enyy 1 i sul f onyy 1 i) - 3 - hy dr ok s i - indo 1 i i ni - 2 - kar bok-10 sylaatti, cis-isomeeri, trans-isomeeri A) 2',5-dikloori-2-(2,5-dimetoksifenyylisulfonami-do)bentsofenoni Tämä yhdiste valmistetaan edellä esitetyissä esimerkeissä kuvatulla menettelytavalla.
15 B) 2',5-dikloori-2-[N-(2,5-dimetoksifenyylisulfo- nyyli)-N-(metoksikarbonyylimetyyli)amino]bentsofenoni 8,2 g edellisessä vaiheessa valmistettua yhdistettä liuotetaan 0 °C:ssa argonatmosfäärissä 60 ml:aan vedetöntä DMF:a ja lisätään 550 mg 80-%:ista natriumhydridiä ja sit-20 ten 15 minuutin kuluttua 8 g metyylibromiasetaattia, ja seosta sekoitetaan 10 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktio-seos kaadetaan veteen ja muodostunut kiinteä aine ja suodatetaan ja liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella, kuiva-• 25 taan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Kiin teä aine uudelleenkoteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
Sp. = 129 - 131 °C.
C) Metyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-2-(2,5-di-metoks if enyy li sul f onyy li) -3-hydroksi-indoliini-2-karboksy-30 laatti
Syklisointivaihe voidaan toteuttaa erilaisten rea-genssien läsnä ollessa.
a) 1 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuotetaan 10 ml:aan DCM:a 0 eC:ssa, lisätään 145 mg DBU:ä 35 ja reaktioseosta pidetään 24 tuntia +5 °C.ssa. Reaktioseos » 28 97224 kaadetaan suoraan silikageelipylvääseen. Eluoidaan DCMtlla.
Ensiksi eluoitunut yhdiste (231 mg) uudelleenkitey-tetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
5 Sp. = 168 - 169 °C (cis-isomeeri).
Sen jälkeen eluoituu trans-isomeeri.
Sp. = 193 - 195 °C. Uudelleenkiteytys DCM/iPr-eet-teriseoksesta.
b) 800 mg vaiheessa B saatua yhdistettä liuotetaan 10 5 mitään vedetöntä THFta, lisätään 0,8 ml HMPAta ja jääh dytetään -78 °C:seen argonatmosfäärissä. Lisätään byretin avulla 1 ml kompleksin LDA.TFA liuosta (1,5 M) syklohek-saanissa; 45 minuutin kuluttua lisätään vielä 0,3 ml LDAta, sitten lisätään vettä -78 eC:ssa ja uutetaan etyy- 15 liasetaatilla.
Saadun tuotteen NMR-analyysi osoittaa cis-isomeerin (39 %) ja trans-isomeerin (61 %) läsnäolon.
c) 400 mg vaiheessa B saatua yhdistettä liuotetaan 3 mitään vedetöntä THFta argonatmosfäärissä, jäähdytetään 20 -78 “Ctseen ja lisätään sitten 0,9 ml LiHMDStn molaarista liuosta THFtssa ja sen jälkeen 0,4 ml HMPAta 2 mltssa THFta. Sekoitetaan 60 minuuttia -78 °Ctssa, minkä jälkeen lisätään vielä 0,3 ml LiHMDSta ja 10 minuutin kuluttua lisätään vettä -78 °Ctssa, minkä jälkeen uutetaan etyyli-25 asetaatilla.
Saadun tuotteen NMR-analyysi osoittaa cis-isomeerin (60 %) ja trans-isomeerin (40 %) läsnäolon.
d) 400 mg vaiheessa B saatua yhdistettä liuotetaan 3 mitään vedetöntä THFta argonatmosfäärissä, jäähdytetään 30 -78 'Ctseen ja lisätään sitten 1,8 ml KHMDStn liuosta (0,5 M) 1 mltssa tolueenia ja 0,4 ml HMPAta 1 mltssa THFta. Saatu liuos pidetään 20 minuuttia -78 °Ctssa, minkä jälkeen lisätään vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla.
Saadun tuotteen NMR-analyysi osoittaa cis-isomeerin 35 (32 %) ja trans-isomeerin (68 %) läsnäolon.
I : lii i Mi) I l 4 M < < 29 97224 e) 2 ml THF:a ja 0,4 ml HMPA:a jäähdytetään argon-atmosfäärissä -70 °C:seen ja lisätään LlHMDS:n molaarlnen liuos 0,9 ml:ssa THF:a; sen jälkeen lisätään tipoittain 400 mg vaiheessa B valmistettua yhdistettä liuotettuna 5 3 ml:aan THF:a.
Kun seosta on pidetty tunti -70 °C:ssa, lisätään vettä ja uutetaan sitten etyyliasetaatilla. Saadun tuotteen NMR-analyysi osoittaa cis-isomeerin (63 %) ja trans-isomeerin (37 %) läsnäolon.
10 f) 1 g 1,3-difenyyli-l,1,3,3-tetrametyylidisilat- saania liuotetaan 4 ml:aan vedetöntä THF:a ja lisätään argonatmosfäärissä -10 °C:ssa 2,2 ml butyylilitiumin 1,6 M liuosta heksaanissa ja 1,8 ml THF:a.
Toisessa menettelyssä liuotetaan 400 mg vaiheessa B
15 valmistettua yhdistettä 3 ml:aan vedetöntä THF:a argonatmosfäärissä -78 °C:ssa ja lisätään 5 minuutin kuluessa 2,2 ml edellä valmistettua liuosta ja sitten 0,4 ml HMPA:a. Tunnin kuluttua lisätään uudelleen 0,5 ml edellä valmistettua liuosta, minkä jälkeen seoksen annetaan seis- 20 tä 1 tunti -78 °C:ssa ja lopuksi lisätään vettä ja uutetaan eetterillä.
Saadun tuotteen NMR-analyysi osoittaa cis-isomeerin (57 %) ja trans-isomeerin (43 %) läsnäolon.
Esimerkit 18, 19 ja 20 25 Isopentyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydroksi-l- tosyyli-indoli ini-2-karboksylaatti,trans-i someeri, cis-isomeeri, ja isopentyyli-5-kloori-3-syklohek-syyli-3-trimetyylisilyylioksi-l-tosyyli-indoliini- 2-karboksylaatti, cis-isomeeri 30 A) 5-kloori-2-tosyyliaminofenyylisykloheksyylike- toni Tämä yhdiste valmistetaan menettelemällä edellisissä esimerkeissä kuvatulla tavalla.
30 97224 B) 2-(N-tosyyli-N-isopentyylioksikarbonyylimetyy-li)amino-5-kloori-fenyylisykloheksyyliketoni 5,7 g edellisessä vaiheessa valmistettua yhdistettä liuotetaan 50 ml:aan vedetöntä DMF:a, lisätään 420 mg 5 80%:ista natirumhydridiä ja sen jälkeen 15 minuutin kuluttua 12 g isopentyylibromiasetaattia ja seosta sekoitetaan 8 tuntia huoneenlämpötilassa. Uuttamisen jälkeen kromato-grafoidaan silikageelillä ja eluenteilla pentaani/DCM-seoksista (20/80, til./til.) puhtaaseen DCM:iin eluoituu 10 öljy.
C) Isopentyy1i-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydroksi- l-tosyyli-indoliini-2-karboksylaatti, trans-isomeeri 1,6 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuotetaan 10 ml:aan vedetöntä 3-metyylibutanolia. Jäähdyte-15 tään 0 eC:seen ja lisätään 7 mg natriummetylaattia, minkä jälkeen saatetaan normaalilämpötilaan 150 minuutin kuluessa. Lisätään jauhemaista kuivajäätä ja vettä, uutetaan dekantoimalla, pestään vedellä ja natriumkloridin vesi-liuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin 20 haihdutetaan tyhjössä, minkä jälkeen kromatografoidaan silikageelillä. DCM:lla eluoidaan kahden isomeerin seos (1,6 g), uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta: SR 47275 (trans-isomeeri).
D) lsopentyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-trimetyy- ' 25 lisilyylioksi-l-tosyyli-indoliini-2-karboksylaatti, cis- isomeeri
Emäliuokset, jotka on saatu kiteytettäessä trans-isomeeri (980 mg), liuotetaan argonatmosfäärissä 8 ml:aan heksametyylidisilatsaania, jossa on mukana 100 mg imidat-30 solia, ja seos kuumennetaan 120 °C:seen. Reaktiota seurataan TLC:lla silikageelillä käyttäen eluenttina DCM:a.
Heikosti polaarinen tuote tulee esiin 1 tunnin kuluttua ja yhden yön kuluttua tulee esiin toinen yhdiste, joka on vähän edellistä polaarisempi. Liuos haihdutetaan 35 kuiviin tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan silikagee-
Il i »«ti Hrltt I l 31 97224
Iillä. Heikommin polaarinen yhdiste eluoidaan DCM/pentaa-niseoksella (50/50, til./til.). Tuotetta saadaan 304 mg ja se uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
Sp. = 118 - 121 °C.
5 E)Isopentyy1i-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydroksi- l-tosyyli-indoliini-2-karboksylaatti, cis-isomeeri
Suspensioon, jonka muodostavat edellä eristetyn cis-isomeerin emäliuokset (220 mg) 1 ml:ssa vettä ja 3 ml:ssa THF:a, lisätään 2,4 mg kiinteää natriumhydrok-10 sidia. Kolmen tunnin kuluttua lisätään vettä, haihdutetaan osa THF-.sta ja uutetaan tyhjössä huoneenlämpötilassa tavanomaisilla menetelmillä. Jäännös kromatografoidaan sili-kageelillä käyttäen eluenttina DCM/pentaaniseosta (95/5, til./til.). Saatu yhdiste on NMR-spektrin mukaan 87-pro-15 senttisesti cis-muodossa.
Esimerkki 21
Butyy 1 i - 5 -kloori - 3- sykloheksyyl i - 3 -hydroks i-l-to-syy1i-indoli ini-2-karboksylaatti Tämä yhdiste valmistetaan butyylibromiasetaatin 20 reaktiolla 5-kloori-2-tosyyliaminofenyylisykloheksyylike- tonin kanssa ja sitä seuraavalla syklisoinnilla natrium-metylaatin läsnä ollessa butanolissa.
Muodostunut yhdiste on trans-isomeeri.
Sp. = 115 °C.
25 Esimerkit 22 ja 23
Metyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3-hydroksi-2-metyyli-1-tosyy1i-indoliini-2-karboksy1aatti, cis-isomeeri, trans-isomeeri
Seosta, joka sisältää 0,5 g 2',5-dikloori-2-[N-(1-30 metoksikarbonyylietyyli )-N-tosyyli] aminobentsofenonia, 0,1 g natriummetylaattia ja 2 ml DMF:a, sekoitetaan 20 tuntia huoneenlämpötilassa typpiatmosfäärissä. Seos haihdutetaan tyhjössä, jäännös otetaan veteen, sakka suodatetaan pois ja pestään vedellä. Jäännös kromatografoidaan 32 97224 silikageelillä käyttäen eluenttina DCM:a. Saadaan 60 mg cis-isomeeria ja 250 mg trans-isomeeriä.
Esimerkki 24
Metyyli-5-kloori-3- (2-kloorifenyyli) -1- (4-syaani-5 fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-indoliini-2-karboksylaatti, cis-isomeeri A) 2-[N-(4-syaanifenyylisulfonyyli)]amino-2',5-di-klooribentsofenoni 10 g 2-amino-2', 5-diklooribentsofenonia ja 7,7 g 4-10 syaanifenyylisulfonyylikloridia kuumennetaan 100 °C:ssa 48 tuntia pyridiinissä, jossa on mukana 4,6 g DMAP:ä, seos haihdutetaan kuiviin, lisätään vettä ja etyyliasetaattia, orgaaninen faasi pestään laimealla vetykloridin vesiliuoksella, vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella, kuiva-15 taan magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Muodostunut sakka suodatetaan ja uudelleenkiteytetään sitten kahdesti DCM/iPr-eetteriseoksesta, jolloin saadaan haluttu tuote.
Sp. = 172 - 173 °C.
20 B) 2-[N-(4-syaanifenyylisulfonyyli)-N-metoksikar- bonyylimetyyli]amino-2’,5-diklooribentsofenoni 10 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuotetaan 0 °C:ssa argonatmosfäärissä 70 mitään DMFta, sen jälkeen lisätään 740 mg 80-%:ista natriumhydridiä ja 15 25 minuutin kuluttua 14 g metyylibromiasetaattia. 24 tunnin kuluttua lisätään vettä, vesipitoinen faasi dekantoidaan, saatua kiinteää ainetta uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyh-30 jössä. Saadaan haluttu tuote, joka uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
Sp. = 186 - 188 eC.
C) 2 g edellä saatua yhdistettä suspendoidaan 0 eC:ssa 40 ml:aan MeOH/THF-seosta (1/1, til./til.) ja 35 seosta käsitellään 100 mg:11a natriummetylaattia. Kun •i M-t a iu i > * ** 33 97224 seosta on pidetty 3 tuntia huoneenlämpötilassa, havaitaan liukenemisen tapahtuneen täydellisesti. Osa liuottimista haihdutetaan tyhjössä, lisätään suuri määrä vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Pestään vedellä ja natriumkloridin 5 vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä. Metyleenikloridi eluoi peräkkäin molemmat kaksi isomeeriä.
Heikommin polaarinen isomeeri uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
10 Sp. = 222 - 223 °C.
Esimerkit 25 ja 26
Metyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-l-(3,4-dime-toksif enyylisulf onyyli) -3-hydroksi-indoliini-2-kar-boksylaatti, trans-isomeeri, cis-isomeeri 15 A)2',5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli- amido)bentsofenoni 5,6 g 2-amino-2',5-diklooribentsofenonia ja 5 g 3,4-dimetoksifenyylisulfonyylikloridia kuumennetaan pyri-diinissä yli yön 100 eC:ssa. Pyridiini haihdutetaan kui-20 viin, lisätään vettä ja etyyliasetaattia, joka sisältää hieman DCM:a, ja uutetaan. Pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjössä uudelleenkiteytetään 7,7 g haluttua tuotetta DCM/iPr-eet-teriseoksesta.
; 25 Sp. = 164 °C.
B) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisulfo-nyyli)-N-metoksikarbonyylimetyyli]aminobentsofenoni 7,2 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuotetaan vedettömään DMF:iin 0 °C:ssa typpiatmosfäärissä. 30 Lisätään 500 mg natriumhydridiä ja 10 minuutin kuluttua ‘ 9,5 g etyylibromiasetaattia. Yhden yön kuluttua lisätään ylimäärin vettä ja suodatetaan muodostunut sakka. Sakka liuotetaan DCM:iin, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. 7,7 g haluttua tuotetta uudelleen-35 kiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
Sp. = 164 °C.
< 34 97224 C) Trans-isomeeri 7 g edellisessä vaiheessa saatua tuotetta suspen-doituna 90 ml:aan metanolia, joka sisältää 2 ml THF:a, jäähdytetään typpiatmosfäärissä 0 °C:seen ja seosta käsi-5 tellään 720 mg:11a natriummetylaattia. Kun seosta on pidetty 2 tuntia huoneenlämpötilassa, suodatetaan reagoimaton lähtöaine pois, lisätään suuri määrä vettä sekä kuiva-jäätä ja uutetaan etyyliasetaatilla. TLC:ssa tulee esiin 4 tuotetta. Tuote, jota on eniten, uudelleenkiteytetään kah-10 desti DCM/iPr-eetteriseoksesta.
Sp. = 184 - 185 °C: trans-isomeeri.
D) Cis-isomeeri 1,3 g vaiheessa B saatua yhdistettä liuotetaan 0 °C:ssa 13 ml:aan DCM:a, jossa on mukana 180 mg DBU:ä. 15 Seosta sekoitetaan yli yön, minkä jälkeen reaktioseos suoraan kaadetaan silikageelipylvääseen, joka on täytetty DCM:ssa, ja eluoimalla DCM:11a erotetaan näin syklisaa-tiossa muodostuneiden yhdisteiden seos. Sen jälkeen suoritetaan kromatografia alumiinioksidilla käyttäen eluenttina 20 DCM/iPr-eetteriseosta (70/30, til./til.). Näin eristetään cis-isomeeri.
NMR-spektri 200 MHz:llä DMSO:ssa lämpötilassa 370 °K:
Delta Muoto Integraatio Aiheuttaja 25 2,50 DMS0 3,15 S 3 H C02CH3 3,80 s 3 H 0CH3 3,85 s 3 H 0CH3
5,10 S 1 H CH
30 6,50 S 1 H OH
7,00-7,80 m 10 H aromaattiset vedyt
Il Ut.t M li M l » > 35 97224
Esimerkit 27, 28, 29 ja 30
Bentsyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3-hydroksi-l-p-tosyyli-indoliini-2-karboksylaatti, trans-iso-meeri, cis-isomeeri ja 5 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3-hydroksi-l-p-tosyy- li-indoliini-2-karboksyylihappo, trans-isomeeri ja cis-isomeeri A) 2',5-dikloori-2-(N-tosyyli-N-bentsyylioksikar-bonyylimetyyli)aminobentsofenoni 10 20 g 2',5-dikloori-2-(N-tosyyliamino)bentsofenonia (valmistettu tavanomaisella menetelmällä) ja 1,6 g nat-riumhydridiä saatetaan reagoimaan 100 ml:ssa DMF:a. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 34 g bentsyylibromiasetaattia ja seoksen annetaan seistä yli 15 yön huoneenlämpötilassa. DMF haihdutetaan, jäännös otetaan veteen, uutetaan metyleenikloridillä, kuuivataan ja haihdutetaan. Saatu raakatuote kromatografoidaan silikageelil-lä eluenttina DCM. Saatu tuote, 14,39 g, uudelleenkiteyte-tään iPr-eetteristä.
20 Sp. = 99 - 101 °C.
B) Bentsyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3-hydrok-si-l-p-tosyyli-indoliini-2-karboksylaatti, trans-isomeeri 1 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä käsitellään -78 °C:ssa 1,2 ml:11a väkevää (1,5 M) LDA:a syklo-25 heksaanissa. Kolmen tunnin kuluttua seos otetaan veteen, uutetaan DCM:11a, kuivataan ja haihdutetaan. Reaktion raakatuote kromatografoidaan silikageelillä eluenttina DCM ja erotetaan kahden isomeerin seos. Polaarisempi isomeeri uudelleenkiteytetään kahdesti DCM/iPr-eetteriseoksesta. 30 Saadaan 600 mg trans-isomeeria.
Sp. = 168 - 169 °C (uudelleenkiteytys DCM/iPr-eet-teriseoksesta).
36 97224 C)Bentsyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3-hydrok-si-l-p-tosyyli-indoliini-2-karboksylaatti, cis-isomeeri 2 g vaiheessa A saatua yhdistettä liuotetaan 0 °C:ssa DCMiiin ja lisätään 540 mg DBU:ä. Seosta pidetään 5 0 °C:ssa 20 minuuttia, minkä jälkeen lisätään kaliumsul- faattiliuosta ja vettä, sen jälkeen uutetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluenttina DCM, jolloin saadaan 450 mg heikommin polaarista tuotetta (cis-isomeeri) ja 700 mg polaarisempaa tuotet-10 ta (trans-isomeeri).
Cis-isomeeri saadaan vaahtona.
Alkuaineanalyysi: laskettu, % C: 61,25 H: 4,05 N: 2,46 saatu, % 61,29 4,20 2,48 15 D) 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3-hydroksi-l-p-to- syyli-indoliini-2-karboksyylihappo, trans-isomeeri 500 mg vaiheessa B valmistetun yhdisteen trans-isomeeriä liuotetaan 300 ml:aan etyyliasetaattia, jossa on mukana 100 mg palladium hiilellä -katalyyttiä. Hydrataan 20 10 minuutin ajan, minkä jälkeen tuote kiteytyy. Palladium suodatetaan pois ja kiteet liuotetaan kuumaan DMF:iin. DMF haihdutetaan ja jäännös otetaan suureen tilavuuteen THF:a. Haihdutetaan, lisätään metanolia ja tuote kiteytyy. Saadaan 175 mg haluttua tuotetta (trans-isomeeri) 25 NMR:
Delta Muoto Integraatio Aiheuttaja 2,44 s 3 H CH3 (tosyyli) 4.87 s 1 H H6 (2-kloori fenyyli ) 30 6,74 s 1 H H4 (indoli)
6,98 s 1 H OH
7,28-7,53 m 7 H aromaattiset vedyt
7.88 d OH
35 (J=8,6 Hz) 2 H H2, H6 (tosyyli) 11 ! MM I I li l i MK . t 37 97224
Samalla tavalla valmistetaan hapon cis-lsomeeri hydraamalla valheessa C saatu bentsyyliesteri.
Sp. = 209 - 212 eC.
Esimerkki 31 5 5-kloori-3- (2-kloorifenyyli) -1- (3,4-dimetoksifenyy- 11 sul f onyyl 1) -3-hydroks 1 - indoli ini - 2 -karboksyy 1 i -happo, cis-isomeeri Tämä happo valmistetaan menettelemällä edellisessä esimerkissä kuvatulla tavalla mainitun hapon bentsyylies-10 terin kautta.
Sp. = 130 - 132 eC.
Kaavan (I) mukaiset metyyliesterit valmistettiin menettelemällä analogisilla tavoilla. Ne on esitetty seu-raavassa taulukossa 1.
15
Taulukko 1 \ -/oh ΒιΉΓ JL Jr-C02CH3 20 so2
Rs
Jokaiselle kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, jonka subs-tituentit Rx, R2 ja Rs ovat seuraavassa taulukossa annetut, 25 esitetään ensin cis-isomeeri, sitten trans-isomeeri, mikäli toisin ei ole mainittu.
Esim. R2 Rs Sp. °C Liuotin 30 32 H fenyyli p-tolyyli 154 33 170 34 5-C1 syklopentyyli p-tolyyli 187 - 190
35 DCM/MeOH
35 153 - 157 DCM/iPr-eetteri «
Esim. Rx R2 R5 Sp. °C Liuotin 38 97224 36 5-Cl sykloheksyyli p-tolyyli 180 eetteri/sykloheksaani 5 37 144 eetteri/sykloheksaani 38 5-Cl sykloheksyyli 2-naftyyli 177
10 MeOH
39 150 eetteri/sykloheksaani 15 40 5-Cl isopropyyli p-tolyyli 158 DCM/iPr-eetteri 41 172 DCM/iPr-eetteri 20 42 5-Cl 2-F-fenyyli p-tolyyli 165 - 166 DCM/iPr-eetteri 43 212 - 213 25 DCM/iPr-eetteri 44 5-Cl fenyyli p-tolyyli 206
(*) DCM/iPr-eetteri/MeOH
30 45 193 - 194
AcOEt/MeOH
46 5-Cl sykloheksyyli p-tolyyli 170 - 172 iPr-eetteri 35 47 154 - 155 48 5-Cl 2-Cl-fenyyli p-tolyyli 174 40 49 255 50 5-Cl sykloheksyyli 4-dimetyy- 184 - 185 li-4-amino fenyyli 45 51 198 - 200 DMC/iPr-eetteri 52 5-Cl sykloheksyyli 2,4,6-tri- 139 - 142 50 metyyli- DCM/eetteri fenyyli 53 200 - 203 DCM/iPr-eetteri il mi ani imu 55
Esim. R3 R2 R5 Sp. °C Liuotin 39 97224 54 5-C1 sykloheksyyli n-butyyli 150 - 153
MeOH/iPr-eetteri 5 55 5-C1 2-Cl-fenyyli 2-CF3-fe- 216 nyyli 56 2-CF3-fe- 242 10 nyyli 57 5-C1 2-Cl-fenyyli 4-bentsyy- 166 lioksi- DCM/iPr-eetteri fenyyli 15 58 195 DCM/iPr-eetteri 59 5-C1 2-Cl-fenyyli 4-Cl-fenyyli 174 20 60 230 61 5-C1 4-Cl-fenyyli p-tolyyli 224 25 62 186
EtOH
63 5-C1 2-CH3-fenyyli p-tolyyli 168 30 64 238
AcOEt 65 5-C1 2-Cl-fenyyli 4-OH-fenyyli RMN (**) 35 66 163
MeOH/iPr-eetteri 67 5-C1 2-Cl-fenyyli 3-Cl-fenyyli 175 40 68 186 69 5-C1 2-Cl-fenyylil m-tolyyli 173 70 229 45 ; 71 5-C1 2-metoksi- p-tolyyli 165 fenyyli 72 240 50 73 5-C1 3-Cl-fenyyli p-tolyyli 137 74 210
Esim. Rx R2 Rs Sp. °C Liuotin 40 97224 75 5-C1 2-metyyli- 3,4-di-Cl- 196 fenyyli fenyyli 5 76 175 77 5-C1 2-Cl-fenyyli 3-metoksi- 132 fenyyli 10 78 5-C1 2-Cl-fenyyli 2,3,4-tri- 207 metoksi- fenyyli 15 79 183 80 5-C1 2-Cl-fenyyli 4-butoksi- 124 - 125 fenyyli heksaani 20 81 190 - 192
MeOH/iPr-eetteri 82 5-C1 2-Cl-fenyyli 4-trifluori- 170 metoksi- 25 fenyyli 83 166 84 5-Br 2-F-fenyyli 3,4-dime- 162 - 164 30 metoksi- fenyyli 85 162 - 165 DCM/iPr-eetteri 35 86 5-C1 2-Cl-fenyyli fenyyli 148 iPr-eetteri 87 230 40 DCM/iPr-eetteri 88 5-C1 2-Cl-fenyyli 4-metoksi- 173 fenyyli heksaani/iPr-eetteri 45 89 217 heksaani/iPr-eetteri 90 5-Br 2-Cl-fenyyli 3,4-dime- 160 - 162 toksifenyyli 50 91 199
Esi·. Rx Rj R, Sp. *C Liuotin 41 97224 92 5-C1 2-Cl-fenyyli 4-etoksi- 174 fenyyli heksaani/iPr-eetteri 5 93 186 heksaani/iPr-eetteri 94 2-CH30 2-C1 p-tolyyli 215 10 trans 95 5-CH3 2-Cl-fenyyli p-tolyyli 165 96 216 EtOH 15 97 5-CF3 2-CF3-fenyyli p-tolyyli 189 98 202 20 99 5-C1 2-CF3-fenyyli p-tolyyli 166 100 205 101 5-C1 2-Cl-fenyyli 3-metoksi- 206,5 25 trans fenyyli 102 5-C1 2-Cl-fenyyli 4-CF3-fenyy- 191 li 30 103 180 * Tästä yhdisteestä valmistettiin silyylijohdannainen (VII): cis-isomeeri, sp. = 176 - 178 eC.
35 ** Esimerkki 65: NMR-spektri 200 Hz:llä DMSOrssa, lämpöti
lassa T - 380 °K
Delta Muoto Integraatio Aiheuttaja
40 2,45 DMSO
3,10 s 3 H C02CH3
5,00 S 1 H CH
6,30 S 1 H OH
6,80 - 7,80 m 11 H aromaattiset 45 vedyt 42 97224
Esimerkit 104 ja 105 N,N-dimetyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydroksi- l-tosyyli-indoliini-2-karboksamidi, trans-isomeeri ja cis-isomeeri 5 A) 5-kloori-2-tosyyliaminofenyylisykloheksyyli- ketoni Tämä yhdiste on esimerkin 18 vaiheessa A valmistettu yhdiste.
B) Dimetyyliasetamidibromidi 10 Liuos, jonka muodostaa 56 g bromiasetyylibromidia 100 ml:ssa DCM:a, jäähdytetään 0 °C:seen ja sen läpi kup-litetaan kaasumaista dimetyyliamiinia, kunnes reaktioseos on emäksinen. Suodatetaan, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin amidiraakatuote saadaan öljynä (22 g).
15 C) 2-(N-tosyyli-N-dimetyylikarbamoyylimetyyli)-5- kloorifenyylisykloheksyyliketoni 4,3 g5-kloori-2-tosyyliamino-fenyylisykloheksyyli-ketonia sekoitetaan 20 ml:aan DMF:a, jossa on 360 mg 80-%:ista natriumhydridiä, ja kun seosta on pidetty 15 20 minuuttia huoneenlämpötilassa, lisätään 5,4 g vaiheessa B valmistettua yhdistettä ja seosta sekoitetaan yli yön huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen, sakka suodatetaan ja sen jälkeen sakka otetaan DCM:iin, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu tuote kiteytyy isopropyylieette-25 ristä.
m = 3,9 g
Sp. = 184 - 187 °C.
D) N,N-dimetyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-l-tosyy-li-indoliini-2-karboksamidi, trans-isomeeri 30 1,5 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä jääh- : dytetään -78 °C:seen 20 ml:ssa vedetöntä THF:a, lisätään 2,3 ml LDA:n 1,5-molaarista sykloheksaaniliuosta ja sekoitetaan 2 tuntia -78 eC:ssa. Seos kaadetaan veteen, uutetaan DCM:11a, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu raakatuote 35 kromatografoidaan silikageelillä; AcOEt/DCM-seos (10/90, || : IKI II» Ml*» 43 97224 til./til.) eluoi yhdisteen, jonka NMR-spektri osoittaa sen olevan trans-isomeeri. Se uudelleenkiteytetään iPr-eette-ri/DCM-seoksesta.
Sp. = 179 - 182 °C.
5 E)N,N-dimetyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydrok- si-l-tosyyli-indoliini-2-karboksamidi, cis-isomeeri 1,5 g vaiheessa C saatua tuotetta käsitellään 950 mg:11a DBU:ä 10 ml:ssa DCM:a 24 tuntia huoneenlämpö-tilassa. Sen jälkeen reaktioseos kromatografoidaan silika-10 geelillä käyttäen eluenttina DCM/AcOEt-seosta (95/5, ti./til.), jolloin saadaan toinen isomeeri (cis-isomeeri). Se uudelleenkiteytetään isopropyylieetteristä, m = 120 mg Sp. = 152 - 155 eC.
15 Esimerkit 106 ja 107 N,N-dimetyyli-5-kloori-3- (2-kloorifenyyli)-3-hyd-roks i-1-tosyy1i-indoliini-2-karboksamidi, trans- isomeeri ja cis-isomeeri A) 2',5-dikloori-2-tosyyliaminobentsofenoni 20 Tämä yhdiste valmistetaan tavanomaisella menetel mällä.
B) 2-(N-tosyyli-N-dimetyylikarbamoyylimetyyli)-amino-2',5-diklooribentsofenoni 8,4 g 2',5-dikloori-2-tosyyliaminobentsofenonia ' 25 liuotetaan 40 ml:aan DMF:a ja sitä käsitellään 0,7 g:11a 80-%:ista natriumhydridiä; 15 minuutin kuluttua lisätään 10 g dimetyyliasetamidibromidia, joka on valmistettu esimerkissä 1, ja seosta sekoitetaan yli yön huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen, muodostunut sakka 30 suodatetaan, otetaan DCM:iin, kuivataan ja haihdutetaan.
; Uudelleenkiteyttämällä isopropyylieetteristä saadaan 9,2 g haluttua tuotetta.
Sp. = 154 - 157 °C.
44 97224 C) N,N-dimetyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3-hydroksi-l-tosyyli-indoliini-2-karboksamidi,trans-isomeeri 1.5 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä käsi-5 tellään -78 °C:ssa 100 ml:ssa vedetöntä THF:a 2,6 ml:11a LDA:n 1,5-molaarista sykloheksaaniliuosta 3 tuntia. Seos kaadetaan veteen, uutetaan DCM:lla, kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina DCM/AcOEt-seosta (94/6, til./til.). Ensin saadaan pieni 10 määrä heikommin polaarista yhdistettä ja sitten eluoituu polaarisempi yhdiste, trans-isomeeri.
Se uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
Sp. = 232 - 233 °C.
D) N,N-dimetyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3- 15 hydroksi-l-tosyyli-indoliini-2-karboksamidi, cis-isomeeri 1.5 g vaiheessa B saatua yhdistettä refluksoidaan 24 tuntia DCMrssa, jossa on 900 mg DBU:ä. Kromatografoidaan silikageelipylväässä käyttäen eluenttina DCM/AcOEt-seosta (95/5, til./til). Uudelleenkiteytetään isopropyyli- 20 eetteristä, jolloin saadaan 190 mg haluttua tuotetta.
Sp. = 220 - 221 eC.
E) vaiheen B yhdiste (1,0 g) liuotetaan asetonit-riiliin (25 ml) ja lisätään 109 mg natriumhydroksidia 2 ml:ssa vettä. Reaktioseos on heterogeeninen, sitä sekoi- 25 tetaan 45 °C:ssa tunnin ajan voimakkaasti käyttäen turbiinia ja kompressoitua ilmaa, joko siten, että mukana on 110 mg bentsyylitrietyyliammoniumikloridia tai lisäämättä tätä reagenssia.
Uuttamisen jälkeen kahden isomeerin (cis ja trans) 30 seoksena saatu tuote analysoidaan. DMSO:ssa 360 °K:ssa ajetussa NMR:ssä todettujen kahden isomeerin suhde on 1/1.
Il ! » t idit nm 45 97224
Esimerkki 108 N,N-dimetyyli-l- (4-allyylioksifenyylisulfonyyli)-5- kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3-hydroksi-indoliini-2- karboksamidi, cis-isomeeri 5 A) Natrium-4-allyylioksifenyylisulfonaatti 30 g natriumfenyylisulfonaattia liuotetaan 60 ml:aan etanolia ja 50 ml:aan 15-%:ista natriumhydrok-sidia, lisätään 20 g allyylibromidia ja seosta refluksoi-daan 48 tuntia. Etanoli haihdutetaan ja saatu sakka suoda-10 tetaan, sitten sakka kuivataan tyhjössä fosforihappoan-hydridin läsnä ollessa. Saadaan 23,3 g haluttua tuotetta.
B) 4-allyylioksifenyylisulfonyylikloridi
Edellisessä vaiheessa saatua tuotetta (23,3 g) käsitellään 24 g :11a fosforipentakloridilla yli yön refluk- 15 soiden 300 ml:ssa DCM:a. Reaktioväliaine suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan öljy (16,5 g).
C) 2-[N-(4-allyylioksifenyylisulfonyyli)amido]-21,5-diklooribentsofenoni
Edellisessä vaiheessa saatu sulfonyylikloridi lisä-20 tään 19 g:aan 2 ’,5-dikloori-2-aminobentsofenonia 100 ml:ssa pyridiiniä. Seosta pidetään yli yön huoneenlämpötilassa, pyridiini haihdutetaan, jäännös otetaan vety-kloridin vesiliuokseen, uutetaan DCM:lla, kuivataan ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan silikageelillä, 25 jolloin DCM/pentaaniseoksella (50/50, til./til.) eluoituu haluttu tuote, joka uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteri-seoksesta. Saadaan 8,5 g haluttua tuotetta.
Sp. =96-97 °C.
D) 2-[N-(4-allyylioksifenyylisulfonyyli)-N-(N',N'-30 dimetyylikarbamoyylimetyyli )amino] -2 * 5-diklooribentsofe- noni 4 g edellisessä vaiheessa saatua tuotetta liuotetaan typpiatmosfäärissä 20 ml:aan DMF:a, lisätään 310 mg 80-%:ista natriumhydridiä, sekoitetaan 15 minuuttia huo-35 neenlämpötilassa ja lisätään sen jälkeen 3,1 g bromi-N,N- 46 97224 dimetyyliaset amidia. Seosta pidetään yli yön huoneenlämpö-tilassa, minkä jälkeen se kaadetaan veteen, tuote suodatetaan, otetaan DCM:iin, kuivataan ja haihdutetaan ja kiteytetään sitten DCM/iPr-eetteriseoksesta, jolloin saadaan 5 4 g haluttua tuotetta, joka uudelleenkiteytetään lopuksi samasta liuotinseoksesta.
Sp. - 133 - 135 °C.
E) N,N-dimetyyli-l-(4-allyylioksifenyylisulfonyy-li )-5-kloori-3-( 2-kloorifenyyli )-3-hydroksi-indoliini-2-10 karboksamidi, cis-isomeeri 3,8 g edellisessä vaiheessa saatua tuotetta käsitellään 30 °C:ssa 1,8 g:11a DBU:ä 20 ml:ssa DCM:a 3 vuorokautta. Reaktioseos kromatografoidaan alumiinioksidilla, jolloin DCM:lla eluoituu heikommin polaarinen yhdiste, 15 joka uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta. Saanto on m = 840 mg.
Sp. = 181 - 182 °C.
Esimerkki 109 N-bentsyyli-N-metyyli-5-kloori-3-( 2-kloorifenyyli)-20 3-hydroksi-l-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)- indoliini-2-karboksamidi, cis-isomeeri A) N-metyyli-N-bentsyylibromiasetamidi 10 g bromiasetyylibromidia liuotettuna 20 ml:aan DCM:a lisätään 0 °C:ssa liuokseen, jonka muodostavat 6 g 25 metyylibentsyyliamiinia ja 5 g trietyyliamiinia 50 ml:ssa DCM:a. Seosta pidetään yli yön huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen lisätään eetteriä, suodatetaan muodostunut sakka ja haihdutetaan, jolloin saadaan raakatuotteena 12 g haluttua yhdistettä.
30 B) 2',5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisulfonami- do)bentsofenoni Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 25 vaiheessa A.
t «Η I 4 Iti Utit··: 47 97224 C) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisulfo-nyyli )-N-(N' -metyyli-N' -bentsyylikarbamoyylimetyyli )ami-no]bentsofenoni 5,5 g vaiheessa B kuvattua tuotetta liuotetaan 5 30 ml:aan DMF: a ja sitä käsitellään 400 mg:11a natrium- hydridiä. 15 minuutin kuluttua lisätään 12 g vaiheessa A valmistettua bromattua johdannaista ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia. DMF haihdutetaan, jäännös otetaan veteen, uutetaan DCM:lla, kuivataan ja haihdutetaan. 10 Raakatuote kromatografoidaan silikageelillä, haluttu tuote eluoidaan DCM:lla. m = 2,1 g
Sp. = 148 - 150 °C.
D) N-bentsyyli-N-metyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyy-15 li)-3-hydroksi-l-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)indolii- ni-2-karboksamidi, cis-isomeeri 2,1 g edellisessä vaiheessa saatua tuotetta käsitellään 1 g:11a DBU:ä 20 ml:ssa DCM:a 3 vuorokautta. Reak-tioseos kaadetaan alumiinioksidipylvääseen, jolloin 20 DCM:lla eluoituu heikommin polaarinen isomeeri (870 mg) öljynä. Kuivaamisen jälkeen saadaan vaahto, joka karakterisoidaan NMR:llä.
2,81 ppm : s : 3H : N-CH3 3,60 ppm : m : 8H : 20CH3 + N-CH2-C6H5 25 5,35 ppm : s : 1H : CH (2-indoliini) 6,20 - 7,80 ppm: m : 16H : aromaattiset vedyt + OH Esimerkit 110 ja 111 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli )-3-hydroksi-2-pyrrolidinokar-30 bonyyli-indoliini, cis-isomeeri ja trans-isomeeri Tämä yhdiste valmistetaan tavanomaisella tavalla saattamalla pyrrolidiinibromiasetamidi reagoimaan 2-(3,4-dimetoksifenyylisulfonamidi)-2’,5-diklooribentsofenonin kanssa ja syklisoimalla sitten saatu tuote DBU:llä kloro-35 formissa. Alumiinioksidipylväässä eluoituu yksi tuote 48 97224 DCM/AcOEt-seoksella (90/10, til./til.); se on cis-isomee-ri.
Sp. = 237 °C.
AcOEtrllä eluoituu trans-isomeeri, joka uudelleen-5 kiteytetään sitten AcOEt:sta.
Sp. = 230 °C.
Esimerkki 112 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksife- nyylisulfonyyli)-3-hydroksi-indoliini-2-karboks-10 amidi, trans-isomeeri A) 2',5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisulfonami-do)bentsofenoni 114 g 2-amino-5,2'-diklooribentsofenonia ja 100 g 3,4-dimetoksifenyylisulfonyylikloridia sekoitetaan 15 300 ml;aan. Kun sekoittamista on jatkettu 4 vuorokautta huoneenlämpötilassa, pyridiini haihdutetaan, jäännös otetaan vetykloridin vesiliuokseen, uutetaan DCMrlla, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu tuote kiteytyy sitten DCM/iPr-eetteriseoksesta.
20 m - 181 g
Sp. = 159 - 161 °C.
B) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisulfo-nyyli)-N-bentsyylioksikarbonyylimetyyli]aminobentsofenoni 172 g edellä valmistettua tuotetta liuotetaan 25 800 ml;aan DCM:a ja jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään vähi tellen typpiatmosfäärissä 11,7 g 80-%:ista natriumhdyridiä ja sitten 30 minuutin kuluttua lisätään 256 g bentsyyli-broraiasetaattia ja sekoitetaan 24 tuntia huoneenlämpötilassa. DMF haihdutetaan, jäännös otetaan veteen, uutetaan 30 DCM:lla, kuivataan ja haihdutetaan. Haluttu tuote kiteytetään isopropyylieetteristä ja uudelleenkiteytetään sen jälkeen DCM/iPr-eetteriseoksesta.
m = 136,5 g
Sp. = 102 - 104 °C.
49 97224 C) Bentsyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-l-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli) -3-hydroksi-indoliini-2-karbok-sylaatti, trans-isomeeri 3 g edellisessä vaiheessa saatua tuotetta käsitel-5 lään 740 mg:11a TBD:ä 20 ml:ssa DCM:a huoneenlämpötilassa 1 tuntia. Reaktioseos kromatografoidaan silikageelillä, jolloin DCMrlla eluoituu haluttu tuote trans-isomeerina, joka on ainoa syklisointireaktiossa muodostunut isomeeri.
Saatu yhdiste uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteri-10 seoksesta.
m = 2 g
Sp. = 190 - 192 °C.
D) 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksife-nyylisulfonyyli)-3-hydroksi-indoliini-2-karboksyylihappo, 15 trans-isomeeri
Edellisessä vaiheessa saatua bentsyyliesteriä käsitellään vedyllä 50 ml:ssa AcOEtra, jossa on 100 mg 10-pro-senttista Pd/C, 30 minuuttia. Reaktioseos suodatetaan ce-litelläR, pestään kuumalla metanolilla ja haihdutetaan. 20 Haluttu tuote kiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
m = 1,5 g
Sp. = 218 - 221 °C.
E) 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-f enyylisulfonyyli)-3-hydroksi-indoliini-2-karboksamidi, 25 trans-isomeeri 180 mg edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 15 ml:ssa DCM:a käsitellään 140 mg:11a B0P:a, jolloin mukana on riittävä määrä DIPEA:a hapon liuottamiseksi. 15 minuutin kuluttua seokseen johdetaan kaasumaista ammoniak-30 kia 10 minuuttia. Reaktioseos kaadetaan natriumvetykarbo- naatin kylläiseen liuokseen, uutetaan, kuivataan ja sen jälkeen haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina DCM/AcOEt-seosta (80/20, til./til.), jolloin saadaan haluttu yhdiste, joka uudel-35 leenkiteytetään sitten DCM/iPr-eetteriseoksesta.
50 97224 m > 63 mg
Sp. - 183 - 185 °C.
Esimerkit 113 ja 114 N-isopentyy1i-5-kloori-3-sykloheksyy1i-3-hydroksi-5 l-tosyyli-indoliini-2-karboksamidi, cis-isomeeri ja trans-isomeeri A) 2-(N-tosyyli)amino-5-kloorifenyylisykloheksyyli-ketoni valmistetaan tavanomaisella menetelmällä.
B) 2-[N-(N'-isopentyyli)karbamoyylimetyyli-N-tosyy- 10 li]amino-5-kloorifenyylisykloheksyyliketoni 7,2 g edellä saatua yhdistettä jäähdytetään 130 ml:ssa DMF:a 0 °C:seen ja saatetaan argonatmosfääriin, lisätään 1,1 ekvivalenttia natriumhydridiä ja seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. Sen jälkeen lisätään 15 15,2 g N-isopentyyli-2-bromiasetamidia ja sekoitetaan yli yön huoneenlämpötilasa. DMF haihdutetaan, jäännös otetaan veteen, uutetaan DCM:lla, kuivataan ja haihdutetaan. Raa-katuote kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluent-tina eetteri/pentaaniseosta (70/30, til./til.).
20 C)N-isopentyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydrok- si-l-tosyyli-indoliini-2-karboksamidi, isomeerien seos 3 g:aan edellä saatua tuotetta 50 ml:ssa vedetöntä THF:a lisätään -20 °C:ssa 2,1 ekvivalenttia LDA:a, sitten lämpötila pidetään +4 °C:ssa 30 minuuttia. Reaktioseos 25 kaadetaan kylläiseen ammoniumkloridiliuokseen, uutetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoimalla silikageelillä eluenttina metyleenikloridi saadaan haluttu tuote kahden isomeerin seoksena.
m = 2 g.
30 D) N-isopentyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-tri- metyylisilyylioksi-l-tosyyli-indoliini-2-karboksamidi 1 g edellä saatua tuotetta kuumennetaan 100 °C:seen argonatmosfäärissä 5 g:ssa HMDS:a, jossa on mukana 0,1 g imidatsolia, 12 tunnin ajan. Reaktioväliaine haihdutetaan, 35 jäännös otetaan DCM:iin ja kromatografoidaan silikageelil- 51 97224 lä. DCM eluol perättäin heikommin polaarisen isomeerin, joka uudelleenkiteytetään iPr-eetteristä; m = 345 mg sp. - 137 - 138 °C, 5 ja sitten polaarisemman isomeerin. Tämä uudelleenkiteyte tään iPr-eetteristä; m = 165 mg sp. = 175 - 176 °C.
E) N-i sopentyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydrok- 10 si-l-tosyyli-indoliini-2-karboksamidi, cis-isomeeri 150 mg edellä saatua heikommin polaarista isomeeriä käsitellään 10 mg:11a natriumhydroksidia 0 °C:ssa 5 ml:ssa THF:a ja 2 ml:ssa vettä 3 tuntia. Seos otetaan veteen, uutetaan DCM:11a, kuivataan ja haihdutetaan. Raakatuote 15 uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
m = 120 mg Sp. = 189 - 191 °C.
F) N-isopentyyli-5-kloori-3-sykloheksyyli-3-hydrok-si-l-tosyyli-indoliini-2-karboksamidi, trans-isomeeri 20 150 mg vaiheessa D saatua polaarisempaa isomeeriä käsitellään 10 mg:11a natirumhydroksidia 5 ml:ssa THF:a ja 2 ml:ssa vettä 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos otetaan veteen, uutetaan DCM:11a, kuivataan ja haihdutetaan. Haluttu tuote kiteytetään DCM/iPr-eetteriseoksesta.
.25 m = 65 mg
Sp. = 195 - 196 °C.
Menetellen samalla tavalla kuin edellisissä esimerkeissä on kuvattu valmistettiin seuraavassa taulukossa 2 kuvatut keksinnön mukaiset yhdisteet.
30 4 52 97224
Taulukko 2 '<K&' • \ SO2 R7 f^V-Oi'sjp· 10 \/
Jokaiselle kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, jonka subs-tituentlt R1# R2 ja R5 ovat seuraavassa taulukossa annetut, esitetään ensin cis-isomeeri, sitten trans-isomeeri, mikäli toisin ei ole mainittu.
15
.,*6 Sp. *C
Κ·1·. R2 Kiteytyä- liuotin 20 115 5-C1 2-Cl-fenyyll 3.4-dlmetokBi N(CH3)2 201 DCM/IPr-eetteri 116 222 DCM/IPr-eetteri 25 117 5-C1 «yklohekeyyll 4-CH3 NHCHj 224 - 225 DMC/iPr-*etteri 118 141 - 148 30 DCM/IPr-eetteri 119 5-C1 2-Cl-fenyyll 3.4-dinetoksl NHCH3 148 tran» DCM/IPr-eetteri 35 120 5-C1 2-F-fenyyli 3,4-dlmetokel N(CH3)2 165 DCM/IPr-eetteri 121 214 DCM/IPr-eetteri 40 122 5-C1 2-Cl-fenyyli 2.5-dinetoksi N(CH3)2 140 - 142 cl· DCM/IPr-eetteri 123 5-C1 2-Cl-fanyyli 4-metokei N(CH3)2 240 45 DCM/heksaenl 124 187 DCM/hekeeani 50 125 5-C1 2-Cl-fanyyli 3.4-dinetokei H(CH2CH3)2 213 hekeeeni/lPr-eetterl 126 200 hekeaani/iPr-eetteri 5 53 97224
^,*6 Sp. *C
Xal>. H2 (R' j)_ " - Kiteyty·- TLj liuotin 127 5-Cl 2-Cl-fenyyli 3,4-dimetokai N(CK3)-CH2 125 - 130 -CH2-CH6H5 hekaaani/iPr-eetteri 128 140 - 142
10 DCM/iPr-eetterX
129 5-Cl 2-Cl-fenyyli 2,4-dimetokai N(CH3)2 213 130 206 15 131 5-Cl 2-metokaifenyyli 2.4-dimetokai N(CH3)2 205 hekaaani/iPr-eetteri 132 206 20 heksaanl/lPr-eetterl 133 5-CH3 2-Cl-fenyyli 3.4-dimetoksi N(CH2CH3)2 189 iPr-eeteri 25 134 191 iPr-eetteri 135 5-CH, 2-Cl-fenyyli 2,4-dimetokai N(CH,CH,), 208 - 209 lPr-eetteri 30 136 214 - 215 iPr-eetterl 137 5-Cl 2-Cl-fenyyli 2,4-dimetokai N(CH,CH,), 225 35 2 3 138 200 139 5-Cl 2-Cl-fenyyli 4-syaani NfCH^^ 242 - 243
THF, EtOH
40 140 228 - 231 DCM/iPr-eetteri 141 5-Cl 2-Cl-fenyyli 3.4-dimetoksi N(C4H9)2 203 45 cis DCM/iPr-eetteri 142 5-Cl ayklohekeyyli 3,4-dimetoksi NtCHjCK^^ 117 - 120
• 143 RMN
50 144 5-Cl 2-F-fenyyli 4-nitro »(CH3)2 230 cia 55 NMR-spektri
Esimerkki 143: trans-isomeeri 0,2-1,8 ppm : m : 17H : 2CH3 (etyyli) 11H sykloheksyyli : 2,8-3,5 ppm : m : 4H : N-(CH2)2- 3.7 ppm : s : 3H : 0CH3 60 3,75 ppm : s : 3H : OCH3 4.7 ppm : s : 1H : H (indoliini) . » 54 97224
Esimerkit 145 ja 146
Metyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-3-hydroksi-l- tosyyli-indoliini-2-karboksylaatti, oikealle kiertävä cis-isomeeri, vasemmalle kiertävä cis-isomeeri 5 Taulukon 1 esimerkissä 48 kuvatun metyyli-5-kloori- 3-(2-kloorifenyyli)-3-hydroksi-l-tosyyli-indoliini-2-kar-boksylaatin optiset isomeerit erotettiin preparatiivisella kromatografiällä kiraalisessa kolonnissa.
Esimerkin 48 tuotteelle suoritetaan ensin ylikriit-10 tisessä faasissa analyyttinen kromatografia.
Käytetty kolonni on Chiralcel 0DR, jota markkinoi DAICEL. Tämä kolonnin koostuu silikageelistä, joka on päällystetty selluloosakarbamaatilla.
Eluenttina on seos hiilidioksidi/2-propanoli/di-15 etyyliamiini (75/25/0,3, til./til./til. ), jota käytetään nopeudella 2 ml/min. Ulostulopaine on 160 atm, lämpötila on 32 "C ja UV-toteaminen suoritetaan 226 nm:ssä.
Kromatogrämmissä on kaksi pinta-alaltaan yhtä suurta piikkiä, joiden viipymäajat ovat noin 4 minuuttia ja 20 5,4 minuuttia.
Preparatiivisessa kromatografiässä käytetään myös ChiralgelR-kolonnia.
Kromatografoitavan tuotteen näyte liuotetaan meta-noliin (30 mg/ml) ja 1 ml liuosta injektoidaan kolonniin.
; 25 Eluenttina on seos heksaani/2-propanoli (80/20, til./til.), jota käytetään nopeudella 1,5 ml/min. UV-toteaminen suoritetaan 226 nm:ssä. Analyysiaika on 45 minuuttia. 12 fraktiota otetaan talteen ja analysoidaan ylikriittisessä faasissa.
30 Sen jälkeen suoritetaan samoissa olosuhteissa 13 30 mg:n injektointia. Ensimmäistä piikkiä vastaavat, aikavälillä 16 - 24 minuuttia kerätyt fraktiot yhdistetään ja toista piikkiä vastaavat, aikavälillä 29 - 42 minuuttia kerätyt fraktiot yhdistetään. Kun molemmat erät on viety • i 55 97224 typpivirtauksen läpi, kumpikin uudelleenkiteytetään DCM/iPr-eetteri/heksaaniseoksesta.
Ensimmäinen piikki antaa tuotteen, jonka kromatografinen puhtaus on yli 99,9 %, se on oikealle kiertävä 5 cis-isomeeri.
a“ = +236 (kloroformi)
Sp. = 174 - 177 °C (uudelleenkoteytettynä seoksesta DCM/heksaani/iPr-eetteri). m = 130 mg.
10 Toinen piikki antaa tuotteen, jonka kromatografinen puhtaus on yli 99,5 %, se on vasemmalle kiertävä cis-isomeeri .
ajP = -238 (kloroformi)
Sp. = 174 - 177 °C (uudelleenkiteytettynä seoksesta 15 DCM/heksaani/iPr-eetteri). m = 83 mg.

Claims (9)

56 97224
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaisten ja 5 niiden suolojen valmistamiseksi, N R4 S02 (CH2)m K5 15 jossa Rx on halogeeniatomi, Cl.4-alkyyli, C1.4-alkoksi, trifluori-metyyliryhmä, nitroryhmä tai aminoryhmä; R2 on C1.6-alkyyli, C3_7-sykloalkyyli, tai fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla
20 C^-alkyylillä, C^-alkoksilla, halogeenilla tai trifluo- rimetyyliryhmällä; R3 on vetyatomi tai C1.4-alkyyli; R4 on karboksyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jossa al-kyyliryhmä on C1.6-alkyyli, bentsyylioksikarbonyyliryhmä tai ... 25 karboksamidiryhmä, jolla on kaava C0NR6R7; R5 on C^-alkyyli, 1-naftyyli, 2-naftyyli, fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu joukosta halogeeniatomi, C1.4-alkyyli, trifluorimetyyliryhmä, nitroryhmä, aminoryhmä, 30 Cj^-alkoksi, C^-alkenyylioksi, trifluorimetoksiryhmä, bentsyylioksiryhmä ja syaaniryhmä; R6 ja R7 merkitsevät kumpikin itsenäisesti vetyä, C^-al-kyyliä, fenyylialkyyliä, jossa alkyyli on C^-alkyyli, tai R6 ja R7 yhdessä muodostavat ryhmän -(CH2)4-; 35. on 0 tai 1; ja Il ! lit1) I II! > t « «I ' > 57 97224 « m on O, 1 tai 2; tunnettu siitä, että a) 2-aminofenonijohdannainen, jolla on kaava s /v""' 10 jossa Rx, R2 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sulfonyylijohdannaisen kanssa, jolla on kaava Hal-SOj- (CH2 )b-R5 (III) 15 jossa Hai on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, ja R5 merkitsee samaa kuin edellä, b) näin saatua yhdistettä, jolla on kaava />T (Rl)nj|-NH so2 I (IV) (CH2)m Rs 25 käsitellään halogenoidulla johdannaisella, jolla on kaava Hal’ - CH - R3 (V) \ R4 30 jossa Hai’ on halogeeni, edullisesti bromi, ja R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, c) näin saatu yhdiste, jolla on kaava 35 58 97224 . COR2 (RDn-fYN-CH73 <VI) X/ SO2 NyR4 5 (CH2)m R5 syklisoidaan emäksisessä väliaineessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 10 d) mahdollisesti erotetaan kaavan (I) mukaisen yh disteen cis- ja trans-isomeerit, jotka mahdollisesti muutetaan suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu 15 siitä, että Rx on kloori- tai bromiatomi tai metoksiryhmä, n - 1 ja muut substituentit ovat patenttivaatimuksessa 1 kaavan (I) yhteydessä määritellyt.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu 20 siitä, että R2 on metoksifenyyli, kloorifenyyli tai syklo-heksyyli ja muut substituentit ovat patenttivaatimuksessa 1 kaavan (I) yhteydessä määritellyt.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu 25 siitä, että R3 on vety ja muut substituentit ovat patenttivaatimuksessa 1 kaavan (I) yhteydessä määritellyt.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R4 on alkoksikarbonyyli, jonka alkyyliryhmä on
30 Ci.g-alkyyli, ja muut substituentit ovat patenttivaatimuk-: sessa 1 kaavan (I) yhteydessä määritellyt.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R4 on karboksamidiryhmä CONR6R7, jossa R6 ja R7 Il H l I4H !>*· 59 97224 ovat C1.6-alkyyliryhmiä, ja muut substituentit ovat patenttivaatimuksessa 1 kaavan (I) yhteydessä määritellyt.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu 5 siitä, että R5 on fenyyli, joka on substituoitu 3- ja 4-asemassa tai 2- ja 4-asemassa metoksiryhmällä, tai Rs on fenyyli, joka on substituoitu 4-asemassa metyyliryhmällä, ja muut substituentit ovat patenttivaatimuksessa 1 kaavan (I) yhteydessä määritellyt.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että m on 0 ja muut substituentit ovat patenttivaatimuksessa 1 kaavan (1) yhteydessä määritellyt.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan 15 (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R2 ja R4 ovat indoliinirenkaan samalla puolella. 60 97224
FI913614A 1990-07-31 1991-07-29 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaisten valmistamiseksi FI97224C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9009778A FR2665441B1 (fr) 1990-07-31 1990-07-31 Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR9009778 1990-07-31

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI913614A0 FI913614A0 (fi) 1991-07-29
FI913614A FI913614A (fi) 1992-02-01
FI97224B FI97224B (fi) 1996-07-31
FI97224C true FI97224C (fi) 1996-11-11

Family

ID=9399281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI913614A FI97224C (fi) 1990-07-31 1991-07-29 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0469984B1 (fi)
JP (1) JP3195381B2 (fi)
KR (1) KR100211434B1 (fi)
AT (1) ATE129236T1 (fi)
AU (2) AU645585B2 (fi)
CA (1) CA2048139C (fi)
DE (1) DE69113911T2 (fi)
ES (1) ES2080922T3 (fi)
FI (1) FI97224C (fi)
FR (1) FR2665441B1 (fi)
HU (1) HU220765B1 (fi)
IE (1) IE73452B1 (fi)
IL (2) IL99012A (fi)
NO (1) NO175254C (fi)
NZ (1) NZ239182A (fi)
PT (1) PT98476B (fi)
ZA (1) ZA916031B (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338755A (en) * 1990-07-31 1994-08-16 Elf Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5481005A (en) * 1990-07-31 1996-01-02 Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
FR2679903B1 (fr) * 1991-08-02 1993-12-03 Elf Sanofi Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5686454A (en) * 1993-07-16 1997-11-11 Merck & Co., Inc. Camphorcarbonyl
CA2166975C (en) * 1993-07-16 2005-04-05 Mark G. Bock Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
FR2708606B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
US7312358B2 (en) 2000-10-17 2007-12-25 Laboratoires Serono Sa Pharmaceutically active sulfanilide derivatives
GB0115515D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Oxytocin agonisys
GB0116594D0 (en) 2001-07-06 2001-08-29 Cancer Res Ventures Ltd Therapeutic compounds
AU2002364291B2 (en) 2001-12-20 2007-08-02 Merck Serono Sa Triazoles as oxytocin antagonists
MXPA04011465A (es) * 2002-05-24 2005-02-14 Millennium Pharm Inc Inhibidores de ccr9 y metodos de uso de los mismos.
BR0215986A (pt) 2002-12-20 2005-11-01 Cancer Rec Tech Ltd Composto, composição, uso de composto, e, método para o tratamento de uma condição proliferativa, para o tratamento de câncer e de uma condição mediada pela tioredoxina/tioredoxina reductase, para inibir a tioredoxina/tioredoxina reductase em uma célula, in vitro ou in vivo e, para regular e inibir a proliferação celular
FR2853650B1 (fr) * 2003-04-10 2006-07-07 Merck Sante Sas Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance
FR2880023B1 (fr) 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
FR2927625B1 (fr) 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930249B1 (fr) 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3838167A (en) * 1972-08-01 1974-09-24 Lilly Co Eli Process for preparing indoles
US4479963A (en) * 1981-02-17 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3705934A1 (de) * 1987-02-25 1988-09-08 Nattermann A & Cie Indolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB8820129D0 (en) * 1988-08-24 1988-09-28 Schering Agrochemicals Ltd Fungicides
FR2679903B1 (fr) * 1991-08-02 1993-12-03 Elf Sanofi Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA916031B (en) 1992-04-29
IL99012A0 (en) 1992-07-15
AU5047393A (en) 1994-01-13
EP0469984B1 (fr) 1995-10-18
PT98476A (pt) 1992-05-29
JP3195381B2 (ja) 2001-08-06
CA2048139C (en) 2002-02-12
KR920002537A (ko) 1992-02-28
AU645585B2 (en) 1994-01-20
PT98476B (pt) 1997-10-31
NZ239182A (en) 1995-07-26
FR2665441A1 (fr) 1992-02-07
IE912696A1 (en) 1992-02-12
EP0469984A3 (fr) 1992-03-11
NO175254B (no) 1994-06-13
FI913614A0 (fi) 1991-07-29
DE69113911D1 (de) 1995-11-23
AU664491B2 (en) 1995-11-16
AU8147891A (en) 1992-02-06
EP0469984A2 (fr) 1992-02-05
FI97224B (fi) 1996-07-31
NO912970D0 (no) 1991-07-30
HU220765B1 (hu) 2002-05-28
ES2080922T3 (es) 1996-02-16
FR2665441B1 (fr) 1992-12-04
CA2048139A1 (en) 1992-02-01
KR100211434B1 (ko) 1999-08-02
HUT59669A (en) 1992-06-29
ATE129236T1 (de) 1995-11-15
JPH04234361A (ja) 1992-08-24
DE69113911T2 (de) 1996-03-28
IL114934A0 (en) 1995-12-08
NO912970L (no) 1992-02-03
HU912552D0 (en) 1992-01-28
NO175254C (no) 1994-09-21
FI913614A (fi) 1992-02-01
IE73452B1 (en) 1997-06-04
IL99012A (en) 1996-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI97224C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaisten valmistamiseksi
EP0576357B1 (fr) Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0658546B1 (fr) Dérivés de 3-pyrazolecarboxamide avec une affinité pour le récepteur des cannabinoides
US5338755A (en) N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
CA2093221C (en) N-sulfonylindoline derivatives carrying an amide functional group, their preparation, and the pharmaceutical compositions in which they are present
WO2005004803A2 (en) Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
US5481005A (en) N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
IL203956A (en) Indole-2-on-2 derivatives are positioned in position 3, their preparation and use for drug preparation
JPH04230358A (ja) α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
JP2003532703A (ja) 新規アミノ酸誘導体及びその医薬としての使用
WO1995001334A1 (fr) Composes indoliques derives d&#39;arylamines comme ligands selectifs des recepteurs 5ht1d et 5ht¿1b?
WO1994018165A1 (en) Sulfonamide compounds as opioid k-receptor agonists
JP2005524625A (ja) フェニルスルホキシド類およびフェニルスルホン類
NZ248566A (en) Sulphonic acid amide derivatives
JP2781277B2 (ja) ベンズアゼピン誘導体及びその医薬組成物並びに中間体
AU2008263915A1 (en) 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators
HU219351B (en) Process for producing n-sulfonilamino phenyl ketone derivatives
FR2930941A1 (fr) Derives d&#39;azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: SANOFI

BB Publication of examined application
MA Patent expired