JP2003514811A - 新規なアミジン誘導体、その調製及びその医薬としての使用 - Google Patents
新規なアミジン誘導体、その調製及びその医薬としての使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は新規なアミジン誘導体、その調製及びその医薬としての使用に関する。本発明は、特に、NOシンターゼ及び/又はモノアミンオキシダーゼを阻害する医薬を調製するための上記誘導体の使用に関する。本発明は、特に、下記の化合物に関する:N’-(4-{[メチル-(2-プロピニル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェンカルボキシイミドアミド;N’-(4-{[メチル-(シアノメチル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェンカルボキシイミドアミド;N’-(4-{[メチル-(プロピル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェンカルボキシイミドアミド;N’-(4-{[メチル-(3-シアノエチル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェンカルボキシイミドアミド;N’-(4-{[メチル-(4-ペンチニル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェンカルボキシイミドアミド;又はこれらの塩。
Description
【0001】
本発明は新規なアミジン誘導体、その調製及びその医薬としての使用に関する
。本発明は、特に、NOシンターゼ(NOS)及び/又はモノアミンオキシダーゼ(MAO)
を阻害する医薬を調製するための上記誘導体の使用に関する。
。本発明は、特に、NOシンターゼ(NOS)及び/又はモノアミンオキシダーゼ(MAO)
を阻害する医薬を調製するための上記誘導体の使用に関する。
【0002】
生理病理学におけるNOSとMAOの重要な役割を考慮に入れた場合、一般式(I)で
表される新規な誘導体は、これらの2種の酵素が関係する病気の治療において有
益な又は好ましい効果を生じ得る。特に、下記の病気が挙げられる: ・神経系疾患のごとき中枢又は末梢神経系障害、例えば、パーキンソン病、脳
又は脊髄障害、脳梗塞、クモ膜下出血、てんかん、老化、老人性痴呆、アルツハ
イマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、疼痛; ・精神分裂症、ウツ病、精神病; ・記憶及び気分(humour)の病気; ・例えば片頭痛のごとき病気; ・行動障害、過食、食欲不振; ・例えば、ろうそう、AIDS、寄生虫及びウイルス性疾患及び糖尿病及びその合
併症(特に、糖尿病に関連する不能)、多発性効果症のごとき自己免疫及びウイル
ス性疾患; ・有毒物質に対する中毒; ・増殖性及び炎症性疾患;及び ・より一般的には、NOSの過剰な産生及び/又はMA0の関与を特徴とする全ての
病気。
表される新規な誘導体は、これらの2種の酵素が関係する病気の治療において有
益な又は好ましい効果を生じ得る。特に、下記の病気が挙げられる: ・神経系疾患のごとき中枢又は末梢神経系障害、例えば、パーキンソン病、脳
又は脊髄障害、脳梗塞、クモ膜下出血、てんかん、老化、老人性痴呆、アルツハ
イマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、疼痛; ・精神分裂症、ウツ病、精神病; ・記憶及び気分(humour)の病気; ・例えば片頭痛のごとき病気; ・行動障害、過食、食欲不振; ・例えば、ろうそう、AIDS、寄生虫及びウイルス性疾患及び糖尿病及びその合
併症(特に、糖尿病に関連する不能)、多発性効果症のごとき自己免疫及びウイル
ス性疾患; ・有毒物質に対する中毒; ・増殖性及び炎症性疾患;及び ・より一般的には、NOSの過剰な産生及び/又はMA0の関与を特徴とする全ての
病気。
【0003】
これらの病気の全てにおいて、NOSの影響(J.Med.Chem.(1995)38,4343-4362)及
びMAOの影響(Goodman & Gilman’s:The Pharmacological basis of therapeu-
tics, 9版、1995,431-519)を示す実験的証拠が存在している。
びMAOの影響(Goodman & Gilman’s:The Pharmacological basis of therapeu-
tics, 9版、1995,431-519)を示す実験的証拠が存在している。
【0004】
本発明者は、既に、NOシンターゼの阻害剤とその使用を以前の特許に記載した
(米国特許第5,801,148号、同第5,360,925号明細書)。PCT 特許出願 WO 95/05363
号明細書にはある種のアミジン誘導体とNOシンターゼの阻害剤としてのその使用
が記載されている。本出願人は、より最近、NOシンターゼの阻害及び/又は反応
性酸素種の捕捉を行う他のアミジン誘導体について記載した(ROS for Reactive
Oxygen Species)(PCT 特許出願 WO 98/42696号及び WO 98/58934号参照)。
(米国特許第5,801,148号、同第5,360,925号明細書)。PCT 特許出願 WO 95/05363
号明細書にはある種のアミジン誘導体とNOシンターゼの阻害剤としてのその使用
が記載されている。本出願人は、より最近、NOシンターゼの阻害及び/又は反応
性酸素種の捕捉を行う他のアミジン誘導体について記載した(ROS for Reactive
Oxygen Species)(PCT 特許出願 WO 98/42696号及び WO 98/58934号参照)。
【0005】
今般、本発明者は、驚くべきことに、後記一般式(I)のアミジン誘導体が、NOS
及び/又はMAOの阻害剤であることを発見した。
及び/又はMAOの阻害剤であることを発見した。
【0006】
本発明の化合物は、一般式(I):
[式中、
R1及びR2は、独立して、水素原子又はアルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アレニル、アレニルアルキル、シアノアルキル、 -(CH2)g-Z1-R4-又は -(CH2)k-COR5基を表し; Z1は、-O-、-NR6-、-S-又は結合を表し; R4及びR6は、独立して、水素原子又はアルキル、アルケニル、アレニルアル
キル、アルキニル、アルコキシ又はシアノアルキル基を表し; R5は、アルキル、アレニル、アレニルアルキル、アルケニル、アルキニル、
シアノアルキル、アルコキシ又はNR7R8基を表し; R7及びR8は、独立して、水素原子又はアルキル、アレニル、アレニルアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル又はアルコキシ基を表すか、又は
、 R1及びR2は、窒素原子と共に、4〜8員の非芳香族複素環(non-aromatic
heterocycle)を形成しており、分子鎖の要素は-CH(R9)-、-NR10-、-O-、-S-、-
CO-からなる群から選ばれ、上記複素環は、1個又はそれ以上の置換基-(CH2)k-Z 2 R11又は-(CH2)k-C0R12によって置換されていることができる;上記複素環は、
例えば、アゼチジン、ピペラジン、ホモピペラジン、3,5-ジオキソピペラジン、
ピペリジン、ピロリジン、モルホリン又はチオモルホリンであることができる; Z2は-O-、-NR13-、-S-又は結合を表し; R11は、それが存在する場合には、独立して、水素原子又はアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アレニル、アレニルアルキル又はシアノアルキ
ル基を表し; R13は、それが存在する場合には、独立して、水素原子又はアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アレニル、アレニルアルキル又はシアノアルキ
ル基を表し; R12は、それが存在する場合には、独立して、アルキル、アレニル、アレニル
アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル、アルコキシ又はNR14R15
基を表し; R14及びR15は、それが存在する場合には、独立して、水素原子又はアルキル
、アルコキシ、アレニル、アレニルアルキル、アルケニル、アルキニル又はシア
ノアルキル基を表し; R9及びR10は、それが存在する場合には、独立して、水素原子、 -(CH2)k-Z3R16又は -(CH2)kC0R17基を表し; Z3は、-O-、-NR18-、-S-又は結合を表し; R18は、独立して、水素原子又はアルキル、アルケニル、アレニル、アレニル
アルキル、アルキニル、アルコキシ、又はシアノアルキル基を表し; R16は、それが存在する場合には、独立して、水素原子又はアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アレニル、アレニルアルキル又はシアノアルキ
ル基を表し; R17は、それが存在する場合には、独立して、アルキル、アレニル、アレニル
アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル、アルコキシ又はNR19R20
基を表し; R19及びR20は、それが存在する場合には、独立して、水素原子又はアルキル
、アルコキシ、アレニル、アレニルアルキル、アルケニル、アルキニル又はシア
ノアルキル基を表し; Xは、-CO-又は-(CH2)m-基を表し; R3は、水素原子又は1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキニル
又はアルコキシ基を表し; Aは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基又はO、S及び
Nから選ばれた、1〜4個のヘテロ原子を含有する5員又は6員の炭素環式又は
複素環式アリール基、特に、チオフェン、フラン、ピロール又はチアゾール基を
表し、上記アリール基は、場合により、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分
岐鎖アルキル、アルケニル又はアルコキシ基から選ばれた1個又はそれ以上によ
り置換されている; gは、それが存在する場合には、独立して、1〜6の整数を表し、m、k及びnは
それが存在する場合には、独立して、0〜6の整数を表す; 但し、R3が水素原子又は1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキ
ル基を表す場合には、R1及びR2は、独立して、水素原子又はアルキル基を表さ
ず、更に、NR1R2は、非置換ピペリジニル、モリホリニル、ピロリジニル基又は
場合により4位が1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されてい
るピペラジニル基の一つを表さないものとする]で表される。
ル、アルキニル、アレニル、アレニルアルキル、シアノアルキル、 -(CH2)g-Z1-R4-又は -(CH2)k-COR5基を表し; Z1は、-O-、-NR6-、-S-又は結合を表し; R4及びR6は、独立して、水素原子又はアルキル、アルケニル、アレニルアル
キル、アルキニル、アルコキシ又はシアノアルキル基を表し; R5は、アルキル、アレニル、アレニルアルキル、アルケニル、アルキニル、
シアノアルキル、アルコキシ又はNR7R8基を表し; R7及びR8は、独立して、水素原子又はアルキル、アレニル、アレニルアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル又はアルコキシ基を表すか、又は
、 R1及びR2は、窒素原子と共に、4〜8員の非芳香族複素環(non-aromatic
heterocycle)を形成しており、分子鎖の要素は-CH(R9)-、-NR10-、-O-、-S-、-
CO-からなる群から選ばれ、上記複素環は、1個又はそれ以上の置換基-(CH2)k-Z 2 R11又は-(CH2)k-C0R12によって置換されていることができる;上記複素環は、
例えば、アゼチジン、ピペラジン、ホモピペラジン、3,5-ジオキソピペラジン、
ピペリジン、ピロリジン、モルホリン又はチオモルホリンであることができる; Z2は-O-、-NR13-、-S-又は結合を表し; R11は、それが存在する場合には、独立して、水素原子又はアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アレニル、アレニルアルキル又はシアノアルキ
ル基を表し; R13は、それが存在する場合には、独立して、水素原子又はアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アレニル、アレニルアルキル又はシアノアルキ
ル基を表し; R12は、それが存在する場合には、独立して、アルキル、アレニル、アレニル
アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル、アルコキシ又はNR14R15
基を表し; R14及びR15は、それが存在する場合には、独立して、水素原子又はアルキル
、アルコキシ、アレニル、アレニルアルキル、アルケニル、アルキニル又はシア
ノアルキル基を表し; R9及びR10は、それが存在する場合には、独立して、水素原子、 -(CH2)k-Z3R16又は -(CH2)kC0R17基を表し; Z3は、-O-、-NR18-、-S-又は結合を表し; R18は、独立して、水素原子又はアルキル、アルケニル、アレニル、アレニル
アルキル、アルキニル、アルコキシ、又はシアノアルキル基を表し; R16は、それが存在する場合には、独立して、水素原子又はアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アレニル、アレニルアルキル又はシアノアルキ
ル基を表し; R17は、それが存在する場合には、独立して、アルキル、アレニル、アレニル
アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル、アルコキシ又はNR19R20
基を表し; R19及びR20は、それが存在する場合には、独立して、水素原子又はアルキル
、アルコキシ、アレニル、アレニルアルキル、アルケニル、アルキニル又はシア
ノアルキル基を表し; Xは、-CO-又は-(CH2)m-基を表し; R3は、水素原子又は1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキニル
又はアルコキシ基を表し; Aは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基又はO、S及び
Nから選ばれた、1〜4個のヘテロ原子を含有する5員又は6員の炭素環式又は
複素環式アリール基、特に、チオフェン、フラン、ピロール又はチアゾール基を
表し、上記アリール基は、場合により、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分
岐鎖アルキル、アルケニル又はアルコキシ基から選ばれた1個又はそれ以上によ
り置換されている; gは、それが存在する場合には、独立して、1〜6の整数を表し、m、k及びnは
それが存在する場合には、独立して、0〜6の整数を表す; 但し、R3が水素原子又は1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキ
ル基を表す場合には、R1及びR2は、独立して、水素原子又はアルキル基を表さ
ず、更に、NR1R2は、非置換ピペリジニル、モリホリニル、ピロリジニル基又は
場合により4位が1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されてい
るピペラジニル基の一つを表さないものとする]で表される。
【0007】
アルキルという用語は、特別の規定がない場合、1〜6個の炭素原子を含有す
る直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。シクロアルキルという用語は、特別の
規定がない場合、3〜7個の炭素原子を含有する単環炭素系を意味する。アルケ
ニルという用語は、特別の規定がない場合、1〜6個の炭素原子を含有するかつ
少なくとも1個の不飽和(二重結合)を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味す
る。アルキニルという用語は、特別の規定がない場合、1〜6個の炭素原子を含
有するかつ少なくとも1個の二重不飽和(double unsaturation)(三重結合)を有
する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。アレニル(allenyl)という用語は、-
CH=C=CH2基を意味する。炭素環又は複素環アリールという用語は、少なくとも1
個の芳香族環を含有する炭素環又は複素環系を意味する;この系は、この系を含
有する環の少なくとも一つがヘテロ原子(O、N又はS)を含有している場合は、
複素環式(heterocyclic)と呼ばれる。複素環(ヘテロサイクル)(heterocycle)と
いう用語は、単環又は多環系を意味し、この系は、O、N及びSから選ばれたヘ
テロ原子の少なくとも一つを含有しており、飽和されているか、部分的に又は全
体的に不飽和であるか又は芳香族的である。ハロアルキルという用語は、水素原
子の少なくとも1個(場合により全部)がハロゲン原子で置換されているアルキル
基を意味する。
る直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。シクロアルキルという用語は、特別の
規定がない場合、3〜7個の炭素原子を含有する単環炭素系を意味する。アルケ
ニルという用語は、特別の規定がない場合、1〜6個の炭素原子を含有するかつ
少なくとも1個の不飽和(二重結合)を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味す
る。アルキニルという用語は、特別の規定がない場合、1〜6個の炭素原子を含
有するかつ少なくとも1個の二重不飽和(double unsaturation)(三重結合)を有
する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。アレニル(allenyl)という用語は、-
CH=C=CH2基を意味する。炭素環又は複素環アリールという用語は、少なくとも1
個の芳香族環を含有する炭素環又は複素環系を意味する;この系は、この系を含
有する環の少なくとも一つがヘテロ原子(O、N又はS)を含有している場合は、
複素環式(heterocyclic)と呼ばれる。複素環(ヘテロサイクル)(heterocycle)と
いう用語は、単環又は多環系を意味し、この系は、O、N及びSから選ばれたヘ
テロ原子の少なくとも一つを含有しており、飽和されているか、部分的に又は全
体的に不飽和であるか又は芳香族的である。ハロアルキルという用語は、水素原
子の少なくとも1個(場合により全部)がハロゲン原子で置換されているアルキル
基を意味する。
【0008】
アルキルチオ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル
、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル及びアラルキル基という用語は、そ
れぞれ、アルキル基が前記した意義を有するアルキルチオ、アルコキシ、ハロア
ルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シアノア
ルキル及びアラルキル基を意味する。
、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル及びアラルキル基という用語は、そ
れぞれ、アルキル基が前記した意義を有するアルキルチオ、アルコキシ、ハロア
ルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シアノア
ルキル及びアラルキル基を意味する。
【0009】
複素環という用語は、特に、チオフェン、ピロール、ピロリジン、フラン、テ
トラヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、キノリン、インドリン及びインド
ール基を意味する。1〜6個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基と
いう用語は、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル及びtert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、
ヘキシル及びイソヘキシル基を意味する。最後に、ハロゲンという用語は、フッ
素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
トラヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、キノリン、インドリン及びインド
ール基を意味する。1〜6個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基と
いう用語は、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル及びtert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、
ヘキシル及びイソヘキシル基を意味する。最後に、ハロゲンという用語は、フッ
素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【0010】
ある場合には、本発明の製品の組成物中で使用するのに有用な化合物は不斉炭
素原子を含有し得る。その結果、該化合物は2種の可能な鏡像体型、即ち、“R
”及び“S”立体配置を有する。本発明は2種の鏡像体型及びラセミ“RS”混合
物を包含するこれらの型の全ての組合せを包含する。説明を単純にするために、
構造式中に特定の立体配置が示されていない場合には、2種の鏡像体型及びその
混合物が示されているものと理解すべきである。
素原子を含有し得る。その結果、該化合物は2種の可能な鏡像体型、即ち、“R
”及び“S”立体配置を有する。本発明は2種の鏡像体型及びラセミ“RS”混合
物を包含するこれらの型の全ての組合せを包含する。説明を単純にするために、
構造式中に特定の立体配置が示されていない場合には、2種の鏡像体型及びその
混合物が示されているものと理解すべきである。
【0011】
本発明は、特に、下記の特徴の少なくとも一つを有する前記一般式(I)の化合
物に関する: R1がアルキル基を表し、R2がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アル
キニル、アレニル、アレニルアルキル、シアノアルキル、-(CH2)g-Z1-R4又は -(CH2)k-COR5基の一つを表す; R1及びR2が、窒素原子と共に、4〜8員の非芳香族複素環を表し;分子鎖の
要素は-CH(R9)-、-NR10-及び-O-からなる群から選ばれる; R9及びR10が、独立して、水素原子、又は -(CH2)k-Z3R16又は -(CH2)kC0R17基を表す; Z3が結合を表す; R16が、独立して、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アレニル
、アレニルアルキル又はシアノアルキル基を表す; R17が、独立して、アルキル、アレニル、アレニルアルキル、アルケニル、ア
ルキニル又はシアノアルキル基を表す nは0又は1を表す; kは1〜6の整数を表す;そして、 Xが、-(CH2)m-基(mは0又は1である)を表す。
物に関する: R1がアルキル基を表し、R2がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アル
キニル、アレニル、アレニルアルキル、シアノアルキル、-(CH2)g-Z1-R4又は -(CH2)k-COR5基の一つを表す; R1及びR2が、窒素原子と共に、4〜8員の非芳香族複素環を表し;分子鎖の
要素は-CH(R9)-、-NR10-及び-O-からなる群から選ばれる; R9及びR10が、独立して、水素原子、又は -(CH2)k-Z3R16又は -(CH2)kC0R17基を表す; Z3が結合を表す; R16が、独立して、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アレニル
、アレニルアルキル又はシアノアルキル基を表す; R17が、独立して、アルキル、アレニル、アレニルアルキル、アルケニル、ア
ルキニル又はシアノアルキル基を表す nは0又は1を表す; kは1〜6の整数を表す;そして、 Xが、-(CH2)m-基(mは0又は1である)を表す。
【0012】
下記の特徴の少なくとも一つを有する前記一般式(I)の化合物が特に好ましい
: R1がアルキル基を表し、R2がアルキル、アルケニル、アルキニル、アレニ
ル、アレニルアルキル又はシアノアルキル基の一つを表す; R1及びR2が、窒素原子と共に、4〜8員の非芳香族複素環を表し;分子鎖の
要素は-CH(R9)-及び-NR10-からなる群から選ばれる; R9及びR10が、独立して、水素原子、又は-(CH2)k-Z3R16基を表す; Z3が結合を表す; R16が、独立して、水素原子又はアルキル、アルキニル又はシアノアルキル基
を表す; nは0又は1を表す; kは1〜3の整数を表す;そして、 Xが、-(CH2)m-基(mは0又は1である)を表す。
: R1がアルキル基を表し、R2がアルキル、アルケニル、アルキニル、アレニ
ル、アレニルアルキル又はシアノアルキル基の一つを表す; R1及びR2が、窒素原子と共に、4〜8員の非芳香族複素環を表し;分子鎖の
要素は-CH(R9)-及び-NR10-からなる群から選ばれる; R9及びR10が、独立して、水素原子、又は-(CH2)k-Z3R16基を表す; Z3が結合を表す; R16が、独立して、水素原子又はアルキル、アルキニル又はシアノアルキル基
を表す; nは0又は1を表す; kは1〜3の整数を表す;そして、 Xが、-(CH2)m-基(mは0又は1である)を表す。
【0013】
特に好ましい一般式(I)の化合物は下記のものである:
−N’-(4-{[メチル-(2-プロピニル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェンカ
ルボキシイミドアミド; −N’-(4-{[メチル-(シアノメチル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェンカ
ルボキシイミドアミド; −N’-(4-{[メチル-(プロピル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェンカルボ
キシイミドアミド; −N’-(4-{[メチル-(3-シアノエチル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェン
カルボキシイミドアミド; −N’-(4-{[メチル-(4-ペンチニル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェンカ
ルボキシイミドアミド; 及びこれらの塩。
ルボキシイミドアミド; −N’-(4-{[メチル-(シアノメチル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェンカ
ルボキシイミドアミド; −N’-(4-{[メチル-(プロピル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェンカルボ
キシイミドアミド; −N’-(4-{[メチル-(3-シアノエチル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェン
カルボキシイミドアミド; −N’-(4-{[メチル-(4-ペンチニル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェンカ
ルボキシイミドアミド; 及びこれらの塩。
【0014】
最後に、N’-(4-{[メチル-(2-プロピニル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフ
ェンカルボキシイミドアミド又はその塩が特に好ましい。
ェンカルボキシイミドアミド又はその塩が特に好ましい。
【0015】
本発明は、更に、医薬としての、一般式(I)の化合物又はその製剤学的に許容
される塩に関する。更に、本発明は、一般式(I)の化合物又はその製剤学的に許
容される塩を活性成分として含有する医薬組成物並びにNOシンターゼ及び/又は
モノアミンオキシダーゼ、特に、モノアミンオキシダーゼBを阻害する医薬を調
製するための一般式(I)の化合物の使用を主題とする。
される塩に関する。更に、本発明は、一般式(I)の化合物又はその製剤学的に許
容される塩を活性成分として含有する医薬組成物並びにNOシンターゼ及び/又は
モノアミンオキシダーゼ、特に、モノアミンオキシダーゼBを阻害する医薬を調
製するための一般式(I)の化合物の使用を主題とする。
【0016】
特に、一般式(I)の化合物は、下記の疾患の一つ又は下記の病気の一つを処置
する医薬の調製に使用し得る:パーキンソン病、老人性痴呆、アルツハイマー病
、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、精神分裂症、ウツ病、精神病。
する医薬の調製に使用し得る:パーキンソン病、老人性痴呆、アルツハイマー病
、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、精神分裂症、ウツ病、精神病。
【0017】
製剤学的に許容される塩という用語は、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水
素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、二燐酸塩及び硝酸塩のごとき無機酸との付加塩、又は
、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモエート及びステアリ
ン酸塩のごとき有機酸との付加塩を意味する。水酸化ナトリウム又はカリウムの
ごとき塩基から形成された塩も、これらが使用し得るものである場合には、本発
明の範囲に包含される。製剤学的に許容される塩の他の例については、“Salt s
election for basic drugs”, Int.J.Pharm.,(1986),33,201-217を参照し得る。
素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、二燐酸塩及び硝酸塩のごとき無機酸との付加塩、又は
、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモエート及びステアリ
ン酸塩のごとき有機酸との付加塩を意味する。水酸化ナトリウム又はカリウムの
ごとき塩基から形成された塩も、これらが使用し得るものである場合には、本発
明の範囲に包含される。製剤学的に許容される塩の他の例については、“Salt s
election for basic drugs”, Int.J.Pharm.,(1986),33,201-217を参照し得る。
【0018】
医薬組成物は、固体、例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル、リポソー
ム又は座薬の形であり得る。適当な固体支持体は、例えば、リン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、デキストリン、デン
プン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウム カルボキシメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン及びワックスであり得る。
ム又は座薬の形であり得る。適当な固体支持体は、例えば、リン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、デキストリン、デン
プン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウム カルボキシメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン及びワックスであり得る。
【0019】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、液体の形、例えば、溶液、エマルジ
ョン、懸濁液又はシロップの形で提供され得る。適当な固体支持体は、例えば水
、有機溶剤、例えばグリセロール又はグリコール及びこれらと任意の割合の水と
の混合物であり得る。
ョン、懸濁液又はシロップの形で提供され得る。適当な固体支持体は、例えば水
、有機溶剤、例えばグリセロール又はグリコール及びこれらと任意の割合の水と
の混合物であり得る。
【0020】
本発明の医薬の投与は、局所、経口、非経口投与により、筋肉内注射により行
い得る。
い得る。
【0021】
本発明の医薬の投与量は、使用される活性化合物の種類に応じて、0.1mg〜10
gである。
gである。
【0022】
本発明によれば、一般式(I)の化合物は以下に述べる方法により調製し得る。
【0023】本発明の化合物の調製
一般式(I)の化合物は工程図1(図中、A、X、R1、R2、R3及びnは前記の意
義を有し、Gpはカルバメート型の保護基である)に従って、一般式(II)の中間体
から調製し得る。
義を有し、Gpはカルバメート型の保護基である)に従って、一般式(II)の中間体
から調製し得る。
【0024】
【0025】
一般式(II)のアニリン誘導体を、一般式(III)(式中、Lは脱離性基、例えば、
アルコキシ、アルキルチオ、スルホン酸、ハライド、アリールアルコール又はト
シル基を表す)の化合物と縮合させて、置換アミジン型の一般式(I)の最終化合物
(工程図1参照)を調製し得る。例えば、A=チオフェンについては、一般式(II
)の誘導体を、文献(Ann.Chem.(1962),7, 303-337)に記載の方法に従って調製したS-メチルチオフェン チオカルボキサミ
ド 沃化水素酸塩と縮合させ得る。縮合はアルコール(例えばメタノール又はイソ
プロパノール)中で、場合によりDMFの存在下、好ましくは50〜100℃の温度で、
通常、数時間〜一夜、加熱することにより行い得る。
アルコキシ、アルキルチオ、スルホン酸、ハライド、アリールアルコール又はト
シル基を表す)の化合物と縮合させて、置換アミジン型の一般式(I)の最終化合物
(工程図1参照)を調製し得る。例えば、A=チオフェンについては、一般式(II
)の誘導体を、文献(Ann.Chem.(1962),7, 303-337)に記載の方法に従って調製したS-メチルチオフェン チオカルボキサミ
ド 沃化水素酸塩と縮合させ得る。縮合はアルコール(例えばメタノール又はイソ
プロパノール)中で、場合によりDMFの存在下、好ましくは50〜100℃の温度で、
通常、数時間〜一夜、加熱することにより行い得る。
【0026】
Aがアニリンの場合には、一般式(I)の最終化合物はグアニジンである。これ
らの化合物は、例えば、一般式(II)の化合物と、一般式(IV)又は一般式(IV’)の
誘導体とを縮合させることにより調製し得る。Lが例えばピラゾール環を表す一
般式 (IV)の化合物を、文献(J.Org.Chem.(1992) 57,2497-2502)に記載の条件下で、一
般式(II)のアニリンと縮合させ得る。操作は、Lが例えばピラゾール環を表し、
GpがtBuOC0基を表す(Tetrahedron Lett.(1993) 34(21),3389-3392)か、又は、
Lが -N-S02-CF3基を表し、GpがtBuOC0基を表す (J.Org.Chem.(1998) 63,3804-3805)一般式(IV’)の反応剤について同様に行われ
る。合成の最終工程において、グアニジン官能基の脱保護が、例えばトリフルオ
ロ酢酸のごとき強酸の存在下で行われる。
らの化合物は、例えば、一般式(II)の化合物と、一般式(IV)又は一般式(IV’)の
誘導体とを縮合させることにより調製し得る。Lが例えばピラゾール環を表す一
般式 (IV)の化合物を、文献(J.Org.Chem.(1992) 57,2497-2502)に記載の条件下で、一
般式(II)のアニリンと縮合させ得る。操作は、Lが例えばピラゾール環を表し、
GpがtBuOC0基を表す(Tetrahedron Lett.(1993) 34(21),3389-3392)か、又は、
Lが -N-S02-CF3基を表し、GpがtBuOC0基を表す (J.Org.Chem.(1998) 63,3804-3805)一般式(IV’)の反応剤について同様に行われ
る。合成の最終工程において、グアニジン官能基の脱保護が、例えばトリフルオ
ロ酢酸のごとき強酸の存在下で行われる。
【0027】一般式(II)の化合物の調製:
一般式(II)の中間体は、以下の工程図2に例示するごとく、ニトロ型の先駆体
の還元から得られる。
の還元から得られる。
【0028】ニトロ型の先駆体の還元
一般式(V)(工程図2;式中、R1、R2、R3、X及びnは前記の意義を有する
)の中間体のニトロ官能基の還元は、通常、エタノール中で、Pd/Cの存在下、接
触還元により行われる;但し、ニトロ基を選択的に還元するこれらの条件に感受
性の分子の場合には、例えば、少量のエタノールを含有する酢酸エチルごとき適
当な溶剤中で、SnCl2の存在下(J.Heterocyclic Chem.(1987),24,927-930; Tetrahedron Letters.(1984) 25(8),839-842)、SnCl2/Znの存在下 (Synthesis.1996),9,1076-1078)、又は、エタノールのごとき溶剤中で、 NaBH4-BiCl3を使用して (Synth.Com.(1995) 25(23),3799-3803)、又は、ラニーNiとこれに添加されたヒ
ドラジン水和物を使用して(Monatoshefte fur Chemie,(1995)、126,725-732)、前
記化合物を加熱しながら行われる。
)の中間体のニトロ官能基の還元は、通常、エタノール中で、Pd/Cの存在下、接
触還元により行われる;但し、ニトロ基を選択的に還元するこれらの条件に感受
性の分子の場合には、例えば、少量のエタノールを含有する酢酸エチルごとき適
当な溶剤中で、SnCl2の存在下(J.Heterocyclic Chem.(1987),24,927-930; Tetrahedron Letters.(1984) 25(8),839-842)、SnCl2/Znの存在下 (Synthesis.1996),9,1076-1078)、又は、エタノールのごとき溶剤中で、 NaBH4-BiCl3を使用して (Synth.Com.(1995) 25(23),3799-3803)、又は、ラニーNiとこれに添加されたヒ
ドラジン水和物を使用して(Monatoshefte fur Chemie,(1995)、126,725-732)、前
記化合物を加熱しながら行われる。
【0029】
【0030】一般式(V)の化合物の調製 カルボキサミドの合成:
一般式(V)のカルボキサミド(工程図3;式中、R1、R2、R3、m及びnは前記
の意義を有する)の調製は、一般式(VI)の酸と一般式(VII)のアミン(工程図3)
、又は、一般式(VIII)の酸と一般式(IX)のアミン(工程図3a)とを、特に、THF、
ジクロロメタン又はDMF中で、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1’-カ
ルボニルジイミダゾール(CDI)(J.Med.Chem.(1992),35(23),4464-4472)又は1-(3-
ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC又はWSCI)(John J
ones, Thechemical synthesis of peptides,54 (Clarendon Press、Oxford,1991
))のごときカップリング剤の存在下、ペプチド合成の標準的な条件下(M.Bodansz
ky and A.Bodanszky,ThePractice of Peptide Synthesis, 145(Springer-Verlag
,1984)で縮合させることにより行われる。
の意義を有する)の調製は、一般式(VI)の酸と一般式(VII)のアミン(工程図3)
、又は、一般式(VIII)の酸と一般式(IX)のアミン(工程図3a)とを、特に、THF、
ジクロロメタン又はDMF中で、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1’-カ
ルボニルジイミダゾール(CDI)(J.Med.Chem.(1992),35(23),4464-4472)又は1-(3-
ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC又はWSCI)(John J
ones, Thechemical synthesis of peptides,54 (Clarendon Press、Oxford,1991
))のごときカップリング剤の存在下、ペプチド合成の標準的な条件下(M.Bodansz
ky and A.Bodanszky,ThePractice of Peptide Synthesis, 145(Springer-Verlag
,1984)で縮合させることにより行われる。
【0031】
【0032】
【0033】一般式(V)のアミンの調製:
一般式(V)のアミン(工程図4;式中、R1、R2、R3、m及びnは前記の意義を
有する)は、一般式(VII)のアミンと一般式(X)(式中のHalはハロゲン原子を表す
)のハロゲン化誘導体とを、例えばアセトニトリルのごとき溶剤中で、例えば、
K2CO3及び/又はトリエチルアミンのごとき塩基の存在下、一工程で縮合させるこ
とにより調製し得る。
有する)は、一般式(VII)のアミンと一般式(X)(式中のHalはハロゲン原子を表す
)のハロゲン化誘導体とを、例えばアセトニトリルのごとき溶剤中で、例えば、
K2CO3及び/又はトリエチルアミンのごとき塩基の存在下、一工程で縮合させるこ
とにより調製し得る。
【0034】
【0035】
R1、R2、R3、m及びnが前記の意義を有する場合、一般式(V)のアミンは、一
般式(XI)(式中のHalはハロゲン原子を表す)のハロゲン化誘導体と一般式(IX)の
アミン(工程図5)とから、例えばアセトニトリルのごとき溶剤中で、例えば、K2 CO3及び/又はトリエチルアミンのごとき塩基の存在下で調製し得る。
般式(XI)(式中のHalはハロゲン原子を表す)のハロゲン化誘導体と一般式(IX)の
アミン(工程図5)とから、例えばアセトニトリルのごとき溶剤中で、例えば、K2 CO3及び/又はトリエチルアミンのごとき塩基の存在下で調製し得る。
【0036】
【0037】還元アミノ化(reducing amination)によるアミンの合成
一般式(V)のアミン(工程図6;式中、R1、R2、R3、m及びnは前記の意義を
有する)は、一般式(XII)のアルデヒドと一般式(VII)のアミンとを還元性媒体中
で縮合させることにより調製し得る。反応は、例えばメタノールのごときアルコ
ール性溶剤中で、予め活性化した粉末状4Å分子篩の存在下、及び、NaBH4又は
NaBH3CNのごとき還元剤の存在下で生起させ得る。
有する)は、一般式(XII)のアルデヒドと一般式(VII)のアミンとを還元性媒体中
で縮合させることにより調製し得る。反応は、例えばメタノールのごときアルコ
ール性溶剤中で、予め活性化した粉末状4Å分子篩の存在下、及び、NaBH4又は
NaBH3CNのごとき還元剤の存在下で生起させ得る。
【0038】
【0039】
一般式(V)のアミン(工程図7;式中、R1、R2、R3、m及びnは前記の意義を
有する)は、一般式(IX)のアミンと一般式(XIII)のアルデヒドとを還元性媒体中
で前記したごとき条件下で縮合させることにより調製し得る。
有する)は、一般式(IX)のアミンと一般式(XIII)のアルデヒドとを還元性媒体中
で前記したごとき条件下で縮合させることにより調製し得る。
【0040】
【0041】
別に定義されていない限り、本明細書中で使用される技術及び科学用語は、本
発明の属する分野での通常の専門家によって理解されているものと同一の意味を
有する。同様に、本明細書中で参照されている刊行物、特許出願、全ての特許及
び他の参照文献は、参照として、本明細書中に包含される。
発明の属する分野での通常の専門家によって理解されているものと同一の意味を
有する。同様に、本明細書中で参照されている刊行物、特許出願、全ての特許及
び他の参照文献は、参照として、本明細書中に包含される。
【0042】
以下の実施例は上記した方法を例示するものであり、本発明の範囲を限定する
ものではない。
ものではない。
【0043】実施例 実施例1
:N’-(4-{[メチル-(2-プロピニル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフ
ェンカルボキシイミドアミド 1.1.N-メチル-N-(4-ニトロベンジル)-2-プロピン-1-アミン 20mlのジクロロメタン中の3.72g(22.0ミリモル)のp-ニトロベンジル クロライ
ドを、15mlのジクロロメタンと3.1mlのトリエチルアミン中の1g(1.45ミリモル
)のN-メチルプロパルギルアミンの溶液に0℃で滴下した。一夜、攪拌下した後
、反応混合物を真空下で濃縮、乾固させ、残渣をジクロロメタンと40mlのNaCl飽
和溶液で希釈した。攪拌し、デカントした後、有機相を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過しついで真空下で濃縮した。シリカカラム上でのクロマトグ
ラフィー(溶離剤:ヘプタン中に20%の酢酸エチル含有)を行って、目的化合物を
得た;蒸発させた後、 純粋な留分から褐色固体が80%の収率で得られた。融点:47-49℃。 MH+=205.20。
ェンカルボキシイミドアミド 1.1.N-メチル-N-(4-ニトロベンジル)-2-プロピン-1-アミン 20mlのジクロロメタン中の3.72g(22.0ミリモル)のp-ニトロベンジル クロライ
ドを、15mlのジクロロメタンと3.1mlのトリエチルアミン中の1g(1.45ミリモル
)のN-メチルプロパルギルアミンの溶液に0℃で滴下した。一夜、攪拌下した後
、反応混合物を真空下で濃縮、乾固させ、残渣をジクロロメタンと40mlのNaCl飽
和溶液で希釈した。攪拌し、デカントした後、有機相を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過しついで真空下で濃縮した。シリカカラム上でのクロマトグ
ラフィー(溶離剤:ヘプタン中に20%の酢酸エチル含有)を行って、目的化合物を
得た;蒸発させた後、 純粋な留分から褐色固体が80%の収率で得られた。融点:47-49℃。 MH+=205.20。
【0044】
1.2. 4-{[メチル(2-プロピニル)アミノ]メチル}アニリン
1.4g(6.11ミリモル)のSnCl2,2H2Oと0.4g(6.11ミリモル)のZnを、0.5g(2.442ミ
リモル)の中間体1.1を12.0mlの氷酢酸と1.5mlのHCl(12N)の混合物中に溶解させ
た溶液中に、順次、添加した。混合物を20℃で18時間攪拌した。ついで、NaOHの
30%水溶液を添加することにより反応混合物を塩基性にした。ついで、生成物を
50mlのCH2Cl2を使用して2回抽出した。有機相を50mlの塩水で洗浄し、MgSO4上
で乾燥し、濾過しついで真空下で濃縮した。淡黄色油状物が90%の収率で得られ
た。残渣を更に精製することなしに次の工程で使用した。 MH+=175.10。
リモル)の中間体1.1を12.0mlの氷酢酸と1.5mlのHCl(12N)の混合物中に溶解させ
た溶液中に、順次、添加した。混合物を20℃で18時間攪拌した。ついで、NaOHの
30%水溶液を添加することにより反応混合物を塩基性にした。ついで、生成物を
50mlのCH2Cl2を使用して2回抽出した。有機相を50mlの塩水で洗浄し、MgSO4上
で乾燥し、濾過しついで真空下で濃縮した。淡黄色油状物が90%の収率で得られ
た。残渣を更に精製することなしに次の工程で使用した。 MH+=175.10。
【0045】
1.3. N’-(4-{[メチル-(2-プロピニル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェン
カルボキシイミドアミド 0.315g(1.80ミリモル)の中間体1.2と0.77g(2.70ミリモル)のS-メチル-2-チオ
フェンチオカルボキシイミド塩酸塩を、25mlフラスコ中の15mlのイソプロパノー
ルに溶解させた。反応混合物を80℃の温度で20時間攪拌した。溶剤を真空下で蒸
発させた後、残渣をNaHCO3の飽和溶液とジクロロメタンの混合物(1/1)25ml中に
溶解させた。デカントした後、有機相を25mlの塩水で2回洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しついで真空下で濃縮しついで残渣をシリカゲ
ルカラム上で精製した(溶離剤:ジクロロメタン+3%のエタノール)。純粋な留
分を捕集し、真空下で濃縮した。白色固体が38%の収率で得られた。融点:109-
110℃。 MH+=284.10. 下記の化合物を実施例1で述べたものと同様の方法で調製した。
カルボキシイミドアミド 0.315g(1.80ミリモル)の中間体1.2と0.77g(2.70ミリモル)のS-メチル-2-チオ
フェンチオカルボキシイミド塩酸塩を、25mlフラスコ中の15mlのイソプロパノー
ルに溶解させた。反応混合物を80℃の温度で20時間攪拌した。溶剤を真空下で蒸
発させた後、残渣をNaHCO3の飽和溶液とジクロロメタンの混合物(1/1)25ml中に
溶解させた。デカントした後、有機相を25mlの塩水で2回洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しついで真空下で濃縮しついで残渣をシリカゲ
ルカラム上で精製した(溶離剤:ジクロロメタン+3%のエタノール)。純粋な留
分を捕集し、真空下で濃縮した。白色固体が38%の収率で得られた。融点:109-
110℃。 MH+=284.10. 下記の化合物を実施例1で述べたものと同様の方法で調製した。
【0046】実施例2
:N’-(4-{[メチル-(シアノメチル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフ
ェンカルボキシイミドアミド (第1工程で、N-メチルプロパルギルアミンの代わりに、メチルアミノアセト
ニトリルを使用)
ェンカルボキシイミドアミド (第1工程で、N-メチルプロパルギルアミンの代わりに、メチルアミノアセト
ニトリルを使用)
【0047】実施例3:
N’-(4-{[メチル(プロピル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェン
カルボキシイミドアミド; (第1工程で、N-メチルプロパルギルアミンの代わりに、N-メチル-N-プロピル
アミンを使用)
カルボキシイミドアミド; (第1工程で、N-メチルプロパルギルアミンの代わりに、N-メチル-N-プロピル
アミンを使用)
【0048】実施例4:
N’-(4-{[メチル-(3-シアノエチル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオ
フェンカルボキシイミドアミド; (第1工程で、N-メチルプロパルギルアミンの代わりに、N-メチル-β-アラニ
ンニトリルを使用)
フェンカルボキシイミドアミド; (第1工程で、N-メチルプロパルギルアミンの代わりに、N-メチル-β-アラニ
ンニトリルを使用)
【0049】実施例5:
N’-(4-{[メチル-(4-ペンチニル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフ
ェンカルボキシイミドアミド; (第1工程で、N-メチルプロパルギルアミンの代わりに、N-メチル-N-ペント-4
-イニルアミン(Tetrahedron Letters(1992),33(45),6835-6838及びHeterocycles
(1996),42(1),385-396に従って調製)を使用)
ェンカルボキシイミドアミド; (第1工程で、N-メチルプロパルギルアミンの代わりに、N-メチル-N-ペント-4
-イニルアミン(Tetrahedron Letters(1992),33(45),6835-6838及びHeterocycles
(1996),42(1),385-396に従って調製)を使用)
【0050】本発明の化合物の薬理学的研究
ラット小脳のニューロン性構成(constitutive)NOシンターゼに対する効果の検討
本発明の化合物の阻害活性を、Bredt及びSnyderの修正された方法(Proc. Natl
. Acad. Sci.USA,(1990)87:682-685)に従って、NOシンターゼによる[3H]L-アル
ギニンの[3H]L-シトルリンへの変換に対する影響を測定することにより決定した
。スプレーグ-ドーリー(Sprague-Dawley)ラット(300g-Charles River)の小脳を
迅速に摘出し、4℃で裁断し、ついである容量の抽出緩衝液(extraction buffer
)(HEPES 50mM、EDTA 1mM、pH 7.4、ペプスタチンA 10mg/ml、ロイペプチン 10m
g/ml)中でホモジナイズした。ついで、ホモジネートを21000g、4℃で15分間遠
心分離した。投与(dosage)は、100mMのHEPES(pH 7.4)、2mMのEDTA、2.5mMのCaC
l2、2mMのジチオトレイトール、2mMの還元NADPH及び10μg/mlのカルモジュリ
ンを含有するインキュベーション緩衝液(incubation buffer)の100μlが分布さ
れているガラス試験管中で行った。100nMの[3H]L-アルギニン(比活性:56.4 Ci/
mmole、Amersham)と40μMの非放射性L-アルギニンを含有する溶液を25μl添加
した。50μlのホモジネートを添加することにより反応を開始させ、最終容量は2
00μlとした(欠損した(missing)25μlは水であるか又は供試化合物である)。15
分後、2mlの停止緩衝液(stopping buffer)(20mMのHEPES、pH 5.5、2mMのEDTA)
により反応を停止させた。サンプルを1mlのDOWEX樹脂のカラムを通過させた後
、放射能を液体シンチレーション分光光度計で定量した。前記実施例1の化合物
は3.5μM以下のIC50を示した。
. Acad. Sci.USA,(1990)87:682-685)に従って、NOシンターゼによる[3H]L-アル
ギニンの[3H]L-シトルリンへの変換に対する影響を測定することにより決定した
。スプレーグ-ドーリー(Sprague-Dawley)ラット(300g-Charles River)の小脳を
迅速に摘出し、4℃で裁断し、ついである容量の抽出緩衝液(extraction buffer
)(HEPES 50mM、EDTA 1mM、pH 7.4、ペプスタチンA 10mg/ml、ロイペプチン 10m
g/ml)中でホモジナイズした。ついで、ホモジネートを21000g、4℃で15分間遠
心分離した。投与(dosage)は、100mMのHEPES(pH 7.4)、2mMのEDTA、2.5mMのCaC
l2、2mMのジチオトレイトール、2mMの還元NADPH及び10μg/mlのカルモジュリ
ンを含有するインキュベーション緩衝液(incubation buffer)の100μlが分布さ
れているガラス試験管中で行った。100nMの[3H]L-アルギニン(比活性:56.4 Ci/
mmole、Amersham)と40μMの非放射性L-アルギニンを含有する溶液を25μl添加
した。50μlのホモジネートを添加することにより反応を開始させ、最終容量は2
00μlとした(欠損した(missing)25μlは水であるか又は供試化合物である)。15
分後、2mlの停止緩衝液(stopping buffer)(20mMのHEPES、pH 5.5、2mMのEDTA)
により反応を停止させた。サンプルを1mlのDOWEX樹脂のカラムを通過させた後
、放射能を液体シンチレーション分光光度計で定量した。前記実施例1の化合物
は3.5μM以下のIC50を示した。
【0051】MAO-Bの特定のリガンド,[ 3 H]Ro 19-6327の結合に対する効果の検討
本発明の化合物の阻害活性を、MAO-Bの特定のリガンド,[3H]Ro 19-6327の結合
に対するその効果を測定することにより決定した。
に対するその効果を測定することにより決定した。
【0052】
a)ラットの皮質のミトコンドリア調製
ラットの皮質のミトコンドリア調製(mitochondrial preparation)はCesura A
M, Galva M D, Imhof R及びDa Parda Mにより、J.Neurochem. 48(1987),170-176
に記載の方法により作成した。ラットを断頭し、その皮質を取出し、5mMのHEPE
SでpH7.4に緩衝した、9容量の0.32Mスクロース緩衝液中でホモジナイズしつい
で800gで20分間遠心分離した。上澄み液を回収し、ペレットを上記したごとき0.
32Mスクロース緩衝液で2回洗浄した。上澄み液を一緒にし、10000gで20分間遠
心分離した。得られたペレットをトリス(Tris)緩衝液(50mMのトリス、130mMのNa
Cl、5mMのKCl、0.5mMのEGTA、 1mMのMgCl2、pH 7.4)中に懸濁させついで1000
0gで20分間遠心分離した。 この工程を2回反復し、ミトコンドリア留分に相当する最終ペレットをトリス緩
衝液中に-80℃で貯蔵した。ミトコンドリア標本の蛋白質含量をローリー(Lowry)
法により測定した。
M, Galva M D, Imhof R及びDa Parda Mにより、J.Neurochem. 48(1987),170-176
に記載の方法により作成した。ラットを断頭し、その皮質を取出し、5mMのHEPE
SでpH7.4に緩衝した、9容量の0.32Mスクロース緩衝液中でホモジナイズしつい
で800gで20分間遠心分離した。上澄み液を回収し、ペレットを上記したごとき0.
32Mスクロース緩衝液で2回洗浄した。上澄み液を一緒にし、10000gで20分間遠
心分離した。得られたペレットをトリス(Tris)緩衝液(50mMのトリス、130mMのNa
Cl、5mMのKCl、0.5mMのEGTA、 1mMのMgCl2、pH 7.4)中に懸濁させついで1000
0gで20分間遠心分離した。 この工程を2回反復し、ミトコンドリア留分に相当する最終ペレットをトリス緩
衝液中に-80℃で貯蔵した。ミトコンドリア標本の蛋白質含量をローリー(Lowry)
法により測定した。
【0053】
b)[3H]Ro 19-6327の結合
100μlのミトコンドリア標本(2mg蛋白質/ml)をエッペンドルフチューブ中で
、 100μlの[3H]Ro 19-6327(33nM、最終濃度)及び阻害剤を含有するか又は含有して
いない100μlのトリス緩衝液の存在下、37℃で1時間インキュベートした。各々
のチューブに1mlの非標識トリス緩衝液を添加することにより反応を停止させつ
いで試料を12000gで2分間遠心分離した。上澄み液を抜取り、ペレットを1mlの
トリス緩衝液で洗浄した。ついで、ペレットを200μlのドデシル硫酸ナトリウム
(20重量/容量%)中に70℃で2時間、可溶化させた。液体シンチレーションを使
用してサンプルを数えることにより放射能を測定した。
、 100μlの[3H]Ro 19-6327(33nM、最終濃度)及び阻害剤を含有するか又は含有して
いない100μlのトリス緩衝液の存在下、37℃で1時間インキュベートした。各々
のチューブに1mlの非標識トリス緩衝液を添加することにより反応を停止させつ
いで試料を12000gで2分間遠心分離した。上澄み液を抜取り、ペレットを1mlの
トリス緩衝液で洗浄した。ついで、ペレットを200μlのドデシル硫酸ナトリウム
(20重量/容量%)中に70℃で2時間、可溶化させた。液体シンチレーションを使
用してサンプルを数えることにより放射能を測定した。
【0054】
c)結果
前記実施例1の化合物は25μM以下のIC50を示した。
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成13年12月18日(2001.12.18)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF
,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,
ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G
M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ
,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,
MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,
AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B
Z,CA,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK
,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,
GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,J
P,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR
,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,
MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,R
O,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ
,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,
VN,YU,ZA,ZW
(72)発明者 シヤブリエ ド ラソーニエル,ピエール
−エタンヌ
フランス国 エフ−75016 パリ,ケ ル
イ ブレリオ,134
(72)発明者 アルネット,ジエルミア
フランス国 エフ−91190 ジフ−シユー
ル−イベット,アレー ド ラ ベルジュ
リー,32
Fターム(参考) 4C023 HA02
4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 MA01
MA04 ZA02 ZA06 ZA12 ZA15
ZA16 ZA18 ZA20 ZB07 ZB08
ZB26 ZB33 ZB37 ZC37 ZC55
Claims (10)
- 【請求項1】 一般式(I) [式中、 R1及びR2は、独立して、水素原子又はアルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アレニル、アレニルアルキル、シアノアルキル、 -(CH2)g-Z1-R4-又は -(CH2)k-COR5-基を表し; Z1は、-O-、-NR6-、-S-又は結合を表し; R4及びR6は、独立して、水素原子又はアルキル、アルケニル、アレニルアル
キル、アルキニル、アルコキシ又はシアノアルキル基を表し; R5は、アルキル、アレニル、アレニルアルキル、アルケニル、アルキニル、
シアノアルキル、アルコキシ又はNR7R8基を表し; R7及びR8は、独立して、水素原子又はアルキル、アレニル、アレニルアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル又はアルコキシ基を表すか、又は
、 R1及びR2は、窒素原子と共に、4〜8員の非芳香族複素環を形成しており、
分子鎖の要素は-CH(R9)-、-NR10-、-O-、-S-、-CO-からなる群から選ばれ、上記
複素環は、1個又はそれ以上の置換基-(CH2)k-Z2R11又は-(CH2)k-C0R12によって
置換されていることができる; Z2は、-O-、-NR13又は-S-又は結合を表し; R11は、それが存在する場合には、独立して、水素原子又はアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アレニル、アレニルアルキル又はシアノアルキ
ル基を表し; R13は、それが存在する場合には、独立して、水素原子又はアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アレニル、アレニルアルキル又はシアノアルキ
ル基を表し; R12は、それが存在する場合には、独立して、アルキル、アレニル、アレニル
アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル、アルコキシ又はNR14R15
基を表し; R14及びR15は、それが存在する場合には、独立して、水素原子又はアルキル
、アルコキシ、アレニル、アレニルアルキル、アルケニル、アルキニル又はシア
ノアルキル基を表し; R9及びR10は、それが存在する場合には、独立して、水素原子、 -(CH2)k-Z3R16又は -(CH2)kC0R17基を表し; Z3は、-O-、-NR18-、-S-又は結合を表し; R18は、独立して、水素原子又はアルキル、アルケニル、アレニル、アレニル
アルキル、アルキニル、アルコキシ又はシアノアルキル基を表し; R16は、それが存在する場合には、独立して、水素原子又はアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アレニル、アレニルアルキル又はシアノアルキ
ル基を表し; R17は、それが存在する場合には、独立して、アルキル、アレニル、アレニル
アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル、アルコキシ又はNR19R20
基を表し; R19及びR20は、それが存在する場合には、独立して、水素原子又はアルキル
、アルコキシ、アレニル、アレニルアルキル、アルケニル、アルキニル又はシア
ノアルキル基を表し; Xは、-CO-又は-(CH2)m-基を表し; R3は、水素原子又は1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキニル
又はアルコキシ基を表し; Aは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基又はO、S及び
Nから選ばれた、1〜4個のヘテロ原子を含有する5員又は6員の炭素環式又は
複素環式アリール基を表し、上記アリール基は、場合により、1〜6個の炭素原
子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル、アルケニル又はアルコキシ基から選ばれた
1個又はそれ以上により置換されている; gは、それが存在する場合には、独立して、1〜6の整数を表し、m、k及びnは
それが存在する場合には、独立して、0〜6の整数を表す; 但し、R3が水素原子又は1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキ
ル基を表す場合には、R1及びR2は、独立して、水素原子又はアルキル基を表さ
ず、更に、NR1R2は、非置換ピペリジニル、モリホリニル、ピロリジニル基又は
場合により4位が1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されてい
るピペラジニル基の一つを表さないものとする]で表される化合物。 - 【請求項2】 R1がアルキル基を表し、R2がアルキル、シクロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アレニル、アレニルアルキル、シアノアルキル、 -(CH2)g-Z1-R4又は-(CH2)k-COR5基の一つを表し; Z1が、-O-、-NR6-、-S-又は結合を表し; R4及びR6が、水素原子又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ
又はシアノアルキル基を表し; R5が、アルキル、アレニル、アレニルアルキル、アルケニル、アルキニル、
シアノアルキル、アルコキシ又はNR7R8基を表し; R7及びR8が、独立して、アレニル、アレニルアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シアノアルキル又はアルコキシ基を表すか;又は、 R1及びR2が、窒素原子と共に、4〜8員の非芳香族複素環を形成しており、
分子鎖の要素は-CH(R9)-、-NR10-及び-O-からなる群から選ばれ; R9及びR10が、独立して、水素原子、又は -(CH2)k-Z3R16又は -(CH2)kC0R17基を表し; Z3が結合を表し; R16が、独立して、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アレニル
、アレニルアルキル又はシアノアルキル基を表し; R17が、独立して、アルキル、アレニル、アレニルアルキル、アルケニル、ア
ルキニル又はシアノアルキル基を表し; nは0又は1を表し; kは1〜6の整数を表し;そして、 Xが、-(CH2)m-基(mは0又は1である)を表す; 請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 R1がアルキル基を表し、R2がアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アレニル又はシアノアルキル基の一つを表すか、又は、 R1及びR2が、窒素原子と共に、4〜8員の非芳香族複素環を形成しており、
分子鎖の要素は-CH(R9)-、-NR10-及び-O-からなる群から選ばれ; R9及びR10が、独立して、水素原子、又は-(CH2)k-Z3R16基を表し; Z3が結合を表し; R16が、独立して、水素原子又はアルキル、アルキニル又はシアノアルキル基
を表し; nは0又は1を表し; kは1〜3の整数を表し;そして、 Xが、-(CH2)m-基(mは0又は1である)を表す; 請求項1に記載の化合物。 - 【請求項4】 下記の化合物の一つである、請求項1〜3の一つに記載の化合
物: −N’-(4-{[メチル-(2-プロピニル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェンカ
ルボキシイミドアミド; −N’-(4-{[メチル-(シアノメチル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェンカ
ルボキシイミドアミド; −N’-(4-{[メチル-(プロピル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェンカルボ
キシイミドアミド; −N’-(4-{[メチル-(3-シアノエチル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェン
カルボキシイミドアミド; −N’-(4-{[メチル-(4-ペンチニル)アミノ]メチル}フェニル)-2-チオフェンカ
ルボキシイミドアミド; 又はこれらの塩。 - 【請求項5】 医薬としての、請求項1〜4の一つに記載の化合物。
- 【請求項6】 請求項1〜4の一つに記載の化合物又はその製剤学的に許容さ
れる塩を活性成分として含有する医薬組成物。 - 【請求項7】 NOシンターゼを阻害する医薬を調製するための、請求項1〜4
の一つに記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩の使用。 - 【請求項8】 モノアミンオキシダーゼを阻害する医薬を調製するための、請
求項1〜4の一つに記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩の使用。 - 【請求項9】 調製された医薬はモノアミンオキシダーゼBを阻害するための
ものである、請求項8に記載の使用。 - 【請求項10】 NOシンターゼとモノアミンオキシダーゼの両者を阻害する医
薬を調製するための、請求項1〜4の一つに記載の化合物又はその製剤学的に許
容される塩の使用。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003527391A (ja) * | 2000-03-16 | 2003-09-16 | ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・(エス.セー.エール.アー.エス) | 新規なリポ酸の複素環又はベンゼン誘導体、その製造方法及びその医薬としての使用 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2801053B1 (fr) * | 1999-11-16 | 2004-06-25 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments |
DE10162114A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-26 | Schering Ag | Neue Amidin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln |
US20100063146A1 (en) * | 2006-11-07 | 2010-03-11 | Medof M Edward | Method for treating disorders related to complement activation |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997046515A1 (fr) * | 1996-06-04 | 1997-12-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Benzenes substitues ne presentant pas d'effets inhibiteurs |
JPH10101658A (ja) * | 1996-09-24 | 1998-04-21 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | アミジン誘導体 |
WO1998042696A1 (fr) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
WO1998058934A1 (fr) * | 1997-06-20 | 1998-12-30 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG44837A1 (en) * | 1992-02-05 | 1997-12-19 | Boehringer Ingelheim Int | New amidine derivatives the preparation and use thereof as pharmaceutical compositions with ltb4-antagonistic activity |
AU682381B2 (en) * | 1993-08-12 | 1997-10-02 | Astra Aktiebolag | Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities |
AU2629795A (en) * | 1994-12-12 | 1996-07-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Aniline derivative having the effect of inhibiting nitrogen monoxide synthase |
US6335445B1 (en) * | 1997-03-24 | 2002-01-01 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
FR2783519B1 (fr) * | 1998-09-23 | 2003-01-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
FR2801053B1 (fr) * | 1999-11-16 | 2004-06-25 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments |
US6706754B2 (en) * | 2000-11-06 | 2004-03-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Reversed amidines and methods of using for treating, preventing, or inhibiting leishmaniasis |
-
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997046515A1 (fr) * | 1996-06-04 | 1997-12-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Benzenes substitues ne presentant pas d'effets inhibiteurs |
JPH10101658A (ja) * | 1996-09-24 | 1998-04-21 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | アミジン誘導体 |
WO1998042696A1 (fr) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
WO1998058934A1 (fr) * | 1997-06-20 | 1998-12-30 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Cited By (1)
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