JP2003532703A

JP2003532703A - 新規アミノ酸誘導体及びその医薬としての使用

Info

Publication number: JP2003532703A
Application number: JP2001582278A
Authority: JP
Inventors: オーヴアン，セルジュ; アルネー，ジエルミア; ドラゾニエール，ピエール−エタンヌシヤブリエ
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 2000-05-05
Filing date: 2001-05-04
Publication date: 2003-11-05
Also published as: US20030166630A1; CA2407830A1; AU6038601A; EP1296943A1; WO2001085677A1; US6821986B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規アミノ酸誘導体及びその医薬としての使用に関する。前記誘導体は、一酸化窒素ＮＯを産生するＮＯ合成酵素に対する阻害活性及び／又は(場合によっては)：活性酸素種(ＲＯＳと略記する)を捕捉する活性；又はグルタチオンのような抗酸化剤又は活性酸素種(ＲＯＳ)捕捉単位物質を再生し且つ一般的な方法でチオール基の酸化還元状態に影響を及ぼす活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規なアミノ酸誘導体及びその医薬としての使用に関する。前記誘
導体は、一酸化窒素ＮＯを産生するＮＯ合成酵素に対する阻害活性及び／又は − 活性酸素種（ＲＯＳと略記する）捕捉活性；もしくは − グルタチオンのような抗酸化剤又は活性酸素種（ＲＯＳ）捕捉単位物質 (entity)を再生し且つ一般的な方法でチオール基の酸化還元状態に影響を及ぼす
活性；を有する。

【０００２】従って、本発明は、特に、以下に定義する一般式(Ｉ)に相当するアミノ酸誘導
体、その製造方法、それを含有する医薬製剤及びその治療目的のための使用、特
にＮＯ合成酵素の阻害剤及び／又は − ＲＯＳ捕捉単位物質；もしくは − グルタチオンのような抗酸化剤又はＲＯＳ捕捉単位物質の再生を可能にし且
つ一般的な方法でチオール基の酸化還元状態に介入する薬剤；としての使用に関する。

【０００３】生理病理学におけるＮＯ、ＲＯＳ類及びグルタチオン代謝の重要な役割を考慮
に入れると、前記の一般式(Ｉ)に相当する新規アミノ酸誘導体は、一酸化窒素、
ＲＯＳ類及びグルタチオン代謝並びにチオール基の酸化還元状態が関与する病
気、特に下記の病気：心臓血管及び脳血管障害、例えばアテローム性動脈硬化症、片頭痛、動脈性高
血圧症、敗血症ショック、虚血性又は出血性の心筋梗塞又は脳梗塞、虚血症及び
血栓症；中枢神経系又は末梢神経系疾患、例えば神経変性症、特に脳梗塞、クモ膜下出
血、老化、老人性痴呆症例えばアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パー
キンソン病、クロイツフェルド・ヤコブ病及びプリオン病、筋萎縮性側索硬化症
、さらにまた疼痛、脳及び脊髄損傷；アヘン、アルコール及び習慣性物質中毒、
勃起及び生殖障害、認識障害、脳疾患、ウイルス又は毒物起源の脳疾患、鬱病、
不安症、精神分裂病、癲癇、睡眠障害、摂食障害(食欲不振症、過食症など)を挙
げることができる；骨格筋及び神経筋接合部の疾患(筋障害、瞳孔縮小)並びに皮膚病；増殖性及び炎症性の病気、例えばアテローム性動脈硬化症、肺高血圧症、呼吸
窮迫症、糸球体腎炎、白内障、門脈圧亢進症、乾癬、関節炎及び慢性関節リウマ
チ、線維症、アミロイド症、胃腸系炎症（大腸炎、クローン病）、又は肺動脈系
及び気道の病気（喘息、副鼻腔炎、鼻炎）並びに接触型又は遅延型過敏症；臓器移植；自己免疫疾患及びウイルス性疾患、例えば狼瘡、AIDS、寄生虫性感染症、ウ
イルス性感染症、糖尿病及びその合併症、例えば網膜症、腎症及び多発性神経障
害、多発性硬化症、筋障害；癌；常染色体遺伝病、例えばウンフェリヒト・ルントボルク病；中毒（カドミウム中毒、及びn-ヘキサン、殺虫剤又は除草剤吸入中毒）に関連
した神経学的病気、治療(放射線療法)に関連した疾患又は遺伝による病気(ウイ
ルソン病)；糖尿病に関連した不能症；一酸化窒素及び／又はＲＯＳの産生又はグルタチオン代謝及びチオール基の酸
化還元状態の機能障害に特徴がある全ての病気；の治療において有益な効果又は都合の良い効果を生じ得る。

【０００４】これらの病気の全てにおいて、一酸化窒素の関与又はグルタチオン代謝の機能
障害の関与を例証する実験的証拠が存在する（Kerwin et al., Nitric oxide:
a new paradigm for second messengers, J. Med. Chem., 38, 4343-4362,
1995； Packer et al., Alpha-lipoic acid as biological antioxidant, Free Radical Biology & Medicine , 19, 227-250, 1995）。このような状況にお
いて、一酸化窒素の形成を阻害することができるか、ＲＯＳ類を捕捉できるか、
あるいはチオール基又はグルタチオンの生物学的機能性を回復することができる
医薬は、有益な効果をもつことができる。

【０００５】ＮＯ合成酵素の阻害活性とＲＯＳ捕捉活性とを有する化合物は、すでに本出願
人によって先願特許出願（PCT特許出願第WO98/42696号、WO98/58934号、 WO00/02860号、WO00/17190号及びWO00/17191号明細書）に報告されている。ま
た、最近、ＮＯ合成酵素を阻害する性質と、抗酸化剤又はＲＯＳ捕捉単位物質を
再生し且つ一般的な方法ではチオール基の酸化還元状態に影響を及ぼす性質とを
有するリポ酸誘導体が、PCT特許出願第WO00/59899号明細書に記載されている。

【０００６】本発明の化合物は、次の一般式(I)：｛式中、Ｒ¹は水素原子又はアルキル基を表し；Ａ及びＡ´は水素原子を表すか又は下記に示す複数の基のうちの一つ：すなわ
ち、次の基：〔基中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原
子、OH基、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基又は基NR⁸R⁹を表す
［前記の基のＲ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又は基-COR¹⁰ を表すか、あるいはＲ⁸及びＲ⁹は結合している窒素原子と一緒になって、すでに
存在している窒素原子を含めて異種原子を１〜３個含有し置換されていてもよい
４〜７員複素環を形成する（但し、すでに存在している窒素原子以外の追加され
る異種原子はＯ、Ｎ及びＳ原子からなる群の中から独立して選択されるものであ
り、前記複素環は例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モ
ルホリン又はチオモルホリンである）；上記の基のＲ¹⁰は水素原子、アルキル基
、アルコキシ基又は基NR¹¹R¹²を表し、Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ独立して水素原
子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ¹¹及びＲ¹²は結合している窒素原子と一
緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子を１〜３個含有し置
換されていてもよい４〜７員複素環を形成する（但し、すでに存在している窒素
原子以外の追加される異種原子はＯ、Ｎ及びＳ原子からなる群の中から独立して
選択されるものであり、前記複素環は例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンである）］、Ｒ⁷ は水素原子、アルキル基又は基-COR¹³を表す［前記の基のＲ¹³は水素原子
、アルキル基、アルコキシ基又は基NR¹⁴R¹⁵を表し、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵はそれぞれ独
立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ¹⁴及びＲ¹⁵は結合してい
る窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子を１
〜３個含有し置換されていてもよい４〜７員複素環を形成する（但し、すでに存
在している窒素原子以外の追加される異種原子はＯ、Ｎ及びＳ原子からなる群の
中から独立して選択されるものであり、前記複素環は例えばアゼチジン、ピロリ
ジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンである）］、且つΩ は存在しないか又は結合、Ｏ原子、Ｓ原子もしくは基NR¹⁶を表す（前
記の基のＲ¹⁶は水素原子又はアルキル基を表す）〕；又は次の基：〔基中、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、OH基
、基SR²⁰、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基又は基NR²¹R²²を表す［前
記の基のＲ²⁰は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ²¹及びＲ²²はそれぞれ独立し
て水素原子、アルキル基又は基-COR²³を表すか、あるいはＲ²¹及びＲ²²は結合し
ている窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子
を１〜３個含有し置換されていてもよい４〜７員複素環を形成する（但し、すで
に存在している窒素原子以外の追加される異種原子はＯ、Ｎ及びＳ原子からなる
群の中から独立して選択されるものであり、前記複素環は例えばアゼチジン、ピ
ロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンである）；
上記の基のＲ²³は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基NR²⁴R²⁵を表し、
Ｒ²⁴及びＲ²⁵はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ²⁴及びＲ²⁵は結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素
原子を含めて異種原子を１〜３個含有し置換されていてもよい４〜７員複素環を
形成する（但し、すでに存在している窒素原子以外の追加される異種原子はＯ、
Ｎ及びＳ原子からなる群の中から独立して選択されるものであり、前記複素環は
例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオ
モルホリンである）］、且つＱは基-OR²⁶、-SR²⁶を表すか、あるいは置換フェニル基であってハロゲ
ン原子、OH基、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基又は基NR⁸R⁹の
中から選択される置換基の１個又はそれ以上で置換されたフェニル基を表す［前
記の基のＲ²⁶は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立して
水素原子、アルキル基又は基-COR¹⁰を表すか、あるいはＲ⁸及びＲ⁹は結合して
いる窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子を
１〜３個含有し置換されていてもよい４〜７員複素環を形成する（但し、すでに
存在している窒素原子以外の追加される異種原子はＯ、Ｎ及びＳ原子からなる群
の中から独立して選択されるものであり、前記複素環は例えばアゼチジン、ピロ
リジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンである）；上記の基のＲ¹⁰は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基NR¹¹R¹²を表し、
Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ¹¹及びＲ¹²は結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素
原子を含めて異種原子を１〜３個含有し置換されていてもよい４〜７員複素環を
形成する（但し、すでに存在している窒素原子以外の追加される異種原子はＯ、
Ｎ及びＳ原子からなる群の中から独立して選択されるものであり、前記複素環は
例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオ
モルホリンである）］〕；又は次の基：〔基中、Ｒ²⁷は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｔは基-(CH₂)_m- を表す(基中、ｍ＝１又は２である)〕；又は次の基：〔基中、Ｒ²⁸は水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアル
キル基、ジアルキルアミノアルキル基を表すか、あるいはアラルキル基であって
そのアリール基がOH基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基又
は基-NR²⁹R³⁰の中から独立して選択される置換基の１個又はそれ以上で置換され
ていてもよいアラルキル基を表す［前記の基のＲ²⁹及びＲ³⁰はそれぞれ独立して
水素原子、アルキル基又は基-COR³¹を表すか、あるいはＲ²⁹及びＲ³⁰は結合して
いる窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子を
１〜３個含有し置換されていてもよい４〜７員複素環を形成する（但し、すでに
存在している窒素原子以外の追加される異種原子はＯ、Ｎ及びＳ原子からなる群
の中から独立して選択されるものであり、前記複素環は例えばアゼチジン、ピロ
リジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンである）；上
記の基のＲ³¹ は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基NR³²R³³を表し、
Ｒ³²及びＲ³³はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ³²及びＲ³³は結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素
原子を含めて異種原子を１〜３個含有し置換されていてもよい４〜７員複素環を
形成する（但し、すでに存在している窒素原子以外の追加される異種原子はＯ、
Ｎ及びＳ原子からなる群の中から独立して選択されるものであり、前記複素環は
例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオ
モルホリンである）］、且つＴは基-(CH₂)_m- を表す（基中、ｍ＝１又は２であ
る）〕; 又は次の基：〔基中、Ｒ³⁴及びＲ³⁵はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基を表すか、ある
いはアラルキル基であってそのアリール基がOH基、アルキル基、ハロゲン原子、
ニトロ基、アルコキシ基又は基-NR³⁶R³⁷の中から独立して選択される置換基の１
個又はそれ以上で置換されていてもよいアラルキル基を表す［前記の基のＲ³⁶及
びＲ³⁷はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又は基-COR³⁸を表すか、あるい
はＲ³⁶及びＲ³⁷は結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒
素原子を含めて異種原子を１〜３個含有し置換されていてもよい４〜７員複素環
を形成する（但し、すでに存在している窒素原子以外の異種原子はＯ、Ｎ及びＳ
原子からなる群の中から独立して選択されるものであり、前記複素環は例えばア
ゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリ
ンである）；上記の基のＲ³⁸は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基 NR³⁹R⁴⁰を表し、Ｒ³⁹及びＲ⁴⁰はそれぞれ独立して、水素原子又はアルキル基を
表すか、あるいはＲ³⁹及びＲ⁴⁰は結合している窒素原子と一緒になって、すでに
存在している窒素原子を含めて異種原子を１〜３個含有し置換されていてもよい
４〜７員複素環を形成する（但し、すでに存在している窒素原子以外の追加され
る異種原子はＯ、Ｎ及びＳ原子からなる群の中から独立して選択されるものであ
り、前記複素環は例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モ
ルホリン又はチオモルホリンである）］、且つＴは基-(CH₂)_m- を表す（基中、
ｍ＝１又は２である）〕；又は次の基：（基中、Ｒ⁴¹は水素原子、OH基、アルキル基又はアルコキシ基を表す）、又は次の基：を表し；Ｄは炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、５又は６員炭素環
式又は複環式アリール基であってＯ、Ｓ及びＮ原子の中から選択される異種原子
を１〜４個含有する５又は６員炭素環式又は複環式アリール基（特に、チオフェ
ン基、フラン基、ピロール基又はチアゾール基）を表し（但し、前記の炭素環式
又は複素環式アリール基は、炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖のアルキ
ル基、アルケニル基又はアルコキシ基の中から独立して選択される基の１個又は
それ以上で置換されていてもよい）、又はＤは基NR⁴²R⁴³を表し［基中、Ｒ⁴²及びＲ⁴³はそれぞれ独立して水素原子
を表すか、あるいは炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、ア
ルケニル基もしくはアルキニル基、シアノ基、ニトロ基又はアミノ基を表すか、
あるいはＲ⁴²及びＲ⁴³は結合している窒素原子と一緒になって５〜６員非芳香族
複素環を形成する（但し、前記複素環の連鎖の構成要素は -CH₂-、-NH-、-O- 又
は -S- からなる群の中から選択される）］、あるいはまたＤは基-SR⁴⁴を表し（基中、Ｒ⁴⁴は炭素原子を１〜６個有する直
鎖又は分岐鎖アルキル基であって、OH基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基及
びアラルキル基の中から選択される基で置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖ア
ルキル基を表す）；Ｘは基 -(CH₂)_n-、-(CH₂)_n-CO-、-O-(CH₂)_p-、-S-(CH₂)_p-、-CH=CH-(CH₂)_p-
又は -CH=CH-(CH₂)_n-CO-を表し（基中、ｎは０〜６の整数であり且つｐは１〜６
の整数である）；Ｗは基 -O- 又は -NR⁴⁵- を表し（基中、Ｒ⁴⁵は水素原子又はアルキル基を表
す）；Ｙは基 -(CH₂)_t- 、-(CH₂)_q-O- 、-(CH₂)_q-S- 及び -(CH₂)_q-NR⁴⁶- の中から
選択される基を表し（基中、Ｒ⁴⁶は水素原子又はアルキル基を表し、ｔは０〜６
の整数であり且つｑは２〜６の整数である）；Ｖは基 -(CH₂)_r- 、-(CH₂)_r-O-(CH₂)_s- 、-(CH₂)_r-S-(CH₂)_s- 、 -(CH₂)_r-S(O)-(CH₂)_s- 及び -(CH₂)_r-S(O)₂-(CH₂)_s-の中から選択される基を表
す（基中、ｒは１〜６の整数であり且つｓは２〜６の整数である）；但し、Ａ及びＡ´のうちの一方は水素原子を表し、他方は水素原子を表さない
ものとする} に相当するか、又は前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の塩である。

【０００７】これらの化合物は、一酸化窒素ＮＯを産生するＮＯ合成酵素に対する阻害活
性及び／又は(下記の中から選択される): − Ａ及びＡ´が次の基：を表さない場合には、活性酸素種(ROS)捕捉活性；もしくは − 特に、Ａ及びＡ´の一方が次の基：を表す場合には、抗酸化剤又は活性酸素種（ROS）捕捉単位物質を再生し且つ一
般的な方法でチオール基の酸化還元状態に影響を及ぼす活性；を有する。

【０００８】アルキル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を１〜12個、好ましくは１
〜６個有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。アルケニル基とは、特に
明記しない限りは、炭素原子を１〜６個有し且つ不飽和基（二重結合）を少なく
とも１個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。アルキニル基とは、特に
明記しない限りは、炭素原子を１〜６個有し且つ二重不飽和基（三重結合）を少
なくとも１個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。炭素環式又は複素環
式アリール基とは、芳香族環を少なくとも１個有する炭素環又は複素環系を意味
する。この系は、それを構成する複数個の環の少なくとも１つの環が異種原子（Ｏ、Ｎ又はＳ原子）を含んでいる場合には複素環系と呼ばれる。ハロアルキル
基とは、アルキル基の複数個の水素原子のうちの少なくとも１個（場合によって
は全部）がハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する。

【０００９】アルキルチオ基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基とは、それぞれそのア
ルキル基が前記の意味を有するものであるアルキルチオ基、アルコキシ基、ハロ
アルキル基、ハロアルコキシ基、アミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、アラルキル基を意味する。

【００１０】炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基とは、特にメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル
基、tert-ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル
基、イソヘキシル基を意味する。最後に、ハロゲン原子とは、弗素原子、塩素原
子、臭素原子又は沃素原子を意味する。

【００１１】ある場合には、本発明の化合物は不斉炭素原子を有し得る。その結果、本発明
の化合物は、２つの可能な鏡像体、すなわち“Ｒ”及び“Ｓ”配置を有する。本
発明は、前記の２つの鏡像体及びこれらの全ての組み合わせ、例えばラセミ“Ｒ
Ｓ”混合物を包含する。簡略化のために、構造式に具体的な配置を示さない場合
には、前記の２つの鏡像体及びこれらの全ての混合物を表すと理解されるべきで
ある。

【００１２】前記の一般式(Ｉ)において、Ａ又はＡ´が次の基：を表す場合には、Ｒ²⁷は水素原子又はアルキル基を表すことが好ましく、またＴ
は基 -(CH₂)₂- を表すことが好ましい。

【００１３】また、Ａ又はＡ´が次の基：を表す場合には、Ｒ³⁴及びＲ³⁵はそれぞれ独立して水素原子及びアルキル基の中
から選択されるものであることが好ましく、またＴは基 -(CH₂)- を表すもので
あることが好ましい。

【００１４】また、本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物は、下記の特徴のうちの少なくと
も一つを有する：すなわち、基Ａ及びＡ´が下記に示す複数の基のうちの一つを表すこと：すなわち、次の
基：（基中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基
又はアルコキシ基を表し、Ｒ⁷ は水素原子を表し且つΩは存在しないか又は結合
もしくはＳ原子を表す）；又は次の基：〔基中、Ｑは基-OR²⁶又は-SR²⁶を表し且つＲ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹はそれぞれ独立
して水素原子、OH基、基SR²⁰、基NR²¹R²²、アルキル基又はアルコキシ基を表す
（前記の基のＲ²⁶は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ²⁰は水素原子又はアル
キル基を表し且つＲ²¹及びＲ²²はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を
表す）〕；又は次の基：〔基中、Ｒ²⁸は水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアル
キル基、ジアルキルアミノアルキル基を表すか又はアラルキル基であってそのア
リール基がアルキル基及び基-NR²⁹R³⁰の中から独立して選択される基の１個又は
それ以上で置換されていてもよく(前記の基のＲ²⁹及びＲ³⁰はそれぞれ独立して
水素原子又はアルキル基を表す)、且つＴは基-(CH₂)_m-を表す（基中、ｍ＝１又
は２である)〕; 又は次の基：を表すこと；Ｄが５又は６員炭素環式又は複環式アリール基であってＯ、Ｓ及びＮ原子の中
から選択される異種原子を１〜４個含有する５又は６員炭素環式又は複環式アリ
ール基を表すか（但し、前記の炭素環式又は複素環式アリール基は、炭素原子を
１〜６個有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、アルケニル基又はアルコキシ基の
中から独立して選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい）、あ
るいはＤが基NR⁴²R⁴³を表すこと（基中、Ｒ⁴²及びＲ⁴³はそれぞれ独立して水素
原子を表すか、あるいは炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基
、アルケニル基もしくはアルキニル基、シアノ基、ニトロ基又はアミノ基を表す
か、あるいはＲ⁴²及びＲ⁴³は結合している窒素原子と一緒になって５〜６員非芳
香族複素環を形成し、その連鎖の構成要素は -CH₂-、-NH-、-O- 又は -S- から
なる群の中から選択される）; Ｖが基-(CH₂)_r- 、-(CH₂)_r-O-(CH₂)_s- 又は-(CH₂)_r-S-(CH₂)_s-を表すこと（基
中、ｒは１〜６の整数であり且つｓは２〜６の整数である）；Ｗが基 -O- 又は -NH-を表すこと；Ｘが基 -(CH₂)_n-、-(CH₂)_n-CO-、-O-(CH₂)_p- 又は-S-(CH₂)_p-を表すこと（基
中、ｎは０〜６の整数であり且つｐは１〜６の整数である）；Ｙが -(CH₂)_t- 、-(CH₂)_q-O- 及び -(CH₂)_q-NR⁴⁶- の中から選択される基を表
すこと（基中、Ｒ⁴⁶は水素原子又はアルキル基を表し、ｔは０〜６の整数であり
且つｑは２〜６の整数である）；のうちの少なくとも一つを有するものであることが好ましい。

【００１５】また、本発明の一般式(I)で示される化合物は、下記の特徴のうちの少なくと
も一つを有する：すなわち、基Ａ及びＡ´が下記に示す複数の基のうちの一つを表すこと：すなわち、次の
基：（基中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基
又はアルコキシ基を表し、Ｒ⁷は水素原子を表し且つΩは存在しないか又は結合
もしくはＳ原子を表す）；又は次の基：〔基中、ＱはOH基を表し且つＲ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹はそれぞれ独立して水素原子、
OH基、基SR²⁰、基NR²¹R²²、アルキル基又はアルコキシ基を表す（前記の基のＲ²⁰はアルキル基を表し且つＲ²¹及びＲ²²はそれぞれ独立して水素原子又はアル
キル基を表す）〕；又は次の基：（基中、Ｒ²⁸はアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジ
アルキルアミノアルキル基又はアラルキル基を表す）; 又は次の基：を表すこと；Ｄが５員複素環式アリール基であってＯ、Ｓ及びＮ原子の中から選択される異
種原子を１〜４個含有する５員複素環式アリール基を表すか、あるいはＤが基 NR⁴²R⁴³を表すこと（前記の基のＲ⁴²及びＲ⁴³はそれぞれ独立して水素原子を表
すか、あるいは炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はニト
ロ基を表すか、あるいはＲ⁴²及びＲ⁴³は結合している窒素原子と一緒になって５
〜６員非芳香族複素環を形成し、その連鎖の構成要素は -CH₂-、-NH-、-O- 又は -S- からなる群から選択される）; Ｖが基-(CH₂)_r-を表すこと（基中、ｒは１〜６の整数である）；Ｗが基 -NH-を表すこと；Ｘが基 -(CH₂)_n-又は-(CH₂)_n-CO- を表すこと（基中、ｎは０〜６の整数であ
る）；Ｙが -(CH₂)_t- 、-(CH₂)_q-O- 及び -(CH₂)_q-NH- の中から選択される基を表す
こと（基中、ｔは０〜６の整数であり且つｑは２〜６の整数である）のうちの一つを有するものであることがさらに好ましい。

【００１６】また、本発明の一般式(I)で示される化合物は、下記の特徴の少なくとも一つ
を有する：すなわち、基Ａ及びＡ´が下記に示す複数の基のうちの一つを表すこと：すなわち、次の
基：（基中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基
又はアルコキシ基を表し、Ｒ⁷は水素原子を表し且つΩは存在しないか又は結合
もしくはＳ原子を表す）；又は次の基：（基中、ＱはOH基を表し且つＲ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹のうちの２つはアルキル基を表
し、残りの１つは水素原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基の中
から選択される）；又は次の基：（基中、Ｒ²⁸はアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基又は
ジアルキルアミノアルキル基を表す）; 又は次の基：を表すこと；Ｄが基-NH-NO₂を表すこと; Ｖが基-(CH₂)_r-を表すこと（基中、ｒは１〜５の整数、好ましくは２〜４の整
数である）；Ｙが基 -(CH₂)_t-を表すこと（基中、ｔは０〜６の整数である）；のうちの一つを有するものであることがさらに好ましい。

【００１７】特に、本発明は、実施例に記載の次の化合物： (2S)-2-アミノ-N-(4-アニリノフェニル)-5-{[イミノ(2-オキシド-2-オキソヒ
ドラジノ)メチル]アミノ}ペンタンアミド； (2S)-2-アミノ-5-{[イミノ(2-オキシド-2-オキソヒドラジノ)メチル]アミノ}-
N-(1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ペンタンアミド； (2S)-2-[(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンジル)アミノ]-5-{[イミノ(2-
オキシド-2-オキソヒドラジノ)メチル]}アミノ}ペンタン酸； (2S)-2-{[5-(1,2-ジチオラン-3-イル)ペンタノイル]アミノ}-5-{[イミノ(2-オ
キシド-2-オキソヒドラジノ)メチル]アミノ}ペンタン酸メチル； (2S)-2-{[5-(1,2-ジチオラン-3-イル)ペンタノイル]アミノ}-5-{[イミノ(2-オ
キシド-2-オキソヒドラジノ)メチル]アミノ}ペンタン酸；及びこれらの塩を目的とする。

【００１８】また、本発明は、医薬としての前記の一般式(I)で示される化合物又はその製
薬学的に許容し得る塩を目的とする。また、本発明は、前記の化合物又はその製
薬学的に許容し得る塩と、製薬学的に許容し得る賦形剤の１種又はそれ以上とを
含有してなる医薬組成物に関する。本発明はまた、１) Ａ及びＡ´が次の基：を表さない場合には、神経型ＮＯ合成酵素又は誘導型ＮＯ合成酵素を阻害する医
薬；脂質の過剰酸化を阻害する医薬；あるいはＮＯ合成酵素の阻害と脂質の過剰
酸化の阻害の両方の機能を提供する医薬；２) Ａ及びＡ´のうちの一つが基：を表す場合には、神経型ＮＯ合成酵素又は誘導型ＮＯ合成酵素を阻害する医薬；
抗酸化剤又はＲＯＳ捕捉単位物質を再生し且つ一般的な方法でチオール基の酸化
還元状態に介入する医薬；あるいはＮＯ合成酵素の阻害と、抗酸化剤又はＲＯＳ
捕捉単位物質を再生し且つ一般的な方法でチオール基の酸化還元状態に介入する
機能との両方の機能を提供する医薬；を調製するための前記の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用に関す
る。

【００１９】前記の一般式(I)で示される化合物又はかかる化合物の製薬学的に許容し得る
塩は、心臓血管及び脳血管疾患あるいは中枢神経系又は末梢神経系の疾患を治療
する医薬を調製するために使用することが好ましい。

【００２０】製薬学的に許容し得る塩とは、特に無機酸の付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、二燐酸塩及び硝酸塩、又は有機酸の付
加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエ
ン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、4,4-メチレン
ビス(3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)塩(pamoete)及びステアリン酸塩を意味する。
また、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基から形成される塩もま
た、これらの塩が使用できる場合には、本発明の範囲に含まれる。製薬学的に許
容し得る塩のその他の例については、“Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. , (1986), 33, 201-217を参照することができる。

【００２１】本発明の医薬組成物は、固体の形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプ
セル剤、リポソーム又は坐薬の形態であり得る。適当な固体支持体は、例えばリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキス
トリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン及びワックスであり得る。

【００２２】また、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、液体の形態、例えば溶液、乳
化液、縣濁液又はシロップの形態で提供し得る。適当な液状支持体は、例えば水
、有機溶剤例えばグリセロール又はグリコール及びこれらを水に種々の割合で混
合した混合物であり得る。

【００２３】本発明の医薬の投与は、局所、経口又は腹腔経路によって、あるいは筋肉内注
射などによって投与することができる。本発明の医薬の投与薬量は、使用する活性化合物の種類に応じて0.1mg〜10ｇ
の間にある。

【００２４】本発明によれば、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物は、以下に記載の方法に
よって製造することができる。

【００２５】本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造本発明の前記の一般式(Ｉ)で示される化合物は、下記の反応工程図に記載の種
々の合成法に従って製造することができる。

【００２６】Ａ）上記の一般式(I)で示され、式中のＡ´、Ｄ、Ｖ、Ｙ及びＲ¹ が前記の意義を
有し、特にＡが水素原子を表し、Ｘが結合〔-(CH₂)_n-（ｎ＝０である）〕を表し
且つＷが基-NR⁴⁵- を表す場合のアミノカルボキサミド（反応工程図１）は、上
記の一般式(III)で示される保護されたアミノ酸（式中のＧp_i はカルバメート型
の保護基である）と、上記の一般式(IV)で示されるアミンとから２工程で製造さ
れる。この縮合反応は、THF、ジクロロメタン、ピリジン又はDMF中で、カップリ
ング剤例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCと略記する)、1,1´-カルボ
ニルジイミダゾール(CDIと略記する)〔J. Med. Chem., (1992), 35 (23), 4464-
4472〕又は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC
又はWSCIと略記する)〔John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54
(Clarendon Press, Oxford, 1991)〕の存在下に、ペプチド合成の標準的な条件
下〔M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)〕で行われ、上記の一般式(II)で示されるカルボ
キサミドが製造される。次いで、該カルボキサミドの保護基Ｇp_iの脱離を、標準
的な方法で、例えば文献〔T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protectives in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)〕に記載に方
法に従って、強酸、第二級アミンの存在下で行うか又は水添分解の条件下で行い
、上記の一般式(Ｉ)で示される化合物を製造する。上記の一般式(III)及び(IV)
で示される市販されていない化合物の合成は、以下に記載する。

【００２７】Ｂ）別法として、前記の一般式(Ｉ)で示されるアミノ酸誘導体は、下記の反
応工程図２に記載の方法に従って製造することができる。反応工程図２において
、Ａ、Ｄ、Ｖ及びＲ¹ は前記の意義を有し、Ａ´は水素原子を表し、Ｗ＝ -O-
であり、Ｙ＝ -(CH₂)_t- であり(ｔ＝０である)、Ｘ＝ -(CH₂)_n-、-O-(CH₂)_p-、
-S-(CH₂)_p- 又は-CH=CH-(CH₂)_p- (この場合、ｎは１〜６の整数である) であり
且つＧp₂はアルキル基又はアリールアルキル基である。上記の一般式(Ｖ)で示されるアミノエステル誘導体は、上記の一般式(VI)で示
されるアルデヒドと上記の一般式(VII)で示されるα-アミノエステルとの縮合反
応により還元アミノ化工程中に入手し得る。この縮合反応は、メタノールのよう
なアルコール溶媒中で、モレキュラーシーブのような脱水剤及び例えばNaBH₃CN
のような還元剤の存在下に20℃で標準の方法で行う。この工程により、上記の一
般式(V)で示される化合物のモノアルキル化生成物がもたらされる。次いで、前
記の一般式(V)で示される化合物の酸官能基の脱保護を、保護基Ｇp₂の性質に応
じて標準的な方法で、例えば、LiOHを使用してケン化することによって行うか又
は文献〔T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protectives in Organic Synthesis,
Second edition (Wiley-Interscience, 1991)〕に記載の方法に従って行い、一
般式(Ｉ)で示されるアミノ酸を製造する。上記の一般式(VI)及び(VII)で示され
る市販されていない化合物の合成は、以下に記載する。

【００２８】Ｃ）さらにまた、前記の一般式(Ｉ)で示されるカルボキサミドは、下記の反
応工程図３に記載の方法に従っても製造することができる。反応工程図３におい
て、Ａ、Ｄ、Ｖ及びＲ¹ は前記の意義を有し、Ａ´は水素原子を表し、Ｗ＝ -O- であり、Ｙ＝ -(CH₂)_t- (ｔ＝０である)であり、Ｘ＝ -(CH₂)_n-CO- 又は -CH=CH-(CH₂)_p-CO- (ｎは０〜６の整数である)であり且つＧp₂ はアルキル基又
はアリールアルキル基である。上記の一般式(IX)で示されるカルボン酸と、上記の一般式(VII)で示されるα-
アミノエステルとの縮合反応は、前記のペプチド合成の標準的な条件下で行われ
る。次いで、中間体として得られた上記の一般式(VIII)で示されるカルボキサミ
ドエステルを、反応工程図２に記載の方法に従って脱保護して、上記の一般式 (Ｉ)で示されるカルボキサミド酸を製造する。上記の一般式(IX)で示される市販
されていない化合物の合成は、以下に記載する。

【００２９】前記の一般式(III)で示される中間体の製造：前記の一般式(III)で示される化合物は、下記の反応工程図1.1に従って一般式
(III.2)で示される中間体から製造することができる。反応工程図1.1において、
Ｄ、Ｖ及びＲ¹ は前記の意義を有し、Ｇp_iはカルバメート型の保護基であり且つ
Ｇp₂はアルキル基又はアリールアルキル基である。

【００３０】上記の一般式(III.2)で示されるアミンは、上記の一般式(III.3)で示される化
合物〔式中、Ｌは脱離性基（アルコキシ基、アルキルチオ基、アラルキルチオ基
、スルホン酸基、ハロゲン原子、アリールアルコール又はトシル基）を表す〕と
アルコール（例えば、メタノール又はイソプロパノール）中で、場合によっては
DMFの存在下に、20〜100℃の温度で一般的には数時間〜１夜加熱することによっ
て縮合反応させて、上記の一般式(III.8)で示される中間体を製造することがで
きる。

【００３１】前記の一般式(III)で示される中間体は、式中のＤがアミンである場合にはグ
アニジンである。前記中間体は、例えば、上記の一般式(III.2)で示されるアミ
ンと、上記の一般式(III.5)又は(III.6)で示される誘導体との縮合反応によって
製造することができる。上記の一般式(III.5)で示される反応剤（式中、Ｌは例
えばピラゾール環を表す）を、上記の一般式(III.2)で示されるアミンと、文献
〔J. Org. Chem., (1992) 57, 2497-2502〕に記載の条件に従って縮合反応させ
る。上記の一般式(III.6)で示される反応剤｛式中、Ｌは例えばピラゾール環を
表し且つＧpはBoc基を表す〔Tetrahedron Lett., (1993) 34 (21), 3389-3392〕
か、又はＬが基 -N-S0₂-CF₃を表し且つＧpがBoc基を表す〔J. Org. Chem., (1998) 63, 3804-3805〕}についても、同様に縮合反応させる。次いで、グアニ
ジン官能基の脱保護は、例えば、強酸例えばトリフルオロ酢酸の存在下で行って
、上記の一般式(III.8)で示される中間体を製造することができる。

【００３２】Ｄ＝-NHNO₂である場合には、上記の一般式(III.8)で示される中間体は、例え
ば、上記の一般式(III.2)で示されるアミンと、上記の一般式(III.7)で示される
反応剤(N-メチル-N´-ニトロ-N-ニトロソグアニジン)とを文献〔J. Amer. Chem. Soc. , (1947), 69, 3028-3030〕に記載の条件に従って縮合反応させることによ
って製造することができる。

【００３３】Ｄが基 -SR⁴⁴ である場合には、上記の一般式(III.8)で示されるイソチオ尿素
誘導体は、上記の一般式(III.2)で示される第一級アミンから３工程で製造され
る。溶媒例えばアセトン中での上記の一般式(III.2)で示されるアミンとベンゾ
イルイソチオシアネートとの反応は、ベンゾイル-チオ尿素中間体をもたらし、
次いでこれを標準の方法で塩基性媒体中で加熱することによって加水分解する。
次いで、このようにして得られるチオ尿素を、ハロゲン化誘導体R⁴⁴-Halにより
、不活性溶媒中で加熱することによってアルキル化して、上記の一般式(III.8)
で示されるイソチオ尿素を製造する。

【００３４】次いで、得られた一般式(III.8)で示される中間体の酸官能基の脱保護を、保
護基Ｇp₂の性質に応じて標準の方法で、例えばLiOHを使用してケン化することに
よって行うか又は文献〔T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in
Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)〕に記載の方
法に従って行う。

【００３５】前記の一般式(IV)で示される中間体の製造：Ａ）前記の一般式(IV)で示されるアミンであって、式中のＡ´が前記の意義
を有し、Ｗ＝ -NR⁴⁵- であり且つＹ＝ -(CH₂)_t- (ｔ＝０)である場合のアミンは
、下記の合成法に従って製造する：前記の一般式(IV)で示される市販されていないアニリン類であって、式中のＴ
及びＲ²⁸ が前記の意義を有する場合のアニリン類、すなわちインドリン誘導体
又は1,2,3,4-テトラヒドロキノリン誘導体（反応工程図2.1）は、対応する下記
の一般式(IV.１)で示されるニトロ誘導体から製造することができる。6-ニトロ-
1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは、Can. J. Chem., (1952), 30, 720-722に記載
されている。前記アミンのアルキル化は、標準の方法で、例えばDMFなどのよう
な極性非プロトン性溶媒中で、例えば塩化3-ジメチルアミノプロパン又は臭化ベ
ンジルのようなハロゲン化誘導体 R²⁸-Hal の存在下に、例えばNaHなどのような
強塩基により行う。次いで、中間体として得られた一般式(IV.1)で示されるニト
ロ誘導体を、例えばヒドラジン水和物の存在下でラネーニッケルで還元して、前
記一般式(IV)で示されるアニリンを製造する。

【００３６】フェノール誘導体の場合には、上記の一般式(IV)で示されるアニリン類は、前
駆体ニトロフェノール誘導体から、Pd/Cの存在下で水素添加することによって得
られる。得られるジ-アルキルフェノールのニトロ化誘導体は、J. Org. Chem.,
(1968) 33 (1), 223-226に記載の方法に従って入手し得る。

【００３７】前記の一般式(IV)で示され、式中のＡ´がジフェニルアミンである中間体は、
ニトロジフェニルアミン中間体の還元に関する文献〔Synthesis (1990) 430;
Indian J. Chem., (1981) 20B, 611-613; J. Med. Chem., (1975) 18(4), 386-
391〕に記載の方法によって入手し得る。ニトロ基の還元は、標準の方法で触媒
量のPd/Cの存在下で水素添加することによって行い、一般式(IV)で示されるアミ
ノジフェニルアミンを得る。

【００３８】式中のＡ´がカルバゾール誘導体（この場合、Ωは直接結合を表す）である場
合には、前記の一般式(IV)で示されるアミノカルバゾールの製造方法は、ニトロ
カルバゾール中間体の合成を伴う。この方法は、Pharmazie (1993) 48(11),
817-820； Synth. Commun., (1994) 24(1), 1-10; J. Org. Chem., (1980) 45,
1493-1496; J. Org. Chem., (1964) 29(8), 2474-2476; Org. Prep. Proced.
Int., (1981) 13(6), 419-421又はJ. Org. Chem., (1963) 28, 884 に記載され
ている。この場合には、ニトロカルバゾール中間体のニトロ基の還元は、ラネー
ニッケルの存在下でヒドラジン水和物を使用して行うことが好ましい。

【００３９】前記の一般式(IV)で示される中間体であって、式中のＡ´がフェノチアジン誘
導体（Ωは硫黄原子を表す）である中間体は、ニトロフェノチアジン誘導体の合
成に関する前記の文献の方法を使用して入手し得る。特に、3-ニトロフェノチア
ジンは J. Org. Chem., (1972) 37, 2691に記載されている。一般式(IV)で示さ
れるアミノフェノチアジンを得るためのニトロ基の還元は、標準の方法でエタノ
ールのような溶媒中で触媒量のPd/Cの存在下で水素添加することによって行う。

【００４０】Ｂ）別法として、Ｙ＝-(CH₂)_q-O- であり且つＷ＝-NR⁴⁵- である場合には、
一般式(IV)で示されるアミン(反応工程図2.2)(式中、Alkはアルキル基を表す)は
、文献〔J. Chem. Soc. Perkin 1, (1981) 303-306〕に従って得られる下記の一
般式(IV.3)で示されるハイドロキノンから製造することができる。下記の一般式
(IV.4)で示される市販のハロゲンエステルとの縮合反応は、例えばK₂C0₃のよう
な塩基の存在下で、例えばTHFのような極性溶媒で少なくとも５時間加熱しなが
ら行う。次いで、中間体としてで得られる下記の一般式(IV.5)で示されるエステ
ルを脱保護して（tert-ブチルエステルである場合には酸媒体中で）、下記の一
般式(IV.6)で示される酸を製造する。下記の一般式(IV.7)で示される第一級カル
ボキサミドは、DMFのような溶媒中で水酸化アンモニウムの濃厚水溶液、DCC及び
HOBTを使用して製造する。この還元工程は、無水媒体中で、例えばTHFのような
溶媒中で、例えばBH₃.THFのようなカルボキサミドの選択的反応剤の存在下に70
〜80℃に加熱することによって行い、一般式(IV)で示されるアミンを製造する。

【００４１】

【００４２】Ｃ）さらにまた、Ｙ＝-(CH₂)_t- (ｔ≠０)であり且つＷ＝ -NR⁴⁵- である場
合には、一般式(IV)で示されるアミン(反応工程図2.3)は、例えば上記の中間体(
IV.6)に関して反応工程図2.2に記載した方法と同様の方法に従って、下記の一般
式(IV.8)で示されるカルボン酸から２工程で入手し得る。下記の一般式(IV.8)で
示されるカルボン酸であって、市販されていないカルボン酸の合成は、前記一般
式(IX)で示される中間体の製造に関する部に記載されている。

【００４３】前記の一般式(VI)で示される中間体の製造：Ａ）前記の一般式(VI)で示されるアルデヒドは、式中のＡが前記の意義を有
し且つＸ＝ -(CH₂)_n- 又はＸ＝ -CH=CH-(CH₂)_p- であり、ｎ＝１であるか又はｐ
＝１である場合には、無水溶媒、例えばTHF又はジクロロメタン中で、例えば DIBAL又は他のホウ素誘導体の存在下で−78℃〜20℃の温度で還元する工程中に
ニトリル又は対応するカルボン酸エステルから製造することができる。ある種の
アルデヒドもまた、文献：Bull. Chem. Soc. Jpn., (1978) 51 (8), 2433-2434, Bioorg. Med. Chem. Lett., (1998) 8, 3453-3458に記載の方法を使用して入手
し得る。

【００４４】Ｂ）別法として、Ａが前記の意義を有し且つＸ＝ -O-(CH₂)_p- である場合に
は、一般式(VI)で示されるアルデヒド（反応工程図3.1）(式中、Alkはアルキル
基を表す)は、文献〔J. Chem. Soc. Perkin 1, (1981) 303-306〕に従って得ら
れる下記の一般式(VI.1)で示されるハイドロキノンから製造することができる。
下記の一般式(VI.2)で示される市販のハロゲンエステルとの縮合反応は、前記の
条件(反応工程図2.2)で行い、得られたエステルをアルデヒドに還元する(前記の
方法Ａ)。

【００４５】前記の一般式(VII)で示される中間体の製造：前記の一般式(VII)で示される化合物（反応工程図4.1）は、反応工程図1.1に
記載の一般式(III.8)で示される中間体から製造することができる。反応工程図
4.1において、Ｄ、Ｖ及びＲ¹は前記の意義を有し、Ｇp_iはカルバメート型の保
護基であり且つＧp₂はアルキル基又はアリールアルキル基である。アミン官能基
の脱保護は、保護基Ｇp_iの性質に応じて標準の方法で、例えば４N HClジオキサ
ン溶液のような強酸を使用して行うか又は文献〔T.W. Greene and P.G.M. Wuts,
Protectives in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience,
1991)〕に記載の方法に従って行う。

【００４６】前記の一般式(IX)で示される中間体の製造：前記の一般式(IX) で示される市販されていない酸は、文献に記載の方法を使
用して入手し得る。例えば、トリスノルリポ酸〔2-(1,2-ジチオラン-3-イル)酢
酸〕は、Tetrahedron Letters. (1997), 38 (33), 5785-5788に記載の実験方法
に従って５工程で得られる。フェノチアジンから誘導される酸の合成は、特にJ. Med. Chem. , (1998), 41(2), 148-156 又はBull. Soc. Chim. Fr., (1960),
1049-1066 に記載されている。

【００４７】特に定義しない限りは、本明細書で使用した技術用語及び科学用語は全て本発
明が属する分野の通常の知識を有する専門家によって普通に理解されている意味
と同じ意味を有する。同様に、本明細書で参照されている刊行物、特許出願、特
許及び他の文献は全て、参照として、本明細書に包含される。

【００４８】以下の実施例は前記した方法を例示するために示すものであり、本発明の範囲
を限定するものと理解されるべきではない。

【００４９】実施例：実施例１： (2S)-2-アミノ-N-(4-アニリノフェニル)-5-{[イミノ(2-オキシド-
2-オキソヒドラジノ)メチル]アミノ}ペンタンアミド： 1.1) (1S)-1-[(4-アニリノアニリノ)カルボニル]-4-{[イミノ(2-オキシド-2-オ
キソヒドラジノ)メチル]アミノ}ブチルカルバミン酸tert-ブチル： N-tert-ブトキシカルボニル-L-ニトロアルギニン1.6g(５ミリモル)とN¹-フェ
ニル-1,4-ベンゼンジアミン0.92g(５ミリモル)とをDMF 50mlに溶解した溶液に、
1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド1.03g(５ミリモル)を加えた。この反応混
合物を15時間攪拌し、最後に減圧下で濃縮した。蒸発残留物をAcOEt 50 mlに溶
解し、濾過して沈殿物を除去した。次いで、得られた濾液を炭酸ナトリウムの飽
和水溶液50 mlと食塩水50 mlを用いて２回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し
た後に、得られた有機溶液を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を
シリカカラムを用いて精製した(溶出液：ヘプタン/AcOEt： 3/7〜0/10)。ベージ
ュ色粉末0.8gが得られた。融点：93〜94℃。

【００５０】 1.2) (2S)-2-アミノ-N-(4-アニリノフェニル)-5-{[イミノ(2-オキシド-2-オキ
ソヒドラジノ)メチル]-アミノ}ペンタンアミド：中間体1.1 0.4g(0.8ミリモル)をメタノール10 mlに溶解し、０℃に冷却した溶
液に、1,4-ジオキサンに溶解したHClの４N溶液２ml(８ミリモル)を加えた。次い
で、この反応混合物を23℃で４時間攪拌した。反応の最後に、得られた反応混合
物を減圧下で濃縮してベージュ色粉末を得、これをシリカカラムを用いてクロマ
トグラフィーで精製した(溶出液：CH₂Cl₂/MeOH：9/1〜8/2)。予測した化合物が
明灰色粉末の形で得られた。融点：68〜72℃。

【００５１】実施例２： (2S)-2-アミノ-5-{[イミノ(2-オキシド-2-オキソヒドラジノ)メ
チル]アミノ}-N-(1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ペンタンア
ミド： 2.1) 1-メチル-5-ニトロインドリン： 150ml３径フラスコに不活性雰囲気下で無水DMF 25mlを投入し、次いで60％NaH 0.84g(21ミリモル)を投入した。この反応混合物を氷浴を使用して冷却し、その
後に5-ニトロインドリン3.28g(20ミリモル)を無水DMF ５mlに溶解した溶液を滴
加した。添加終了後に、攪拌を23℃で１時間維持し、その後にMeＩ 1.31 ml(21
ミリモル)を無水DMF ５mlに溶解した溶液を滴下して導入した。攪拌を23℃で15
時間継続した。最後に、反応混合物を０℃でNH₄Cl飽和水溶液20mlを用いて反応
を中和した。次いで、反応混合物を水20 ml及びAcOEt 50mlで希釈した。デカン
テーションを行った後に、得られた有機層を水20 ml、次いで食塩水20 mlで連続
して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。暗黄色
粉末が得られた。

【００５２】 2.2) 1-メチル-5-アミノインドリン： 1-メチル-5-ニトロインドリン2.84g（15.9ミリモル）と、ヒドラジン水和物４
ml（80ミリモル）とを無水エタノール60 mlに溶解した混合物に、ラネーニッケ
ル約400 mgを加えた。この反応混合物を還流下で５時間加熱した。23℃に戻した
後に、この反応混合物を入れたフラスコに少量のシリカを加え、溶媒を減圧下で
蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーカラムの上部に直接に入
れた。ヘプタン/AcOEtの混合物(3/7)を使用して予想した化合物を溶出した。紫
色粉末が得られ(65％)、これを次の工程に直接使用した。

【００５３】 2.3) (2S)-2-アミノ-5-{[イミノ(2-オキシド-2-オキソヒドラジノ)メチル]アミ
ノ}-N-(1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ペンタンアミド: 使用した実験方法は、N¹-フェニル-1,4-ベンゼンジアミンに代えて中間体2.2
を使用した以外は、実施例１に記載の方法と同じ方法であった。シリカカラム (溶出液：CH₂Cl₂/EtOH：10/1)を用いて精製した後に、灰白色固体が得られた。
融点：140〜142℃。

【００５４】実施例３： (2S)-2-[(3,5-ジtert-ブチル-4-ヒドロキシベンジル)アミノ]-5-
{[イミノ(2-オキシド-2-オキソヒドラジノ)メチル]アミノ}ペンタン酸: 3.1) (2S)-2-[(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンジル)アミノ]-5-{[イミ
ノ(2-オキシド-2-オキソヒドラジノ)メチル]アミノ}ペンタン酸メチル：予め活性化させた粉末状モレキュラーシーブ３Å ３gを無水MeOH 50mlに懸濁
した懸濁物を入れた３径フラスコに、アルゴン雰囲気下で、3,5-ジ-tert-ブチル
-4-ヒドロキシベンズアルデヒド1.17g(５ミリモル)と、L-ニトロアルギニンのメ
チルエステル1.35g(５ミリモル)とを連続して投入し、次いで Et₃N 0.7ml(５ミ
リモル)を加えた。この反応混合物を23℃で15時間攪拌し、その後に０℃で水素
化シアノホウ素ナトリウム0.35g(5.5ミリモル)を加えた。攪拌を23℃でさらに４
時間継続した。次いで、得られた懸濁液をブッフナーロートを用いて濾過し、濾
液をAcOEt 150 mlと水50 mlで希釈した。攪拌し、デカンテーションを行った後
に、得られた有機層を食塩水50 mlで洗浄した。次いで、有機溶液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。次いで、得られた蒸発残留物
をシリカカラム(溶出液：ヘプタン/AcOEt 1/9)を用いて精製した。透明サーモン
ピンク色粉末が収率31％で得られた。融点：55〜56℃。

【００５５】 3.2) (2S)-2-[(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンジル)アミノ]-5-{[イミ
ノ(2-オキシド-2-オキソヒドラジノ)メチル]アミノ}ペンタン酸： LiOH 90mg(2.1ミリモル)を水10 mlに溶解した溶液を、中間体3.1 0.45g(１ミ
リモル)をTHF 10mlに溶解した溶液に、０℃で加えた。得られた混合物を23℃で
１時間攪拌し、その後にAcOEt 25 mlで希釈した。攪拌後に、混合物をデカント
し、塩基性水性相を再度AcOEt 25mlで洗浄した。次いで、塩基性溶液を０℃で１N HClを用いて中和した。次いで、生成した沈殿を濾過し、水25 mlとAcOEt 25
mlで連続して洗浄した。乾燥した後に、白色粉末が35％の収率で得られた。融
点：196〜197℃。

【００５６】実施例４： (2S)-2-{[5-(1,2-ジチオラン-3-イル)ペンタノイル]アミノ}-5-
{[イミノ(2-オキシド-2-オキソヒドラジノ)メチル]アミノ}ペンタン酸メチル: (DL)-チオクト酸 1.03 g(５ミリモル)をジクロロメタン50 mlを溶解した溶液
に、L-ニトロアルギニンメチルエステル塩酸塩1.35g(５ミリモル)、トリエチル
アミン(2.1 ml)、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.676g(５ミリモル)及び1-(3-
ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩0.956g(５ミリモル)
を連続して加えた。反応混合物を25℃で一夜攪拌した後に、得られた混合物を水
400 mlで希釈し、攪拌をさらに30分間継続した。生成物をジクロロメタン200 ml
で３回抽出した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減
圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸イソプロピルとジクロロメタンの混合物 (80/20)から再結晶することによって精製し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥した後に黄色固体1.77gを収率84％で得た。融点：96.6〜97℃。

【００５７】実施例５： (2S)-2-{[5-(1,2-ジチオラン-3-イル)ペンタノイル]アミノ}-5-
{[イミノ(2-オキシド-2-オキソヒドラジノ)メチル]アミノ}ペンタン酸：化合物４ 0.632g(1.50ミリモル)をTHF 10 mlに溶解した溶液に、水酸化リチウ
ム溶液(１M水溶液)2.3mlを滴下し、攪拌を周囲温度で１時間継続した。HCl(１M)
を用いてpHを５〜６に調節し、次いでジエチルエーテルで抽出した。得られた有
機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。得られた固
体をエタノールから再結晶することによって精製し、濾過し、ジエチルエーテル
で洗浄して、乾燥した後に、淡黄色固体0.370 gを収率61％で得た。融点：140〜
143.1℃。

【００５８】本発明の化合物の薬理学的研究：ラットの小脳の神経構成型ＮＯ合成酵素に対する影響の研究本発明の化合物の阻害活性を、Bredt とSnyderの部分改変法〔Proc. Natl. Acad. Sci. USA , (1990) 87：682-685〕に従って、ＮＯ合成酵素による[³H]-L-
アルギニンの[³H]-L-シトルリンへの転化に対する本発明の化合物の影響を測定
することによって調べた。スプラーグ・ドーリー(Sprague-Dawley)ラット〔体重
300g、チャールズリバー(Charles River)産〕の小脳を迅速に取り出し、４℃で
解剖し、次いで抽出用緩衝液〔HEPES 50mM、EDTA １mM (pH 7.4)、ペプスタチン
Ａ 10mg/ml、ロイペプチン10mg/ml〕中でホモジナイズした。次いで、得られた
ホモジネートを４℃で21000ｇで15分間遠心分離した。HEPES（pH 7.4）100mM、
EDTA ２mM、CaCl₂ 2.5mM、ジチオトレイトール２mM、還元型NADPH２mM及びカル
モジュリン10μg/mlを含有するインキュベーション用緩衝液100μlを入れたガラ
ス製試験管中で投与を行った。[³H]-L-アルギニン(比活性：56.4Ｃi/ミリモル、
Amersham社製) 100nＭと非放射性L-アルギニン40μＭとを含有する溶液25μlを
加えた。ホモジネート50μlを加えることによって反応を開始させた。この場合
の最終容量は200μlであった(ロスした25μlは水又は供試化合物であった)。15
分後に、反応停止用緩衝液〔HEPES(pH 5.5) 20mM、EDTA ２mM〕２mlを用いて反
応を停止させた。得られた試料をDOWEX樹脂１mlカラムに通した後に、液体シン
チレーションスペクトロメーターで放射能を定量した。前記の実施例１及び２の
化合物は、10μＭよりも低いIC₅₀を示した。

【００５９】培養物中の細胞(HT-22)上でグルタミン酸で誘導した酸化的ストレスに対する影
響についての研究本発明の化合物の阻害活性を、グルタミン酸(glutamate)によって引き起こさ
れる酸化的ストレスからマウスの海馬系細胞(HT-22)を保護することができる能
力を測定することによって調べた。グルタチオンの生合成（すなわち、フリーラ
ジカルの細胞解毒における必須要素）は、細胞の内部にシスチンの活性輸送を必
要とする。グルタミン酸は、シスチンの貫通を妨害することによって、酸化的ス
トレスによって細胞死を招くグルタチオンの濃度の低下を生じる〔Demerle- Pallardy, C. et al., J. Neurochem., (2000), 74, 2079-2086； Davis, J.B.
and Maher, P., Brain Res., (1994) 652: 169-173； Murphy, T.H. et al.,
Neuron, (1989) 2:1547-1558〕。前記細胞を、10％ウシ胎児血清を添加したDMEM
培地中で37℃で培養した。試験はウエル１個当りにつき細胞を5000個を入れた96
ウエルプレート中で行った。試験すべき化合物を入れた培地及び入れていない培
地にグルタミン酸(５mM)を加えた。細胞生存率を24時間後MTT法〔Hansen, M.B.
et al., J Immunol. Processes, (1989) 119: 203-210〕によって試験した。グ
ルタミン酸の毒性作用から細胞を保護する化合物の能力を、グルタミン酸の毒性
作用に暴露されていなかった細胞の生存率を100％生存率とみなし、それと対比
して算出したEC₅₀で評価した。前記の実施例１及び２の化合物は25μＭよりも小
さいかEC₅₀ を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/14 1/14 3/04 3/04 3/10 3/10 7/02 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 １０３１０３ 11/06 11/06 13/12 13/12 15/00 15/00 15/10 15/10 17/00 17/00 17/06 17/06 21/00 21/00 25/00 25/00 25/02 25/02 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/28 25/28 25/32 25/32 25/36 25/36 27/02 27/02 27/12 27/12 27/16 27/16 31/12 31/12 31/18 31/18 33/10 33/10 35/00 35/00 37/02 37/02 39/02 39/02 39/06 39/06 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 339/04 339/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者オーヴアン，セルジュフランス国エフ−91730 モーシヤン，リュシヤンテクレール，４ (72)発明者アルネー，ジエルミアフランス国エフ−91190 ジフシュールイベット，アレードラベルジエリー，32 (72)発明者シヤブリエドラゾニエール，ピエール −エタンヌフランス国エフ−75016 パリ，ケルイブレリヨ，134 Ｆターム(参考） 4C023 MA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BB04 BC13 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA16 ZA18 ZA20 ZA33 ZA34 ZA36 ZA40 ZA54 ZA59 ZA66 ZA69 ZA70 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZB07 ZB26 ZB33 ZB39 ZC20 ZC35 ZC37 ZC39 4C204 BB01 CB03 DB01 EB01 FB03 GB32 4C206 AA01 AA02 AA03 FA51 HA31 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA16 ZA18 ZA20 ZA33 ZA34 ZA36 ZA40 ZA54 ZA59 ZA66 ZA69 ZA70 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZB07 ZB26 ZB33 ZB39 ZC20 ZC35 ZC37 ZC39 4H006 AA01 AA03 AB20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式(I)で示される化合物又はその塩：｛式中、Ｒ¹は水素原子又はアルキル基を表し；Ａ及びＡ´は水素原子を表すか又は下記に示す複数の基のうちの一つ：すなわ
ち、次の基：〔基中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原
子、OH基、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基又は基NR⁸R⁹を表
す［前記の基のＲ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又は基 -COR¹⁰を表すか、あるいはＲ⁸及びＲ⁹は結合している窒素原子と一緒になって、
すでに存在している窒素原子を含めて異種原子を１〜３個含有し置換されていて
もよい４〜７員複素環を形成する（但し、すでに存在している窒素原子以外の追
加される異種原子は、Ｏ、Ｎ及びＳ原子からなる群の中から独立して選択され
る）；上記の基のＲ¹⁰は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基NR¹¹R¹²を
表し、Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、ある
いはＲ¹¹及びＲ¹²は結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している
窒素原子を含めて異種原子を１〜３個含有し置換されていてもよい４〜７員複素
環を形成する（但し、すでに存在している窒素原子以外の追加される異種原子は
Ｏ、Ｎ及びＳ原子からなる群の中から独立して選択される）］、Ｒ⁷ は水素原子、アルキル基又は基-COR¹³を表す［前記の基のＲ¹³は水素原子
、アルキル基、アルコキシ基又は基NR¹⁴R¹⁵を表し、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵はそれぞれ独
立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ¹⁴及びＲ¹⁵は結合してい
る窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子を１
〜３個含有し置換されていてもよい４〜７員複素環を形成する（但し、すでに存
在している窒素原子以外の追加される異種原子はＯ、Ｎ及びＳ原子からなる群の
中から独立して選択される）］、且つΩは存在しないか又は結合、Ｏ原子、Ｓ原子もしくは基NR¹⁶を表す（前記
の基のＲ¹⁶は水素原子又はアルキル基を表す）〕；又は次の基：〔基中、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹ はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、OH
基、基SR²⁰、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基又は基NR²¹R²²を表す［前記の基のＲ²⁰は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ²¹及びＲ²²はそれぞれ独
立して水素原子、アルキル基又は基-COR²³を表すか、あるいはＲ²¹及びＲ²²は結
合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種
原子を１〜３個含有し置換されていてもよい４〜７員複素環を形成する（但し、
すでに存在している窒素原子以外の追加される異種原子はＯ、Ｎ及びＳ原子から
なる群の中から独立して選択される）；上記の基のＲ²³は水素原子、アルキル基
、アルコキシ基又は基NR²⁴R²⁵を表し、Ｒ²⁴及びＲ²⁵はそれぞれ独立して水素原
子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ²⁴及びＲ²⁵は結合している窒素原子と一
緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子を１〜３個含有し置
換されていてもよい４〜７員複素環を形成する（但し、すでに存在している窒素
原子以外の追加される異種原子はＯ、Ｎ及びＳ原子からなる群の中から独立して
選択される）］、且つＱは基-OR²⁶又は-SR²⁶を表すか、あるいは置換フェニル基であってハロ
ゲン原子、OH基、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基又は基NR⁸R⁹
の中から選択される置換基の１個又はそれ以上で置換されたフェニル基を表す［前記の基のＲ²⁶は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立
して水素原子、アルキル基又は基-COR¹⁰を表すか、あるいはＲ⁸及びＲ⁹は結合し
ている窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子
を１〜３個含有し置換されていてもよい４〜７員複素環を形成する（但し、すで
に存在している窒素原子以外の追加される異種原子はＯ、Ｎ及びＳ原子からなる
群の中から独立して選択される）；上記の基のＲ¹⁰は水素原子、アルキル基、ア
ルコキシ基又は基NR¹¹R¹²を表し、Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ独立して水素原子又
はアルキル基を表すか、あるいはＲ¹¹及びＲ¹²は結合している窒素原子と一緒に
なって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子を１〜３個含有し置換さ
れていてもよい４〜７員複素環を形成する（但し、すでに存在している窒素原子
以外の追加される異種原子はＯ、Ｎ及びＳ原子からなる群の中から独立して選択
される）］〕；又は次の基：〔基中、Ｒ²⁷は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｔは基-(CH₂)_m- を表す(基中、ｍ＝１又は２である)〕；又は次の基：〔基中、Ｒ²⁸は水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアル
キル基、ジアルキルアミノアルキル基を表すか、あるいはアラルキル基であって
そのアリール基がOH基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基又
は基-NR²⁹R³⁰の中から独立して選択される置換基の１個又はそれ以上で置換され
ていてもよいアラルキル基を表す［前記の基のＲ²⁹及びＲ³⁰はそれぞれ独立して
水素原子、アルキル基又は基-COR³¹を表すか、あるいはＲ²⁹及びＲ³⁰は結合して
いる窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子を
１〜３個含有し置換されていてもよい４〜７員複素環を形成する（但し、すでに
存在している窒素原子以外の追加される異種原子はＯ、Ｎ及びＳ原子からなる群
の中から独立して選択される）；上記の基のＲ³¹は水素原子、アルキル基、アル
コキシ基又は基NR³²R³³を表し、Ｒ³²及びＲ³³はそれぞれ独立して水素原子又は
アルキル基を表すか、あるいはＲ³²及びＲ³³は結合している窒素原子と一緒にな
って、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子を１〜３個含有し置換され
ていてもよい４〜７員複素環を形成する（但し、すでに存在している窒素原子以
外の追加される異種原子はＯ、Ｎ及びＳ原子からなる群の中から独立して選択さ
れる）］、且つＴは基-(CH₂)_m- を表す（基中、ｍ＝１又は２である）〕; 又は次の基：〔基中、Ｒ³⁴及びＲ³⁵はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基を表すか又はア
ラルキル基であってそのアリール基がOH基、アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ
基、アルコキシ基又は基-NR³⁶R³⁷の中から独立して選択される置換基の１個又は
それ以上で置換されていてもよいアラルキル基を表す［前記の基のＲ³⁶及びＲ³⁷ はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又は基-COR³⁸を表すか、あるいはＲ³⁶ 及びＲ³⁷ は結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原
子を含めて異種原子を１〜３個含有し置換されていてもよい４〜７員複素環を形
成する（但し、すでに存在している窒素原子以外の異種原子はＯ、Ｎ及びＳ原子
からなる群の中から独立して選択される）；上記の基のＲ³⁸は水素原子、アルキ
ル基、アルコキシ基又は基NR³⁹R⁴⁰を表し、Ｒ³⁹及びＲ⁴⁰ はそれぞれ独立して、
水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ³⁹及びＲ⁴⁰は結合している窒素原
子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子を１〜３個含
有し置換されていてもよい４〜７員複素環を形成する（但し、すでに存在してい
る窒素原子以外の追加される異種原子はＯ、Ｎ及びＳ原子からなる群の中から独
立して選択される）］、且つＴは基-(CH₂)_m- を表す（基中、ｍ＝１又は２である）〕；又は次の基：（基中、Ｒ⁴¹は水素原子、OH基、アルキル基又はアルコキシ基を表す）、又は次の基：を表し；Ｄは炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、５又は６員炭素環
式又は複環式アリール基であってＯ、Ｓ及びＮ原子の中から選択される異種原子
を１〜４個含有する５又は６員炭素環式又は複環式アリール基を表し（但し、前
記の炭素環式又は複素環式アリール基は、炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分
岐鎖のアルキル基、アルケニル基又はアルコキシ基の中から独立して選択される
基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい）、又はＤは基NR⁴²R⁴³を表し［基中、Ｒ⁴²及びＲ⁴³はそれぞれ独立して水素原子
を表すか、あるいは炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、ア
ルケニル基もしくはアルキニル基、シアノ基、ニトロ基又はアミノ基を表すか、
あるいはＲ⁴²及びＲ⁴³は結合している窒素原子と一緒になって５〜６員非芳香族
複素環を形成する（但し、前記複素環の連鎖の構成要素は -CH₂-、-NH-、-O- 又
は -S- からなる群の中から選択される）］、あるいはまたＤは基-SR⁴⁴を表し（基中、Ｒ⁴⁴は炭素原子を１〜６個有する直
鎖又は分岐鎖アルキル基であって、OH基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基及
びアラルキル基の中から選択される基で置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖ア
ルキル基を表す）；Ｘは基 -(CH₂)_n-、-(CH₂)_n-CO-、-O-(CH₂)_p-、-S-(CH₂)_p-、-CH=CH-(CH₂)_p-
又は -CH=CH-(CH₂)_n-CO-を表し（基中、ｎは０〜６の整数であり且つｐは１〜６
の整数である）；Ｗは基 -O- 又は -NR⁴⁵- を表し（基中、Ｒ⁴⁵は水素原子又はアルキル基を表
す）；Ｙは基 -(CH₂)_t- 、-(CH₂)_q-O- 、-(CH₂)_q-S- 及び -(CH₂)_q-NR⁴⁶- の中から
選択される基を表し（基中、Ｒ⁴⁶は水素原子又はアルキル基を表し、ｔは０〜６
の整数であり且つｑは２〜６の整数である）；Ｖは基 -(CH₂)_r- 、-(CH₂)_r-O-(CH₂)_s- 、-(CH₂)_r-S-(CH₂)_s- 、 -(CH₂)_r-S(O)-(CH₂)_s- 及び -(CH₂)_r-S(O)₂-(CH₂)_s-の中から選択される基を表
す（基中、ｒは１〜６の整数であり且つｓは２〜６の整数である）；但し、Ａ及びＡ´のうちの一方は水素原子を表し、他方は水素原子を表さない
ものとする}。
【請求項２】基Ａ及びＡ´が下記に示す複数の基のうちの一つを表す：すな
わち、次の基：（基中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基
又はアルコキシ基を表し、Ｒ⁷ は水素原子を表し且つ Ωは存在しないか又は結
合もしくはＳ原子を表す）；又は次の基：〔基中、Ｑは基-OR²⁶又は-SR²⁶を表し且つＲ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹はそれぞれ独立し
て水素原子、OH基、基SR²⁰、基NR²¹R²²、アルキル基又はアルコキシ基を表す（前記の基のＲ²⁶は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ²⁰は水素原子又はアル
キル基を表し且つＲ²¹及びＲ²²はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表
す）〕；又は次の基：〔基中、Ｒ²⁸は水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアル
キル基、ジアルキルアミノアルキル基を表すか、あるいはアラルキル基であって
そのアリール基がアルキル基及び基-NR²⁹R³⁰の中から独立して選択される基の１
個又はそれ以上で置換されていてもよいアラルキル基を表し（前記の基のＲ²⁹及
びＲ³⁰はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表す）、且つＴは基 -(CH₂)_m-を表す（基中、ｍ＝１又は２である）〕; 又は次の基：を表し；Ｄが５又は６員炭素環式又は複環式アリール基であってＯ、Ｓ及びＮ原子の中
から選択される異種原子を１〜４個含有する５又は６員炭素環式又は複環式アリ
ール基を表し（但し、前記の炭素環式又は複素環式アリール基は、炭素原子を１
〜６個有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、アルケニル基又はアルコキシ基の中
から独立して選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい）、又はＤが基NR⁴²R⁴³を表し〔基中、Ｒ⁴²及びＲ⁴³はそれぞれ独立して水素原子
を表すか、あるいは炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、ア
ルケニル基もしくはアルキニル基、シアノ基、ニトロ基又はアミノ基を表すか、
あるいはＲ⁴²及びＲ⁴³は窒素原子と一緒になって５〜６員非芳香族複素環を形成
する（但し、前記複素環の連鎖の構成要素は -CH₂-、-NH-、-O- 又は -S- から
なる群の中から選択される）〕；Ｖが基-(CH₂)_r- 、-(CH₂)_r-O-(CH₂)_s- 又は-(CH₂)_r-S-(CH₂)_s-を表し（基中、
ｒは１〜６の整数であり且つｓは２〜６の整数である）；Ｗが基 -O- 又は -NH-を表し；Ｘが基 -(CH₂)_n-、-(CH₂)_n-CO-、-O-(CH₂)_p- 又は-S-(CH₂)_p-を表し（基中、
ｎは０〜６の整数であり且つｐは１〜６の整数である）；Ｙが基 -(CH₂)_t- 、-(CH₂)_q-O- 及び -(CH₂)_q-NR⁴⁶- の中から選択される基を
表す（基中、Ｒ⁴⁶は水素原子又はアルキル基を表し、ｔは０〜６の整数であり且
つｑは２〜６の整数である）ものであることを特徴とする請求項１に記載の一般
式(I)で示される化合物。
【請求項３】Ｄが基-NHNO₂を表すものであることを特徴とする請求項１又は
２に記載の一般式(I)で示される化合物。
【請求項４】次の化合物： (2S)-2-アミノ-N-(4-アニリノフェニル)-5-{[イミノ(2-オキシド-2-オキソヒ
ドラジノ)メチル]アミノ}ペンタンアミド； (2S)-2-アミノ-5-{[イミノ(2-オキシド-2-オキソヒドラジノ)メチル]アミノ}-
N-(1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ペンタンアミド； (2S)-2-[(3,5-ジtert-ブチル-4-ヒドロキシベンジル)アミノ]-5-{[イミノ(2-
オキシド-2-オキソヒドラジノ)メチル]}アミノ}ペンタン酸； (2S)-2-{[5-(1,2-ジチオラン-3-イル)ペンタノイル]アミノ}-5-{[イミノ(2-オ
キシド-2-オキソヒドラジノ)メチル]アミノ}ペンタン酸メチル； (2S)-2-{[5-(1,2-ジチオラン-3-イル)ペンタノイル]アミノ}-5-{[イミノ(2-オ
キシド-2-オキソヒドラジノ)メチル]アミノ}ペンタン酸のうちの一つ又はその塩であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に
記載の化合物。
【請求項５】医薬としての請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式(I)
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】有効成分として請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式 (I)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩と、製薬学的に許容し得
る賦形剤の１種又はそれ以上とを含有してなる医薬組成物。
【請求項７】神経型ＮＯ合成酵素又は誘導型ＮＯ合成酵素を阻害する医薬を
調製するための請求項１に記載の一般式(I)で示される化合物又はその製薬学的
に許容し得る塩の使用。
【請求項８】脂質の過剰酸化を阻害する医薬を調製するための、請求項１に
記載の一般式(I)で示され、式中のＡ及びＡ´が次の基：を表さない場合の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項９】抗酸化剤又は活性酸素種捕捉単位物質を再生する医薬を調製す
るための、請求項１に記載の一般式(I)で示され、式中のＡ及びＡ´のうちの一
つが基：を表す場合の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１０】神経型ＮＯ合成酵素又は誘導型ＮＯ合成酵素と脂質の過剰酸
化とを阻害する医薬を調製するための、請求項１に記載の一般式(I)で示され、
式中のＡ及びＡ´が次の基：を表さない場合の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１１】神経型ＮＯ合成酵素又は誘導型ＮＯ合成酵素を阻害し且つ抗
酸化剤又は活性酸素種捕捉単位物質を再生する医薬を調製するための、請求項１
に記載の一般式(I)で示され、式中のＡ及びＡ´のうちの一つが次の基：を表す場合の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１２】心臓血管及び脳血管疾患又は中枢神経系又は末梢神経系の疾
患を治療する医薬を調製するための請求項１に記載の一般式(I)で示される化合
物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用。