CZ20011055A3 - Nové deriváty amidinů, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiv a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Nové deriváty amidinů, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiv a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011055A3 CZ20011055A3 CZ20011055A CZ20011055A CZ20011055A3 CZ 20011055 A3 CZ20011055 A3 CZ 20011055A3 CZ 20011055 A CZ20011055 A CZ 20011055A CZ 20011055 A CZ20011055 A CZ 20011055A CZ 20011055 A3 CZ20011055 A3 CZ 20011055A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- phenyl
- thienyl
- hydroxy
- radical
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 title abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 56
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 21
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpiperazine Chemical group CC1CNC(C)CN1 NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical group CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 alkoxy radical Chemical class 0.000 claims description 326
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 136
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 135
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 98
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 95
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 51
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 45
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 45
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 28
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- LRBUPWIXIPNLHX-FMIVXFBMSA-N (e)-n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1O LRBUPWIXIPNLHX-FMIVXFBMSA-N 0.000 claims description 9
- FLRQOKGWENYMHO-UHFFFAOYSA-N N-[1-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]propanamide Chemical compound C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CN1CCC2=CC(=CC=C12)NC(CC)=O FLRQOKGWENYMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 claims description 9
- PADKXWJUAXDOGB-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 PADKXWJUAXDOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AAZFKRHHTYYJMS-JXMROGBWSA-N (e)-n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)prop-2-enamide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1 AAZFKRHHTYYJMS-JXMROGBWSA-N 0.000 claims description 8
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims description 8
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 8
- CZTQJEIIJWEXGJ-UXBLZVDNSA-N (e)-n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CZTQJEIIJWEXGJ-UXBLZVDNSA-N 0.000 claims description 7
- PCUHTXDABSHPRI-KPKJPENVSA-N (e)-n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 PCUHTXDABSHPRI-KPKJPENVSA-N 0.000 claims description 7
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical group C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FVATXPBFIJGCLS-UHFFFAOYSA-N N-(1-methyl-2,3-dihydroindol-5-yl)propanamide Chemical compound C(CC)(=O)NC=1C=C2CCN(C2=CC=1)C FVATXPBFIJGCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical group C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LEPWUMPXISBPIB-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutanamide Chemical compound NC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 LEPWUMPXISBPIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- PLPVTODCEPNOKD-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-[2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenoxy)ethylamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(OCCNCCC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 PLPVTODCEPNOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LXIYSVIEXKHBEA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethylamino]methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CNCCC1=CC=C(N=C(N)C=2SC=CC=2)C=C1 LXIYSVIEXKHBEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- QIERHSFRGYHPNX-UHFFFAOYSA-N n'-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 QIERHSFRGYHPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JJCBCGJBYKSYGS-UHFFFAOYSA-N n'-(3-hydroxy-4-methylphenyl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 JJCBCGJBYKSYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OCWDQDWMNOPIKH-UHFFFAOYSA-N n'-(3-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound OC1=CC=CC(NC(=N)C=2SC=CC=2)=C1 OCWDQDWMNOPIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXFMXGGBUHZPOC-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methoxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 FXFMXGGBUHZPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ADUYIZDOKRHVIL-UHFFFAOYSA-N n-(4-morpholin-4-ylphenyl)propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CC)=CC=C1N1CCOCC1 ADUYIZDOKRHVIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LJRWIHIMGSDXHU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-2-hydroxy-5-methoxy-3-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(O)C(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1 LJRWIHIMGSDXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGXPALRIWZOSIV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 YGXPALRIWZOSIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YMFWTPXLIWJORK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CC)=CC=C1N1CCN(C)CC1 YMFWTPXLIWJORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- QSELGEUCFNFITD-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CS1 QSELGEUCFNFITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- HHSGWMISDFSNQY-UHFFFAOYSA-N n'-(2,6-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC(C(C)(C)C)=C1NC(=N)C1=CC=CS1 HHSGWMISDFSNQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SOVGLEGFPLIWFW-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 SOVGLEGFPLIWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CNOZUAJVQYLOIC-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=C(Cl)C=C1NC(=N)C1=CC=CS1 CNOZUAJVQYLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEJOFOTVYJPIJO-UHFFFAOYSA-N n'-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(NC(=N)C=2SC=CC=2)=C1 FEJOFOTVYJPIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JRUCRQODADQNHW-UHFFFAOYSA-N n'-(4-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 JRUCRQODADQNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DDJHAQZLKNPNGW-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1N(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 DDJHAQZLKNPNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMALWVROMVKBPQ-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzoyl)azetidin-3-yl]oxyphenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(O)=C1C(=O)N1CC(OC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)C1 LMALWVROMVKBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDAVEODHHLAMER-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-[(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)methylamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1CCNCC1=CC=[N+]([O-])C=C1 GDAVEODHHLAMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTABEVMAXUXDJF-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methyl]piperazin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)CN(CC1)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 QTABEVMAXUXDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFBSAMMRCQSCDI-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]cyclobutyl]methyl]-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)NCC1(C=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)CCC1 OFBSAMMRCQSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NWVPTDYYVZGWOO-HSTJUUNISA-N (4r)-2-[3-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]-n-[4-(dimethylamino)phenyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC(=O)[C@H]1NC(C=2C=C(C=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)SC1 NWVPTDYYVZGWOO-HSTJUUNISA-N 0.000 claims description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISOHURGVPSYVRV-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)oxyphenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1OC(C1)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ISOHURGVPSYVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTPJPOGSSNVADI-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxopurin-7-yl)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCC(C=C1)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 QTPJPOGSSNVADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOCXWWBDWZENPB-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-[[5-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methoxyphenyl]methyl-methylamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(N(C)C)=CC(CN(C)CCC=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1O LOCXWWBDWZENPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JTWIESJARCDCKG-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C(CC1)CCN1C(C=C1)=CC=C1N=C(N)C1=CC=CS1 JTWIESJARCDCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZSGTIGTDGUEPX-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-[2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)sulfanylacetyl]piperazin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(SCC(=O)N2CCN(CC2)C=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 VZSGTIGTDGUEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRUUNXZYJGBDQC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-2,7-dihydroxy-1h-naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(O)=CC=C2C=CC1(O)C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 SRUUNXZYJGBDQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ANMADFVYBMQUAA-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]methyl]-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)NCC(C=C1)=CC=C1N=C(N)C1=CC=CS1 ANMADFVYBMQUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Chemical class 0.000 claims 2
- WXOSRGGUNZNFRA-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 WXOSRGGUNZNFRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UZVSRJWYHNDLCA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-3-[4-(dimethylamino)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC(=O)NCCC1=CC=C(N=C(N)C=2SC=CC=2)C=C1 UZVSRJWYHNDLCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GKTFLKJXZOYBRW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(N)=O GKTFLKJXZOYBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKPLPDIMEREJJF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(N)=O)=C1 VKPLPDIMEREJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- ZERQZOZSNCEIRZ-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1N=C(N)C1=CC=CS1 ZERQZOZSNCEIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XUNZMGJCHJMAIS-GQCTYLIASA-N n'-[4-[2-[[(e)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)prop-2-enyl]-methylamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\CN(C)CCC=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1 XUNZMGJCHJMAIS-GQCTYLIASA-N 0.000 claims 1
- BXMUGYXRRAHQRU-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-[[5-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methoxyphenyl]methylamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(N(C)C)=CC(CNCCC=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1O BXMUGYXRRAHQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LVZCJZJCJYBGPB-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carbonyl)piperazin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C(N2CCN(CC2)C(=O)C2CC3=CC=CC=C3CC2)C=CC=1N=C(N)C1=CC=CS1 LVZCJZJCJYBGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXROJLFAWDSZCY-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-[2-(4-hydroxy-2,3,5,6-tetramethylphenoxy)acetyl]piperazin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound CC1=C(O)C(C)=C(C)C(OCC(=O)N2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1C CXROJLFAWDSZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 101100134929 Gallus gallus COR9 gene Proteins 0.000 abstract 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 105
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 69
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 51
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- IZZIWIAOVZOBLF-UHFFFAOYSA-N 5-methoxysalicylic acid Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IZZIWIAOVZOBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC(O)=C1C(O)=O AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 13
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 13
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 12
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 11
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical group O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical class O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 4
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 4
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBGNOMBPRQVJSR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XBGNOMBPRQVJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEDZZGHKHYWXNO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methoxy-n-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 SEDZZGHKHYWXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJXIRCMNJLIHQR-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dimethylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1N HJXIRCMNJLIHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQMLUHZFRFCQDB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)butyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WQMLUHZFRFCQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNDTVJMRXYKBPV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,6-ditert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(N)=CC(C(C)(C)C)=C1O MNDTVJMRXYKBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYSFDZGGGCGZGO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3-dihydroindol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2N(C)CCC2=C1 JYSFDZGGGCGZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNTWOKSFYDNPED-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitro-2,3-dihydroindole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C)CCC2=C1 VNTWOKSFYDNPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIXDHVDGPXBRRD-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CC1=CC(=O)C(C)=C(C)C1=O QIXDHVDGPXBRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethyl-1H-pyrrole Chemical compound CC1=CC=C(C)N1 PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKEUNCKRJATALU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(O)C=CC=C1O AKEUNCKRJATALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVMHULJEYUQYSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JVMHULJEYUQYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUADYTFWZPZZTP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(N)=C1 TUADYTFWZPZZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQRQWPNYJOFDLO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(O)=C(C=O)C(OC)=C1 FQRQWPNYJOFDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTCDZPUMZAZMSB-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC(OC)=C1OC VTCDZPUMZAZMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEXVLXHLIRCUJR-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]methylamino]-n-(1-methyl-2,3-dihydroindol-5-yl)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2N(C)CCC2=CC=1NC(=O)CCNCC(C=1)=CC=CC=1N=C(N)C1=CC=CS1 FEXVLXHLIRCUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJNDITTYYNJLPT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(trifluoromethyl)quinazoline Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 IJNDITTYYNJLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRIXVKKOHPQOFK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxysalicylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 MRIXVKKOHPQOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBHPPCCDWYBGQF-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(N(C)C)=CC(C=O)=C1O LBHPPCCDWYBGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJQWYAJTPPYORB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NCCC2=C1 WJQWYAJTPPYORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- RONAYPIGFXTMJF-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC(=N)C=2SC=CC=2)=C1 RONAYPIGFXTMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOMYQCQAVUAKEC-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzoyl)azetidin-3-yl]oxyphenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(OC)=CC(O)=C1C(=O)N1CC(OC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)C1 ZOMYQCQAVUAKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGCQMQPVMYZFKD-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-[2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenoxy)ethylamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(OCCNCCC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 XGCQMQPVMYZFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULZWERLRWVDXEM-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C(N=1)=CC(N2CCCC2)=NC=1N1CCCC1 ULZWERLRWVDXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRMGMMGCWWSEOY-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C(CC1)CCN1C(C=C1)=CC=C1N=C(N)C1=CC=CS1 XRMGMMGCWWSEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSRDENSWAXCAIK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-2-hydroxy-5-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(=O)NCCC=2C=CC(N)=CC=2)=C1 SSRDENSWAXCAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGJDSNZOPPZCTB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(4-nitrophenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VGJDSNZOPPZCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTKPILZKAMLRCY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethylcarbamoyl]-4-methoxyphenyl]carbamate Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1 OTKPILZKAMLRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- MBRKSKWYAIWADJ-UHFFFAOYSA-N (2-azaniumylphenyl)-dimethylazanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)C1=CC=CC=C1N MBRKSKWYAIWADJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHEHQPOUIXMETN-IENPIDJESA-N (4r)-2-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1[C@H](C(=O)O)CSC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WHEHQPOUIXMETN-IENPIDJESA-N 0.000 description 1
- ISXJOCKRUHDLNT-VYLXPPGNSA-N (4r)-2-[3-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]-n-[4-(dimethylamino)phenyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC(=O)[C@H]1NC(C=2C=C(C=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)SC1 ISXJOCKRUHDLNT-VYLXPPGNSA-N 0.000 description 1
- CDICDSOGTRCHMG-ONEGZZNKSA-N (E)-sinapaldehyde Chemical compound COC1=CC(\C=C\C=O)=CC(OC)=C1O CDICDSOGTRCHMG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- VKRAEOGWJJYHGW-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n'-[4-[2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxopurin-7-yl)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCC(C=C1)=CC=C1N=C(N)C1=CC=CS1 VKRAEOGWJJYHGW-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- NTAGXJQHJQUOOA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)CCC2=C1 NTAGXJQHJQUOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical class C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008083 1,2,3,6-tetrahydropyridines Chemical class 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLGHWZHNIWFMSC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SLGHWZHNIWFMSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005208 1,4-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTURQZFFJDCTMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 NTURQZFFJDCTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOPOOXEDSLDOV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CC=C(C=2C=CC=CC=2)CC1 NPOPOOXEDSLDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- RVHYTGYXVAUNFC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=CC=CC=2)CC1 RVHYTGYXVAUNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKYKZHIMVOZVKJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-3-[4-(dimethylamino)phenyl]urea;hydroiodide Chemical compound I.C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC(=O)NCCC1=CC=C(N=C(N)C=2SC=CC=2)C=C1 QKYKZHIMVOZVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXLJWHDZQNANBI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-2,3-dihydroindol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2N(CCCN(C)C)CCC2=C1 AXLJWHDZQNANBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVKWQYLPPPVDN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)phenyl]cyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(C2(CCCC2)C#N)C=C1 XSVKWQYLPPPVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZELUPVXYVZUXLV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(dimethylamino)phenyl]-1-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]urea Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N(C(N)=O)CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZELUPVXYVZUXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LORSYFARRPOZPH-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(4-nitrophenoxy)azetidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 LORSYFARRPOZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWZZSXCWQTORH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-phenylindole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1C1=CC=CC=C1 SFWZZSXCWQTORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZENKESXKWBIZCV-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetrafluoro-1,3-benzodioxin-6-amine Chemical group O1C(F)(F)OC(F)(F)C2=CC(N)=CC=C21 ZENKESXKWBIZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1OC HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDGWNHUETZZCS-UHFFFAOYSA-N 2,3-ditert-butylphenol Chemical class CC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1C(C)(C)C SKDGWNHUETZZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKMMIVRLMYNGNO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-4,6-dimethylcyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C)(O)CC(O)=C1C(O)=O CKMMIVRLMYNGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJPLTNQCUVJMB-UHFFFAOYSA-N 2,5,7,8-tetramethyl-2-(piperazin-1-ylmethyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)CN1CCNCC1 GTJPLTNQCUVJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYQVCYCHUWIDIS-UHFFFAOYSA-N 2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(C)CCC2=C1C PYQVCYCHUWIDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNORUNUDZNWQFF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-nitrophenol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C)=C1O FNORUNUDZNWQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUTPQMATXDZZEL-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[2-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]ethoxy]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(OCCNCCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 QUTPQMATXDZZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCGKUUOTWLWJHE-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-nitrophenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O FCGKUUOTWLWJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDKLXAJPCAVNHP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C(=C)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HDKLXAJPCAVNHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTOWFGXLHHTMV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenoxy)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(OCC(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O OSTOWFGXLHHTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQTKPQMBPABUJG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)sulfanylacetic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(SCC(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O JQTKPQMBPABUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QURBJKKJAXCORK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)pentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QURBJKKJAXCORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRXQVWDVGNCLDV-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-nitrophenoxy)methyl]quinoline Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 BRXQVWDVGNCLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UARKZEIUCHXSGG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)phenyl]acetonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(CC#N)C=C1 UARKZEIUCHXSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- XUFUYOGWFZSHGE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,5-di(propan-2-yl)benzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(O)C(C(O)=O)=C1 XUFUYOGWFZSHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGAYQDWZIPRBPF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1O XGAYQDWZIPRBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAYDBLPDKAGEFQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 QAYDBLPDKAGEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MACPYBDBXVLDRB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methoxy-3-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=C(O)C(C(O)=O)=C1 MACPYBDBXVLDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STDCRQXTILECKE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methoxy-3-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(C)C)=C(O)C(C(O)=O)=C1 STDCRQXTILECKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWVSKFXYEWMHEO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O YWVSKFXYEWMHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCXCZMYBFGWKKH-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical class C1CCCN1C1=NC=CC=N1 PCXCZMYBFGWKKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOQKSSBNFJAUEW-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-hydroxybenzamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1C(N)=O AOQKSSBNFJAUEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIYVZJUAZKFWOK-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]methylamino]-n-(1-benzyl-2,3-dihydroindol-5-yl)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=1)=CC=CC=1CNCCC(=O)NC(C=C1CC2)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 GIYVZJUAZKFWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLROJJGKUKLCAE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1O FLROJJGKUKLCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQUFBXDKLMHBCI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-[4-(dimethylamino)phenyl]propanamide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(NC(=O)CCN)C=C1 GQUFBXDKLMHBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKFLISRHIPAOS-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-5-methoxy-2-(methoxymethoxy)aniline Chemical compound COCOC1=C(N)C=C(OC)C=C1C(C)(C)C KAKFLISRHIPAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNDKRBJUJWHRN-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)oxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 FJNDKRBJUJWHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNPMZQXEPNWCMG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)aniline Chemical compound NCCC1=CC=C(N)C=C1 LNPMZQXEPNWCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPVUODQBLMNVAX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]-2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCN(C=2N=C(N=C(C=2)N2CCCC2)N2CCCC2)CC1 LPVUODQBLMNVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMVFXCQLSCPJNR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,6-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C)=C1O OMVFXCQLSCPJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2,6-dichlorophenolate Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAFYAIHAKSPWOE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical compound N=1C(Cl)=CC(N2CCCC2)=NC=1N1CCCC1 AAFYAIHAKSPWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBUGOACXDPDUIR-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrophenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 YBUGOACXDPDUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POGWXTJNUCZEPR-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 POGWXTJNUCZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHYHSHSEXIDFE-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C(C=O)=C1 FXHYHSHSEXIDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQFHJKRTDIZLX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1O BLQFHJKRTDIZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBXGOBGRVPAQEQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C(O)=O)=C1 JBXGOBGRVPAQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVMLPUDAOWOGN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C1=CCNCC1 KRVMLPUDAOWOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXRAOUMQMJSMO-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-[1-(4-nitrophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C(CC1)=CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QOXRAOUMQMJSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=C1 DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIOOFBBNJCVVJZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(S)C(C(O)=O)=C1 HIOOFBBNJCVVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZVYEGWZRQNYFX-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2,3,4-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(O)=C(C(O)=O)C(OC)=C1OC OZVYEGWZRQNYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNOFNWSNORPWDP-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carbaldehyde Chemical compound O1C(C)(C=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C UNOFNWSNORPWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASVYHMUYLBMSKW-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 ASVYHMUYLBMSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100542977 Arabidopsis thaliana PIPC gene Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSVOBJFQMUUTRH-UHFFFAOYSA-N C(=S)N.CC=1SC=CC1 Chemical compound C(=S)N.CC=1SC=CC1 OSVOBJFQMUUTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710180366 CDP-L-myo-inositol myo-inositolphosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- PSGDZWHHOHOMAW-UHFFFAOYSA-N N'-[4-[2-[(2-hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)methylideneamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(O)=C1C=NCCC1=CC=C(N=C(N)C=2SC=CC=2)C=C1 PSGDZWHHOHOMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- PWATWSYOIIXYMA-UHFFFAOYSA-N Pentylbenzene Chemical compound CCCCCC1=CC=CC=C1 PWATWSYOIIXYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- OOFWCWCUKUVTKD-UHFFFAOYSA-N Sinapaldehyde Natural products COC1=CC(C=CC(C)=O)=CC(OC)=C1O OOFWCWCUKUVTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSPSASJOSJGGQ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(azetidin-1-yloxy)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]-(2-hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(O)=C1C(=O)C1(ON2CCC2)C=CC=C(N)C1 MCSPSASJOSJGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- RPDSFWLVWFJAHW-UHFFFAOYSA-N acetamide;hydroiodide Chemical compound I.CC(N)=O RPDSFWLVWFJAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000008247 brain infarction Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005882 cadmium poisoning Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCC1 PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- LJXTYJXBORAIHX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1 LJXTYJXBORAIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- GWDQQHOWKWKRHG-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 GWDQQHOWKWKRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHZOMFFPJOWDOA-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(O)=C(Cl)C=C1NC(=N)C1=CC=CS1 XHZOMFFPJOWDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTIKSJBVYUJEPT-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC(=N)C=2SC=CC=2)=C1 WTIKSJBVYUJEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEXAXMDXBZCFIR-UHFFFAOYSA-N n'-(3-hydroxy-4-methylphenyl)thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(O)C(C)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 CEXAXMDXBZCFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGDANALFQASRAS-UHFFFAOYSA-N n'-(3-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.OC1=CC=CC(NC(=N)C=2SC=CC=2)=C1 XGDANALFQASRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIJIYRJKXPHSMZ-UHFFFAOYSA-N n'-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)thiophene-2-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.CC1=C(O)C(C)=CC(NC(=N)C=2SC=CC=2)=C1 GIJIYRJKXPHSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEBFLXXVGDWEIS-UHFFFAOYSA-N n'-(4-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.C1=CC(O)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 IEBFLXXVGDWEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKGIXPRCYAGOX-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methoxyphenyl)thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 OBKGIXPRCYAGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDOBZOBTZIIUES-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1N=C(N)C1=CC=CS1 DDOBZOBTZIIUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTGLBNCUSVUDF-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-(3-phenylprop-2-enylamino)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1CCNCC=CC1=CC=CC=C1 UXTGLBNCUSVUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYRFJLZUKDLKL-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 QEYRFJLZUKDLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKVCOKNFSLBVGX-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-(pyridin-4-ylmethylamino)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1CCNCC1=CC=NC=C1 NKVCOKNFSLBVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPGAZVMTHSZJMN-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-[(2-hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)methylamino]ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(O)=C1CNCCC1=CC=C(N=C(N)C=2SC=CC=2)C=C1 OPGAZVMTHSZJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCGRYRLKYVWJD-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-[2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenoxy)acetyl]piperazin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(OCC(=O)N2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1 LJCGRYRLKYVWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUXBUYSYDALXEB-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-[2-hydroxy-2-methyl-4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)butanoyl]piperazin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(CCC(C)(O)C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1C WUXBUYSYDALXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URQGGLBDOUKJIE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(5-nitro-2,3-dihydroindol-1-yl)propan-1-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(CCCN(C)C)CCC2=C1 URQGGLBDOUKJIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGZFEDUYJFEJAW-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(N)C=C1 ZGZFEDUYJFEJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRCUWEDDQAQBLH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-2,7-dihydroxy-1h-naphthalene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC(O)=CC=C2C=CC1(O)C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 DRCUWEDDQAQBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUABKUSIBGNIRR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-2-hydroxy-3,5-di(propan-2-yl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(O)C(C(=O)NCCC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 QUABKUSIBGNIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLIVGXQRLUMEHC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-2-hydroxy-5-methoxy-3-propan-2-ylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C(C)C)=C(O)C(C(=O)NCCC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 LLIVGXQRLUMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROILKYJGLMPHSX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-2-hydroxy-5-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(=O)NCCC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 ROILKYJGLMPHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFJKRMFRRWPFR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-6-hydroxy-2,3,4-trimethoxybenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(O)=C1C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 OUFJKRMFRRWPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDVXPGLYVVIVGC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]ethyl]-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 VDVXPGLYVVIVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASTWPGXBZVVRR-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(4-aminophenyl)cyclopentyl]methyl]-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)NCC1(C=2C=CC(N)=CC=2)CCCC1 BASTWPGXBZVVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHIRDZDPGJZMQ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[4-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)phenyl]cyclopentyl]methyl]-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(C2(CNC(=O)C3(C)OC4=C(C)C(C)=C(O)C(C)=C4CC3)CCCC2)C=C1 JAHIRDZDPGJZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVKNFLWGMCCNR-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]cyclobutyl]methyl]-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)NCC1(C=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)CCC1 YJVKNFLWGMCCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQGIJTYIOCBIJQ-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]methyl]-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)NCC(C=C1)=CC=C1N=C(N)C1=CC=CS1 CQGIJTYIOCBIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004986 phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N piperacillin Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUDHHJQPQZFEIH-UHFFFAOYSA-N piperidine-4,4-diol Chemical compound OC1(O)CCNCC1 TUDHHJQPQZFEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000004543 purin-7-yl group Chemical group N1=CN=C2N=CN(C2=C1)* 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000013363 skeletal muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WHRFEQIXVOLYJN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenoxy)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 WHRFEQIXVOLYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical class CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYZXUBQYHVZTPT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[4-(dimethylamino)anilino]-3-oxopropyl]carbamate Chemical compound CN(C)C1=CC=C(NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 FYZXUBQYHVZTPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCSQDCVBPZVPJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)oxyphenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 YGCSQDCVBPZVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZVYMQCCBCGLA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(azetidin-3-yloxy)phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OC1CNC1 JWZVYMQCCBCGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložená přihláška vynálezu se týká nových derivátů amidinů, které máji inhibiční aktivitu na enzymy NO-syntáz, které vytvářejí oxid dusnatý NO a/nebo jsou aktivní při vychytávání reaktivních forem kyslíku (ROS). Předložená přihláška vynálezu se zejména vztahuje k derivátům odpovídajícím obecnému vzorci (I), který je níže definován, ke způsobu jejich přípravy, k farmaceutickým přípravkům, které je obsahují a jejich použití pro terapeutické účely, zejména jejich použití jako inhibitorů NO-syntázy a selektivních nebo neselektivních lapačů reaktivních forem kyslíku.
Dosavadní stav techniky
Vzhledem k potenciální roli NO a reaktivních forem kyslíku v fyziopatologii, mohou mít popsané nové deriváty obecného vzorce (I) blahodárné nebo příznivé účinky v léčbě patologií, u kterých je vznik vázán na tyto látky. Zejména se jedná o:
• Proliferativní a zánětlivá onemocnění jako jsou například ateroskleróza, plicní hypertenze, dechová tíseň, glomerulonefritida, portální hypertenze, psoriáza, artróza a reumatoidní artritida, fibrózy, angiogeneze, amyloidózy, zánětlivá onemocnění gastro-intestinálniho traktu (ulcerativní nebo neulcerativní kolitida, Crohnova nemoc), průj em • Nemoce, které se týkají plic nebo dýchacích cest (asthma, sinusitidy, rinitidy).
• Kardiovaskulární a cerebrovaskulárni onemocnění, které zahrnuji například migrénu, arteriální hypertenzi, septický šok, ischemický nebo hemoragický srdeční nebo mozkový infarkt, ischemií a trombózy;
• Onemocnění centrálního nebo periferního nervového systému jako jsou například neurodegenerativni nemoci, u kterých je zejména možné se zmínit o mozkovém infarktu, subarachnoidálním krváceni, stárnuti, senilní demenci, která zahrnuje Alzheimerovu nemoc, Huntingtonovu choreu, Parkinsonovu nemoc, Creutzfeld-Jakobovu nemoc a nemoce, které jsou způsobené priony, amyotrofickou laterální sklerózu; oční neuropatie, kterými jsou glaukom, ale také bolest, mozková traumata, traumata kostní dřeně, závislost na opiátech, alkohol a látky, na které se vytváří závislost, onemocnění kognitivních funkcí, encephalopatie, a encephalopatie virového nebo toxického původu;
• Onemocnění kosterního svalstva a onemocnění neurosvalových spojů (myopatie, myóza), stejně tak jako kožních nemocí.
Katarakty.
: fííotÍfrŠ9/c£25Í) ··· ··· ··· ··· ·· ··· ·· ·· ··· • Orgánové transplantace.
• Autoimunitní a virová onemocenění, jakými jsou například lupus, AIDS, parazitární a virové infekce, diabetes a mnohočetná skleróza.
• Rakovinu.
• Neurologická onemocnění, která jsou spojená s intoxikací (otrava kadmiem, inhalace n-hexanu, pesticidů, herbicidů), která jsou spojená s léčbou (radioterapie) nebo onemocnění genetického původu (Wilsonova nemoc).
• Veškeré patologie, které se vyznačují nadměrně zvýšenou tvobou nebo dysfunkcí NO a/nebo ROS.
V případě všech těchto patologií existuje experimentální důkaz, který dokazuje podíl NO nebo ROS na jejich vzniku (J. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362; Free Radíc. Biol. Med. (1996) 20 675-705; The Neuroscientist (1997) 3, 327-333).
Kromě toho již v dřívějších patentech vynálezci popsali inhibitory NO syntázy a jejich použití (Patenty US 5 081 148; US 5 360 925) a nedávno kombinaci těchto inhibitorů s produkty, které vykazují antioxidační nebo protiradikálové vlastnosti (Patentová přihláška PCT WO 98/09653) . V přihlášce vynálezu, která doposud ještě nebyla publikovaná, jsou také popsány jiné deriváty amidinů nebo nedávněji deriváty aminopyridinů. Tyto deriváty amidinů nebo aminopyridinů se oba vyznačují schopností inhibice NO ·· ·· · • · 9 · · ·
FfcT?FR59/&2&
syntáz a inhibice reaktivních forem kyslíku (ROS).
Podstata vynálezu
Předložená přihláška vynálezu se týká nových derivátů amidinů, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického použití.
Sloučeniny podle předložené přihlášky odpovídají obecnému vzorci (I) a zahrnují sloučeniny obecného vzorce (!'):
ď) kde
A představuje: buď zbytek
kde Ri, R2 a R3 představují nezávisle halogen, OH skupinu nebo SR6 skupinu nebo lineární nebo rozvětvený zbytek • ·
F«DT?FR<59/Cfe25t)
alkyl, alkenyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo NR7R8 zbytek,
R4 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,
R5 představuje atom vodíku, OH skupinu nebo SR6 skupinu nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,
R6 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,
R7 a Rg nezávisle na sobě představují atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo -CO-Rg zbytek, kde Rg představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;
nebo
zbytek, kde Rx, R2 a R3 představují nezávisle atom vodíku, OH skupinu nebo SR6 skupinu, halogen nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl, alkenyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo NR7R8 zbytek, • ·· · ·· ·· · ·♦ · ·····<·♦
- β - : pfcT?FRá9/&25í) • · · ··· 9 · · ··· ·· ··· ·· ·· 999
R4 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,
R6 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,
R7 a Rg nezávisle na sobě představují atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo -CO-R9 zbytek, kde R9 představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;
nebo
zbytek, kde Ri, R2 a R3 představují nezávisle atom vodíku, halogen, OH skupinu nebo SR6 skupinu, lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl, alkenyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo NR7R8 zbytek,
R4 a R5 nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R4 a R5 společně tvoří s atomem dusíku popřípadě substituovaný heterocyklus, který je čtyřčlený až • ·· · ·· ·· φ φ φ φ · · · φ · φφφ
- 7 - : ptT^Rdb/ož25fi
ΦΦΦ · · · φ · · φφφ ·Φ ··· ·Φ φφ φφφ sedmičlený a který má 1 až 3 heteroatomy mezi které patři již přítomný atom dusíku, dodatečné heteroatomy, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny složené z 0, N a S atomů, nebo dále ještě R4 představuje alkylsulfonylový, alkylsulfoxidový nebo alkylkarbonylový zbytek a potom R5 představuje H,
Rg představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,
R7 a Rg nezávisle představuje atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo -CO-R9 zbytek, kde R9 představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;
nebo
zbytek, kde T představuje -(CH2)k_ zbytek, k představuje 1 nebo 2, a R5 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů nebo • · · ·· · í PtT/f R9fe/0Ž25fi • * * · · · * * * ·· 9 9 99 9
zbytek, kde R7 a Rg představuji nezávisle atom vodíku nebo
OH skupinu, nebo
zbytek, kde R9 představuje atom vodíku, OH skupinu nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
zbytek, kde T představuje ~(CH2)k“ zbytek, k představuje 1 nebo 2, a RX7 představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek arylalkyl, diarylalkyl, bis-arylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl nebo dialkylaminoalkyl, nebo také R17 představuje zbytek (heterocyklo)alkyl, kde heterocyklus je • ·· ·» · *:péT/řR96/0325(?
• · « · · · ··· «· *· ··· nasycený nebo nenasycený, je třičlený až sedmičlený a obsahuje alespoň atom dusíku, uvedený atom dusíku může popřípadě být substituovaný atomem vodíku nebo alkylovým zbytkem, nebo
zbytek, kde R10 a Rn představují nezávisle atom vodíku nebo
OH skupinu, nebo konečně jeden z
zbytků, * ** « ·»» V» Φ »· · »·»«···· : :··.. :pct/i5R9s/o225oí • Φ · · « φ 4·· ··· »· ··· ·* aa «··
Β představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, pětičlený nebo šestičlený karbocyklický nebo heterocyklický aryl, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy, které jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího O, S, N a zejména zbytky thiofen, furan, pyrol nebo thiazol, arylový zbytek může popřípadě být substituovaný jednou nebo více skupinami, které jsou vybrané ze skupin lineárních nebo rozvětvených zbytků alkyl, alkenyl nebo alkoxy, které sestávají z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo také B představuje NRi3Ri4 zbytek, kde Ri3 a Ri4 představují nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo Ri3 a Ri4 společně tvoří s atomem dusíku nearomatický heterocyklus s pěti až šesti členy, prvky řetězce jsou vybrané ze skupiny, která obsahuje -CH2-, -NHr
-O- nebo -S-;
X představuje vazbu nebo -(CH2)m, -(CH2)m-CO, -O-(CH2)m, -S-(CH2)m, -NR15- (CH2)ffi-, -CO-NR15-, -O-(CH2)m-CO-, -S-(CH2)mCO-, -NR15- (CH2)m-CO-, - (CH2)m-C (OH) (CH3) -CO-, -CH=CH- nebo CH=N- zbytek;
Y představuje vazbu nebo -(CH2)n- nebo - (CH2) r-Q- (CH2) szbytek,
Q představuje zbytek piperazin, homopiperazin, 2-methylpiperazin, 2,5-dimethyl-piperazin, piperidin, 1,2,3,6·· · · · φ · · · ·
P(JŤ7FR09/Cfe26o ί • ·· · · · · · tetrahydropyridin, pyrolidin, azetidin nebo thiazolidin nebo nasycený uhlíkový kruh, který sestává z 3 až 7 členů;
Φ představuje vazbu nebo - (CH2) p-0-(CH2) q~, - (CH2) P-S-(CH2) q, -(CH2)p-NRi6-(CH2)q, - (CH2) p-CO-NR16- (CH2) q- nebo -CO-(CH2)pNR16- (CH2) q zbytek;
R12 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;
Ris a Ri6 představují nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo -CO-R38 zbytek, kde R38 představuje lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;
m, n, p, q, r a s jsou celá čísla v rozmezí od 0 do 6; přitom se předpokládá, že:
- pokud A představuje
R zbytek, potom Y představuje zbytek piperidin;
- pokud A představuje ·· · ·· · · • Pt*l*/FR99/§2^50· ·
zbytek, potom Y představuje - (CH2) r-Q~ (CH2) s zbytek, kde Q představuje nasycený uhlíkový kruh, který sestává z 3 až 7 členů;
- a pokud A představuje
.0 R4 x | R1 Y | R, | |
v | R5 | ||
zbytek s alespoň | dvěma | z | zbytků Ri, R2, R3 a R5 |
představujicimi H, | potom X | představuje -CH=CH- nebo -CH=N- |
a skupina Χ-Υ-Φ- nepředstavuje -CH=CH-CO-co-, ve kterém ω představuje libovolný zbytek;
zmíněný obecný vzorec (I) také zahrnuje následující sloučeniny:
2-hydroxy-5-methoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid;
2,5-dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl) amino]fenyl]ethyl-benzamid;
- 13 • ·· · ·· ·· · • · · · · · · · · ·· : pcrr/<FR99/62á5oí .:::
··· ··· ··· ··· ·· ··· · · · · ···
2-hydroxy-3-isopropyl-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid;
2,6-dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-benzamid;
2-hydroxy-4,6-dimethoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl[benzamid;
2-hydroxy-3,5-di-terc.-butyl-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethylbenzamid;
2-hydroxy-3,5-diisopropyl-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethylJbenzamid;
2-hydroxy-4-methoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid;
2-hydroxy-3-isopropyl-5-methoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-benzamid;
N-(2-hydroxy-3-terc.-butyl-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino}benzenbutanamid;
3.4- dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{2-[4-[(2thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-2H-l-benzopyran-2karboxamid;
3.4- dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{1-[4-[(2thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl}-2H-l-benzopyran-2-
- 14 • · · · · • · · · · ·
Pt?frFR99/|)2|50: * í • ·· ··· · · karboxamid;
N-(4-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;
N-(2-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;
N-(3-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;
N-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;
N-(3-hydroxy-4-methylfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;
N-(4-methoxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;
N-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;
N-(3,5-dichloro-4-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;
N-(2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)-2thiofenkarboximidamid;
N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-lbenzopyran-2yl)methyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;
1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzoyl)—3—{4—[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy} azetidin;
N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino}benzen-butanamid;
pbrzFR99/Ó225o: .: :
• · ♦ · · · · • · · ····· · · ·
- 15 N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino}benzen-propanamid;
N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-2hydroxy-5-methoxy-3-methylbenzamid;
(E)-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(2hydroxyfenyl)-2-propenamid;
(E)-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(4hydroxyfenyl)-2-propenamid;
(E)-N- (4-{ [amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3(3,4-dihydroxyfenyl)-2-propenamid;
(E)-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(4hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2-propenamid;
3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]propanamid;
N'-(4-{2-[(2-hydroxy-4,β-dimethoxybenzyl)amino]ethyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamid;
-N-[4-(2—{[(6-hydroxy-2,5,7, 8-tetramethyl-3, 4-dihydro-2Hchromen-2-yl)methyl]aminojethyl)fenyl]-2thiofenkarboximidamid;
nebo také sole produktů obecného vzorce (I).
Pod slovem alkyl, pokud nebude více upřesněno, se rozumí
- 16 • ·· · φ * * φ·φφφ pbnFR99/í)2J5oí ·: ί
ΦΦΦ · · · ♦· •ΦΦ ·· ··· ·· ·· · lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů. Pod slovem cykloalkyl, pokud nebude více upřesněno, se rozumí uhlíkatý monocyklický systém, který sestává z 3 až 7 atomů uhlíku. Pod slovem alkenyl, pokud nebude více upřesněno, se rozumí lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů a obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu (dvojitá vazba). Pod slovem pokud nebude více upřesněno, se rozumí lineární který sestává z 1 jednu dvojitě nenasycenou slovem karbocyklický i rozumí karbocyklický který obsahuje alespoň alkynyl, nebo rozvětvený alkylový zbytek, atomů a obsahuje alespoň (trojitá vazba). Pod heterocyklický heterocyklický aromatický kruh, když alespoň heteroatom (0, N nebo S). mono- nebo polycyklický alespoň jeden heteroatom, který je nasycený, nebo aromatický, zbytek u popřípadně aryl systém, systém jeden z se až 6 vazbu nebo nebo j eden je označovaný jako heterocyklický, cyklů, který vytváří . Pod slovem heterocyklus systém, zmíněný systém který je vybraný z 0, částečně nasycený nebo úplně
Pod slovem haloalkyl se rozumí něhož alespoň jeden z vodíkových všechny) je nahrazen atomem halogenu.
zahrnuj e se rozumí obsahuj e
N a S a nasycený alkylový atomů (a
Pod slovem zbytek alkylthio, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl a aralkyl se rozumí popořadě alkylthio, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl a (heterocyklo)alkyl, jehož alkylový zbytek má stejný význam jako ten, který byl uvedený předtím.
Pod slovem heterocyklus se zejména rozumí zbytky thiofen • ·· · ·· β**»» *; FETZFR99£225oí . ! í ··· ··· ·· • •9 · · ··· ·· ·· · piperidin, piperazin, chinolin, indolin a indol. Pod slovem lineární nebo rozvětvený alkyl, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, se rozumí zejména zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl a terc.butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl. Konečně pod slovem halogen, se rozumí atomy fluóru, chlóru, bromu nebo jódu.
Sloučeniny obecného vzorce (!') jsou s výhodou takové, že:
A představuje:
buď
zbytek, kde Rx, R2 a R3 představují nezávisle OH skupinu nebo SR6 skupinu nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,
R4 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,
R5 představuje atom vodíku, OH skupinu nebo SR6 skupinu nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,
- 18 • · · o · · *: f?ČTyFR99?0$5(| ··· · · ··· · ·
♦ ♦
R6 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
zbytek, kde Ri, R2 a R3 představují nezávisle atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,
R4 a R5 představuje nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R4 a R5 společně tvoří s atomem dusíku popřípadě substituovaný heterocyklus, který je čtyřčlený až sedmičlený a který má 1 až 3 heteroatomy mezi které patří již přítomný atom dusíku, dodatečné heteroatomy jsou nezávisle vybrané ze skupiny složené z atomů 0, N a S, nebo také R4 představuje zbytek alkylsulfonyl nebo alkylkarbonyl a potom R5 představuje H, nebo
- 19 ·· · ··
F?CT/FR99ÍO255(Í • · 9 · · •· ·99 9 9
• ·
zbytek, kde Rx, R2 a R3 představují nezávisle atom vodíku, OH skupinu nebo SRg skupinu, halogen nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl, alkenyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,
R4 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,
R6 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
zbytek, kde T představuje -(CH2)k- zbytek, k představuje 1 nebo 2, a R5 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů nebo
- 20 * «· · ·· ·· ♦ .i . ·····»·· : put/er9^o5256 .: : :
«·· »·» «·· *«· ·· ··· ·· ♦» ···
zbytek, kde R7 a Rg představuji nezávisle atom vodíku nebo
OH skupinu, nebo
zbytek, kde Rg představuje atom vodíku, OH skupinu nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
zbytek, kde T představuje -(CH2)k~ zbytek, k představuje 1 nebo 2, a Ri7 představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek arylalkyl, diarylalkyl, bis-arylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl nebo dialkylaminoalkyl, nebo Ri7 dále představuje (heterocyklo)alkylový zbytek, kde heterocyklus
- 21 *: écT/liRastóse»: :
··· ♦ · ♦ 9* ··· ·» ··· ·· ·· · je nasycený nebo nenasycený, je třičlený až sedmičlený a obsahuje alespoň jeden atom dusíku, uvedený atom dusíku může popřípadě být substituovaný atomem vodíku nebo alkylovým zbytkem, nebo
zbytek, kde Rio a Rn představují nezávisle atom vodíku nebo
OH skupinu, nebo konečně jeden z
zbytků,
B představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až atomů uhlíku, pětičlený nebo šestičlený karbocyklický nebo heterocyklický aryl, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy, které jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího 0, S, N a zejména zbytky thiofen, furan, pyrol nebo thiazol, arylový zbytek může popřípadě být substituovaný jednou nebo více skupinami, které jsou
- 22 .: .·· .: .··. .··» .
: FUT/řR9á/0225?) · ϊ · • » » · · · ··
... .· ··· »· ·* · vybrané ze skupin lineárních nebo rozvětvených zbytků alkyl, alkenyl nebo alkoxy, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku,
X představuje vazbu nebo -(CH2)m, -(CH2)m-CO, -O-(CH2)m~, -S(CH2)m, -NRi5-(CH2)m, -CO-NR15-, -0- (CH2) m-C0-, -S-(CH2) m-C0-, -NR15- (CH2)m-CO- nebo - (CH2)m-C (OH) (CH3)-CO- zbytek;
Y představuje vazbu nebo -(0Η2)η_ nebo - (CH2) r-Q- (CH2) s zbytek,
Q představuje piperazin, piperidin, 1,2,3,6tetrahydropyridin, azetidin nebo thiazolidin zbytek nebo nasycený uhlíkový kruh, který sestává z 3 až 7 členů;
Φ představuje vazbu nebo - (CH2)p-0- (CH2) q- zbytek;
Ri2 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;
Ris a Ri6 představují nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo -CO-Ri8 zbytek, kde Ri8 představuje lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;
m, n, p, q, r a s jsou celá čísla v rozmezí od 0 do 6.
Mezi zbytky A, které mohou být použity pro předloženou přihlášku, zbytky typu
- 23 - | *í POT/řR9S/0225Í · • 44 · * ♦ ··· ·· ··· 4« | |
Λ | ||
Xá | V | |
| Rn | ||
kde R17 představuje lineární | nebo | rozvětvený alkylový |
zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, zbytek aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, arylalkyl, diarylalkyl nebo bis-arylalkyl, a zvláště ty, kde Ri7 představuje methyl, benzyl nebo naftylmethyl zbytek, budou s výhodou upřednostňovány.
S výhodou, sloučeniny jsou podle přihlášky vynálezu jednou ze sloučenin:
2-hydroxy-5-methoxy-N-{2-(4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid;
2-hydroxy-5-methylthio-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid;
2.5- dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl-benzamid;
2-hydroxy-3-isopropyl-N-{2-(4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid;
2.6- dihydroxy-N-{2-(4-((2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-benzamid;
- 24 ·· ♦ ·· · ! : í ·;
; PCT/ER93/0Í25Í). ί ί ♦ ··· · ο · ··· ··· »Λ ··· ·· ·· ···
2-hydroxy-4,β-dimethoxy-N-{2-(4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethylJbenzamid;
2-hydroxy-4,5,6-trimethoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethylJbenzamid;
2-hydroxy-3,5-di-terc.-butyl-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethylbenzamid;
2-hydroxy-3,5-diisopropyl-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethylJbenzamid;
2,4-dihydroxy-3,6-dimethyl-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethylbenzamid;
2,7-dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)- amino]fenyl]ethyl}-2-naftalenkarboxamid;
2-hydroxy-4-methoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethylJbenzamid;
2-hydroxy-3-isopropyl-5-methoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-benzamid;
N-(2-hydroxy-3-terc.-butyl-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]aminoJbenzenbutanamid;
X3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7, 8-tetramethyl-N-{2-[4-[(2thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-2H-l-benzopyran-2karboxamid;
PpTÍFR99/Í)2Í50:
• ·· 444 44
)(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{1- [4- [ (2thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl}-2H-l-benzopyran-2karboxamid;
λ-Ν- (4-hydroxyfenyl) -2-thiofenkarboximidamid;
X-N- (2-hydroxyfenyl) -2-thiofenkarboximidamid;
XN- (3-hydroxyfenyl) -2-thiofenkarboximidamid;
X;N- (3-hydroxy-4-methoxyfenyl) -2-thiofenkarboximidamid;
XN- (3-hydroxy-4-methylfenyl) -2-thiofenkarboximidamid;
XN-(4-methoxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;
χΝ-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;
X-N- (3,5-dichloro-4-hydroxyfenyl) -2-thiofenkarboximidamid;
XN-(3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)-2thiofenkarboximidamid;
XN-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-lbenzopyran-2-yl)methyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2thiofenkarboximidamid;
χΐ-(2-hydroxy-4,β-dimethoxybenzoyl)-3-{4-[(imino(2thienyl)methyl)amino]fenoxy}azetidin;
\N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl] • · * ·· * · · · · pbTfl=R99/02á50: · · I · · · · · ·· · benzen-butanamid;
ξΝ-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino}benzen-propanamid;
Xterc.-butyl-2-{[(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)amino]-karbonyl}-4-methoxyfenylkarbamát;
X2-amino-N-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)5-methoxybenzamid;
X5-amino-N-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)2-hydroxybenzamid;
*N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-2hydroxy-5-methoxy-3-methylbenzamid;
KN-[2-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}anilino)-2oxoethyl]-3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxybenzamid;
MN’-(4-[4-(l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenylkarbonyl)-1piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;
Jf4- (4 — { [amino (2-thienyl) methyliden] amino}fenyl) -N-{4[(methylsulfonyl)amino]fenylJbutanamid;
>4-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenyl)-N-[4(dimethylamino)fenyl]butanamid;
Á5- (4-{ [amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenyl)-N-[4(dimethylamino)fenyl]pentanamid;
- 27 • · · · · · J : pb*T/FR99/Ó2350:
··· ·· ··· ··
X(E)-N-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3(2-hydroxyfenyl)-2-propenamid;
K(E)-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl) -3(4-hydroxyfenyl)-2-propenamid;
ME) -N- (4 — { [amino (2-thienyl) methyliden] amino} fenethyl) -3(3,4-dihydroxyfenyl)-2-propenamid;
K(E)-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2-propenamid;
X(4R)-2-(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-fenyl)-N-[4(dimethylamino)fenyl]-1,3-thiazolidin-4-karboxamid;
\N'-[4-(4 — {2 —[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxy-fenoxy]acetyl}-
1-piperazinyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
XN—{4—[4—(2—{[3,5-di(terč.-butyl)-4hydroxyfenyl]thiojacetyl)-1-piperazinyl]fenyl}-2thiofenkarboximidamid;
' - (4 - { 4 - [2 - (4-hydroxy-2,3,5, 6-tetramethylfenoxy) -acetyl] -
1-piperazinyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamid;
^N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino]-fenethyl)-2-[3,5di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenoxy]acetamid;
\N-{ 4 - [2 - ([2 - [3,5-di (terč, -butyl) - 4-hydroxyfenoxy] ethyl}amino)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;
- 28 .. . .· · · • FTTIFR99Á)2Í5O*.
··· ·· »·· ·· • ·
Xterc . -buty 1-3- { [amino (2-thienyl)methyliden] amino}benzyl { 3[4-(dimethylamino)anilino]-3-oxopropyl}karbamát;
X3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[4-(dimethylamino)fenyl]propanamid;
K3-[ ( 3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]propanamid;
X3-[ (3 -{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]propanamid;
X3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[4-(4-morfolinyl)fenyl]propanamid;
J(3- [ (3-{ [amino (2-thienyl)methyliden] amino}-benzyl) amino] -N(1-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid;
X3-[ (3 -{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N(l-benzyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid;
*3- [ (3 -{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}benzyl)amino]-N[1-(1-naftylmethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]propanamid;
KN’-[4-(2— {[5-(dimethylamino)-2-hydroxybenzyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
JtN- (4 -{ [ (4 - { [amino (2-thienyl)methyliden] amino} fenethyl) amino]methyl}fenyl)acetamid;
- 29 • ♦ ·♦····
F£ŤiFR99Í)2250: ’ í Z • ·· ···«· ·· * /Ν' -[4-(2-{ [(8-hydroxy-2-chinolinyl)methyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
KN'-[4-(2— {[3-fenyl-2-propenyl]amino}ethyl)fenyl]-2thiofenkarboximidamid;
KN’—[4—(2—{[3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-propenyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
Xn ’ - [4- (2 — { [3- (4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl) -2-propenyl] amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
Xn'-[4-(2-{[5-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methoxybenzyl]amino}-ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
XN' - (4 — {2— [ (2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzyl) amino] ethyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamid;
’ — [4 —(2 —{[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2Hchromen-2-yl)methyl]amino}ethyl)fenyl]-2thiofenkarboximidamid;
XN1 — (4 — {2 —[[(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2propenyl](methyl)amino]ethyl}fenyl)-2thiofenkarboximidamid;
X4-{ [ (4 — { [amino (2-thienyl)methyliden] amino}fenethyl) amino]methyl}-1-pyridiniumolát;
XN'- [4 - (2-{ [(2-hydroxy-4,6-dimethoxyfenyl)methyliden]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
• · « · · · · · J ; F*ČŤVFR99,?02g5CJ * · í ····· ··· · · · · fcterc.-butyl-4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl(2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzyl)karbamát;
XN'-{4-[4-fenyl-3,β-dihydro-l(2 H)-pyridinyl]fenyl}-2thiofenkarboximidamid;
XH’-(4-2-[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]ethyl}fenyl)-
2-thiofenkarboximidamid;
XN'-{4-[(l-benzhydryl-3-azetidinyl)oxy]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;
kN’-[4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
Ν' -(4 — {4-[2-hydroxy-2-methyl-4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxo1,4-cyklohexadien-l-yl)butanoyl]-1-piperazinyl}fenyl)-2thiofen-karboximidamid;
N-{4-[2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydro-7Hpurin-7-yl)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;
N'-(4-{4-[2,6-di(1-pyrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1piperazinyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamid;
Ν’—{4—[2—({[4-(dimethylamino)anilino]karbony1}amino)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;
N-{[1-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]-amino}fenyl)cyklobutyl]methyl}-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2- 31 ·· · ·· • ·· · · l?CiyPR99Ž0Z25(J • · ··» ··
chromankarboxamid;
N'-{4-[4-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]-fenyl}-2thiofenkarboximidamid;
Ν' -(4—{2—[[5-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methoxybenzyl](methyl)amino]ethyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamid;
4-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenyl)-N-{1-[3(dimethylamino)propyl]-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl[butanamid;
3-[(5-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-2-methoxybenzyl)amino]-N-[1-(1-naftylmethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5- yl]propanamid;
nebo jejich sole.
Výhodněji, sloučeniny jsou podle přihlášky vynálezu jednou ze sloučenin:
2-hydroxy-5-methoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethylJbenzamid;
2,5-dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl-benzamid;
2-hydroxy-4,6-dimethoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid;
N-(2-hydroxy-3-terc.-butyl-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino}benzenbutanamid;
• · • ·
ŘÓTÍFR99Í3225C:
• · · · · · ·
3.4- dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{2-[4-[(2thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-2H-l-benzopyran-2karboxamid;
3.4- dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{1-[4-[(2thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl}-2H-l-benzopyran-2karboxamid;
N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino}benzen-propanamid;
5-amino-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)2-hydroxybenzamid;
5-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]aminojfenyl)-N-[4(dimethylamino)fenyl]pentanamid;
(E)-N-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(2hydroxyfenyl)-2-propenamid;
(E)-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino)fenethyl)-3-(4hydroxyfenyl)-2-propenamid;
(E)-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3(3,4-dihydroxyfenyl)-2-propenamid;
(E)-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(4hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl )-2-propenamid;
N-{4-[2-({2-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenoxy] .♦ · ·· ·· « ,» · · ·
- - · · • · .·· »· ··· ,· ethyl}amino)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;
3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[4-(dimethylamino)fenyl]propanamid;
3“[ (3-{ [amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]propanamid;
3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]propanamid;
3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[4-(4-morfolinyl)fenyl]propanamid;
3—[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N(l-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid;
3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N(1-benzyl-2, 3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid;
3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}benzyl)amino]-N[1-(1-naftylmethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]propanamid;
Ν' -[4-(2 — {[5-(dimethylamino)-2-hydroxybenzyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
N-(4—{[(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)amino]methyl}fenyl)acetamid;
Ν' -[4-(2-{[(8-hydroxy-2-chinolinyl)methyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
- 34 • ♦ · · · ·
PCT/ÉR9á/0Ž25&
• 4 · · ♦ · ·
N'- [4-(2-{ [3-fenyl-2-propenyl]amino}ethyl)fenyl]-2thiofenkarboximidamid;
Ν' - [4- (2-{ [3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-propenyl]aminojethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
Ν' -[4-(2-{[3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2-propenyl]amino]ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
Ν' -[4-(2-{[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2Hchromen-2-yl)methyl]amino}ethyl)fenyl]-2thiofenkarboximidamid;
Ν'—(4—{2—[[(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2propenyl](methyl)amino]ethyljfenyl)-2thiofenkarboximidamid;
N'-(4-{2-[4-fenyl-3,β-dihydro-l(2H)-pyridinyl]ethyl}fenyl)2-thiofenkarboximidamid;
Ν'—{4—[2—({[4-(dimethylamino)anilino]karbony1}amino)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;
N-{[1—(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]-amino}fenyl)cyklobutyl]methyl}-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2chromankarboxamid;
nebo jejich sole.
Výhodněji jsou sloučeniny podle přihlášky vynálezu také . ·· » ·· ··. · ·« * ** * I í J *
- 35 - : PCT/FR9Š/0225& ’ : · J ·«· · · ··· * ♦ ·* ♦*· jednou ze sloučenin:
2-hydroxy-5-methoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethylJbenzamid;
-2,5-dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl-benzamid;
N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino}benzenpropanamid;
5-amino-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-
2- hydroxybenzamid;
5-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenyl)-N-[4(dimethylamino)fenyl]pentanamid;
(E)-N-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(2hydroxyfenyl)-2-propenamid;
(E)-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3(3,4-dihydroxyfenyl)-2-propenamid;
(E)-N-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(4hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2-propenamid;
N-{4-[2-({2-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenoxy]ethyl}amino)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;
3- [(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[4-(dimethylamino)fenyl]propanamid;
·· : ί · • · • · ·
- 36 «« · *· · * * ♦
PCT/FR9á/0Ž25b • · · · · · ·
3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]propanamid;
3- [ (3-{ [amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N(l-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid;
3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N(l-benzyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid;
3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino[benzyl)amino]-N[1-(1-naftylmethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]propanamid;
Ν' -[4-(2— {[5-(dimethylamino)-2-hydroxybenzyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
-N'-[4-(2-{[(8-hydroxy-2-chinolinyl)methyl]amino[ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
Ν' -[4-(2 — {[3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-propenyl]amino[ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
Ν' -[4- (2-{ [3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2-propenyl]amino[ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
Ν' -[4-(2-{[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2Hchromen-2-yl)methyl]amino}ethyl)fenyl]-2thiofenkarboximidamid;
N'-(4-{2-[[(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2propenyl](methyl)amino]ethyl[fenyl)-2• ·
- 37 • · ♦ ·· • * ♦ · · ·
ΪΌΤ/ΡΈ9§/0&250 •Φ ♦·· ··
thiofenkarboximidamid;
Ν’—(4—{2—[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]ethyl}fenyl)-
2- thiofenkarboximidamid;
nebo jejich sole.
Konečně, následující sloučeniny budou také více upřednostňované:
N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino}benzen-propanamid;
N—{4—[2—({2—[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenoxy]ethyl}amino)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;
3- [(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N- [4-(dimethylamino)fenyl]propanamid;
3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl)propanamid;
3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N(l-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-y1)propanamid;
3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N(l-benzyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid;
3- [ (3-{ [amino(2-thienyl)methyliden]amino}benzyl)amino]-N[1-(1-naftylmethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]propanamid;
» ··· · · · :pc^-'R§Iío%k)
·· • » · ·* ·
Ν'—[4—(2—{[5-(dimethylamino)-2-hydroxybenzyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
Ν' -[4-(2—{[3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-propenyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
Ν' -[4-(2-{[3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2-propenyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;
Ν' -[4-(2 — {[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2Hchromen-2-yl)methyl]amino}ethyl)fenyl] -2thiofenkarboximidamid;
Ν' - (4 — {2—[[(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2propenyl](methyl)amino]ethyl}fenyl)-2thiofenkarboximidamid;
nebo jejich sole.
V některých případech mohou sloučeniny obsahovat podle předložené přihlášky vynálezu asymetrický atom uhlíku. Z toho vyplývá, že sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu budou mít dvě možné enantiomerní formy, to je R a S konfigurace. Předložená přihláška vynálezu zahrnuje dvě enantiomerické formy a všechny kombinace těchto forem, obsahující RS racemické směsi. Za účelem zjednodušení věci, pokud nebude uvedená specifická konfigurace ve strukturálním vzorci, tak se bude mít za to, že se jedná o dvě enantiomerní formy a jejich směsi.
Předložená přihláška vynálezu se dále ještě týká jako • · · · · * ·* · ♦ · e
nových průmyslových produktů sloučenin obecného vzorce (IS), které jsou užitečnými meziprodukty syntézy v přípravě produktů obecného vzorce (I),
obecný vzorec (IS), kde
A představuje:
buď
zbytek, kde Ri, R2 a R3 představuji nezávisle halogen, OH skupinu nebo SR6 skupinu nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl, alkenyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo NR7R8 zbytek,
R4 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, ·· • · · *w “ φ φ φ
J iPpT/FR^/^Šo' • · • · · > ··.· .
R5 představuje atom vodíku, OH skupinu nebo SR6 skupinu nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,
R6 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,
R7 a R8 nezávisle představuje atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo -CO-Rg zbytek, kde Rg představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;
nebo
R3 zbytek, kde Ri, R2 a R3 představují nezávisle atom vodíku, OH skupinu nebo SRg skupinu, halogen nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl, alkenyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo NR7Ra zbytek,
R4 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,
R6 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,
R7 a R8 nezávisle na sobě představuji atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo -CO-Rg zbytek, kde Rg představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;
nebo
zbytek, kde Rx, R2 a R3 představují nezávisle atom vodíku, halogen, OH skupinu nebo SR6 skupinu, lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl, alkenyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo NR7R8 zbytek,
R4 a R5 nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R4 a R5 společně tvoří s atomem dusíku popřípadě substituovaný heterocyklus, který je čtyřčlený až sedmičlený a který má 1 až 3 heteroatomy, mezi které patří atom dusíku, který je již přítomný, dodatečné heteroatomy jsou vybrané nezávisle ze skupiny složené z atomů 0, N a S, nebo také R4 představuje zbytek alkylsulfonyl, alkylsulfoxid nebo alkylkarbonyl a R5 představuje H, ··« · i .
ÍPdn7FR£Í9/(fe^0 • ·
R6 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,
R7 a R8 nezávisle na sobě představují atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo -CO-Rg zbytek, kde Rg představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;
nebo r5o
H3C
zbytek, kde T představuje -(CH2)k- zbytek, k představuje 1 nebo 2, a R5 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů nebo zbytek, kde R7 a Rg představují nezávisle atom vodíku nebo * ·· ϊ ·· · ·· · · ; :pGT7FRá9/ág?Ío’
OH skupinu, nebo
zbytek, kde Rg představuje atom vodíku, OH skupinu nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
zbytek, kde T představuje -(CH2)k- zbytek, k představuje 1 nebo 2, a Ri7 představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek arylalkyl, diarylalkyl, bis-arylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl nebo dialkylaminoalkyl, nebo R17 také představuje (heterocyklo)alkylový zbytek, kde heterocyklus je nasycený nebo nenasycený, je tříčlený až sedmičlený a obsahuje alespoň jeden atom dusíku, uvedený atom dusíku může popřípadě být substituovaný atomem vodíku nebo alkylovým zbytkem, nebo
·· · : » ί ÍPC!T!FR^/<32260* · · · · · · ·
zbytek, kde Ri0 a Ru představuji nezávisle atom vodíku nebo
OH skupinu, nebo konečně jeden z
zbytků,
B představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek,
- 45 ·· · ♦ · · • :P*$ffFR$9/©22S(7 ··· ·· ··· ·· ·» ♦· •· •· •· »· «·· který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, cyklický nebo heterocyklický pěti nebo šestičlený aryl, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy, které jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího 0, S, N a obzvláště zbytky thiofen, furan, pyrol nebo thiazol, arylový zbytek může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami, které jsou vybrané ze skupin lineárních nebo rozvětvených zbytků alkyl, alkenyl nebo alkoxy, sestávající z 1 až 6 atomů, nebo také B představuje NRi3Ri4 zbytek, kde Ri3 a Ri4 představují nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo Ri3 a Ri4 spolu vytváří s atomem dusíku nearomatický heterocyklus, který je pětičlený až šestičlený, prvky řetězce jsou vybrané ze skupiny obsahující -CH2-, -NH-, -0- nebo -S-;
X představuje vazbu nebo -(CH2)m, -O-(CH2)m, -S- (CH2)m,
NR15-(CH2)m-, =CO-NR15-, -0-(CH2) m-C0-, -S-(CH2)m-C0-,
-NR15- (CH2)m-C0-, (CH2)m C (OH) (CH3)-C0-, -CH=CH- nebo -CH--=Nzbytek;
Y představuje vazbu nebo zbytek -(CH2)n- nebo -(CH2)r-Q(CH2)S,
Q představuje piperazin, homopiperazin, 2-methylpiperazin, 2,5-dimethylpiperazin, piperidin, 1,2,3,6tetrahydropyridin, pyrolidin, azetidin nebo thiazolidin nebo nasycený uhlíkový kruh, který se skládá ze 3 až 7 členů;
φ představuje vazbu nebo - (CH2) p-0-(CH2) q-, - (CH2) P-S-(CH2) q46
··· «· ··· ·· , -(CH2)p-NRi6-(CH2)q-, - (CH2)p-CO-NRi6-(CH2)q- nebo
-CO-(CH2)P NRis-(CH2)q zbytek,·
Z představuje NO2 nebo NH2
R12 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;
R15 a Ri6 představují nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo -CO-R38 zbytek, kde R38 představuje lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;
m, n, p, q, ras jsou celá čísla v rozmezí od 0 do 6;
přitom se předpokládá, že:
- pokud A představuje
R zbytek, potom Y představuje zbytek piperidin;
- a pokud A představuje • · ί”: ·PCI7F5^9$/02250t • · ··· · · · ·
zbytek, potom Y představuje - (CH2) r-Q-(CH2) s zbytek, kde Q představuje nasycený uhlíkový kruh, který se skládá ze 3 až 7 členů;
- a pokud A představuje
zbytek s alespoň dvěma z zbytků Ri, R2, R3 a R5 představujícími H, potom X představuje -CH=CH- nebo -CH=Na skupina Χ-Υ-Φ- nepředstavuje -CH=CH-CO-a>-, ve kterém ω představuje libovolný zbytek.
Přihláška vynálezu se dále týká sloučenin obecného vzorce (IS')ř které jsou meziprodukty syntézy při přípravě produktů obecného vzorce (I), kde A je substituovaný indolin tak, jak je předtím definován, X představuje -NR15C0- zbytek, Y představuje vazbu a Φ představuje -(CH2)PNR16-(CH2)q- zbytek,
- 48 • ·· • · · · · ♦
RC5/fEr9Š)/0225CI • · · · · · ·
obecného vzorce (IS'), kde π představuje atom vodíku nebo ochrannou skupinu typu karbamátu;
Ri5 a Ri6 představují nezávisle atom vodíku, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo -CO-Ri8 zbytek, kde RX8 představuje lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů;
T představuje -(CH2)r zbytek, k představuje 1 nebo 2;
R17 představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkyl, diarylalkyl, bis-arylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl nebo dialkylaminoalkyl, nebo Rp také představuje (heterocyklo)alkylový zbytek, kde heterocyklus je nasycený nebo nenasycený, je tříčlený až sedmičlený a obsahuje alespoň jeden atom dusíku, uvedený atom dusíku může popřípadě být substituovaný atomem vodíku nebo alkylovým zbytkem;
a p je celé číslo v rozmezí od 0 do 6.
• ·
- 49 Předmětem předložené přihlášky jsou také, jako léčiva, sloučeniny obecného vzorce (I), které jsou výše popsané nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole. Také se týká farmaceutických kompozic, které obsahují tyto sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole a použití těchto sloučeniny nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiv jejichž účelem by byla inhibice neuronální NO syntázy nebo inducibilní NO syntázy, inhibice peroxidace lipidů nebo získání dvojité funkce inhibice NO syntázy a funkce inhibice peroxidace lipidů.
Pod slovem farmaceuticky přijatelná sůl se rozumí zejména adiční sole anorganických kyselin jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosforečnan, pyrofosforečnan a dusičnan nebo sole organických kyselin jako je octan, maleinát, fumarát, tartrát, sukcinát, citrát, laktát, methansulfonát, p-toluensulfonát, palmoát, šťavelan a stearát. Sole vytvořené z baží jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný také spadají do rozsahu předložené přihlášky vynálezu, pokud mohou být použity. Jako reference pro jiné příklady farmaceuticky přijatelných solí může být použito Pharmaceutical salts, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977) .
Farmaceutická kompozice může být v pevném skupenství, jako je tomu například v případě prášků, granulí, tablet, želatinových kapsulí, lipozomů nebo čípků. Odpovídajícím pevným nosičem může být například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methyl celulóza, sodná sůl
- 50 • · · · · · · · •“i · PCÍr/fR99/O225Ó • · ····· · · · karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrolidin a vosk.
Farmaceutické kompozice, které obsahují sloučeninu předložené přihlášky, mohou také být v tekutém skupenství, jako například v případě roztoků, emulzí, suspenzí nebo sirupů. Odpovídajícími tekutými nosiči mohou být například voda, organická rozpouštědla jako glycerol nebo glykoly, stejně tak, jako jejich směsi, v různých proporcích ve vodě.
Podávání léčiva podle předložené přihlášky vynálezu může být provedeno topicky, podáním ústy, parenterální cestou, intramuskulární injekcí, atd.
Zamýšlená dávka pro podání léčiva podle předložené přihlášky vynálezu se nachází v intervalu mezi 0,1 mg a 10 g podle typu aktivní sloučeniny, která se použije.
Podle přihlášky vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) připravené způsobem, který je popsán níže.
Příprava sloučenin podle předložené přihlášky vynálezu:
Sloučeniny podle předložené přihlášky, které odpovídají obecnému vzorci (I), ale ne obecnému vzorci (I') mohou být připravené podle způsobů, které jsou popsané v příkladech. Produkty obecného vzorce (I') se připraví způsobem který je následovně uveden.
Příprava sloučeniny obecného vzorce (I'):
• · · · · • · · · · ♦ ·
- 51 Sloučeniny obecného vzorce (I') mohou být připravené z meziproduktů obecného vzorce (II) podle Diagramu 1, kde A, Β, X, Y, Φ a R12 jsou definované stejně jako výše a Gp je ochraná skupina typu karbamátu, například tbutoxykarbonylová skupina.
(III)
(Π)
(IV) (IV)
ď)
Diagram 1
Anilinové deriváty obecného vzorce (II) mohou být kondenzované se sloučeninami obecného vzorce (III), kde L představuje oddělitelnou skupinu (například zbytek alkoxy, alkylthio, aralkylthio, sulfonové kyseliny, halid, aryl alkohol nebo tosyl), za účelem výroby konečné sloučeniny obecného vzorce (I·) typu substituovaného amidinů (viz Diagram 1) . Například pro B = thiofen, mohou být deriváty obecného vzorce (II) kondenzované s hydrojodidem S• ·
- 52 · PWRS970225D
4···· ·· methylthiofen-thiokarboxamidu, připraveným způsobem, který je popsán v literatuře (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Kondenzace se může provádět ohříváním v alkoholu (například v methanolu nebo isopropanolu), s výhodou v přítomnosti DMF při teplotě, která je s výhodou obsažena v rozmezí mezi 50 a 100°C po dobu obecně v rozmezí mezi několika hodinami až přes noc.
Ve zvláštním případě, kdy A představuje pyridin-oxid, se oxidace pyridinu provádí pouze během posledního kroku syntézy vzhledem ke nestálosti těchto sloučenin v redukčním médiu. Metachlorperbenzoová kyselina, která se používá jako oxidační činidlo, umožňuje získání derivátů pyridin-oxidu obecného vzorce (I').
Salifikace sloučeniny obecného vzorce (I'), pokud se provede v přítomnosti silné kyseliny jako je například kyselina chlorovodíková, umožňuje, aby aminy, které byly chráněny během syntézy ve formě terč.-butylkarbamátu, byly uvolněny současně.
V případě, že B je amin, jsou konečné sloučeniny obecného vzorce (I') guanidiny. Tyto mohou být připraveny například kondenzací aminů obecného vzorce (II) s deriváty obecného vzorce (IV) nebo (IV). Reaktanty obecného vzorce (IV), kde L představuje například pyrazolový kruh se kondenzují s aminy obecného vzorce (II) podle podmínek, které jsou popsané v literatuře (J. Org. Chem. (1992) 57, 2497-2502), podobně pro reaktanty obecného vzorce (IV), kde L představuje například pyrazolový kruh a Gp představuje tBuOCO skupinu (Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392)
·· ·· • · · · · ·
nebo pokud L představuje -N-SO2-CF3 skupinu a Gp představuje t-BuOCO skupinu (J. Org. Chem. (1998) 63, 3804-3805). Během konečného kroku syntézy, se provede deprotekce guanidinové funkční skupiny v přítomnosti silné kyseliny jako je například trifluoroctová kyselina.
Proto je také předmětem předložené přihlášky způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I'), který je výše definovaný, zmíněný způsob spočívá v tom, že sloučenina obecného vzorce (II)
kde A, Β, X, Υ,Φ a R12 jsou definované stejně jako výše, se uvede v reakci s meziproduktem obecného vzorce (III)
ve kterém je B výše definováno a L představuje oddělitelnou skupinu, například zbytek alkoxy, alkylthio, aralkylthio, sulfonové kyseliny, halid, aryl alkohol nebo tosyl.
Proto je také předmětem předložené přihlášky způsob « ·
- 54 φ · · ♦ ♦ · * · P(|T7fR$9/0?25t) • · «φφ «φ · * přípravy sloučenin obecného vzorce (I') tak, jak je výše definováno a kde B představuje amin, uvedený způsob spočívá v tom, že sloučenina obecného vzorce (II)
(Π) kde A, Β, X, Y, Φ a R12 jsou definované stejně jako výše, se uvede v reakci s
a) buď s meziproduktem obecného vzorce (IV) ve
L
h2n nh (IV) kterém L představuje oddělitelnou zbytek alkoxy, alkylthio, aralkylthio, halid, aryl alkohol nebo tosyl, skupinu, například sulfonové kyseliny,
b) nebo s meziproduktem obecného vzorce (IV)
(IV’) • P(|T^R^9/0?25í) · · 4 · · » • · · ve kterém L představuje oddělitelnou skupinu, například zbytek alkoxy, alkylthio, aralkylthio, sulfonové kyseliny, halid, aryl alkohol nebo tosyl, a Gp je ochranná skupina typu karbamátu, například t-butoxykarbonylová skupina, tuto reakci následuje, v případě, kdy je zvolena reakce se sloučeninou obecného vzorce (IV'), hydrolýza v přítomnosti silné kyseliny, například trifluoroctové kyseliny.
Specifický případ, kdy A představuje 2,3,5-trimethylbenzochinon;
Sloučeniny obecného vzorce (I'), kde A představuje a 2,3,5trimethyl-benzochinon a X = - (CH2)m-C (OH) (CH3)-CO-, kde B, Y, Φ a R12 nabývají výše definovaného významu, mohou být získány ze sloučenin, které obsahují Trolox skupinu, Diagram 1'. Reaktivita Troloxu, pokud jde o volné zbytky, umožňuje vytvoření předpokladu pro chemickou modifikaci této skupiny, ve skutečnosti, působení FeCl3 ve vodném médiu (Helv. Chim. Acta (1963) 46, 333) způsobuje radikálové otevření benzopyranového systému a vede ke sloučeninám obecného vzorce (!').
»· · * ϊ ϊ ζ : :**: · 1^1^99/02250
Diagram 1'
Příprava sloučeniny obecného vzorce (II):
Nekomerční meziprodukty obecného vzorce (II), se získají oddělením ochranné skupiny, nebo redukcí prekurzoru nitro typu tak, jak je níže ukázáno v diagramech syntézy.
Redukce prekurzoru nitro typu :
Redukce funkční skupiny nitro meziproduktů obecného vzorce (V), Diagram 2, kde Φ a RX2 jsou definované stejně jako výše, se obecně provádí katalytickou hydrogenací, v ethanolu, v přítomnosti Pd/C, kromě případu molekul • ·
- 57 ·» » ·· ♦ ’ ♦ j : Γ: · p£t|ff$9/(£2íjo ··· ·Φ «♦· ’* *· citlivých na tyto podmínky, kde se nitro skupina selektivně redukuje například ohříváním produktu v odpovídajícím rozpouštědle, jakým je ethylacetát s malým množstvím v přítomnosti SnCl2 (J. Heterocyklický Chem.
24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), nebo použitím NaBH4-BiCÍ3 (Synth. Com.
3799-3803) v rozpouštědle, jakým je použitím Raney Ni s přidaným hydrazin Chemie, (1995) , přítomnosti Zn ethanolu potom (Monatshefte fiir použitím SnCl2 v
1076-1078) .
(8), (1995) 25 ethanol, nebo hydrátem
126, 725-732), nebo také (Synthesis (1996), (9),
Diagram 2
Ve zvláštním případě indolových
6), jsou mírné redukční podmínky (Zn v kyselině octové) nevyhnutelně nenasycenosti na úrovni tetrahydropyridinu za účelem výroby piperidinu.
derivátů obecného vzorce (V) (Diagram skupiny nitro ztrátou funkční se na spoj ené
1,2,3,6Deprotekce amino skupiny:
Meziprodukty obecného vzorce (II) , kde A, X, Y, Φ a Ri2 jsou definované stejně jako výše, mohou také být připravené z meziproduktů obecného vzorce (VI), Diagram 3, kterými
♦ ·· ··
Ptl|F^99/(|22§0 • · · · · ♦·* jsou sloučeniny, které obsahují chráněný amin ve formě například 2,5-dimethylpyrolu (N=GP') nebo terc.-butyl karbamátu (NH-GP) . Pyroly podstoupí deprotekci například ohříváním v přítomnosti hydroxylamin hydrochloridu po dobu alespoň 24 hodin, za účelem konečné výroby primárních aminů obecného vzorce (II). Chráněné aminy ve formě terc.-butyl karbamátů se uvolní standardním způsobem v kyselém prostředí působením trifluoroctovou kyselinou nebo kyselinou chlorovodíkovou.
Diagram 3
Příprava sloučenin obecného vzorce (V):
Syntéza karboxamidů:
Karboxamidy obecného vzorce (V), Diagram 4, kde X představuje -CO-NR15- a A, Y, Q, Φ, R12 a R15 jsou definované stejně jako výše, se připraví kondenzací kyselin obecného
vzorce (VII) s komerčními aminy obecného vzorce (VIII) za standardních podmínek pro syntézu peptidu (M. Bodanszky a A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) v THF, dichlormethanu nebo DMF v přítomnosti kopulačního reaktantu jakým je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) , 1,1’-karbonyldiimidazol (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) nebo l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (EDC nebo WSCI) (John Jones, The chemical syntesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)).
Syntézy popsané
Preparation of the intermediates.
nekomerční kyseliny obecného vzorce (VII) jsou r kapitole
(VII)
(V)
Diagram série)
Karboxamidy představuj e Y, Φ, R12 heterocyklus) obecného
-O-(CH2)m-, vzorce (IX) standardních vzorce (V) ,
Diagram 5,
-S-(CH2)m nebo
R16 jsou definovány se připraví kondenzací aminy obecného vzorce (X) podmínek pro syntézu peptidů, uvedeno. Syntézy kyselin obecného vzorce
-NR15“ (CH2) m— r jako výše kyselin <
kde kde
A, je obecného (Q nebo (XXII) za jak je (ix) předtím a aminů obecného vzorce (X), nekomerčních, jsou popsané v Preparation of the intermediates.
kapitole * ·· · « · · · » 1» » ·
F4c-g/Ff|9©/§22p0 · • · « ·< · φ ··· ««
Diagram 5
Syntéza derivátů 1,2,3,6-tetrahydropyridinu:
Indolové deriváty obecného vzorce (V), kde Q představuje 1,2,3,6-tetrahydropyridin, Φ, R9 a Ri2 jsou definované stejně jako výše, se připraví ze substitutovaných komerčních indolů obecného vzorce (XI), Diagram 6. Experimentální protokol reakce kondenzace s piperidonem je popsán v Eur. J. Med. Chem. (1987) 22, 33-43. Meziprodukt obecného vzorce (XII) se potom kondenzuje standardním způsobem s halogenovanými deriváty obecného vzorce (XIII) v přítomnosti baze jako je například Na2CO3, v odpovídajícím polárním rozpouštědle jako je například DMF, za účelem výroby meziproduktů obecného vzorce (V) (specifický případ meziproduktů obecného vzorce (V) ) .
♦ ·· ·· • · · · · ♦ · ·«« ,· ♦* ·
(V)
Diagram 6 | |||
Deriváty obecného vzorce (Va) | (specifický | případ | |
meziproduktů | obecného vzorce (V) ), | Diagram 7, | kde Q |
představuj e | 1,2,3,6-tetrahydropyridin, | Φ, Y a | R12 jsou |
definované stejně jako výše, Hal je atom halogenu, se také připraví kondenzací 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyrinu s halogenovanými deriváty obecného vzorce (XIII) v přítomnosti baze jako je například K2CO3, v odpovídajícím polárním rozpouštědle, jakým je například DMF. Jinak jsou sloučeniny obecného vzorce (Va) přístupné kondenzací typu Mitsonobu (Synthesis (1981), 1) mezi 4-fenyl-l,2,3,6tetrahydropyrinem a alkoholovými deriváty obecného vzorce (XVIII).
- 62 « · 4 · · · • 4 · · 4 444 l?Ct/F^99/|)2^0 ·
444 ·4 ** *·* <y<>+ (XIII)
(XVIII)
Diagram 7
Syntéza theofylinových derivátů:
Theofylinové deriváty obecného vzorce (Vb) (specifický případ meziproduktů obecného vzorce (V)), Diagram 8, kde Y, Φ a R12 jsou definované stejně jako výše, se připraví kondenzací komerčního Theofylinu s halogenovanými deriváty obecného vzorce (XIV) v přítomnosti baze jako je například NaOH, v hydro-alkoholovém rozpouštědle.
··
- 63 ,; , ···♦ · »· : . ř>C$7Fk99$)2£50
(Vb )
Diagram 8
Syntéza etherů obecného vzorce (V):
Pokud Φ představuje - (CH2) p-0-(CH2) q-, kde A, Q, R12, p a q jsou definované stejně jako výše, tak mohou být ethery obecného vzorce (V), Diagram 9, připravené kondenzací, která sestává z jednoho kroku, alkoholů obecného vzorce (XV) s halogenovanými deriváty obecného vzorce (XVI) v přítomnosti baze jako je například NaH v polárním rozpouštědle jako je například THF.
«♦
- 64 ΦΦ· φφφ φ φ φφ : . ^/ρ^99?ο2|5ο • φφφφ φφφφ* ·♦ ·
(V)
Diagram 9
Pokud Φ představuje - (CH2)ρ-0-(CH2) q-, kde A, RX2, p a q jsou definované stejně jako výše, tak mohou být ethery obecného vzorce (V) také připravené z halogenovaných derivátů obecného vzorce (XVII) a alkoholů obecného vzorce (XVIII), Diagram 10, v přítomnosti baze jako je například NaH v polárním rozpouštědle jako je například DMF.
Diagram 10
Syntéza karboxamidů (A-X-N-CO- série):
Karboxamidy obecného vzorce (V), Diagram 11, kde A, RX2, Ris, Y, m a Φ jsou definované stejně jako výše, se připraví za stejných peptidických kopulačních podmínek jako karboxamidy A-X-CO-N- série. Přípravy nekomerčních aminů obecného vzorce (XIX) a kyselin obecného vzorce (XX) j sou popsané v kapitole Preparation of the intermediates.
•·9 ·· · •· ··
Φ Φ· ♦ • ·· ·« Φ ·· φ ·Φ ·· · ♦ ♦ Φ Φ φ · ΦΦ ř>CÍr/F|?99?02?50 · ··· «· ·· ···
Diagram 11
Syntéza aminů za pomoci redukční aminace:
Aminy obecného vzorce (V), Diagram 12, kde A, R12, Ri6, Y, m a Φ jsou definované stejně jako výše, mohou být připravené kondenzací aldehydu obecného vzorce (XXI) s komerčním aminem obecného vzorce (XXII) v redukčním médiu. Reakce probíhá v alkoholovém rozpouštědle, jakým je například methanol v přítomnosti práškového 4 Angstróm molekulárního síta, které se předtím aktivuje, a redukčního činidla jakým je například NaBH4 nebo NaBH3CN. Před přidáním redukčního činidla, mohou být nějaké iminy isolovány jako meziprodukty obecného vzorce (V) .
Sekundární aminy obecného vzorce (V) jsou potom chráněny ve formě terč.-butyl karbamátu v přítomnosti di-terc.butyldikarbonátu a baze jako je například triethylamin a v rozpouštědle, jakým je například dichlormethan. Syntézy nekomerční aldehydů obecného vzorce (XXI) jsou popsané v kapitole Preparation of the intermediates.
i“. . řCÍr/fÍR8SÍO2t50 · · · · · * ·· ··· ♦♦ *« ·
(V)
Diagram 12
Aminy obecného vzorce (V), Diagram 13, kde A, X, R12, Ri6, p a q jsou definované stejně jako výše, mohou také být připravené kondenzací aminu obecného vzorce (XXIII) s komerčním aldehydem obecného vzorce (XXIV) v redukčním médiu za podmínek, které byly předtím popsané. Sekundární aminy obecného vzorce (V) jsou potom chráněny ve formě terc.-butyl karbamátu, za podmínek, které byly předtím popsané. Syntézy aminů obecného vzorce (XXIII) jsou popsané v kapitole Preparation of the intermediates. Kromě toho, mohou být nekomerční aldehydy obecného vzorce (XXVI) připravené podle J. Org. Chem., 1993, 58, 1385-92.
(XXIII) /16
A-X-(CH^N
H
(V)
Diagram 13
Syntéza aminů redukcí karboxamidů:
Aminy obecného vzorce (V), Diagram 14, kde A, X, R12, Ri6 a q jsou definované stejně jako výše, jsou dostupné redukcí ιΐ I ” · i » · ♦ · · : . JPC»T/F»R6á/02^50 ··· *»·* ··· ·· ·· ·
- 67 derivátů karboxamidu obecného vzorce (V), syntéza je popsaná v kapitole Synthesis of the carboxamids (Diagram 4) . Redukční krok se provádí v bezvodném médiu, ohříváním při teplotě 70-80°C, v přítomnosti reaktantu selektivního pro karbamid jakým je například BH3.THF, v rozpouštědle, jakým je například THF. Takto připravené sekundární aminy mohou být chráněny ve formě terc.-butyl karbamátu za podmínek, které byly předtím popsané.
A-X—
(V)
(V) (V)
Diagram 14
Syntéza močovin:
Močoviny obecného vzorce (V) , Diagram 15, kde A, Y, Φ, R12, R15 a Ri6 jsou definované stejně jako výše, jsou dostupné redukcí aminů obecného vzorce (XIX) s aminy obecného vzorce (XXII) v přítomnosti trifosgenu a baze jako je například diisopropylethylamin v inertním rozpouštědle, jakým je dichlormethan podle experimentálního protokolu, který je
- 68 • ·· ·· · •· · · · · ·· !Ρ(ΪΤ/Ι;Α05/θφ5Ο; ··· ·· ·· ··· popsaný v J. Org. Chem. (1994) 59 (7), 1937-1938.
(V) (χ,χ> (XXII)
Diagram 15
Syntéza derivátů pyrolidinyl-pyrimidinu:
Deriváty pyrimidinu obecného vzorce (V), Diagram 16, kde Q představuje piperazin, Φ a Ri2 jsou definované stejně jako výše, se připraví kondenzací 4-chloro-2,6-di-pyrolidin-lyl-pyrimidinu (J. Med. Chem. (1990) 33 (4), 1145-1151) s deriváty piperazinu obecného vzorce (X), ohříváním, po dobu 24 až 48 hodin, v bezvodém pyridinu při teplotě 80-110°C.
Diagram 16
Syntéza karboxamidů (A-X-CO-N série) :
Karboxamidy obecného vzorce (VI), Diagram 17, kde A, Y, Φ,
- 69 • 99 ·· · • 9 9 9 9 9 ·· :PfiT/fR9§/0^5CÍ ··· 99 99 999
R12z Κ15λ Gp a Gp> jsou definované stejně jako výše, mohou být připravené z komerčních kyselin obecného vzorce (VII) a aminů obecného vzorce (XXV) nebo (XXVI) za standardních podmínek pro syntézu peptidů, jak je předtím popsáno. Syntéza aminů obecného vzorce (XXV) a (XXVI) jsou popsané v kapitole Preparation of the intermediates.
A—CO,H
(VI) (VII)
Diagram 17
Syntéza karboxamidů
Karboxamidy obecného vzorce (VI), Diagram 18, kde A, Y, Φ, R12, R15 a Gp jsou definované stejně jako výše, mohou být připraveny kondenzací aminů obecného vzorce (XIX), popsaných výše, s kyselinami obecného vzorce (XXVII) za standardních podmínek pro syntézu peptidů, jak je předtím popsáno. Kyseliny obecného vzorce (XXVII) jsou snadno dostupné ochranou anilinové funkční skupiny ve formě například terč.-butylkarbamátu za standardních podmínek.
:p|T/|r9|/o|25^ ·· ·· ·· ···
Rig Α-ϊ/
Η (XIX)
(VI)
Diagram 18
Příprava různých meziproduktů syntézy:
Syntéza meziproduktů (VII):
Nekomerční kyseliny obecného vzorce (VII) , kde
A je definováno tak jako v literatuře.
výše, uvedených trimethoxybenzoová kyselina jsou dostupné Například získá se ve použitím
2-hydroxy-4,5,6 dvou metod krocích z
3,4,5-trimethoxyfenolu podle
J. Org. Chem.
(1961)
26, 12211223, Acta Chem. Scandinavica (1973) 27, 888-890 nebo Can.
J. Chem. (1972) 50, 1276-1282.
Některé kyseliny obecného vzorce (VII), kde A je definováno tak jako výše, zahrnují amin (Rj. substituent) musí být chráněny ve formě karbamátu, zejména terč.-butylu, před provedením kondenzačního kroku. Tato ochrana se provede za standardních podmínek, které jsou popsané v M. Bodanszky et A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer Verlag, 1984).
Kyselé deriváty benzofuranů se připraví za použití experimentálního protokolu, který je popsán v J. Org. Chem.
(1989) 54, 560-569.
- 71 • · ·
• ·· ·· · ··· · · ··· « 4 · · · ·
Syntéza meziproduktů (IX):
Nekomerční kyseliny obecného vzorce (IX), kde X představuje -O-(CH2)m s A, které je výše definované, se připraví z hydrochinonů obecného vzorce (IX.1), které jsou získané podle literatury (J. Chem. Soc. Perkin 7 (1981) 303-306) .
Kondenzace s komerčními halogenoestery obecného vzorce (IX.2) se provede v přítomnosti báze jako je například K2CO3, ohříváním v polárním rozpouštědle, jakým je například THF po dobu alespoň 5 hodin. Estery obecného vzorce (IX.3), které se získají jako meziprodukty, se potom podrobí deprotekci (v kyselém médiu v případě terc.butylesterů) za účelem výroby kyselin obecného vzorce (IX).
Báze
A—OH + HaKCHjj^j-OAlk —» O
Deprotekce
A-O-(CH2)- CQ-Alk ----► m
(IX.3) (IX) (IX.1) (IX.2)
Diagram 5.1
Kyseliny obecného vzorce (IX), kde X představuje -S-(CH2)m s A, které je výše definované, se připraví podle s literatury (J. Med. Chem. (1997) 40 (12), 19061918).
Syntéza meziproduktů (X):
Nekomerční aminy obecného vzorce (X) , kde Q představuje • · /;FÍTÍ=ft*/pk§L
homopiperazin, 2-methyl-piperazin, 2,5-dimethyl-piperazin, 4-aminopiperidin, se syntetisuji ve třech krocích z odpovídajících komerčních diaminů. Diaminy se selektivně mono-chrání ve formě karbamátu (Synthesis (1984), (12), 1032-1033; Synth. Commun. (1990), 20, (16), 2559-2564), před provedením reakce, nukleofilní substitucí halogennitrobenzenu, zejména 4-fluornitrobenzenu. Aminy, které se předtím chrání, se uvolní v posledním kroku způsoby, které jsou popsané v literatuře (T.W. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)), za účelem výroby meziproduktů obecného vzorce (X) .
Syntéza meziproduktů (XIX):
Aminy obecného vzorce (XIX), kterými jsou indolinové nebo 1,2,3,4-tetrahydrochinolinové deriváty, Diagram 11.1, kde T a R17 jsou definované stejně jako výše, mohou být připravené z odpovídajících nitro derivátů obecného vzorce (XIX.I). 6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinolin je popsán v Can. J. Chem. (1952), 30, 720-722. Alkylace aminu se provede standardním způsobem silnou baží, jakou je například NaH, v rozpouštědle, které není schopné být donorem protonu, kterým je například DMF v přítomnosti halogenovaného derivátu jakým je například Mel nebo PhCH2Br. Nitroderivát obecného vzorce (XIX.2) získaný jako meziprodukt se potom redukuje například Raney niklem v přítomnosti hydrazin hydrátu za účelem výroby anilinů obecného vzorce (XIX).
< · · · ·
PtTJ=Ř&/p22§$
\ R—Hal | R17 | ^17 | |
A | A | ||
T ^^ no2 | '^=ÁNH | ||
(XIX.l) | (XIX.2) | (XIX) |
Diagram 11.1
Některé nekomerční deriváty fenylendiaminu obecného vzorce (XIX) mohou také být připravené podle Farmaco (1951) 6, 713-717.
Ve specifickém případě, kde A je fenolový derivát, se aniliny obecného vzorce (XIX) získají hydrogenací, v přítomnosti Pd/C, nitrofenolových prekurzorových derivátů. Nitrované deriváty di-terc.-butyl fenolů jsou dostupné způsobm popsaným v J. Org. Chem. (1968) 33 (1), 223-226.
Syntéza meziproduktů (XX)
Nekomerční karboxylové kyseliny obecného vzorce (XX), kde Ri2, Y, m a Φ jsou definované stejně jako výše jsou dostupné způsobem podle metod popsaných v literatuře. Syntézy několika ω-(4'-nitrofenyl)alkanových kyselin jsou popsané v J. Med. Chem. (1978) 21 (5), 430-437.
Syntéza karboxylových kyselin obecného vzorce (XX), kde Ri2 a Y jsou definované stejně jako výše a Φ = thiazolidin, se provede podle protokolu, který je popsaný v Liebigs Ann. Chem. (1987), 927-934.
• · · · · · ·· · • ···
Syntéza meziproduktů (XXI)
Nekomerční aldehydy obecného vzorce (XXI), kde A a m jsou definované stejně jako výše jsou dostupné způsobem podle metod, které jsou popsané v literatuře: Bull. Chem. Soc. Jpn. (1978) 51 (8), 2433-2434, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8, 3453-3458.
Syntéza meziproduktů (XXIII)
Aminy obecného vzorce (XXIII), Diagram 13.1, kde A, X, R16, Gp a p jsou definované stejně jako výše, se připraví kondenzací aminů obecného vzorce (XIX), předtím popsaných, a chráněných aminokyselin obecného vzorce (XXIII.1), za standardních podmínek peptidové syntézy (viz kapitola Syntéza karboxamidů (Diagram 4)). Deprotekce aminu sloučeniny obecného vzorce (XXIII.2) se potom provede v kyselém prostředí, jakým je například trifluoroctová kyselina nebo kyselina chlorovodíková.
(XIX)
HO Gp (XXI1I.1)
(XXIII.2) /16
A-X-(CH2)£-N (XXIII)
Diagram 13.1
Syntéza meziproduktů (XXV)
Aminy obecného vzorce (XXV), kde Y a Φ jsou definované tak
PtT£Řsfe/Q22§(5 jak se uvede výše, se připraví v několika krocích z komerčních anilinových derivátů obecného vzorce (XXV.1), Diagram 17.1. Za účelem ochrany anilinové funkční skupiny, se použije ochranná skupina, která je rezistentní vůči silnému bazickému médiu, například 2,5-dimethylpyrolová skupina. Ohříváním pod teplotu zpětného toku, v odpovídajícím rozpouštědle (například toluen), směsi meziproduktu obecného vzorce (XXV.1) s 2,5-hexandionem a paratoluensulfonovou kyselinou, za současné eliminace vody, která se vytvoří během reakce, Získá se meziprodukt obecného vzorce (XXV.2). Meziprodukt obecného vzorce (XXV.3) se získá dvojitou alkylací uhlíku za použití dvou ekvivalentů silné baze, jakou je například NaH v DMSO (J. Org. Chem. (1971) 36 (9), 1308-1309), v přítomnosti dihalogenovaného derivátu. Aminy obecného vzorce (XXV) se potom získají redukcí dusitanu za použití například LiAlH4, v rozpouštědle jakým je například bezvodý THF.
Hal Hal 12 PTSA Η H
-----► NEC-Y-<-<
(XXV. 1)
Redukční činidlo (XXV.3) (XXV)
Diagram 17.1 •j i**í /*J *· /;PST/řR994Q22d.
Syntéza meziproduktů (XXVI)
Aminy obecného vzorce (XXVI), Diagram 17.2, kde R12 a Φ jsou definované tak, jak se uvede výše, se připraví v několika krocích z komerčního derivátu azetidinu a halogenovaného derivátu obecného vzorce (XIII). Kondenzační krok se provádí standardním způsobem v přítomnosti silné báze jakou je například NaH v inertním bezvodém rozpouštědle, jakým je například THF. Redukcí nitro derivátu chloridem cínu (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842) se vytvoří derivát anilinu obecného vzorce (XXVL2), který je přímo chráněn ve formě terč.-butylkarbamátu za podmínek, které byly předtím popsané. Amin obecného vzorce (XXVI) Získá se za pomoci hydrolýzy dibenzylové skupiny v přítomnosti paládium hydroxidu.
ÍXXVI.l) (XXVI.3)
Pd(OH)2 ---Ί H-N
Diagram 17.2
- 77 /;ρέτ/^9δ/.0225β.
Pokud není uvedeno jinak, tak mají všechny technické a vědecké termíny, které jsou zde použity, stejný význam jako takový, kterému by rozuměl běžný znalec v oboru, do kterého vynález spadá. Podobně jsou všechny publikace, všechny aplikace přihlášky vynálezu, všechny patenty a všechny jiné, zde uvedené reference, uvedeny formou odkazů.
Následující příklady jsou uvedeny za účelem ilustrace výše uvedených yp;sobů a neměly by v žádném případě rozsah předložené přihlášky omezovat.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1: 2-hydroxy-5-methoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-benzamid, hydrochlorid:
1.1.) 2-hydroxy-5-methoxy-N-{2-(4-nitrofenyl)ethyl}benzamid:
4-nitrofenethylamin, hydrochlorid (1,81 g; 8,9 mmol), triethylamin (2,8 ml; 20 mmol), hydroxybenzotriazol (1,45 g; 10,7 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiímid hydrochlorid (3,75 g; 19,62 mmol) se přidají do roztoku, který se skládá z 1,5 g (8,9 mmol) 5-methoxysalicylové kyseliny v dichlormethanu (80 ml). Reakční médium se míchá přes noc při teplotě 25°C. Směs se zředí 40 ml vody a míchá po dobu deseti minut, potom se produkt extrahuje za pomoci dichlormethanu. Organický roztok se suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje ve vakuu a evaporační zbytek se čistí na sloupci s oxidem křemičitým • ·
- 78 • · · · ·
PC»T/fíR*95/0á25(>.
• · · ·· ··· (vymývaci rozpouštědlo = ethylacetát/heptan; 50/50) za účelem výroby bílé pevné látky, která Získá se s výtěžkem o velikosti 64%.
Teplota tání: 200°C.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 3,00 (m, 2H, CH2) ; 3,60 (m, 2H, CH2) ; 3,70 (S, 3H, -OCH3) ; 6,80 (d, 1H, arom., J = 8,8 Hz); 7,00 (d, 1H, arom., J = 8,8 Hz); 7,35 (s, 1H, arom.); 7,50 (d, 2H, arom., J = 7,8 Hz); 8,10 (d, 2H, arom., J = 7,6 Hz); 8,90 (široký s, 1H, CO-NH); 11,90 (široký s, 1H, OH) .
1.2) 2-hydroxy-5-methoxy-N-{2-(4-aminofenyl)ethyl}benzamid:
Meziprodukt 1.1, 2,10 g (6,64 mmol) se rozpustí ve směsi ethanolu (40 ml) a dichlormethanu (60 ml) a přidá se 0,3 g paládia na uhlíku (10%). Reakční médium se umístí do vodíkové atmosféry pod tlak o velikosti 4 bary. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří pod sníženým tlakem. Evaporační zbytek se čistí na sloupci s oxidem křemičitým (vymývaci rozpouštědlo = ethylacetát/heptan; 50/50) za účelem výroby bílé krémové pevné látky.
Teplota tání: 130°C.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 2,67 (t, 2H, CH2, J = 7,4 Hz); 3,43 (m, 2H, CH2) ; 3,73 (S, 3H, -OCH3) ; 4,90 (S, 2H, NH2) ; 6,50 (d, 2H, arom., J = 7,8 Hz); 6,82 (d, 1H, arom., J = 8,8 Hz); 6,90 (d, 2H, arom., J = 7,8 Hz); 7,00 (d, 1H, arom., J = 8,8 Hz); 7,39 (S, 1H, arom.); 8,87 (široký s, 1H, CO-NH); 12,09 (široký s, 1H, -OH).
λ »9 · *· ·· ♦ .ί .·· ·ι · ; : : ·· : · ÍPCT/CF^a/ožfesoJ,
... .. ··· ·· ·* ··♦
1.3) 2-hydroxy-5-methoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethylJbenzamid, hydrochlorid:
Meziprodukt 1.2 (0,6 g; 2,1 mmol) se rozpustí 2-propanolu (10 ml), přidá se
0,896 g 5-methyl-2-thiofenthiokarboximid hydrojodidu (3,14 mmol) (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337).
Po zahřívání při teplotě 50°C po dobu 15 hodin se reakční směs koncentruje ve vakuu až do sucha. Zbytek se vyjme v ethylacetátu a nasyceném roztoku uhličitanu sodného. Po dekantaci se organická fáze promývá postupně ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného, vodou a solným roztokem.
Organický roztok se suší nad síranem sodným, filtruje a odpaří pod sníženým tlakem. Evaporační zbytek se čistí na sloupci s oxidem křemičitým (vymývací rozpouštědlo ethanol/dichlormethan, 5/95). Získá se 0,523 g volné baze.
Hydrochlorid se připraví z 0,523 g (1,32 mmol) báze, která se rozpustí v 20 ml acetonu a salifikuje v přítomnosti 2,0 ml (2,0 mmol) molárního roztoku HC1 v bezvodém diethyletheru. Získané krystaly se filtrují a vypláchnou v diethyletheru za účelem získání po sušení 0,58 g (výnos o velikosti 64%) hledaného produktu ve formě bílé tuhé látky. Teplota tání: 242°C.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 2,94 (t, 2H, CH2, J = 7,2
Hz); 3,58 (m, 2H, CH2) ; 3,73 (s, 3H, -OCH3) ; 6,85 (d, 1H, arom., J - 9,0 Hz); 7,01 (d, 1H, arom., J = 8,8 Hz); 7,20 7,70 (m, 6H, arom.); 8,16 (m, 2H, thiofen); 8,88 (široký s, 1H, NH+) ; 9,11 (široký t, 1H, CO-NH, J = 5,15 Hz); 9,83 (široký s, 1H, NH+) ; 11,54 (široký s, 1H, NH+) ; 12,10 (s,
- 80 • * ’· I*· • » · · • · · • · · · · • ·φ ·· ♦ tli I I · · :PeT/řR9S/0325CÍ
Λ - · * · ·
1Η, -OH).
IR: vc=N (amidin) : 1645 cm1; vc=0 (amid) : 1645 cm1.
Příklad 2:
2-hydroxy-5-methylthio-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl-benzamid hydrojodid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1 kromě toho, že 5-methylthiosalicylová kyselina nahrazuje 5methoxysalicylovou kyselinu. Vytvořený hydrojodid se během reakce srazí. Vytvořené krystaly se odfiltrují a promývají diethyletherem. Získá se šedobílá pevná látka.
Teplota tání: 211,4 - 212,6°C.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 2,49 (s, 3H, -SCH3) ; 2,94 (t, 2H, CH2, J = 7,36 Hz); 3,57 (m, 2H, CH2) ; 6,90 (d, 1H, arom., J = 8,64 Hz); 7,20 - 7,60 (m, 6H, arom.); 7,80 (s, 1H, arom.); 8,10 (m, 2H, thiofen) ; 8,87 (široký s, 1H,
NH+); 9,02 (široký t, 1H, CO-NH, J = 5,12 Hz); 9,77 (široký s, 1H, NH+) ; 11,35 (široký s, 1H, NH+) ; 12,48 (s, 1H, -OH).
IR: vc=n (amidin) : 1639 cm1; vc=q (amid): 1656 cm1.
Příklad 3:
2,5-dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethylbenzamid, hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1,
2,5-dihydroxybenzoová kyselina nahrazuj e
5methoxysalicylovou kyselinu. Získá se bělorůžová pevná
• ·· ·· ·♦ ♦ ζ ι I t :PČT/CR99/0325Cř
... .« ·· ··* látka.
Teplota tání: 250°C.
NMR 1H (DMSO d6,
400 MHz,
δ): 2,92 (t, 2H,
CH2, J
7,20
Hz); 3,55 (m, 2H, CH2) ; 6,75 (d, 1H, arom. , J
8,76 Hz);
6,85 (d, 1H, arom., J = 8,76 Hz); 7,24 (s, 1H, arom.); 7,30 - 7,50 (m, SH, arom.); 8,16 (m, 2H, thiofen); 8,83 (m, 1H, CO-NH) ; 8,9 (široký s, 1H, NH+) ; 9,07 (s, 1H,-OH); 9,8 (široký s, 1H, NH+) ; 11,40 (s, 1H, -OH); 11,70 (S, 1H, NH+) .
IR: vc=n (amidin) : 1652 cm-1; vc=0 (amid) : 1668 cm-1.
Přiklad 4: 2-hydroxy-3-isopropyl-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-benzamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, 2hydroxy-3-isopropyl-benzoová kyselina nahrazuje 5methoxysalicylovou kyselinu. Získá se bílá pevná látka. Teplota tání: 142,5 - 144°C.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,17 (d, 6H, isopropyl, J =
6,9 Hz); 2,93 (m, 2H, CH2) ; 3,24 (m, 1H, isopropyl); 3,58 (m, 2H, CH2) ; 6,82 (t, 1H, arom., J = 7,8 Hz); 7,20-7,60 (m, 6H, arom.); 7,80 (d, 1H, arom. J = 7,9 Hz); 8,19 (m, 2H, thiofen); 8,89 (široký s, 1H, NH+) ; 9,23 (široký s, 1H, CO-NH); 9,86 (široký s, 1H, NH+) ; 11,62 (široký s, 1H, NH+) ; 13,45 (s, 1H, -OH).
IR: vc=N (amidin) : 1637 cm’1; vc=o (amid) : 1648 cm’1.
Přiklad 5:
• · ♦ ♦ · · ·* ·· • 4 · *
P(ÍT/SR9Š/0^5CÍ
2,6-dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)- amino]fenyl]ethyl}benzamid, hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1,
2,6-dihydroxybenzoová kyselina nahrazuj e
5methoxysalicylovou kyselinu. Získá se žluto-bílá pevná látka.
Teplota tání > 280°C.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 2,94 (t, 2H, CH2, J=7,14 Hz); 3,61 (m, 2H, CH2) ; 6,40 (d, 2H, arom., J=8,32 Hz); 7,14 (t, 1H, arom., J=8,28 Hz), 7,20-7,60 (m, 5H, arom.); 8,17 (m,
2H, thiofen); 8,9 (široký s, 1H, NH+) ; 9,03 (t, 1H, CO-NH, J = 5,24 Hz); 9,85 (široký s, 1H, NH+) ; 11,55 (široký s,
1H, NH+) ; 12,71 (široký s, 2H, -OH). IR: vc=N (amidin) : 1593 cm1; vc=0 (amid): 1633 cm1.
Příklad 6: 2-hydroxy-4,6-dimethoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-benzamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1. 2hydroxy-4,6-dimethoxy benzoová kyselina nahrazuje 5methoxysalicylovou kyselinu. Získá se bílá pevná látka. Teplota tání: 196-199°C.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 2,92 (t, 2H, CH2, J = 7,24 Hz); 3,58 (m, 2H, CH2) ; 3,76 (s, 3H, -OCH3) ; 3,85 (s, 3H, OCH3) ; 6,07 (s, 1H, arom.); 6,10 (s, 1H, arom.); 7,30 7,60 (m, 5H, arom.); 8,17 (m, 2H, thiofen); 8,58 (široký t,
- 83 φ ·♦ Φ· φ •Φ · · · φ ·· •pQT/ŘRwozkso:
• φ φ ·♦♦ * * ·*·
1Η, CONH, J = 5,36 Hz); 8,88 (široký s, 1Ή, ΝΗ+) ; 9,85 (široký s, 1H, NH+) ; 11,60 (široký s, 1H, NH+) ; 14,39 (s, 1H, -OH).
IR: vc=N (amidin) : 1598 cm-1; vc=0 (amid) : 1637 cm'1.
Příklad 7:
2-hydroxy-4,5,6-trimethoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-benzamid, hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, 2hydroxy-4,5,6-trimethoxybenzoová kyselina (J. Org. Chem. (1961) 26, 1221-1223; Acta Chem. Scandinavica (1973) 27,
888-890) nahrazuje 5-methoxysalicylovou kyselinu.
Teplota tání: 90-95°C.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 2,95 (t, 2H, CH2, J =7,12
Hz); 3,61 (m, 2H, CH2) ; 3,66 (s, 3H, -OCH3) ; 3,79 (S, 3H, OCH3) ; 3,80 (S, 3H, -OCH3) ; 6,32 (S, 1H, arom. ) ; 7,39 7,48 (m, SH, arom.); 8,16 (m, 2 H, thiofen) ; 8,62 (široký
s, 1H, | CO-NH); | 8,90 (široký s, 1H, NH+) , 9,80 (široký s, |
1H, NH+) | ; 11,40 | (široký s, |
1H, NH+) | ; 13,67 | (s, 1H, OH) . |
IR: vc=N | (amidin) | : 1591 cm“1; vc=o (amid): 1631 cm”1. |
Příklad 8:
2-hydroxy-3,5-di-terc.-butyl-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl-benzamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, 2- 84 • · « » > ϊ « í Z··» · JPQT/F*R9^02250 tJt *»·« ·♦ *· · hydroxy-3,5-di-terc.-butylová kyselina nahrazuje 5-methoxysalicylovou kyselinu. Získá se bílá pevná látka.
Teplota tání: 172,4 - 173,8°C.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,28 (s, 9H, t-Bu); 1,36 (s, 9H, t-Bu) ; 2,96 (t, 2H, CH2, J = 7,28 Hz); 3,58 (m, 2H, CH2) ; 7,36-7,46 (m, 6H, arom. ) ; 7,70 (s, 1H, arom.); 8,17 (m, 2H, thiofen); 8,88 (široký s, 1H, NH+) ; 9,22 (široký t, 1H, CONH, J = 5,32 Hz); 9,82 (široký s, 1H, NH+) ; 11,55 (široký s, 1H, NH+) ; 13,60 (s, 1H, -OH).
IR: vc=N (amidin) : 1585 cm1; vc=0 (amid) : 1631 cm”1.
Přiklad 9:
2-hydroxy-3,5-diisopropyl-N-{2-[4-[(2-thienyl (imino)methyl)amino] fenyl]ethyl}-benzamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, 2-
hydroxy-3,5-diisopropylbenzoová | kyselina | nahrazuje | 5- | |
methoxysalicylovou kyselinu. Teplota tání: 212,6-214°C. | Získá | se bílá | pevná látka. | |
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) | 1, 35 | (m, 12H, | isopropyl); | 2,98 |
(m, 1H, isopropyl); 3,12 (t | , 2H, | CH2, J ; | = 7,58 Hz); | 3,38 |
(m, 1H, isopropyl); 3,72 (m, 2H, CH2) ; 7,37 (s, 1H, arom.); 7,54-7,63 (m, SH, arom.); 7,77 (S, 1H, arom.); 8,33 (m, 2H, thiofen); 9,00 (široký s, 1H, NH+) ; 9,30 (m, 1H, CONH); 10,00 (široký s, 1H, NH+) .
- 85 • · •9* •· · •» « ♦· ♦ ♦* *· -• « · ♦ ♦ ·
PéT7řR9Š/0Í25C£ . ·* ·· ···
IR: vc=N (amidin) : 1590 cm-1; vc=0 (amid) : 1637 cm χ.
Příklad 10:
2.4- dihydroxy-3,6-dimethyl-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl-benzamid, hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1,
2.4- dihydroxy-4,6-dimethylbenzoová kyselina nahrazuje 5methoxysalicylovou kyselinu. Získá se béžová pevná látka. Teplota tání: 150,3 - 1151,9°C.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 2,08 (S, 3H, CH3) ; 2,38(S,
3H, CH3); 3,09 (t, 2H, CH2, J=7,36 Hz); 3,61 (m, 2H, CH2) ;
6,38 (s, 1H, arom.); 7,55-7,63 (m, SH, arom.); 8,15 (široký t, 1H, CONH, J = 5,28 Hz); 8,35 (m, 2H, thiofen) ;9,00 (široký s, 1H, NH+) ; 9,78 (široký s, 1H, NH+) ; 10,00(s,
1H, -OH); 10,70 (široký s, 1H, -NH+) ; 11,69 (široký s, 1H, NH+) .
IR: vc=N (amidin): 1590 cm-1; vc=0 (amid): 1637 cm-1.
Příklad 11:
2.7- dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-2 naftalenkarboxamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1,
3.7- dihydroxy-2-naftoová kyselina nahrazuje 5-methoxy salicylovou kyselinu. Získá se žlutá pevná látka.
Teplota tání: 219-219,7°C.
.. ♦ · ; ;
£c|7FR99:02250 ϊ ··· ♦♦ ·-*
- 86 NMR ΧΗ (DMSO d6, 400 MHz, δ): 2,98 (t, 2H, CH2 J=7,30 Hz);
3,64 (m, 2H, CH2) ; 7,09-7,60 (m, 9H, arom.); 8,16 (m, 2H, thiofen) ; 8,32 (S, 1H, arom.); 8,90 (široký s, 1H, NH+) ; 9,16 (široký s, 1H, CONH); 9,60 (s, 1H, -OH); 9,80 (široký s, 1H, NH+) ; 11,40 (široký s, 1H, NH+) ; 11,77 (s, 1H, OH). IR: vc=N (amidin) : 1625 cm1; vc=o (amid) : 1657 cm1
Příklad 12:
2-hydroxy-4-methoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-benzamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, 2hydroxy-4-methoxybenzoová kyselina nahrazuje 5methoxysalicylovou kyselinu.
Teplota táni > 250°C.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 2,93 (t, 2H, CH2, J = 7,20
Hz); 3,54 (m, 2H, CH2) ; 3,76 (s, 3H, -OCH3) ; 6,44 (m, 2H, arom.); 7,40 (m, 5H, arom.); 7,87 (d, 1H, arom., J = 8,80
Hz); 8,17 (m, 2H, thiofen); 8,91 (široký s, 1H, CONH); 8,91 (široký s, 1H, NH+) ; 9,82 (široký s, 1H, NH+) ; 11,54 (široký s, 1H, NH+) ; 13,08 (s, 1H, -OH).
IR: vc=N (amidin) : 1599 cm1; vc=o (amid) : 1640 cm1.
Příklad 13:
2-hydroxy-3-isopropyl-5-methoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl) amino]fenyl]ethyl}-benzamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, 287
$0-^99^2250 * ·· ··· hydroxy-3-isopropyl-5-methoxybenzoová kyselina (Can. J.
Chem. (1972) 50, 1276-1282) nahrazuje 5-methoxysalicylovou kyselinu. Získá se bílá pevná látka.
Teplota tání: 170-175°C.
NMR ΤΗ (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,15 (d, 6H, isopropyl, J 6,88 Hz); 2,96 (t, 2H, CH2, J = 7,36 Hz); 3,23 (m, 1H, isopropyl); 3,57 (m, 2H, CH2) ; 3,75 (s, 3H, -OCH3) ; 6,93 (s, 1H, arom.); 7,39 (m, 6H, arom.); 8,17 (m, 2H, thiofen); 8,90 (široký s, 1H, NH+) ; 9,27 (široký t, 1H, CONH, J = 5,14 Hz); 9,90 (široký s, 1H, NH+) ; 11,60 (široký s, 1H, NH+) ; 13,00 (s, 1H, OH).
IR: vc=N (amidin) : 1594 cm-1; vc=o (amid) : 1648 cm'1.
Příklad 14:
N-(2-hydroxy-3-terc.-butyl-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino}benzen-butanamid hydrochlorid
14.1) N-(2-methoxy-methoxy-3-terc.-butyl-5-methoxy)-4- nitrobenzen-butanamid
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 1.1, 4-(4-nitrofenyl)butanová kyselina nahrazuje 5methoxysalicylovou kyselinu a 2-methoxymethoxy-3-terc.butyl-5-methoxyanilin (Biorg & Med. Chem. (1998), 6, 849868) nahrazuje 4-nitrofenethylamin hydrochlorid. Získá se červený olej s výtěžkem o velikosti 82%.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,32 (s, 9H, t-Butyl) ; 1,93 (m, 2H, CH2); 2,37 (m, 2H, CH2) ; 2,77 (m, 2H, CH2) ; 3,53 (s, řOí|7F|?99402Í50 ’ .:. ·* ·♦ ·♦·
3H, | OCH3); 3,68 | (s, | 3H, | OCH3) ; | 4,90 | (s, | 2H, OCH20-); 6,57 |
(s, | 1H, arom.); | 7,38 | (s, | 1H, arom.); | 7,51 | (d, 2H, arom. , J | |
= 8, | 50 Hz); 8,16 | (d, | 2H, | arom., | J = | 8,50 | Hz); 9,28 (s, 1H, |
NHCO).
14.2) N-(2-hydroxy-3-terc.-butyl-5-methoxy)-4-nitrobenzenbutanamid
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,6 ml) se přidá k roztoku 1,49 g (3,86 mmol) N-(2-methoxy-methoxy-3-terc.butyl-5-methoxy)-4-nitrobenzen-butanamidu v methanolu (30 ml) . Reakčni médium se míchá přes noc při teplotě 25°C. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se postupně myje 3 x 40 ml vody potom 40 ml solného roztoku. Organický roztok se suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje pod sníženým tlakem za účelem výroby hnědého oleje, který je dostatečně čistý na to, aby byl použit v následujícím kroku.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,34 (s, 9H, t-Bu); 1,76 (m, 2H, CH2); 2,44 (m, 2H, CH2) ; 2,78 (m, 2H, CH2) ; 3,65 (s, 3H, OCH3) ; 6,61 (s, 1H, arom. ) ; 6,66 (S, 1H, arom. ) ; 7,53 (d, 2H, arom, J = 8,62 Hz); 8,18 (d, 2H, arom., J = 8,62 Hz); 8,56 (s, 1H, NH-CO); 9,94 (s, 1H, -OH).
14.3) N-(2-hydroxy-3-terc.-butyl-5-methoxy)-4-aminobenzenbutanamid
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 1.2, kde N-(2-hydroxy-3-terc.-butyl-5-methoxy)-4-nitrobenzenbutanamid nahrazuje 2-hydroxy-5-methoxy-N-{2-(4nitrofenyl)ethyl}-benzamid.
«* · ·· · · « · · ί Pct/FŘ99£)2450 »#»·*·* ··· ·♦ ·♦ 1
14.4) N-(2-hydroxy-3-terc.-butyl-5-methoxy)-4-{[2-thienyl- (imino)methyl]amino}benzenbutanamid hydrochlorid.
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 3, kde N-(2-hydroxy-3-terc.-butyl-5-methoxy)-4-aminobenzenbutanamid nahrazuje 2-hydroxy-5-methoxy-N-{2-(4aminofenyl)ethyl}-benzamid.
Teplota tání: 146-154°C.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,34 (s, 9H, t-Butyl) ; 1,96 (m, 2H, CH2); 2,70 (m, 2H, CH2) ; 3,42 (m, 2H, CH2) ; 3,65 (s, 3H, -OCH3) ; 6,59 (s, 1H, arom.); 6,83 (s, 1H, arom.); 7,367,41 (m, SH, arom.); 8,17 (m, 2H, thiofen) ; 8,75 (s, 1H,
NHCO) ; 8,90 (široký s, 1H, NH+) ; 9,80 (široký s, 1H, NH+) ; 10,35 (s, 1H, -OH); 11,60 (široký s, 1H, NH+) .
IR: vc=N (amidin) : 1596 cm-1; vc=0 (amid): 1698 cm1.
Přiklad 15:
3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{2-[4-[(2thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-2H-l-benzopyran-2karboxamid hydrochlorid.
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1,1., TROLOX nahrazuje 5-methoxy-salicylovou kyselinu. Získá se bílá pevná látka.
Teplota tání: 160-168°C.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,34 (s, 3H, -CH3) ; 1,70 (m, • ·♦ · <♦ *· «· « ·* ! 1 · «
J i*’. . PCt/Ffc99#2250
1Η, CHz-Trolox) ;1,99 (s, 3Η, -CH3) ; 2,07 (s, 6Η, CH3 x 2);
2,13 (m, 1H, CH2-Trolox) ; 2,40 (m, 1H, CH2Trolox) ; 2,60 (m, 1H, CH2-Trolox); 2,72 (m, 2H, CH2) ; 3,31 (m, 2H, CH2) ; 4,30 (široký s, 1H, NH+) ; 7,20-7,23 (m, 6H, Arom); 7,57 (s, 1H,
-OH); 8,17 (m, 2H, thiofen); 8,90 (široký s, 1H, NH+) ; 9,80 (široký s, 1H, NH+) .
IR vc=N (amidin) : 1599 cm-1; vc=0 (amid) : 1653 cm'1.
Příklad 16:
3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{1-[4-[(2thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl}-2H-l-benzopyran-2karboxamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, Trolox nahrazuje 5-methoxy-salicylovou kyselinu. Získá se bílá pevná látka.
Teplota tání: 128-130°C.
NMR XH (400 MHz, DMSO d6, δ): 1,45 (s, 3H, CH3) ; 1,95 (m,
2H, Ω CH2-CH2) ; 2,00 (s, 3H, CH3) ; 2,10 (2s, 6H, 2 x CH3) ;
2,50 (m, 2H, CH2-CH2) ; 4,25 (m, 2H, CH2-N) ; 6,35 (široký s, 2H, OH + NH+) ; 6,65 (d, 2H, arom. ) ; 6,90 (d, 2H, arom.);
7,10 (m, 1H, arom.); 7,60 (m, 2H, arom.); 7,75 (široký s,
2H, NH+) .
IR: vc=N (amidin) : 1617 cm-1; vc=0 (amid) : 1654 cm-1.
Příklad 17:
N-(4-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid hydrojodid:
Směs, která obsahuje 0,55 g (5 mmol) 4-aminofenolu a 1,42 g
Φ ♦ · · · · * · · ;·% . ňct/FfcseA)2á5o :
- 91 (5 mmol) 5-methyl-2-thiofenthiokarboximid hydrojodidu v roztoku v 20 ml isopropanolu se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 40°C. Vytvořená sraženina se potom filtruje a dvakrát vypláchne za použití 25 ml ethyletheru. Po sušení se očekávaný produkt získá ve formě bílého prášku s výtěžkem o velikosti 77%.
Teplota tání: 258-259°C.
Příklad 18:
N-(2-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 17,
2- aminofenol nahrazuje 4-aminofenol. Produkt reakce se čistí na sloupci s oxidem křemičitým (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan/ methanol: 9/1). Volná baze se potom salifikuje použitím 1 mol/1 roztoku HC1 v bezvodém ethyletheru. Hydrochlorid se získá ve formě krémového prášku s výtěžkem o velikosti 20%.
Teplota tání: 206-207°C.
Příklad 19:
N-(3-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid hydrojodid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 17,
3- aminofenol nahrazuje 4-aminofenol. Po sušení se očekávaný produkt získá ve formě krémového prášku s výtěžkem o velikosti 72%.
Teplota tání: 198-200°C.
- 92 Ί?ΟΤ09Μ)225θΊ ♦ · · * · · ♦· *· ·*·
Přiklad 20:
Ν-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 18, 5-amino-2-methoxyfenol nahrazuje 2-aminofenol. Po sušení se očekávaný produkt získá ve formě krémového prášku s výtěžkem o velikosti 30%.
Teplota tání: 253-254°C.
Přiklad 21:
N-(3-hydroxy-4-methylfenyl)-2-thiofenkarboximidamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 18, 3-amino-o-kresol nahrazuje 2-aminofenol. Po sušení se očekávaný produkt získá ve formě krémového prášku s výtěžkem o velikosti 61%.
Teplota tání: 245-246°C.
Příklad 22:
N-(4-methoxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 18, p-anizidin nahrazuje 2-aminofenol. Po sušení se očekávaný produkt získá ve formě krémového prášku s výtěžkem o velikosti 40%.
Teplota tání 78-79°C.
- 93 - *ί Wct/FŘ9^22^0 ···* ··· ·· ··· «· »·· ♦· ··
Příklad 23:
Ν-(3, 5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid hydroj odid:
23.1) 4-amino-2,6-dimethylfenol:
Roztok 1 g (6 mmol) 2,6-dimethyl-4-nitrofenolu ve 20 ml· ethanolu se umísti pod 1,5 bar vodíku v přítomnosti 10% Pd/C po dobu jedné hodiny. Pd/C se eliminuje filtrací na celitu a filtrát se koncentruje pod sníženým tlakem. Evaporační zbytek spontánně krystalizuje, dvakrát se promývá za pomoci heptanu a přes noc suší ve vakuu. Získá se krémově zbarvená pevná látka s výtěžkem o velikosti 86%. Teplota tání: 139-140°C.
23.2) N-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)-2thiofenkarboximidamid hydrojodid
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 17,
4-amino-2,β-dimethylfenol nahrazuje 4-aminofenol. Po sušení se očekávaný produkt získá ve formě bílého prášku s výtěžkem o velikosti 65%.
Teplota tání: 253-254°C.
Příklad 24:
N-(3,5-dichloro-4-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako ’řcS-/Ffc99fo2Í50 • · < · · ··· ·· ·· * experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 18, 4-amino-2,6-dichlorfenol nahrazuje 2-aminofenol. Po sušení se očekávaný produkt získá ve formě krémového prášku s výtěžkem o velikosti 30%.
Teplota tání: > 260°C.
Příklad 25:
N-(3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)-2thiofenkarboximidamid hydrochlorid:
25.1) 4-amino-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)-fenol:
3,6 g (14 mmol) 4-nitro-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)-fenolu (J. Org. Chem. (1968), 33 (1), 223-226) se rozpustí v 60 ml směsi (2/1) ethanolu a dichlormethanu, v 250 ml Parrově baňce, v přítomnosti katalytického množství 10% Pd/C. Směs se míchá po dobu 2 hodin, při teplotě 20°C, pod 20 PSI vodíku. Po filtraci na celitu se filtrát koncentruje až do sucha pod sníženým tlakem. Získaný červenavě hnědý prášek se suspenduje v heptanu (30 ml) , filtruje a vypláchne stejným objemem heptanu. Očekávaný produkt se získá ve formě lososově růžového prášku s výtěžkem o velikosti 50 % (1,56 g) .
Teplota tání: 123-124°C.
NMR XH (100 MHz, CDC13, δ): 6,60 (s, 2H, Ph) ; 4,65 (široký s, 1H, OH); 3,15 (široký s, 2H, NH2) ; 1,42 (s, 18H, 2x tBu) .
25.2) N-(3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)-2thiofenkarboximidamid hydrochlorid:
• ·
PCTŽFFÍ99Í332Í0 í • · · · ·
- 95 Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro přiklad 18, 4-amino-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)-fenol nahrazuje 2aminofenol. Po sušení se očekávaný produkt získá ve formě bledě žlutého prášku s výtěžkem o velikosti 65%.
Teplota tání: 258-259°C.
NMR XH (400 MHz, DMSO d6, δ): 1,42 (s, 18H, 2x t-Bu); 7,18 (s, 2H, Ph); 7,38 (s, 1H, OH); 7,39 (s, 1H, thiofen); 8,18 (m, 2H, thiofen); 8,80 (široký s, 1H, NH+) ; 9,70 (široký s, 1H, NH+) ; 11,30 (široký s, 1H, NH+) .
Příklad 26:
N—{4—[4—[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-lbenzopyran=2-yl)methyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2thiofenkarboximidamid:
26.1) 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(fenylmethyl)1-piperazinyl]-karbonyl}-2H-l-benzopyran-6-ol:
3,3 g (20,4 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu se přidá k roztoku 5 g (20 mmol) troloxu ve 40 ml THF. Po míchání po dobu jedné hodiny při teplotě 23°C, se přidá 3,52 g (20 mmol) 1-benzyl-piperazinu, který se rozpustí v 20 ml THF. Po míchání po dobu 15 hodin se reakční směs koncentruje ve vakuu. Evaporační zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a roztok se dvakrát promývá za pomoci 50 ml vody. Organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje ve vakuu. Evaporační zbytek se čistí na sloupci s oxidem křemičitým (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát/heptan:
- 96 ·· .: ·**· . .
:··. PCT?Frt99?022^0 ;
3/2). 6,17 g bílého prášku se získá s výtěžkem o velikosti 75%.
Teplota tání: 63-65°C.
26.2) 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(fenylmethyl)1-piperazinyl]-methyl}-2H-l-benzopyran-6-ol:
Roztok 4 g (9,8 mmol) meziproduktu 26.1 se přidá po kapkách k suspenzi 0,74 g (19,6 mmol) LiAlH4 ve 20 ml THF při teplotě 0°C. Po 15 minutách při teplotě 0°C se reakční směs míchá po dobu 18 hodin při teplotě 23°C. Reakce se potom ochladí použitím ledové lázně a hydrolyzuje postupným přidáváním 4 ml ethylacetátu, 0,8 ml vody, 0,8 ml 15% sody a konečně 2,4 ml vody. Reakční směs se potom filtruje na celitu a sraženina se promývá 3 krát za pomoci 25 ml ethylacetátu. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se čistí na sloupci s oxidem křemičitým (vymývaci rozpouštědlo: ethylacetát/heptan: 1 /1) . Získá se oranžový olej s výtěžkem o velikosti 65%.
26.3) 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-[(1-piperazinyl)methyl]-2H-l-benzopyran-6-ol:
0,4 g 10% Pd/C se přidá k roztoku 2,52 g (6,39 mmol) meziproduktu 26.2 v 15 ml kyseliny octové. Směs se míchá pod tlakem 3 bary vodíku po dobu jedné hodiny. Katalyzátor se eliminuje filtrací a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se oddělí ve směsi 80 ml ethylacetátu a 100 ml 2N NaOH. Po dekantaci se organický roztok promývá dvakrát za pomoci 150 ml vody, suší nad síranem sodným a filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek čistí na sloupci s • ·
- 97 ·· · ·♦···· : :··. ροτ^ιφ9/ξ)22^ο · •·· ·· ··· ·· ♦· oxidem křemičitým (vymývací rozpouštědlo:
dichlormethan/methanol/NH4OH (28%): 25/1/0,5). Získá se bílá pevná látka s výtěžkem o velikosti 62%.
26.4) 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-nitrofenyl)1-piperazinyl]-methyl}-2H-l-benzopyran-6-ol:
0,6 g (1,97 mmol) meziproduktu 26.3, 0,54 g (3,94 mmol) uhličitanu draselného a 0,31 g (2,17 mmol) l-fluor-4nitrobenzenu se rozpustí v 20 ml DMF. Reakční směs se ohřívá při teplotě 100°C po dobu 16 hodin. Poté, co se teplota vrátí opět na teplotu 23°C, se směs zředí 30 ml vody a 30 ml ethylacetátu. Organická fáze se dekantuje, dvakrát myje za pomoci 20 ml vody, suší nad síranem sodným a filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu a evaporační zbytek se čistí na sloupci s oxidem křemičitým (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát/heptan: 1/1). Získá se žlutý prášek s výtěžkem o velikosti 52%.
Teplota tání: 72-75°C.
26.5) 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-{4-[(4-aminofenyl)1-piperazinyl]-methyl}-2H-l-benzopyran-6-ol:
Experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 1.2, kde meziprodukt 26.4 nahrazuje meziprodukt 1.1, Získá se žlutá pevná látka s výtěžkem o velikosti 37%.
NMR XH (100 MHz, CDC13, δ): 1,30 (s, 3H, CH3) ; 2,00 (m, 4H, CH2-CH2) ; 2,10 (s, 6H, . 2 x CH3) ; 2,20 (s, 3H, CH3) ; 2,60 (s, 2H, CH2) ; 2,75 (m, 6H, piperazin, NH2) ; 3,00 (m, 4H, piperazin); 4,00 (široký s, 1H, OH); 6,70 (m, 4H, arom. ).
• ·
- 98 • · · · · · · · · • · · ·· ··· ·· ··
26.6) N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2thiofenkarboximidamid:
Experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 1.3 kromě toho, že produkt zůstává ve formě volné baze. Získá se žlutý prášek s výtěžkem o velikosti 55%.
Teplota tání: 100-102°C.
NMR XH (400 MHz, DMSO d6, S) : 1,25 (s, 3H, CH3) ; 1,90 (m,
2H, Ω CH2-CH2) ; 2,14 (s, 3H, CH3) ; 2,15 (s, 3H, CH3) ; 2,20 (s, 3H, CH3) ; 2,60 (s, 2H, NH2) ; 2, 65 (široký s, 2H, Ω CH2CH2) ; 2,80 (m, 4H, piperazin) ; 3,15 (m, 4H, piperazin) ; 4,80 (široký s, 1H, OH); 6,90 (s, 4H, arom.); 7,05 (m, 1H, thiofen); 7,40 (m, 2H, thiofen).
(MH)+: 505,3.
Příklad 27:
1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzoyl)-3-{4-[(imino(2-thienyl)methyl) amino]fenoxy}azetidin hydrochlorid:
27.1) 1-(difenylmethyl)-3-(4-nitrofenoxy)azetidin:
0,5 g (2 mmol) 1-(difenylmethyl)-3-hydroxyazetidinu se přidá k suspenzi 0,06 g (2,3 mmol) NaH v 20 ml suchého THF, pod argonovou atmosférou. Po míchání po dobu jedné hodiny při teplotě 23°C, se přidá po kapkách roztok 0,29 g (2,1 mmol) 4-fluornitrobenzenu v 5 ml suchého THF k reakční směsi. Míchání se udržuje po dobu dalších 2 hodin při • φ
- 99 .’· .: . . . · .
:··; ΡΟΤ£Ρ$99φ22§0 : φφφ φφφφ· φ · · teplotě 23°C a směs se nakonec nalije do 25 ml vody. Produkt se dvakrát extrahuje za pomoci 25 ml ethylacetátu, organická fáze se potom dvakrát myje za pomoci 25 ml solného roztoku, suší nad síranem horečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Produkt se čistí na sloupci s oxidem křemičitým (vymývací rozpouštědlo: 12% ethylacetát v heptanu). Čisté frakce se odpaří za účelem výroby bezbarvého oleje s výtěžkem o velikosti 40%.
NMR XH (CDCls, 400 MHz, δ): 3,20 (m, 2H, azetidin); 4,50 (s, 1H, CH-(Ph)-2); 4,80 (m, 2H, azetidin); 4,90 (m, 1H,
CH-O) ; 6,80 (m, 2H, H arom.); 7,20-7,50 (m, 10H, H arom.);
8,20 (m, 2H, H arom.).
27.2) 1-(difenylmethyl)-3-(4-aminofenoxy)azetidin
3,59 g (16 mmol) SnCl2, 2H2O se vnese do roztoku meziproduktu 27.1 (1,14 g; 3,18 mmol) v 50 ml ethylacetát/ethanol/acetonové směsi (2/1/2). Reakční směs se ohřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin a konečně po ochlazení, koncentrovaná na polovinu ve vakuu. Evaporační zbytek se potom vlije do 50 ml nasyceného roztoku studeného NaHCCb a se extrahuje za pomoci 100 ml ethylacetátu. Zakalená směs se filtruje na celitu a filtrát se dekantuje. Organická fáze se promývá postupně za pomoci 50 ml vody a 50 ml solného roztoku. Po sušení nad síranem horečnatým a filtraci, se organický roztok koncentruje ve vakuu. Získá se bezbarvý olej s výtěžkem o velikosti 75%. NMR XH (CDCI3, 400 MHz, δ): 3,10 (m, 2H, azetidin); 3,40 (široký s, 2H, NH2) ; 4,40 (s, 1H, CH-(Ph)2); 4,70 (m, 2H, azetidin); 4,75 (m, 1H, CH-O); 6,60 (s, 4H; H arom.); 7,107,40 (m, 10H, H arom.).
- 100 «· ♦ ·· · φ · · · ♦ ♦ ί’*. PCT^Ffo9/^)22^0
27.3) 1-(difenylmethyl)—3—{4—[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]-aminofenoxy} azetidin:
Ochrana aminu se provede standardním způsobem použitím BocOBoc v přítomnosti triethylamin v dichlormethanu. Získá se bílá pevná látka s výtěžkem o velikosti 77%.
Teplota tání: 149-151°C.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 9H, t-Bu) ; 2,90 (široký s, 2H, azetidin); 3,60 (široký s, 2H, azetidin);
4,50 (s, 1H, CH-(Ph)-2); 4,70 (m, 1H, CH-O) ; 6,70 (m, 2H, H arom.); 7,10-7,60 (m, 12H, H arom.); 9,10 (s, 1H, NH).
27.4) 3-{4-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]aminofenoxy}azetidin:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 1.2 kromě vodíkového katalyzátoru, který se nahradí Pd(OH)2- Získá se bílá pevná látka s výtěžkem o velikosti 78%.
Teplota tání: 184-186°C.
NMR 1H (DMSO d6. 400 MHz, δ): 1,50 (s, 9H, t-Bu); 3,50 (m, 2H, azetidin); 3,70 (m, 2H, azetidin); 4,90 (m, 1H, CH-O);
6,70 (m, 2H, H arom.); 7,30 (m, 2H, H arom.); 9,10 (s, 1H,
NH) .
27.5) 1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzoyl)-3-{4-[(1,1dimethylethoxy)karbonyl] :··. PcŤÍFrt99Á)22Ío í ··· ··· ·· ··· ·· ··· ·· ·» ·
- 101 aminofenoxy} azetidin:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, 2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzoová kyselina nahrazuje 5methoxysalicylovou kyselinu. Získá se bílá pevná látka. Teplota tání: 95°C.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,45 (s, 9H, Boc) ; 3,72 (s,
3H, -OCH3) ; 3,73 (s, 3H, -OCH3) ; 3,90 (m, 2H, CH2, azetidin); 4,20 (m, 1H, CH2, azetidin) ; 4,40 (m, 1H, CH2, azetidin); 5,00 (m, 1H, CH, azetidin); 6,07 (d, 2H, arom., J = 8,95 Hz); 6,76 (d, 2H, arom., J = 8,95 Hz); 7,36 (m, 2H, arom.); 9,2 (široký s, NH-Boc); 10,3 (široký s, 1H, OH) .
27.6) 1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzoyl)-3-aminofenoxy- azetidin:
Meziprodukt 27.5 (0,8 g; 1,8 mmol) se vnese do 20 ml dichlormethanu v baňce pod argonovou atmosférou. Roztok se ochladí použitím ledové lázně a trifluoroctová kyselina (0,7 ml; 9,0 mmol) se přidá po kapkách. Míchání se udržuje i během návratu na teplotu okolí, který probíhal přes noc. Reakční směs se odpaří až do sucha, zbytek se vyjme v hydrogenuhličitanu sodném a potom extrahuje za pomoci ethylacetátu. Organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje ve vakuu. Purifikace se potom provádí na sloupci s oxidem křemičitým (vymývací rozpouštědlo = chloroform s 3% ethanolem) za účelem výroby bílé pevné látky s výtěžkem o velikosti 52%.
• · ♦ ·
PCTÍFŘ99?022?>0 í • · · · · ··· ·· ·♦ ·
- 102 • ♦ · • ··
Teplota táni: 95°C.
NMR XH (CDCls, 400 MHz, δ); 3,60 (m, 2H, CH2, azetidin);
3,80 (s, 3H, -OCH3) ; 3,83 (s, 3H, -OCH3) ; 4,20 (široký s,
2H, CH2) ; 4,37 (m, 2H, CH2, azetidin); 4,86 (m, 1H, CH, azetidin); 5,95 (s, 1H, arom.); 6,15 (s, 1H, arom.); 6,62 (m, 4H, arom.); 11,61 (široký s, 1H, -OH).
27.7) 1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzoyl)-3-{4-[(imino(2thienyl)methyl)amino]fenoxy}azetidin hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 1.3, meziprodukt 27.6 nahrazuje 2-hydroxy-5-methoxy-N-{2Získá se bila pevná látka.
3,71 (s, 3H, -OCH3); 3,73 (s, azetidin); 4,32 (m, 2H, CH2, etidin); 6,09 (m, 2H, arom.); η, 3H, arom.); 8,16 (m, 2H,
NH+) ; 9,72 (široký s, 1H, (široký s, 1H, NH+) .
(4-ammofenyl) ethyl Jbenzamid. Teplota tání: 185-187,7°C.
NMR (DMSO d6. 400 MHz, δ); 3H, -OCH3); 3,85 (m, 2H, CH2, azetidin); 5,08 (m, 1H, CH, a 7,02 (m, 2H, arom.); 7,36 ( thiofen); 8,74 (široký s, 11 NH+) ; 10,33 (s, 1H, -OH); 11,39 IR: vc=n (amidin): 1590 cm-1.
Příklad 28:
N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-{ [2-t benzenbutanamid hydrochlorid ienyl(imino)methyl]amino}-
28.1) 2-amino-4-methoxyfenol :··. .DCl?FlÍ99:022fc0 í i • φ φ ♦♦·-.·· · ••4 44 444 ·· ·· ···
103
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt
1.2, 4-methoxy-2-nitrofenol nahrazuje 2-hydroxy-5-methoxyN-{2-(4-nitrofenyl)ethyljbenzamid.
28.2) N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-nitro-benzen-butanamid
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt
1.1, 4-(4-nitrofenyl)butanoová kyselina nahrazuje 5methoxysalicylovou kyselinu a 2-amino-4-methoxyfenol nahrazuje 4-nitrofenethylamin hydrochlorid.
28.3) N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-amino-benzen-butanamid.
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt
1.2, N-(2hydroxy-5-methoxy)-4 nitro-benzen-butanamid nahrazuje 2-hydroxy-5-methoxy-N{2-(4-nitrofenyl)ethyl}benzamid.
28.4) N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino}benzenbutanamid hydrochlorid.
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, N(2-hydroxy-5-methoxy)-4-amino-benzen-butanamid nahrazuje 2hydroxy-5-methoxy-N-{2-(4-aminofenyl)ethyl}-benzamid.
Teplota tání: 199,1 - 200,7°C.
- 104 •v · #··β t**e ;··. .PClÍ/Fř?9á/oeÍ5o!
• · · · · · · • ·· ··· ··
NMR ΧΗ (DMSO d6. 400 MHz, δ): -1,9 (m, 2H, CH2) ; 2,45 (m,
2H, CH2) ; 2,70 (m, 2H, CH2) ; 3,64 (s, 3H, -OCH3) ; 6,51-6,9 (m, 2H, arom.); 7,36 (m, 6H, arom.); 8,17 (m, 2H, thiofen); 8,88 (široký s, 1H, NH+) ; 9,38 (s, 2H, -OH & CONH) ; 9,81 (široký s, 1H, NH+) ; 11,52 (široký s, 1H, NH+) · IR: vc=n (amidin) : 1662 cm-1; vc=o (amid) : 1693 crrf1.
Příklad 29:
N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino}benzenpropanamid.
29.1) N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-N-Boc-benzen-propanamid.
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt
28.2, 3-(4-t-butoxykarbonylamino)fenyl-propanová kyselina nahrazuje 4-(4-nitrofenyl)butanovou kyselinou.
29.2) N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-amino-benzen-propanamid.
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt
14.2, N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-N-(4-tbutoxykarbonylamino) benzenpropanamid nahrazuje N-(2methoxymethoxy-3-terc.-butyl-5-methoxy)-4-nitrobenzenbutanamid.
29.3) N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino) methyl amino}-benzenpropanamid hydrochlorid.
Použitý experimentální protokol je stejný jako φ*
- 105 PC^Fft9SP02á50;
ΦΦΦ * · ·Φ· φφ *· experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 28, N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-amino-benzen-propanamid nahrazuje N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-amino-benzen-butanamid.
Teplota tání: 197,6-197,8°C.
NMR XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 2,49 (m, 2H, CH2) ; 2,70 (m,
2H, CH2); 3,61 (s, 3H, -OCH3) ; 6,50-7,00 (m, 2H, arom. ) ;
7,40 (m, 6H, arom.); 8,90 (široký s, 1H, NH+) ; 9,40 (s, 2H, -OH a -CONH); 9,90 (široký s, 1H, NH+) ; 11,60 (široký s,
1H, NH+) .
IR: vc=N (amidin) : 1660 cm_i; vc=0 (amid): 1685 cm1.
Příklad 30:
terc.-butyl 2-{[(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl) amino]-karbonyl}-4-methoxyfenylkarbamát:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, 2[(terč.-butoxykarbonyl)amino]-5-methoxy benzoová kyselina (připravená standardním způsobem z komerční 2-amino-5methoxy benzoové kyseliny) nahrazuje 5-methoxy salicylovou kyselinu. Bílá pevná látka.
Teplota tání: 190-192°C.
Příklad 31:
2-amino-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)5-methoxybenzamid:
Sloučenina 31 se připraví ze sloučeniny 30, na kterou se působí standardním způsobem kyselinou chlorovodíkovou v organickém roztoku, produkt reakce se potom čistí na
J
- 106 4* * ···♦ ··% PC^FŘ9®02Í50 « · · · ··
9· *99 ·9·*
999· sloupci s oxidem křemičitým (vymývací rozpouštědlo CH2C12/MeOH/NH4OH: 80/20/0,5).
Bílá pevná látka.
Teplota tání > 200°C.
Přiklad 32:
5-amino-N-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)2-hydroxybenzamid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 31, 5-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]-2-hydroxybenzoová kyselina nahrazuje 2-amino-5-methoxybenzoovou kyselinu v prvním kroku.
Světle žlutá pevná látka.
Teplota tání > 260°C.
Přiklad 33:
N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino]fenethyl)-2hydroxy-5-methoxy-3-methylbenzamid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, 2hydroxy-5-methoxy-3-methyl-benzoová kyselina (Can. J. Chem. (1972) 50, 1276-1282) nahrazuje 5-methoxy salicylovou kyselinu.
Světle žlutá pevná látka.
Teplota tání: 175,2-175,8°C.
Příklad 34:
N-[2-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}anilino)-2:·*βατ/ρ’ι59Ζο2^5οί ί · ··· ··· ··· •·· ·· ··· · · ·· · · ·
- 107 oxoethyl]-3,5di(terč.-butyl)-4-hydroxybenzamid: použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, začínajíce 3,5di(terč.-butyl)-4-hydroxybenzoovou kyselinou a glycin-pnitroanilidem.
Bílá pevná látka.
Teplota tání > 250°C.
Přiklad 35:
Ν’—(4—[4—(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenylkarbonyl)-1piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, začínajíce 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftovou kyselinou a 4nitrofenyl-piperazinem.
Světle žlutá pevná látka.
Teplota tání: 191-194°C.
Přiklad 36:
4-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenyl)-N-{4[(methylsulfonyl)amino]fenylJbutanamid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, začínajíce 4-nitrofenylbutanovou kyselinou a N-(4aminofenyl)methansulfonamidm (Farmaco (1951) 6. 713-717). Světle žlutá pevná látka.
Teplota tání: 187,3-187,5°C.
Přiklad 37:
- 108 • ···· · · · · í **PGT/FŘ9á/0á2S0* ; · ·· ·«· ··· ·· ··· ·· ·· ···
4— (4—{[amino(2-thienyl)methyliden]aminojfenyl)-N-[4(dimethylamino)fenyl]butanamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, začínajíce 4-nitrofenylbutanovou kyselinou a N,N-dimethylp-fenylendiaminem.
Teplota tání: 175-179°C.
Příklad 38:
5- (4—{[amino(2-thienyl)methyliden]aminojfenyl)-N-[4(dimethylamino)fenyl]pentanamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, začínajíce 4-nitrofenylpentanovou kyselinou (J. Med. Chem. (1978) 21 (5), 430-437) a N,N dimethyl-p-fenylendiaminem.
Bílá pevná látka.
Teplota tání: 166-168°C.
Příklady 39 až 43 se syntetizují podle stejné strategie, jako s té, která se použije pro příklad 1, kromě redukčního kroku nitro derivátu, který není proveden za pomoci vodíku a Pd/C, ale v přítomnosti SnCl2, 2H2O tak, jak se uvede v syntéze meziproduktu 27.2.
Příklad 39:
(E)-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(2hydroxyfenyl)-2-propenamid:
Bílá pevná látka.
109 •·· ·· · · * : j^PGT/Fřtef/O^SÓ·
Teplota táni: 145-155°C.
Příklad 40:
(E)-N-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(4hydroxyfenyl)-2-propenamid:
Béžová pevná látka.
MH+: 392,12.
Příklad 41:
(E)-N-(4 — {[amino(2-thienyl)methyliden]amino]fenethyl)-3(3,4-dihydroxyfenyl)-2-propenamid:
Žlutý olej .
MH+: 408,08.
Příklad 42:
(E)-N-(4 — {[amino(2-thienyl)methyliden]amino]fenethyl)-3-(4hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2-propenamid:
Světle žlutá pevná látka.
Teplota tání: 196,4-197,6°C.
Příklad 43:
(4R)-2-(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-fenyl)-N-[4(dimethylamino)fenyl]-1,3-thiazolidin-4-karboxamid hydrochlorid:
Sloučenina 43 se připravíá z (4R)-2-(4-nitrofenyl)thiazolidin-4-karboxylové kyseliny (Liebťgs Ann. Chem. (1987), 927-934) .
Bílá pevná látka.
Teplota tání: 195-197°C.
• 9 ;··ρατ/ρ£9δ/οΖ25ο: : · ··· ··· · · · «·· ·· ··· ·· ·· ···
- 110 Příklad 44:
Ν'-[4-(4 — {2 —[3,5-di(terč.-butyl) -4-hydroxy-fenoxy]acetyl}1-piperazinyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid dihydrochlorid:
44.1) 2-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenoxy] kyselina octová:
3,6 ml (46 mmol) trifluoroctové kyseliny se přidá k roztoku 1,56 g (4,64 mmol) terč.-butyl 2-(3,5-di(terč.-butyl)-4hydroxyfenoxy] acetátu (připravený podle J. Heterocycl. Chem. (1994) 31, 1439-1443) ve 20 ml dichlormethanu.
Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, koncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí v 50 ml Et2O. Organický roztok se dvakrát extrahuje za pomoci 25 ml nasyceného roztoku NaHCO, vodná fáze se potom myje za pomoci 25 ml Et2O. Bazický vodný roztok se potom okyselí, při teplotě 0°C, za pomoci nasyceného roztoku KHSO4 a nakonec se očekávaný produkt extrahuje použitím dvakrát 25 ml Et2O. Organický roztok se suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje ve vakuu za účelem výroby bílého prášku s výtěžkem o velikosti 70%.
Teplota tání: 172-173°C.
44.2) Ν'-[4-(4-(2-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenoxy]acetyl}-1-piperazinyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid dihydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, začínajíce meziproduktem 44.1 a 4-nitrofenyl-piperazinem. Žlutá pevná látka.
Teplota tání: 187-188°C.
* ·
- 111 • · · · ♦ · :**PGT/FŘ9S/0á26CÍ Σ • · · · · · · • · ····· · ·
Příklad 45:
N—{4 — [4—(2 — {[3,5-di(terč.-butyl)-4hydroxyfenyl]thio}acetyl)-1-piperazinyl]fenyl} -2thiofenkarboximidamid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, začínajíce 2-{[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]thio}octovou kyselinou (připravenou podle J. Med. Chem. (1997) 40 (12), 1906-1918) a 4-nitrofenyl-piperazinem.
Žlutá pevná látka.
Teplota tání: 67-69°C.
Příklad 46:
Ν' -(4 — {4—[2-(4-hydroxy-2,3,5,6-tetramethylfenoxy)-acetyl]1-piperazinyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, začínajíce 2-(4-hydroxy-2,3,5,β-tetramethylfenoxy)ctovou kyselinou a 4-nitrofenyl-piperazinem.
Světle žlutá pevná látka.
Teplota tání: 210-212°C.
Příklad 47:
N- (4-{ [amino(2-thienyl)methyliden]amino}-fenethyl)-2-(3,5di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenoxy]acetamid hydrojodid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, :**pgt/fR9&/o52€ó :
• · « · » · ·
- 112 začínajíce meziproduktem 44.1 a 4-nitrofenethylaminem. Žlutá pevná látka.
Teplota tání: 158-159°C.
Příklad 4 8:
N-{4-[2-({2-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenoxy]ethyl}amino)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid hydrochlorid:
48.1) 2,6-di(terč.-butyl)—4—{2—[(4-nitrofenethyl)amino]ethoxy}fenol:
1,92 g (4,5 mmol) 2-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenoxy]N-(4-nitrofenethyl)acetamidu (syntéza meziproduktu sloučeniny 47) se vnese do 80 ml bezvodého THF v baňce, pod argonovou atmosférou. Roztok 13,45 ml (13,45 mmol) BH3 v THF se přidá k reakčni směsi a směs se míchá za ohřívání na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin 30 minut. Na konci reakce se přidá 10 ml MeOH a ohřívání se udržuje po dobu dalších 30 minut. Reakčni směs se potom koncentruje ve vakuu, zbytek se vyjme ve 30 ml MeOH/HCl 3N směsi (2/1) a směs se přivede na teplotu zpětného toku po dobu další hodiny. Reakčni směs se navrátí k teplotě 22°C, ředěna za pomoci 50 ml CH2CI2 a 2 mol/l vodná soda se přidá dokud neni dosaženo bazického pH. Po dekantaci se organická fáze myje postupně za pomoci 20 ml vody a 20 ml solného roztoku, suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje ve vakuu. Očekávaný produkt se čistí za pomoci chromatografie na sloupci s oxidem křemičitým (vymývací rozpouštědlo: CH2Cl2/EtOH: 25/1) .
Světle žlutá pevná látka.
48.2) terč.-butyl 2-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenoxy]-
- 113 « ·· · ·· ·♦ · ··· ·· t · · * ·!
: :**pgt/f^9©/ož26(J · · ··· ··· · · · ·'· ··· ·· ♦ · ··· ethyl(4-nitrofenethyl) karbamát:
1,27 g (3 mmol) meziproduktu 48.1 se rozpustí ve směsi 15 ml CH2C12 a 0,53 ml (3 mmol) N, N-diísopropylethylaminu. Směs se ochladí použitím ledové lázně před přidáním do jednoho dílu 0,67 g (3 mmol) (Boc)-2O. Reakční směs se míchá při teplotě 23°C po dobu 5 hodin. Po koncentraci ve vakuu, se zbytek vyjme za pomoci 50 ml ethylacetátu a vlit do směsi voda-led. Organická fáze se dekantuje, postupně myje 20 ml vody a 20 ml solného roztoku. Po sušení nad síranem sodným, filtraci a koncentraci ve vakuu, Získá se žlutá pevná látka s kvantitativním výnosem.
48.3) terc.-butyl 4-aminofenethyl-2-[3,5-di(terč.-butyl)-4hydroxyfenoxy]-ethyl} karbamát:
1,7 g (3 mmol) meziproduktu 48.2 a 0,8 ml (15 mmol) hydrazin hydrátu se rozpustí v 50 ml absolutního ethanolu před tím, než se přidá 0,2 g Raney Nikl. Reakční směs se potom ohřívá na teplotu zpětného toku až do doby, dokud úvodní produkt úplně nevymizí (4 hodin 30 minut). Po ochlazení se přidá malé množství oxidu křemičitého do baňky a rozpouštědlo se nakonec eliminuje ve vakuu. Prášek, který se takto získá se umístí přímo na vrchol sloupce určeného pro chromatografii. Produkt se vymyje za použití AcOEt/Heptan směs: 1/2. Očekávaný produkt se získá ve formě oranžového oleje s výtěžkem o velikosti 83%. 48.4) terc.butyl 4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl{2-[3,5di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenoxy]ethyl} karbamát:
0,93 g (1,9 mmol) meziproduktu 48.3 a 0,60 g (2,1 mmol) 5114 . »· · · · ♦ · : ;··ροτ/ρΚ9δ/ο&26(3 ί ··· · · · ·· ··· ·· ··· ·♦ ·· · methyl-2-thiofenthiokarboximid hydrojodidu (Ann. Chim.
(1962) 7. 303-337) se rozpustí v 50 ml isopropanolu. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 60°C. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek vyjme v 60 ml AcOEt a 40 ml nasyceného roztoku Na2CO3. Směs se rázně míchá a nakonec dekantuje. Organická fáze se promývá postupně za pomoci 20 ml vody, 20 ml solného roztoku, suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje ve vakuu. Produkt se použije přímo v následujícím kroku bez přidatné purifikace.
48.5) N-{4-[2-({2- [3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenoxy]ethyljamino)ethyl]fenyl}-2- thiofenkarboximidamid:
0,8 g (1,3 mmol) meziproduktu 48.4 se rozpustí ve 20 ml ethanolu a přidá se 7 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při tepotě 23°C. Po ochlazení použitím ledové lázně se pH roztoku uvede do bazických hodnot přidáním Na2CO3 ve formě prášku a směs se nakonec zředí za pomoci 50 ml AcOEt. Po rázném míchání a dekantaci se organická fáze myje za pomoci 20 ml solného roztoku, suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje až do sucha. Zbytek se čistí na sloupci s oxidem křemičitým (vymývací rozpouštědlo:
AcOEt/Heptan/NH4OH: 12,5/12,5/0,5).
48.6) N—{4—[2—({2—[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenoxy]ethyl}-amino)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid hydrochlorid:
Meziprodukt 48.5 (0,29 g, 0,6 mmol) se rozpustí v 30 ml
115 ··· ·· · ♦ · * · : :··ρ£τ/ι^^/οδ25δ · ··« ··· ·· absolutního ethanolu, směs se ochladí použitím ledové lázně před tím, než se přidá 2,4 ml (2,4 mmol) 1N roztoku HC1 v bezvodém etheru. Po míchání po dobu 30 minut při tepotě 23 °C se rozpouštědlo odpaří ve vakuu za účelem výroby růžové pevné látky.
Teplota tání: 151-153°C.
Příklad 49:
terc.-butyl 3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl{3-[4-(dimethylamino)anilino]-3-oxopropyl} karbamát:
49.1) terc.-butyl 3-[4-(dimethylamino)anilino]-3-oxopropyl karbamát:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 1.1, začínajíce N-Boc-(3-alaninem) a N,N-dimethyl-pfenylendiaminem.
Bílá pevná látka.
Teplota tání: 166-168°C.
49.2) 3-amino-N-[4-(dimethylamino)fenyl]propanamid:
ml 6N roztoku HC1 se přidá k roztoku 3,46 g (11,3 mmol) meziproduktu 4 9.1 v 85 ml AcOEt. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při tepotě 23°C. Po dekantaci se sebere vodná fáze, pH se uvede do bazických hodnot přidáním 2N NaOH při teplotě 0°C. Produkt se potom extrahuje za použití dvakrát 100 ml CH2C12. Organický roztok se potom myje za pomoci 25 ml solného roztoku, sušen nad síranem sodným, filtruje a koncentruje ve vakuu. Získá se béžová pevná látka (73%), která se použije tak, jak je tomu v následujícím kroku.
- 116 ·· « »♦·♦··· : :**<pcT/F!Rdfe/o^26§ · φφφ φ · · · · φφφ ·® ··· *· ·♦ ·
49.3) Ν-[4-(dimethylamino)fenyl]-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propanamid
1,15 g (5,5 mmol) meziproduktu 49.2, 0, 92 g (6 mmol) 3nitrobenzaldehydu a 3 g práškového 4 Angstrom velkého molekulárního síta, které se předtím aktivuje, se postupně přidá do baňky, která obsahuje 100 ml bezvodého MeOH, v inertní atmosféře. Reakční směs se rázně míchá po dobu 15 hodin před tím, než se přidá, po dílech, 0,24 g (6 mmol) NaBH4. Míchání se udržuje po dobu dalších 4 hodin před tím, než se přidá 10 ml vody. Po uplynutí 15 minut, se síto odfitruje a reakční směs se extrahuje za použití dvakrát 100 ml CH2CI2. Organická fáze se postupně myje za pomoci 50 ml vody, 50 ml solného roztoku, suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí na sloupci s oxidem křemičitým (vymývací rozpouštědlo: CH2C12/EtOH: 20/1). Získá se béžová pevná látka s výnosem o velikosti 86%.
49.4) terč.-butyl 3-{[amino(2-thienyl)methyliden]aminojbenzyl{3-[4-(dimethylamino) anilino]-3-oxopropyl} karbamát:
Použitý experimentální experimentální protokol, protokol je stejný, jako který je popsaný pro syntézu meziproduktů 48.2 až 48.4.
Teplota tání: 70-72°C.
Získá se bílá pevná látka.
Přiklad 50:
3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N- 117 • ·Φ · φφ ·· · : r*.pcT/Ftoá9/&35S í · φφφ φφφ φφφ φφφ φφ ··· ·· ·* ··· [4-(dimethylamino)fenyl]propanamid hydrochlorid:
Tato sloučenina se získá konverzí sloučeniny 49 podle experimentálního protokolu, který je popsaný pro meziprodukty 48.5 a 48.6. Získá se béžová pevná látka.
Teplota tání: 142-144°C.
Příklad 51:
3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]propanamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro sloučeninu 50, 4-amino-2,6-di(terč.-butyl)fenol (meziprodukt 25.1) nahrazuje N,N-dimethyl-p-fenylendiamin. Získá se světle béžová pevná látka.
Teplota tání: 166-169°C.
Příklad 52:
3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]propanamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro sloučeninu 50, 4-(4-methyl-l-piperazinyl)anilin nahrazuje N,Ndimethyl-p-fenylendiamin. Získá se světle béžová pevná látka.
Teplota tání: 195-197°C.
Příklad 53:
• ** ·♦ ·**· ·**· · ”i J**.PCT/líR59/($225l) i
- 118 3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[4-(4-morfolinyl)fenyl]propanamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro sloučeninu 50, 4-(4-morfolinyl)anilin nahrazuje N,N-dimethyl-pfenylendiamin. Získá se světle béžová pevná látka.
Teplota tání: 190-192°C.
Příklad 54:
3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N(l-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid hydrochlorid:
54.1) l-methyl-5-nitroindolin:
ml bezvodého DMF se vnese do 150 ml trojhrdlé baňky, v inertní atmosféře, což je následováno vnesením 0,84 g (21 mmol) 60% NaH. Reakční směs se ochladí použitím ledové lázně před přidáním po kapkách roztoku 3,28 g (20 mmol) 5nitroindolinu v 5 ml bezvodého DMF. Poté, co je přidání dokončeno, se udržuje míchání po dobu jedné hodiny při tepotě 23°C, před tím, než se po kapkách vnese roztok 1,31 ml (21 mmol) Mel v 5 ml bezvodého DMF. Míchání se udržuje po dobu 15 hodin při tepotě 23°C. Reakce se nakonec zneutralizuje, při teplotě 0°C, za pomoci 20 ml nasyceného roztoku NH4CI. Reakční směs se potom zředí za pomoci ml vody a 50 ml AcOEt. Po dekantaci se organická fáze myje postupně za pomoci 20 ml vody, 20 ml solného roztoku, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Získá se žlutý tmavý prášek.
- 119 9 99 #· · ♦ 4 · ·♦······ i :*’.PCT/ffRfi9/(}225fc í ·
9·· 9 9 9 t · ·
9·· ·* ·♦· 99 99 999
54.2) l-methyl-5-aminoindolin:
Přibližně 400 mg Raney niklu se přidá ke směsi 2,84 g (15,9 mmol) l-methyl-5-nitroindolinu a 4 mi (80 mmol) hydrazin hydrátu v 60 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se ohřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin. Po navráceni teploty na 23°C se přidá do baňky malé množství oxidu křemičitého a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Evaporační zbytek se umístí přímo na vrchol sloupce určeného pro chromatografii. Očekávaný produkt se vymyje za použitím směsi heptan/AcOEt (3/7). Získá se fialový prášek (65%), který se použije přímo v následujícím kroku.
54.3) 3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N-(l-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro sloučeninu 49, l-methyl-5-aminoindolin nahrazuje N,N-dimethyl-pfenylendiamin. Deprotekce a salifikace se provedou podle experimentálního protokolu, který je popsaný pro meziprodukt 48.5. Získá se béžová pevná látka.
Teplota tání: 134-136°C.
Přiklad 55:
3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N(l-benzyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid hydrochlorid:
- 120 • *· » ·· ·· .
»* · .»·»··· : :*’;RCT/řR&9/(|22$ ;
«···· ·»· ·· ·· ·
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro sloučeninu 54, benzyl bromid nahrazuje jodomethan. Získá se bílá pevná látka.
Teplota tání: 193-195°C.
Příklad 56:
3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]aminojbenzyl)amino]-N[1-(1-naftylmethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]propanamid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro sloučeninu 54, 1-(chlormethyl)-naftalen nahrazuje jodomethan. Získá se béžová pevná látka.
Teplota tání: 185-187°C.
Příklad 57:
Ν' -[4-(2-{[5-(dimethylamino)-2-hydroxybenzyl]amino]ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukty 49.3 a 48.2 až 48.5 začínajíce 4-nitrofenethylaminem a 5(dimethylamino)-2-hydroxybenzaldehydem (Bull. Chem. Soc. Jpn. (1978) 51 (8), 2433-2434). Bílá pevná látka.
Teplota tání: 182,3-182,6°C.
Příklady 58 až 65 se syntetisují podle stejné strategie, jako té, která je použita pro příklad 57.
Příklad 58:
- 121 B ·· «9 ·* .: . ·*····· : ;··. RCT/FR&9/í)2e5o Í
N—(4—{[(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)aminojmethyl}fenyl)acetamid:
Bílá pevná látka.
Teplota tání: 237,8-239°C
Příklad 59:
Ν' -[4- (2— { [(8-hydroxy-2-chinolinyl)methyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid: Světle žlutá pevná látka.
Teplota tání > 230°C.
Příklad 60:
Ν' -[4-(2— {[3-fenyl-2-propenyl]amino}ethyl)fenyl]-2thiofenkarboximidamid hydroj odid:
Bílá pevná látka.
Teplota tání: 151-153°C.
Příklad 61:
Ν' -[4-(2-{[3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-propenyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid difumarát: Bílá pevná látka.
Teplota tání: 174-176°C.
Příklad 62:
Ν' -[4-(2— {[3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2-propenyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid dihydrochlorid: Béžová pevná látka.
Teplota tání: 182-184°C.
Příklad 63:
N'-[4-(2-{[5-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methoxybenzyl]- 122 • ΦΦ · φ φ φ φ φφ : i’*. řCTJFF?99A)22Ž0 · φφφ · · φ ·· ··· ·· ··· ·· ·· * amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid:
5-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd se připraví podle Bull. Chem. Soc. Jpn. (1978) 51 (8), 24332434) .
Hnědá pěna.
Příklad 64:
Ν' -(4 — {2—[(2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzyl)amino]ethyl}fenyl)-2 thiofenkarboximidamid:
Bílá pevná látka.
Teplota tání > 230°C.
Příklad 65:
Ν' -[4-(2—{[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2Hchromen-2-yl)methyl]amino}ethyl)fenyl]-2thiofenkarboximidamid:
Tato sloučenina se připraví z 6-hydroxy-2,5,7,8tetramethyl-2-chromankarbaldehydu (Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8, 3453-3458). Bílá pevná látka.
Teplota tání > 230°C.
Příklad 66:
Ν’—(4—{2—[[(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2propenyl](methyl)amino]ethyl}fenyl)-2thiofenkarboximidamid:
Tato sloučenina se připraví z N-methyl-2-(4-nitrofenyl)ethylamin hydrochloridu a (E)-3-(4-hydroxy-3, 5dimethoxyfenyl)-2-propenalu podle experimentálního protokolu, který je postupně popsán pro meziprodukty 49.3,
27.2 a 1.3 (produkt zůstává ve formě volné baze). Růžově-bílá pevná látka.
• Φ · ·· • ·· * · «
Γ*. PCí?Fl|99j02250 *··* ··· ·· ·· ·
- 123 ····
Teplota táni: 153,2-154°C.
Přiklad 67:
4-{[(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)amino]methyl}-1-pyridiniumolát:
67.1) N'-(4-{2-[(4-pyridinylmethyl)amino]ethyl}fenyl)-2thiofenkarboximidamid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro sloučeninu 50, začínajíce isonikotinovým aldehydem a 4nitrofenethylaminem.
67.2) 4—{[(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)amino]methyl}-1-pyridiniumolát:
0,1 g (0,23 mmol) meziproduktu 67.2 se rozpustí, v argonové atmosféře, v 10 ml chloroformu. Roztok se ochladí na teplotu 0°C před přidáním po kapkách 0,052 g (0,3 mmol) metachlorperbenzoové kyseliny v 10 ml chloroformu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0°C předtím, než se vlije do směsi voda-led. Produkt se extrahuje použitím dvakrát 20 ml CH2C12, organický roztok se myje za pomoci 20 ml solného roztoku, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí na sloupci s oxidem křemičitým (vymývací rozpouštědlo:
CH2Cl2/EtOH/NH4OH: 0,5/9,5/0,5) za účelem výroby žlutého oleje s výtěžkem o velikosti 20%. MH+ = 453,18.
Příklad 68:
N'-[4-(2-{[(2-hydroxy-4,6-dimethoxyfenyl)methyliden]• ·
- 124 ··· ···· · · : ^0^/^99,/02350:
··· ·· ··· ·· ·· aminojethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid:
Tvorba iminu mezi 2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzaldehydem a 4nitrofenethylaminem se provede podle experimentálního protokolu, který se použije pro syntézu meziproduktu 49.3, kromě přidání NaBH4. Jiné kroky jsou shodné s těmi, které jsou popsány pro syntézu meziproduktů 27.2 a 1.3 (produkt zůstává ve formě volné baze). Jasně žlutý olej, který částečně krystalizuje.
Příklad 69:
Terč.-butyl 4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino]fenethyl(2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzyl)karbamát:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro syntézu meziproduktů 49.3 a 49.4, začínajíce 2-hydroxy-4,6dimethoxybenzaldehydem a 4-nitrofenethylaminem. Získá se světle žlutá pěna.
MH+ = 512,23.
Příklad 70:
N'-{4-[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]fenyl}-2thiofenkarboximidamid:
70.1) 1-(4-nitrofenyl)-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin: Směs 0,5 g (2,5 mmol) 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, 0,51 ml (2,8 mmol) diisopropylethylaminu, 0,71 g (5 mmol) K2CO3, 0,40 g ((2,8 mmol), 4-fluornitrobenzenu v 10 ml DMF se ohřívá při teplotě 100°C, po dobu 24 hodin. Na konci reakce, se směs vlije do 25 ml nasyceného roztoku NaHCC>3 a • ·
- 125 produkt se extrahuje použitím 25 ml AcOEt. Po dekantaci se organický roztok promývá dvakrát za pomoci 20 ml vody, což je následováno 20 ml solného roztoku, suší se nad síranem horečnatým, filtrace a odpaření rozpouštědla ve vakuu vytváří žlutou pevnou látku s výtěžkem o velikosti 42%. Teplota tání: 185-192°C (dekompozice).
70.2) N'-{4-[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]fenyl}-2thiofenkarboximidamid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukty
27.2 a 1.3 (produkt zůstává ve formě volné baze).
Příklad 71:
Ν' - (4-{2-[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]ethyl}fenyl)2-thiofenkarboximidamid dihydrochlorid:
71.1) 1-(4-nitrofenethyl)-4-fenyl-l,2,3,6tetrahydropyridin:
1,29 g (6,6 mmol) 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin hydrochloridu, 0,92 ml (6,6 mmol) Et3N a 1,62 ml (6,6 mmol) tributylfosfinu se přidá do roztoku, který se skládá z 1,0 g (5,98 mmol) 4-nitrofenethyl alkoholu v 25 ml CH2C12. Reakční směs se rázně míchá při teplotě 23°C a přidá se 1,04 ml (6,6 mmol) diethylazodikarboxylátu po kapkách. Po 4 hodinách se reakce zastaví přidáním 5 ml nasyceného roztoku NH4C1. Po dekantaci se vodná fáze dvakrát extrahuje za pomoci 5 ml CH2CI2, organické fáze se kombinují a dvakrát se myjí za pomoci 5 ml vody, dvakrát za pomoci 5 ml solného roztoku, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují ve vakuu. Zbytek se čistí na sloupci s oxidem · PC57ŘR99/0225(Í ·· ·· · ·· ·· ·
- 126 křemičitým (vymývací rozpouštědlo heptan/AcOEt: 9/1 až 7/3) za účelem výroby 1,20 g očekávaného produktu.
71.2) Ν'-(4—{2—[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]ethyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamid dihydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukty
27.2 a 1.3.
Světle žlutá pevná látka.
Teplota tání: 185°C (dekomp.)
Přiklad 72:
Ν'-{4-[(l-benzhydryl-3-azetidinyl)oxy]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid :
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 1.3 (produkt se isoluje ve formě volné baze), meziprodukt
27.2 nahrazuje meziprodukt 1.2.
Bílá pevná látka.
Teplota tání: 210-211°C.
Příklad 73:
Ν' -[4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl]-2-thiofen-karboximidamid hydrojodid:
73.1) 2-[(4-nitrofenoxy)methyl]chinolin:
0,4 g (11 mmol) 60% NaH se vnese do baňky, která obsahuje 25 ml bezvodého DMF pod argonovou atmosférou. Roztok 1,38 g (10 mmol) 4-nitrof enolu v 5 ml bezvodém DMF se přidá po kapkách, za míchání při tepotě 23°C. Po uplynutí 30 minut
- 127 -
♦ · · · · · ·
PQT/fR^/02250 •·· ·· ·· ♦ se přidá po kapkách roztok 1,77 g (10 mmol) 2(chlormethyl)-chinolinu v 5 ml bezvodého DMF a v mícháni se pokračuje po dobu 15 hodin při ohřívání směsi při teplotě 90°C. Na konci se suspenze filtruje, vypláchne se dvakrát za pomoci 25 ml vody, což je následováno 20 ml ethyletheru. Bílá pevná látka se takto získá s výtěžkem o velikosti 75%. Teplota tání: 154-155°C.
73.2) N'-[4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid hydrojodid:
použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukty
1.2 a 1.3, kromě toho, že se hydrojodid srazí spontálně během reakce, se proto isoluje v čisté formě během jednoduché filtrace.
Přiklad 74:
N'-(4-{4-[2-hydroxy-2-methyl-4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxo1,4-cyklohexadien-l-yl)butanoyl]-1-piperazinyl}fenyl)-2thiofenkarboximidamid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný v literatuře (Helv. Chim. Acta (1963) 46. 333), začínajíce N-[4-(4{[(2S)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2Hchromen-2-yl]karbonyi}-l-piperazinyl)fenyl]-2thiofenkarboximidamid dihydrochloridem (W0-9842696, Příklad 27). Získá se hnědá krystalická pěna.
MH+ = 534,20.
Příklad 75:
N-{4-[2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydro-7H·· · : :··· · P(JOFR99yO225t) .:>*·· ··· · · ··
128 purin-7-yl)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid fumarát:
75.1) 1,3-dimethyl-7-(4-nitrofenethyl)-3, 7-dihydro-lHpurine-2,6-dion:
Směs 0,59 g (3,26 mmol) teofylinu, 1,5 g (6,52 mmol) 2—(4— nitrofenyl)ethyl bromidu, 0,13 g (3,26 mmol) tabletek NaOH ve 4 ml vody a 8 ml isopropanolu se ohřívá na teplotu zpětného toku po dobu 24 hodin. Po navrácení teploty na 23°C, se nerozpustná část filtruje a filtrát se extrahuje za pomoci 25 ml CH2C12. Organická fáze se promývá za pomoci 10 ml vody, což se následováno 10 ml solného roztoku. Po sušeni nad síranem sodným, filtraci a koncentraci až do sucha, se zbytek čiští na sloupci s oxidem křemičitým (vymývací rozpouštědlo: CH2C12,/MeOH: 95/5). Získá se bílá pevná látka s výtěžkem o velikosti 50%.
75.2) N-{4-[2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydro7H-purin-7-yl)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarbox-imidamid fumarát:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukty
1.2 a 1.3 kromě toho, že se volná baze salifikuje v ethanolu v přítomnosti kyseliny fumarové. Bílá pevná látka. Teplota tání: 225-227°C.
Příklad 76:
Ν' -(4—{4 —[2,6-di(1-pyrolidinyl)-4-pyrimidinyl)-1piperazinyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamid:
76.1) 4-[4-(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-2,6-di(1pyrolidinyl)pyrimidin:
• ·♦ ·· «· · · · * • · · · · · ·
129
2,52 g (10 mmol) 4-chloro-2,6-di-pyrolidin-l-yl-pyrimidinu (J. Med. Chem. (1990) 33 (4), 1145-1151) a 2,07 g (10 mmol) 4-nitrofenyl-piperazinu se rozpustí v baňce o objemu 250 ml, která obsahuje 20 ml bezvodého pyridinu, pod argonovou atmosférou. Reakční směs se ohřívá dobu 48 hodin. Po ochlazení, se obsah se extrahuje použitím se potom myje nad vakuu.
síranem
Zbytek se rozpouštědlo:
při teplotě 100°C po baňky vlije do 250 ml dvakrát 50 ml CH2C12.
za pomoci 50 ml solného hořečnatým, filtruje a čistí na sloupci s
Heptan/AcOEt:
oxidem vody a produkt
Organická fáze roztoku, suší koncentruje ve křemičitým (vymývací
Získá se oranžová pevná látka s výtěžkem o velikosti
Teplota tání: 200-201°C.
2/1) .
49%.
76.2) Ν'-(4-{4-[2,6-di(1-pyrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1piperazinyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamid:
Použitý experimentální experimentální protokol,
1.2 a 1.3 kromě toho, že baze. Žlutá pevná látka.
Teplota tání: 215-217°C.
protokol je stejný, jako který je popsaný pro meziprodukty produkt se isoluje ve formě volné
Příklad 77:
N'-{4 - [2 - ({[4-(dimethylamino)anilino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid hydrojodid:
77.1) N-[4-(dimethylamino)fenyl]-N-(4- nitrofenethyl)močovina:
0,9 g (3,3 mmol) trifosgenu se rozpustí v 5 ml bezvodého CH2C12 v trojhrdlé baňce o obsahu 100 ml, pod argonovou atmosférou, a roztok se míchá při tepotě 23°C. Použitím
- 130 ··« · ♦ »··
Ρ£φΐφ9/φ230 :
··· ·* ♦ ♦ · · · motorizované stříkačky se roztok 2,09 g (10 mmol) N,Ndimethyl-pfenylendiamin dihydrochloridu a 5,2 ml (30 mmol) diisopropylethylaminu v 20 ml bezvodého CH2CI2 přidává po kapkách po dobu jedné hodiny. Deset minut po ukončení přidávání se přidá roztok 1,36 g (10 mmol) 2—(4 — aminofenyl)ethylaminu a 1,8 ml diisopropylethylaminu v 5 ml bezvodého CH2CI2 v jednom dílu. Po míchání po dobu 2 hodin při tepote 23°C se vytvořená sraženina eliminuje filtrací, filtrát se myje za pomoci 10 ml vody, což je následováno 10 ml solného roztoku. Organický roztok se suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje ve vakuu. Získaný zbytek se čistí tím, že se rychle provede sloupcem s oxidem křemičitým (vymývací rozpouštědlo: AcOEt). Bílá pevná látka.
77.2) Ν’—(4—[2—({[4—(dimethylamino)anilino]karbonyl}amino)-ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid hydrojodid: Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný 1,2 a 1,3 kromě toho, že se hydrojodid srazí spontálně během reakce, proto se isoluje v čisté formě během a jednoduché filtrace. Žlutá pevná látka.
MH+ = 408,2.
Přiklad 78:
N-{[1-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]-amino}fenyl)cyklobutyl]methyl}-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2chromankarboxamid hydrochlorid:
78.1) 2-[4-(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)fenyl]-acetonitril: 20 g (0,15 mol) p-aminobenzyl kyanidu, 19 ml (0,17 mol)
- 131 •44 <♦···· : . p£tÉFF$9>/02230 ···*·»· ··· ·· ··
2,5-dicetohexanu a 2,88 g (0,015 mol) hydratované p-toluen sulfonové kyseliny se rozpustí v baňce o objemu 500 ml. Tato směs se ohřívá na teplotu zpětného toku, vytvořená voda se zachytí použitím Dean Stárková aparátu. Na konci reakce se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme v 300 ml AcOEt. Organický roztok se myje postupně dvakrát 200 ml vody, 200 ml nasyceného roztoku Na2CO3, 200 ml vody, 200 ml nasyceného roztoku KHSO4 a nakonec 200 ml vody a 200 ml solného roztoku. Po sušení nad síranem sodným, filtraci a koncentraci ve vakuu, se zbytek rychle čistí na sloupci s oxidem křemičitým. Získá se béžová pevná látka s výtěžkem o velikosti 34%.
Teplota tání: 112-113°C.
78.2) 1-[4-(2,5-dimethyl-lH-pyrol-l-yl)fenyl]- cyklopentankarbonitril:
0,88 g (22 mmol) 60% NaH se vnese do trojhrdlé baňky o obsahu 100 ml, která obsahuje 20 ml bezvodého DMSO, pod argonovou atmosférou. Roztok 2,1 g (10 mmol) meziproduktu
78.2 a 2,23 ml (11 mmol) 1,3-dibromopropanu v 10 ml bezvodého DMSO se přidá co nej rychlejším možným způsobem do této suspenze, za stálého míchání. Rychlost přidávání se upraví podle teploty reakčního média, která musí zůstat v rozmezí 25-35°C. Na konci reakce (1 hodina 30 minut), se obsah baňky vlije do 100 ml směsi voda-led. Produkt se extrahuje za pomoci 50 ml AcOEt a organický roztok se myje postupně 5 krát 20 ml vody, 20 ml solného roztoku, sušen nad síranem sodným, filtruje a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí na sloupci s oxidem křemičitým (vymývací rozpouštědlo: Heptan/AcOEt: 9/1). Získá se bílá pevná látka s výtěžkem o velikosti 55%.
132
·· · j · ;
. p£l|FFŠ99/Q2250 • · » ♦· · *
Teplota táni: 117-120°C.
{1-[4-(2,5-dimethyl-lH-pyrol-l yl)fenyl]cyklopentylJmethanamin:
Roztok 2,03 g (8,1 mmol) meziproduktu 78.2 ve 20 ml bezvodého THF se vnese po kapkách při teplotě 0°C do trojhrdlé baňky o obsahu 100 ml, pod argonovou atmosférou, která obsahuje 20 ml (20 mmol) lmol/1 roztoku LiAlH4 v bezvodém THF. Na konci přidávání se reakční směs míchá po dobu 3 hodin při tepotě 23°C. Reakční směs se potom ochladí použitím ledové lázně a přebytek LiAlH4 se zničí pomalým přidáváním 20 ml AcOEt, což je následováno 10 ml 1 mol/1 vodného roztoku NaOH. Po rázném míchání po dobu 30 minut při tepotě 23°C se obsah trojhrdlé baňky filtruje přes celit. Filtrát se zředí 40 ml AcOEt a 20 ml vody. Po dekantaci se organický roztok myje za pomoci 20 ml lmol/1 roztoku NaOH, 20 ml solného roztoku, sušen nad síranem sodným, filtruje a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí na sloupci s oxidem křemičitým (vymývací rozpouštědlo: CH2Cl2/EtOH: 9/1 až 8/2).
Získá se žlutý olej s výtěžkem o velikosti 64%.
78.4) N-({1-[4-(2,5-dimethyl-lH-pyrol-l-yl)fenyl]cyklopentyl}methyl)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2chromankarboxamid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 26.1, meziprodukt 78.3 nahrazuje 1-benzyl piperazin. Získá se bílá pevná látka s výtěžkem o velikosti 79%.
Teplota tání: 90-94°C.
- 133 .· · ♦ · j
P<D1|ffÍ99/Q2250 • · · ♦· ♦·
78.5) N-{[1-(4-aminofenyl)cyklopentyl]methyl}-6-hydroxy2,5,7,8-tetramethyl-2-chromankarboxamid:
Roztok 0,49 g (1 mmol) meziproduktu 78.4 a 1,05 g (15 mmol) hydroxylamin hydrochloridu ve směsi 13 ml isopropanolu a 1 ml vody se ohřívá při teplotě 100°C po dobu 72 hodin. Po ochlazení, se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a se zbytek vyjme ve 20 ml AcOEt a 20 ml vody. Organická fáze se dekantuje a myje za pomoci 20 ml vody, což je následováno 20 ml solného roztoku, suší nad síranem sodným, filtruje a koncentruje ve vakuu. Evaporační zbytek se čisti na sloupci s oxidem křemičitým (vymývací rozpouštědlo: Heptan/AcOEt: 6/4). Očekávaný produkt se získá ve formě žlutého oleje s výtěžkem o velikosti 50%.
78.6) N-{[1-(4— {[amino(2-thienyl)methyliden]aminojfenyl)cyklobutyl]methyl}-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2chromankarboxamid hydrochlorid:
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 1.3, meziprodukt 78.5 nahrazuje meziprodukt 1.2.
Béžová pevná látka.
Teplota tání: 185-187°C.
Příklad 79:
N'-{4-[4-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]-fenyl}-2thiofenkarboximidamid hydrochlorid:
79.1) 5-methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H- indol:
Použitý experimentální protokol je popsán v literatuře «· · ·· · · * .
: . Ptl|FF^9/Q2250
134 (Eur. J. Med. Chem. (1987) 22, 33-43), začínajíce 5methoxy-lH-indolem a 4, 4-piperidindiolem.
79.2) 5-methoxy-3-(1-(4-nitrofenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4pyridinyl]-lH-indol
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 26.4, začínajíce meziproduktem 79.1.
79.3) 4-(4-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1piperidinyl]fenylamin:
9,2 g zinku se přidá, po malých dílech, do roztoku, který je chlazen ledovou lázní, 0,7 g (2 mmol), meziproduktu 79.2 v 35 ml kyseliny octové. Tato směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 20°C před tím, než se filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu a stopy kyseliny octové se eliminují koevaporací v přítomnosti toluenu. Evaporační zbytek se nakonec rozpustí v 100 ml CH2C12. Získaný organický roztok se potom postupně myje 50 ml vody a 50 ml solného roztoku. Po sušení nad MgSO4, filtraci a odpaření rozpouštědla ve vakuu, se zbytek použije jako v následujícím kroku.
79.4) N'-{4-[4-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid hydrochlorid
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 1.3, meziprodukt 79.3 nahrazuje meziprodukt 1.2. Oranžová
- 135 »« · · χζ
FtoTj/FF$9©/§22£0 ··· ·♦ *♦ pevná látka.
Teplota táni : 209-213°C.
Přiklad 80:
Ν' -(4 — {2—[[5-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methoxybenzyl](methyl)amino]ethyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamid
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 57, začínajíce 5-(dimethylamino)-2-hydroxy-3methoxybenzaldehydem (připravený podle Bull. Chem. Soc. Jpn. (1978) 51 (8), 2433-2434) a N-methyl-2-(4nitrofenyl)ethylamin hydrochloridm.
MS: MH+ : 439,2.
Příklad 81 : 4-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenyl)-N-{1-[3(dimethylamino)propyl]-2,3-dihydro-lH-indol5-yl] butanamid
81.1) N,N-dimethyl-3-(5-nitro-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1propanamin
4,92 g (30 mmol) 5-nitroindolinu se vnese po dílech do dvouhrdlé baňky o obsahu 250 ml, pod argonovou atmosférou, která obsahuje suspenzi 2,4 g (60 mmol) NaH (60%) v 60 ml DMF. Silný vývin vodíku je doprovázen tvorbou červené suspenze. Míchání se udržuje po dobu 30 minut při teplotě 23°C před přidáním, po dílech, 4,74 g (30 mmol) 3dimethylaminopropyl chlorid hydrochloridu. Reakční směs se míchá a ohřívána při teplotě 60°C během 18 hodin. Vše se nakonec nalije do 200 ml směse voda-led. Produkt se potom dvakrát extrahuje za pomoci 100 ml AcOEt. Organický roztok
- 136 • φ·'· · ♦ * · *; ···. · FiCŤ/Fl|9€/g2^0 ·,,* »»» ·» *· · se myje postupně za pomoci 100 ml vody a 100 ml solného roztoku. Po sušení nad MgSO4 a koncentraci ve vakuu, se evaporační zbytek čistí mžikovou chromatografií na sloupci s oxidem křemičitým (vymývací rozpouštědlo : AcOEt/MeOH: 100/0 do 0/100). Získá se tmavě žlutý olej s výtěžkem o velikosti 48%.
81.2) 1-[3-(dimethylamino)propyl]-5-indolinamin
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 54.2, meziprodukt 81.1 nahrazuje meziprodukt 54.1. Fialový olej .
81.3) 4-(4-([amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenyl)-N-{1[3(dimethylamino)propyl]-2,3-dihydro-lH-indol-5- yl}butanamid
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 1, začínajíce meziproduktem 81.2 a 4-nitrofenylbutanovou kyselinou.
Přiklad 82:
3-[(5-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-2-methoxybenzyl)amino]-N-[1-(1-naftylmethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5yl]propanamid
Použitý experimentální protokol je stejný, jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 56. 2-methoxy-5-nitrobenzaldehyd (J. Org. Chem. (1993) 58,
137 .» · · · ·
FJCt/FŘ90/|)2^O «· ··
1385-1392) nahrazuje 3-nitrobenzaldehyd.
Farmakologická studie produktů přihlášky vynálezu
Studie účinků na neuronálni konstitutivní NO syntázu krysího mozečku
Inhibiční aktivita produktů přihlášky vynálezu se určí měřením jejich účinků na konverzi [3H] L-argininu na [3H] L-citrulin NO syntézou v souladu s modifikovanou metodou podle Bredt a Snyder (Proč. Nati. Acad. Sci. USA, (1990) 87: 682-685). Mozečky Sprague-Dawley krys (300 g - Charles River) se rychle odstraní, pitvají při teplotě 4°C a homogenizují v extrakčním pufru (HEPES 50 mmol/1, EDTA 1 mmol/1, pH 7,4, pepstatin A 10 mg/ml, leupeptin 10 mg/ml). Homogenáty se potom centrifugují při zrychlení o velikosti 21000 g po dobu 15 minut při teplotě 4°C. Dávkování se provede ve skleněných zkumavkách, do kterých se rozdělí 100 μΐ inkubačního pufru, který obsahuje 100 mmol/1 HEPES (pH
7,4), 2 mmol/1 EDTA, 2,5 mmol/1 CaCl2, 2 mmol/1 dithiotreitolu, 2 mmol/1 redukovaného NADPH a 10 pg/ml kalmodulinu. Přidá se 25 μΐ roztoku, který obsahuje 100 nmol/1 [3H] L-argininu (Specifická activita: 56,4 Ci/mmol, Amersham) a 40 pmol/l neradioaktivního L-argininu. Reakce se zahájí přidáním 50 μΐ homogenátu, konečný objem je 200 μΐ (scházejícími 25 μΐ jsou buď voda nebo testovaný produkt). Po uplynutí 15 min se reakce zastaví za použití 2 ml zastavujícího pufru (20 mmol/1 HEPES, pH 5,5, 2 mmol/1
EDTA). Poté, co se vzorky provedou přes 1 ml sloupec DOWEX pryskyřice, se kvantifikuje radioaktivita za pomoci tekutého scintilačního spektrometru. Sloučeniny příkladů 1
- 138 ·· · · · · ··
P£UFF!9a/a2250 i • · » » · · «· ·· »·· až 7, 10 až 12, 19, 21, 22, 26 až 28, 31, 32, 38 až 42, 48, 50 až 62, 65, 66. 68, 71 a 73, které jsou popsané výše, vykazují IC50 nižší než 3,5 pmol/l.
Studie účinků peroxidaci lipidů mozkové kůry krysy
Inhibiční aktivita produktů přihlášky vynálezu se určí měřením jejich účinků na stupeň peroxidace lipidů, který se určí díky koncentraci malondialdehydu (MDA). MDA, který se vytvoří peroxidaci nenasycených mastných kyselin, je dobrým indikátorem peroxidace lipidů (H Esterbauer a KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421). Samci Sprague Dawley krys, kteří váží 200 až 250 g (Charles River) se obětuji useknutím hlavy. Mozková kůra se odstraní, potom homogenisuje za použití Thomas hmoždíře v 20 mmol/1 TrisHC1 pufru, pH = 7,4. Homogenát byl dvakrát centrifugován při zrychlení 50000 g po dobu 10 minut při teplotě 4°C. Pelet se uchovává při teplotě -80°C. V den pokusu se pelet umístí do suspenze v koncentraci 1 g/ 15 ml a centrifuguje při zrychlení 515 g po dobu 10 minut při teplotě 4°C. Supernatant se ihned použije za účelem určení peroxidace lipidů. Homogenát krysí mozkové kůry (500 μΐ) se inkubuje při teplotě 37°C po dobu 15 minut v přítomnosti sloučeniny, která se testuje nebo rozpouštědla (10 μΐ) . Reakce peroxidace lipidů se zahájí přidáním 50 μΐ FeCl2 o koncentraci 1 mmol/1, EDTA 1 mmol/1 a askorbové kyseliny 4 mM. Po inkubaci po uplynutí 30 minut při teplotě 37 °C se reakce zastaví přidáním 50 μΐ roztoku hydroxylovaného di tertio butyl toluenu (BHT, 0,2 %) . MDA se kvantifikuje za použití kolorimetrického testu, reakcí chromogeního reaktantu (R) , N-methyl-2-fenylindolu (650 μ) s 200 μΐ
• · · · · ·
- 139 homogenátu po dobu jedné hodiny při teplotě 45°C. Kondenzace molekuly MDA se dvěmi molekulami reaktantu R vytvoří stabilní chromofor s maximální absorbcí při vlnové délce, která se rovná 586 nm. (Caldwell et al. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Sloučeniny příkladů 1, 3, 14 až 16. 25, 29, 32 až 34, 37 až 39, 41, 42, 44 až 48, 50, 51, 54 až 57, 61, 62, 70, 71, 74 a 76 až 78, které jsou popsané výše vykazují všechny IC50 nižší než 30 pmol/l.
Claims (13)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Produkt obecného vzorce (I) vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I')
kde R12 A x_Y_(yR (Γ) _nÁ^H2 A představuje: buď R1 ,*2 R4 X r zbytek, kde Ri, R2 a R3 představují nezávisle halogen, OH skupinu nebo SR6 skupinu nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl, alkenyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo NR7R8 zbytek,R4 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, ·· · ·· » · · · : * p^fr^w^o- 141 R5 představuje atom vodíku, OH skupinu nebo SR6 skupinu nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,R6 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,R7 a R8 nezávisle na sobě představují atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo -CO-Rg zbytek, kde Rg představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;nebo zbytek, kde Ri, R2 a R3 představují nezávisle atom vodíku, OH skupinu nebo SRě skupinu, halogen nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl, alkenyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo NR7Rg zbytek,R4 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,R6 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, ·· ·: :.. . · · · ♦ : · : * ^1^99/02250.- 142 R7 a R8 nezávisle na sobě představuji atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo -CO-Rg zbytek, kde Rg představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;nebo zbytek, kde Rx, R2 a R3 představují nezávisle atom vodíku, halogen, OH skupinu nebo SR6 skupinu, lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl, alkenyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo NR7R8 zbytek,R4 a R5 nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R4 a R5 společně tvoří s atomem dusíku popřípadě substituovaný heterocyklus, který je čtyřčlený až sedmičlený a má 1 až 3 heteroatomy, které zahrnují již přítomný atom dusíku, dodatečné heteroatomy jsou nezávisle vybrané ze skupiny složené z atomů 0, N a S, nebo dále ještě R4 představuje zbytek alkylsulfonyl, alkylsulfoxid nebo alkylkarbonyl a potom R5 představuje H,- 143 ··· · · · · : · ^15^99/152250 ··· ·· ··· ·· ·*R6 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,R7 a R8 nezávisle na sobě představuji atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo -CO-R9 zbytek, kde R9 představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;nebo zbytek, kde T představuje -(CH2)k- zbytek, k představuje 1 nebo 2, a R5 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku neboN • ·F*ct/FFÍ99/©2250 ··· ·· ·· ·- 144 zbytek, kde R7 a Rg představuji nezávisle atom vodíku neboOH skupinu, nebo zbytek, kde R9 představuje atom vodíku, OH skupinu nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek, kde T představuje -(CH2)k- zbytek, k představuje 1 nebo 2, a Ri7 představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek arylalkyl, diarylalkyl, bis-arylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl nebo dialkylaminoalkyl, nebo také R17 představuje (heterocyklo)alkylový zbytek, kde heterocyklus je nasycený nebo nenasycený, je tříčlený až sedmičlený a obsahuje alespoň jeden atom dusíku, uvedený atom dusíku může popřípadě být substituovaný atomem vodíku nebo alkýlovým zbytkem,- 14 5 - Pfc-rtFF&9/(fe25o·· • · « · ······ · • · · ··· · · · ··· ·· ··· ·· ·· ··· nebo zbytek, kde Rio a Ru představuji nezávisle atom vodíku neboOH skupinu, nebo konečně jeden z zbytků,B představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, pětičlený nebo- 14 6 - ·: :« PCTCFR99/(522lO ‘ • · · · ······ φφφ φ φ · · · • ΦΦ φφ φφφ ·· ·· · šestičlený karbocyklický nebo heterocyklický aryl, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy, které jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího 0, S, N a zejména zbytky thiofen, furan, pyrol nebo thiazol, arylový zbytek může popřípadě být substituovaný jednou nebo více skupinami, které jsou vybrané ze skupin lineárních nebo rozvětvených zbytků alkyl, alkenyl nebo alkoxy, které sestávají z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo také B představuje NR13R14 zbytek, kde R13 a R14 představují nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R13 a R14 společně tvoří s atomem dusíku nearomatický heterocyklus s pěti až šesti členy, prvky řetězce jsou vybrané ze skupiny, která obsahuje -CH2-, -NH, -0- nebo -S-;X představuje vazbu nebo -(CH2)m, -(CH2)m-CO, -0-(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR15-(CH2)m, -CO-NR15-, -0-(CH2) m-C0-, -S- (CH2)m-C0-, -NR15- (CH2)m-CO-, - (CH2)m-C (OH) (CH3)-C0-, -CH=CH- nebo -CH=Nzbytek;Y představuje vazbu nebo ~(CH2)n- nebo - (CH2) r-Q- (CH2) szbytek,Q představuje zbytek piperazin, homopiperazin, 2-methylpiperazin, 2,5-dimethyl-piperazin, piperidin, 1,2,3,6tetrahydropyridin, pyrolidin, azetidin nebo thiazolidin nebo nasycený uhlíkový kruh, který sestává z 3 až 7 členů;Φ představuje vazbu nebo - (CH2) p-0-(CH2) q-, - (CH2) p-S- (CH2) q, -(CH2)p-NRi6-(CH2)q-, - (CH2) p-CO-NRig- (CH2) q- nebo -CO- 147 4 “ w 0 0PC37FR99J02250 · ··· ·· ·* ··♦ (CH2)P-NR16-(CH2)q- zbytek;R12 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;Rí5 a Ri6 představují nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo -CO-R38 zbytek, kde R3s představuje lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;m, n, p, q, r a s jsou celá čísla v rozmezí od 0 do 6;přitom se předpokládá, že:- pokud A představuje zbytek, potom Y představuje zbytek piperidin;- pokud A představuje pdr/F5R9SSO2Ž5OÍ ·· ·· ··· zbytek, potom Y představuje - (CH2) r-Q-(CH2) s zbytek, kde Q představuje nasycený uhlíkový kruh, který sestává z 3 až 7 členů;- a pokud A představuje zbytek s alespoň dvěma z zbytků Rx, R2, R3 a R5 představujícími H, potom X představuje -CH=CH- nebo -CH=Na skupina Χ-Υ-Φ- nepředstavuje -CH=CH-CO-a>-, ve kterém ω představuje libovolný zbytek;zmíněný obecný vzorec (I) také zahrnuje následující sloučeniny: - 2-hydroxy-5-methoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethylJbenzamid;2,5-dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl) • · ·- 149 : : pct/ff:99Í)225o • · · · α ··· »· ·· ··· amino]fenyl]ethyl-benzamid;2-hydroxy-3-isopropyl-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl[benzamid;2,6-dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-benzamid;2-hydroxy-4,6-dimethoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl[benzamid;2-hydroxy-3,5-di-terc.-butyl-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethylbenzamid;2-hydroxy-3,5-diisopropyl-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid;2-hydroxy-4-methoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl[benzamid;2-hydroxy-3-isopropyl-5-methoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-benzamid;N-(2-hydroxy-3-terc.-butyl-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino[benzenbutanamid;
- 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{2-[4-[(2thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-2H-l-benzopyran-2karboxamid;3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{1-[4-[(2• · ζ PCŤ/FFÍ99Á)22íjO ··· ·· ·· ···- 150 - thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl}-2H-l-benzopyran-2karboxamid;N-(4-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;N-(2-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;N-(3-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;N-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;N-(3-hydroxy-4-methylfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;N-(4-methoxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;N-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;N-(3,5-dichloro-4-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;N-(2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)-2thiofenkarboximidamid;N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-lbenzopyran-2-yl)methyl]-1-piperazinyl]fenyl}-2thiofenkarboximidamid;1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzoyl)—3—{4—[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}azetidin;N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino}benzen-butanamid;151PCÍ/FF^9/£)225ON-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino}benzen-propanamid;N—(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-2hydroxy-5-methoxy-3-methylbenzamid;(E)-N-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(2hydroxyfenyl)-2-propenamid;(E)-N-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(4hydroxyfenyl)-2-propenamid;(E)-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3(3,4-dihydroxyfenyl)-2-propenamid;(E)-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(4hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2-propenamid;3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]propanamid;Ν' -(4 — {2—[(2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzyl)amino]ethyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamid;Ν' -[4-(2-{[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2Hchromen-2-yl)methyl]amino}ethyl)fenyl]-2thiofenkarboximidamid;nebo také sole produktů obecného vzorce (I).- 152 ··· · · ··· : (3C1Jfr69/^224o ··· ·· ·· ·♦·2. Produkt podle nároku 1, vyznačující se tím, že odpovídá obecnému vzorci (I') a že kromě toho:A představuje:buď zbytek, kde Ri, R2 a R3 představují nezávisle OH skupinu nebo SR6 skupinu nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,R4 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,R5 představuje atom vodíku, OH skupinu nebo SRg skupinu nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,R6 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo • ·9 · • ·- 153 FfcTZFRÍ9/C&25Ď • ♦ --» · · zbytek, kde Ri, R2 a R3 představuji nezávisle atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,R4 a R5 představují nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R4 a R5 společně tvoří s atomem dusíku popřípadě substituovaný heterocyklus, který je čyřčlený až sedmičlený a který má 1 až 3 heteroatomy mezi které patří již přítomný atom dusíku, dodatečné heteroatomy jsou nezávisle vybrané ze skupiny složené z atomů O, N a S, nebo také R4 představuje zbytek alkylsulfonyl nebo alkylkarbonyl a potom R5 představuje H, nebo zbytek, kde Rx, R2 a R3 představují nezávisle atom vodíku,- 154 - ♦ · · · · « ·· :péT/řR95/0á25(J • · · Φ Φ φOH skupinu nebo SR6 skupinu, halogen nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl, alkenyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,R4 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,R6 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek, kde T představuje -(CH2)k- zbytek, k představuje 1 nebo 2, a R5 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo zbytek, kde R7 a R8 představují nezávisle atom vodíku nebo155 • Φφ φφφφ φ » φ φ : :p&T/řR9&/oJ25cJ ··· φφφ ···Φ·· φφ ··· φφ φφ φφφOH skupinu, nebo zbytek, kde R9 představuje atom vodíku, OH skupinu nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek, kde T představuje -(CH2)k- zbytek, k představuje 1 nebo 2, a Ri7 představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek arylalkyl, diarylalkyl, bis-arylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl nebo dialkylaminoalkyl, nebo R17 dále představuje (heterocyklo)alkylový zbytek, kde heterocyklus je nasycený nebo nenasycený, je tříčlený až sedmičlený a obsahuje alespoň jeden atom dusíku, uvedený atom dusíku může popřípadě být substituovaný atomem vodíku nebo alkylovým zbytkem, • ··φ ··-156- ’ί . :P(ST/řR9ft/0á25(?• φ · · φ ···· φ φ · φ φ ·♦· ·♦ · · *·· nebo zbytek, kde Ri0 a Rn představuji nezávisle atom vodíku neboOH skupinu, nebo konečně jeden zCH3 zbytků lineárníB představuje který sestává šestičlený karbocyklický z 1 až nebo rozvětvený6 atomů uhlíku, alkylový zbytek, pětičlený nebo nebo heterocyklický aryl, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy, které jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího 0, S, N a zejména zbytky thiofen, furan, pyrol nebo thiazol, arylový zbytek může popřípadě být substituovaný jednou nebo více skupinami, které jsou vybrané ze skupin lineárních nebo rozvětvených zbytků alkyl, alkenyl nebo alkoxy, které sestávají z 1 až 6 atomů uhlíku, • ·- 157 •· · Φ 4 Φ · * · ·9 : . :p(£t/ér9B/o225(3 • · · 4 · 4 · · · •φφ ·Φ 99 9 · · ·· 99 9X představuje vazbu nebo -(CH2)m, ~(CH2)m CO, -O-(CH2)m-, -S(CH2)m, -NR15-(CH2)m, -CO-NR15-, -0- (CH2) m-C0-, -S- (CH2) m-C0-,-NR15- (CH2)m-C0- nebo - (CH2) m-C (OH) (CH3)-CO- zbytek;Y představuje vazbu nebo -(CH2)n- nebo - (CH2) r-Q- (CH2) szbytek,Q představuje piperazin, piperazin, 1,2,3,6tetrahydropyridin, azetidin nebo thiazolidin zbytek nebo nasycený uhlíkový kruh, který sestává z 3 až 7 členů;Φ představuje vazbu nebo - (CH2)p-0-(CH2) q- zbytek;Ri2 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;Ris a Rie představují nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo -CO-Ris zbytek, kde R18 představuje lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;m, n, p, q, r a s jsou celá čísla v rozmezí od 0 do 6;nebo sůl takového produktu.3. Produkt podle nároku 1, vyznačující se tím, že je jednou z následujících sloučenin:2-hydroxy-5-methoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)• ·- 158 :p&T/řR9l/oÍ25tf • · · · · · • · · ·» · · · amino]fenyl]ethyl}benzamid;2-hydroxy-5-methylthio-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid;2.5- dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)- amino]fenyl]ethyl-benzamid;2-hydroxy-3-isopropyl-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid;2.6- dihydroxy-N-{2 —[4 —[(2-thienyl(imino)methyl)- amino]fenyl]ethyl}-benzamid;2-hydroxy-4,6-dimethoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid;2-hydroxy-4,5,6-trimethoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid;2-hydroxy-3,5-di-terc.-butyl-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethylbenzamid;2-hydroxy-3,5-diisopropyl-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethylJbenzamid;2,4-dihydroxy-3,6-dimethyl-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethylbenzamid;2.7- dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)- amino]fenyl]ethyl}-2-naftalenkarboxamid;··15944 4 4 · · 4 řOfr/FSReáro2fe5o2-hydroxy-4-methoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethylJbenzamid;2-hydroxy-3-isopropyl-5-methoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-benzamid;N-(2-hydroxy-3-terc.-butyl-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino[benzenbutanamid;3.4- dihydro-6-hydroxy-2,5,7, 8-tetramethyl-N-{2-[4-[(2thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-2H-l-benzopyran-2karboxamid;3.4- dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{1-[4-[(2thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl}-2H-l-benzopyran-2karboxamid;N-(4-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;N-(2-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;N-(3-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;N-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;N-(3-hydroxy-4-methylfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;N-(4-methoxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;N-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;- 160 - • ·*·φ ♦**· 9 9 íP(JT/itReS/oá25Oí • ♦ · · · 9 • 9« 99 ♦· 99·Ν-(3,5-dichloro-4-hydroxyfenyl)-2-thiofenkarboximidamid;N-(2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)-2thiofenkarboximidamid;N-{4-[4-[(3, 4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-lbenzopyran-2-yl)methyl)-1-piperazinyl]fenyl}-2thiofenkarboximidamid;1- (2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzoyl)-3-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}azetidin;N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino}benzen-butanamid;N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino}benzen-propanamid;terč.-butyl 2-{[(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)amino]-karbonyl}-4-methoxyfenylkarbamát;2- amino-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden)amino}fenethyl)5-methoxybenzamid;5-amino-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden)amino}fenethyl)2-hydroxybenzamid;N-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-2hydroxy-5-methoxy-3-methylbenzamid;- ΐβΐ - *pár/f?R9dtó5o:Φ « · · φ · · · · • ΦΦ φ φ φ·· φ · ·· ♦ · ♦Ν- [2 - (4-{ [amino(2-thienyl)methyliden]amino}anilino)-2oxoethyl]-3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxybenzamid;N'-{4-[4-(l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenylkarbonyl)-1piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;
- 4-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenyl)-N-{4[(methylsulfonyl)amino]fenylJbutanamid;4- (4 — { [amino(2-thienyl)methyliden]aminojfenyl)-N-[4 — (dimethylamino)fenyl]butanamid;
- 5- (4-{[amino(2-thienyl)methyliden]aminojfenyl)-N-[4(dimethylamino)fenyl)pentanamid;(E)-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(2hydroxyfenyl)-2-propenamid;(E)-N-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(4hydroxyfenyl)-2-propenamid;(E)-N-(4 — {[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3(3,4-dihydroxyfenyl)-2-propenamid;(E)-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(4hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2-propenamid;(4R)-2-(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-fenyl)-N-[4— (dimethylamino)fenyl]-1,3-thiazolidin-4-karboxamid;Ν'—[4—(4—{2—[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxy-fenoxy]acetyl}- 162 ♦ ·· ’pC:r/FR99:0225Ó • · · · · ··· ♦· ·· *1-piperazinyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;N-{4-[4-(2-{[3,5-di(terč.-butyl)-4hydroxyfenyl]thio}acetyl)-1-piperazinyl]fenyl}-2thiofenkarboximidamid;N’-(4-{4-[2-(4-hydroxy-2,3,5,6-tetramethylfenoxy)-acetyl]-1-piperazinyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamid;N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-fenethyl)-2-[3, 5di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenoxy]acetamid;N—{4—[2—({2—[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenoxy] ethyl}amino)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;terč.-butyl 3-{[amino(2-thienyl)methyliden]aminojbenzyl{3[4-(dimethylamino)anilino]-3-oxopropyl} karbamát;3-[(3— {[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[4-(dimethylamino)fenyl]propanamid;3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]propanamid;3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]propanamid;3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[4-(4-morfolinyl)fenyl]propanamid;3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N- 163 - : :·% • · · ·· · ·· « ·· ·· · • · · 9 9 9 99 • PfcT/^R9&/0Ž25á9 9 9 9 9 999 9 99 99 99 9 (1-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid;3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N(1-benzyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid;3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]aminojbenzyl)amino]-N[1-(1-naftylmethyl)-2, 3-dihydro-lH-indol-5-yl]propanamid;Ν' -[4-(2—{[5-(dimethylamino)-2-hydroxybenzyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;N-(4-{[(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)amino]methyl}fenyl)acetamid;Ν' -[4-(2— {[(8-hydroxy-2-chinolinyl)methyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;Ν' -[4-(2 — {[3-fenyl-2-propenyl]amino}ethyl)fenyl]-2thiofenkarboximidamid;Ν'-[4-(2-{[3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-propenyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;Ν' -[4-(2 — {[3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2-propenyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;N'-[4-(2-{[5-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methoxybenzyl]amino}-ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;Ν' -(4 — {2—[(2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzyl)amino]ethyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamid;- 164 Φ Φ« · ·· ·· · ··· ···· φ Φ Φ · : :**: · ·ρδτ/^9§/ο^25^ ··» ·· »·» ·» ·· ··♦Ν' -[4-(2 — {[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2Hchromen-2-yl)methyl]aminojethyl)fenyl]-2thiofenkarboximidamid;Ν'-(4-{2-[[(E)—3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2propenyl](methyl)amino]ethyl}fenyl)-2thiofenkarboximidamid;4-{[(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)amino]methyl}-1-pyridiniumolát;-Ν' -[4-(2-{ [(2-hydroxy-4,6-dimethoxyfenyl)methyliden]aminojethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;terč.-butyl 4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl(2-hydroxy-4,β-dimethoxybenzyl)karbamát;N'-{4-[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]fenyl}-2thiofenkarboximidamid;N'-(4-{2-[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]ethyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamid;N'-{4-[(l-benzhydryl-3-azetidinyl)oxy]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;N' -[4-(2-chinolinylmethoxy)fenyl]-2-thiofen-karboximidamid;N'-(4-{4-[2-hydroxy-2-methyl-4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxo-1,4-cyklohexadien-l-yl)butanoyl]-1-piperazinyl}fenyl)-2-165 • ·· · ·« ·· ·4 ·· ♦ · ® < ·· : :··.. ;pqt/ijf^s/o?25cj9 9 9 9 9 9 9 9 9999 99 999 99 99 999 thiofen-karboximidamid;N-{4-[2-(1,3-dimethyl-2, 6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydro-7Hpurin-7-yl)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;Ν’—(4-{4—[2,6-di(1-pyrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1piperazinyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamid;Ν'—{4—[2—({[4-(dimethylamino)anilino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;N-{[1-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]-amino}fenyl)cyklobutyl]methyl}-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2chromankarboxamid;N'-{4-[4-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]-fenyl}-2thiofenkarboximidamid;Ν'—(4—{2—[[5-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methoxybenzyl](methyl)amino]ethyl}fenyl)-2-thiofenkarboximidamid;4-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenyl)-N-{1—[3 — (dimethylamino)propyl]-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylJbutanamid;3-[(5—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-2-methoxybenzyl)amino]-N-[1-(1-naftylmethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5- y1]propanamid;nebo jejich sole.4. Produkt podle nároku 3, vyznačující se tím, že je jednou • ΦΦ · «· ·· ·- 166 - ·· :··. . *:P«T/^9§/0?25C5 • · · ··· · · · ··· ·· ··· »· ·· ··· z následujících sloučenin:2-hydroxy-5-methoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl[benzamid;2,5-dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)- amino]fenyl]ethyl}benzamid;2-hydroxy-3-dimethoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl[benzamid;N-(2-hydroxy-3-terc.-butyl-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino[benzenbutanamid;-3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{2-[4-[(2thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}-2H-l-benzopyran-2karboxamid;-3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{1-[4-[(2thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]methyl[-2H-l-benzopyran-2karboxamid;N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino}benzen-propanamid;5-amino-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)2-hydroxybenzamid;5-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenyl)-N-[4(dimethylamino)fenyl]pentanamid;• ·υ v ·· ·· · ·· · ········- 167 - · :··. . jPQT/l»R^02ř50:··· ··· ♦ · · ··· 9· ··· *· ·· ··· (E)-N-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(2hydroxyfenyl)-2-propenamid;(E)-N-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(4hydroxyfenyl)-2-propenamid;(E)-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3(3,4-dihydroxyfenyl)-2-propenamid;(E)-N-(4 — { [amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(4hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2-propenamid;N-{4-[2-({2-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenoxy]ethyl}amino)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;-3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[4-(dimethylamino)fenyl]propanamid;3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]propanamid;3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]propanamid;3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[4-(4-morfolinyl)fenyl]propanamid;3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N(l-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid;3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-NPCT^lÍ9Á)32Ío í ' • · · · · · ··· ·· ·· ···- 168 (l-benzyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid;3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}benzyl)amino]-N[1-(1-naftylmethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]propanamid;Ν' -[4-(2 — {[5-(dimethylamino)-2-hydroxybenzyl] aminojethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;N-(4-{[(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)amino]methyl}fenyl)acetamid;Ν' -[4-(2-{[(8-hydroxy-2-chinolinyl)methyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;Ν' -[4-(2— {[3-fenyl-2-propenyl]aminojethyl)fenyl]-2thiofenkarboximidamid;Ν' -[4-(2-{[3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-propenyl]amino]ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;Ν' -[4-(2 — {[3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2-propenyl]amino]ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;Ν' -[4-(2— {[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2Hchromen-2-yl)methyl]amino}ethyl)fenyl]-2thiofenkarboximidamid;Ν'—(4—[2—[[(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2propenyl](methyl)amino]ethyl}fenyl)-2thiofenkarboximidamid;- 169 • ·· · ·· ·· ··· ·· · · · · : i. RCT/řR^9/62250 : • · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· ··N ' - (4-{2-[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]ethyl}fenyl)2-thiofenkarboximidamid;N'-{4-[2-({[4-(dimethylamino)anilino]karbony1}amino)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;N-{[1-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]-amino}fenyl)cyklobutyl]methyl}-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2chromankarboxamid; nebo a jejich sole.5. Produkt podle nároku 4, vyznačující se tím, že je jednou z následujících sloučenin:2-hydroxy-5-methoxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)amino]fenyl]ethyl}benzamid;2,5-dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thienyl(imino)methyl)- amino] fenyl] ethylj^benzamid;N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino}benzenpropanamid;5-amino-N-(4 — {[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)2-hydroxybenzamid;5-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]aminojfenyl)-N-[4(dimethylamino)fenyl]pentanamid;(E)-N-(4—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(2hydroxyfenyl)-2-propenamid;• ·- 170 • · · · · · · ·PCTA=Ffe9te$0 í : • · · · · · ··· ·· ·· · · · (E)-N-(4-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3(3,4-dihydroxyfenyl)-2-propenamid;(E)-N-(4 — {[amino(2-thienyl)methyliden]amino}fenethyl)-3-(4hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2-propenamid;N-{4-[2-((2-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenoxy]ethyl}amino)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[4-(dimethylamino)fenyl]propanamid;-3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[3,5-di(terc.-butyl)-4-hydroxyfenyl]propanamid;3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N(1-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid;3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N(1-benzyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid;3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]aminojbenzyl)amino]-N[1-(1-naftylmethy1)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]propanamid;N' — [4 —(2—{[5-(dimethylamino)-2-hydroxybenzyl]aminojethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;N1-[4-(2-{[(8-hydroxy-2-chinolinyl)methyl]aminojethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;Ν' -[4-(2-{[3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-propenyl]• ·- 171 PCtÍFFÍ99Í)32Ío í í • · · · · · ··· ·· ·· ·· · amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;Ν' -[4-(2— {[3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2-propenyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;Ν' -[4-(2-{[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2Hchromen-2-yl)methyl]amino}ethyl)fenyl]-2thiofenkarboximidamid;Ν' -(4 — {2—[[(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2propenyl](methyl)amino]ethyl}fenyl)-2thiofenkarboximidamid;N'-(4-{2-[4-fenyl-3,β-dihydro-l(2H)-pyridinyl]ethyl}fenyl)-2- thiofenkarboximidamid;nebo jejich sole.
- 6. Produkt podle nároku 5, vyznačující se tím, že je jednou z následujících sloučenin:N-(2-hydroxy-5-methoxy)-4-{[2-thienyl(imino)methyl]amino}benzen-propanamid;N—[4—[2—({2—[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenoxy]ethyl}amino)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid;3- [(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N[4-(dimethylamino)fenyl]propanamid;3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}-benzyl)amino]-N• ** · ·**· ··· ♦ ··- 172 - :··. PCTJFFÍ99A)22£o í · • · · ··· ··· ·· · ·· ··· ·· ·· ·«· [3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl]propanamid;3-[(3-{[amino(2-thienyl)methyliden]amino]-benzyl)amino]-N(1-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid;3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino]-benzyl)amino]-N(l-benzyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid;3-[(3—{[amino(2-thienyl)methyliden]amino}benzyl)amino]-N[1-(1-naftylmethy1)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]propanamid;Ν' -[4-(2-{[5-(dimethylamino)-2-hydroxybenzyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;Ν' -[4-(2-{[3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-propenyl]amino}ethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;Ν' -[4-(2— {[3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2-propenyl]aminojethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;Ν' -[4-(2—{[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2Hchromen-2-yl)methyl]amino}ethyl)fenyl]-2thiofenkarboximidamid;N'-(4-{2-[[(E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2propenyl](methyl)amino]ethyl}fenyl)-2thiofenkarboximidamid;nebo a jejich sole.
- 7. Jako nové průmyslové výrobky, sloučeniny obecného vzorce173 • · · · · · >PCT?Ff499j)22|0 · (IS) kdeA představuje:buď zbytek, kde Ri, R2 a R3 představuji nezávisle halogen, OH skupinu nebo SRg skupinu nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl, alkenyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo NR7R8 zbytek,R4 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,R5 představuje atom vodíku, OH skupinu nebo SR6 skupinu nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,174 :··. PC1?FR99?022^0 :• · · · · · ♦ • · ·· · ·R6 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,R7 a R8 nezávisle představuje atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo -CO-Rg zbytek, kde Rg představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;nebo R3 zbytek, kde Ri, R2 a R3 představují nezávisle atom vodíku, OH skupinu nebo SR6 skupinu, halogen nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl, alkenyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo NR7R8 zbytek,R4 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,R6 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,R7 a R8 nezávisle na sobě představují atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo -CO-Rg zbytek, kde Rg- 175 • ·♦ · ·· ·· ·9 · · · · · 9 9 ♦·· : :·*. pciyFR9£jO2Z5o: :• 9 · · · · 9 99999 99 999 99 99999 představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;nebo zbytek, kde Ri, R2 a R3 představují nezávisle atom vodíku, halogen, OH skupinu nebo SR6 skupinu, lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl, alkenyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhliku, nebo NR7R8 zbytek,R4 a R5 nezávisle na sobě představuji atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R4 a R5 společně tvoří s atomem dusíku popřípadě substituovaný heterocyklus, který je čtyřčlený až sedmičlený a který má 1 až 3 heteroatomy, mezi které patří atom dusíku, který je již přítomný, dodatečné heteroatomy jsou vybrané nezávisle ze skupiny složené z atomů 0, N a S, nebo také R4 představuje zbytek alkylsulfonyl, alkylsulfoxid nebo alkylkarbonyl a R5 představuje H,R6 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku,176 • φφ · ·♦ φφ ·Φφ φ φφ φ φ · · φφ : :··. pc-í/fr93O225o : :ΦΦΦ φφφ φφφ φφφ φφ φφφ φφ φφ φφφR7 a R8 nezávisle na sobě představuji atom vodíku, OH skupinu, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo -CO-R9 zbytek, kde R9 představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;nebo zbytek, kde T představuje -(CH2)k- zbytek, k představuje 1 nebo 2, a R5 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů nebo zbytek, kde R7 a Rg představují nezávisle atom vodíku neboOH skupinu, nebo- 177 - • ♦♦ · ·· ··999 9 99999999 : :·♦. .pc-c/Ff?9W25o::• φ 9 9 9 9 9 99999 99 999 99 99999 zbytek, kde Rg představuje atom vodíku, OH skupinu nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek, kde T představuje -(CH2)k- zbytek, k představuje 1 nebo 2, a Ri7 představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek arylalkyl, diarylalkyl, bis-arylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl nebo dialkylaminoalkyl, nebo R17 také představuje (heterocyklo)alkylový zbytek, kde heterocyklus je nasycený nebo nenasycený, je tříčlený až sedmičlený a obsahuje alespoň jeden atom dusíku, uvedený atom dusíku může popřípadě být substituovaný atomem vodíku nebo alkylovým zbytkem, nebo- 178 • ·· ♦ ·· ·· · φφ · ·· · · φφφφ : ···. .pcf/FfWQ225o· :φφφ ·φφ Φ·ΦΦΦ· ·· ··♦ ·4 ·· ··♦ zbytek, kde R10 a Ru představují nezávisle atom vodíku neboOH skupinu, nebo konečně jeden z zbytků,B představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, pětičlený nebo šestičlený karbocyklický nebo heterocyklický aryl, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy, které jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího 0, S, N a zejména zbytky thiofen, furan, pyrol nebo thiazol, arylový zbytek může popřípadě být- 179 • ·· · ·· · •· · ···· · · ·· : :·*. .PCT/FR99/Q2250: :·*· » · · · · · ··· 99 999 99 99 999 substituovaný jednou nebo více skupinami, které jsou vybrané ze skupin lineárních nebo rozvětvených zbytků alkyl, alkenyl nebo alkoxy, které sestávají z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo také B představuje NR13R14 zbytek, kde R13 a R34 představují nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R13 a R14 společně tvoří s atomem dusíku nearomatický heterocyklus s pěti až šesti členy, prvky řetězce jsou vybrané ze skupiny, která obsahuje -CH2-, -NH, -0- nebo -S-;X představuje vazbu nebo -(CH2)m-, -O-(CH2)m-, -S-(CH2)m, NRi5-(CH2)m-, -CO-NR15, -0-(CH2) m-C0-, -S-(CH2)m-C0-, -NR1S(CH2)m-CO-, - (CH2) m-C (OH) (CH3)-C0-, -CH=CH-nebo-CH=N- zbytek;Y představuje vazbu nebo -(CH2)n- nebo - (CH2) r-Q- (CH2) szbytek,Q představuje zbytek piperazin, homopiperazin, 2-methylpiperazin, 2,5-dimethyl-piperazin, piperidin, 1,2,3,6tetrahydropyridin, pyrolidin, azetidin nebo thiazolidin nebo nasycený uhlíkový kruh, který sestává z 3 až 7 členů;Φ představuje vazbu nebo - (CH2) p- (CH2) q-, - (CH2) p-S- (CH2) q-,-(CH2)p-NRi6-(CH2)q-, - (CH2)p-CO-NR16- (CH2) q- nebo -CO-(CH2)pNRi6-(CH2)q zbytek;*: Τ’. .PČf/Ff^9§/Q2t50; *180 • ♦ · · · · ♦ · · ··· ·· ··· ·« ·« ·<·Z představuje NO2 nebo NH2;R12 představuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;Ris a Ri6 představují nezávisle atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo -CO-Ri8 zbytek, kde Ri8 představuje lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;m, n, p, q, r a s jsou celá čísla v rozmezí od 0 do 6;přitom se předpokládá, že:- pokud A představujeR zbytek, potom Y představuje zbytek piperidin;- pokud A představuje *í i“. .PCÍ/&99/Q2?50j • · · · · · · ·- 181 - zbytek, potom Y představuje - (CH2) r~Q-(CH2) s- zbytek, kde Q představuje nasycený uhlíkový kruh, který sestává z 3 až 7 členů;- a pokud A představuje zbytek s alespoň dvěma z zbytků Ri, R2, R3 a R5 představujícími H, potom X představuje -CH=CH- nebo -CH=Na skupina Χ-Υ-Φ- nepředstavuje -CH=CH-CO-co~, ve kterém ω představuje libovolný zbytek.
- 8. Jako nové průmyslové výrobky, sloučeniny obecného vzorce (IS')182 • ·φ · ·· ·· · ·· · ·· · · · · ·· ; i“. .PCJ7RR9S/Q2550Í ί < ♦ · · · · · · · ·«* ·· ··· Φ· ·· ··· kde:π představuje atom vodíku nebo ochrannou skupinu typu karbamátu;R15 a Rí6 představují nezávisle atom vodíku, lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo a -CO-Rig zbytek, kde Rig představuje lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl nebo alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;T představuje -(CH2)k~ zbytek, k představuje 1 nebo 2;R17 představuje lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkyl, diarylalkyl, bis-arylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl nebo dialkylaminoalkyl, nebo Ri7 také představuje (heterocyklo)alkylový zbytek, kde heterocyklus je nasycený nebo nenasycený, má 3 až 7 členů a obsahuje alespoň jeden atom dusíku, uvedený atom dusíku je popřípadě substituovaný atomem vodíku nebo alkylovým zbytkem;a p je celé číslo jdoucí od 0 do 6.183 ·· « ·· ·· ·· · · · · :*% · PCft7ÉR9&/6át5ď • ·« ··· ·· ·· ···
- 9. Produkt obecného vzorce (I) podle jednoho z nároků 1 až 6, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedeného produktu jako léčivo.
- 10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinou látku alespoň jeden produkt podle jednoho z nároků 1 až 6, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedeného produktu.
- 11. Použiti produktu obecného vzorce (I) podle jednoho z nároků 1 až 6, nebo farmaceuticky přijatelné sole uvedeného produktu, za účelem výroby léčiva určeného k inhibici NO syntázy.
- 12. Použiti produktu obecného vzorce (I) podle jednoho z nároků 1 až 6, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedeného produktu, za účelem výroby léčiva určeného k inhibici peroxidace lipidů.
- 13. Použití produktu obecného vzorce (I) podle jednoho z nároků 1 až 6, nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedeného produktu, za účelem výroby léčiva, které vykazuje jak inhibični aktivitu NO syntázy a tak inhibični aktivitu peroxidace lipidů.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9811868A FR2783519B1 (fr) | 1998-09-23 | 1998-09-23 | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20011055A3 true CZ20011055A3 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=9530744
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20011055A CZ20011055A3 (cs) | 1998-09-23 | 1999-09-22 | Nové deriváty amidinů, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiv a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6653312B1 (cs) |
EP (2) | EP1115719B1 (cs) |
JP (1) | JP2002526493A (cs) |
KR (1) | KR100746762B1 (cs) |
CN (1) | CN1148367C (cs) |
AT (1) | ATE233750T1 (cs) |
AU (1) | AU766373B2 (cs) |
BR (1) | BR9913904A (cs) |
CA (1) | CA2344224A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20011055A3 (cs) |
DE (1) | DE69905738T2 (cs) |
DK (1) | DK1115719T3 (cs) |
ES (1) | ES2194501T3 (cs) |
FR (1) | FR2783519B1 (cs) |
HK (1) | HK1042486B (cs) |
HU (1) | HUP0103513A3 (cs) |
IL (1) | IL141998A (cs) |
MY (1) | MY127537A (cs) |
NO (1) | NO327535B1 (cs) |
NZ (1) | NZ511189A (cs) |
PL (1) | PL347480A1 (cs) |
PT (1) | PT1115719E (cs) |
RU (1) | RU2238939C2 (cs) |
WO (1) | WO2000017190A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200103204B (cs) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2798127A1 (fr) * | 1999-09-03 | 2001-03-09 | Expansia Sa | Nouveau procede de preparation d'amidines derivees de l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchrommane-2-carboxy- lique |
FR2801053B1 (fr) * | 1999-11-16 | 2004-06-25 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments |
AU2001256733A1 (en) * | 2000-05-16 | 2001-11-26 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
FR2812198B1 (fr) * | 2000-07-28 | 2008-07-18 | Sod Conseils Rech Applic | DERIVES D'AMIDINES INHIBITEURS DE PHOSPHATASES cdc25 |
WO2003042190A1 (en) | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Pfizer Products Inc. | N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists |
PA8557501A1 (es) | 2001-11-12 | 2003-06-30 | Pfizer Prod Inc | Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas |
DE10162114A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-26 | Schering Ag | Neue Amidin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln |
JP2005538953A (ja) * | 2002-05-28 | 2005-12-22 | 3−ディメンショナル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 新規チオフェンアミジン、それらの組成物、および補体媒介疾患および病気を治療する方法 |
US20040097554A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-20 | Pfizer Inc | Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents |
US7071223B1 (en) * | 2002-12-31 | 2006-07-04 | Pfizer, Inc. | Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor |
PA8591801A1 (es) | 2002-12-31 | 2004-07-26 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7. |
DK1622569T3 (en) | 2003-04-24 | 2015-12-14 | Incyte Holdings Corp | AZA-SPIRO-alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases |
JP4731468B2 (ja) * | 2003-05-12 | 2011-07-27 | ファイザー・プロダクツ・インク | P2x7受容体のベンズアミド阻害剤 |
AU2004263373A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-17 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Anthelmintic and insecticide pyrimidine derivatives |
AU2005258911A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Pfizer Products Inc. | Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H`1,2,4!triazin-2-YL!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers |
WO2006003513A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Pfizer Products Inc. | Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-`1,2,4!-triazin-2-yl!benzamide derivatives with p2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid |
EP1763353A1 (en) * | 2004-06-29 | 2007-03-21 | Warner-Lambert Company LLC | COMBINATION THERAPIES UTILIZING BENZAMIDE INHIBITORS OF THE P2X<sb>7</sb> RECEPTOR |
EP2594318B1 (en) | 2005-04-15 | 2020-06-10 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods of facilitating cell survival using neurotrophin mimetics |
AU2007221207A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2007143600A2 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Incyte Corporation | Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases |
US8173813B2 (en) * | 2007-03-23 | 2012-05-08 | Neuraxon, Inc. | Quinolone and tetrahydroquinolone and related compounds having NOS inhibitory activity |
EP3103791B1 (en) | 2007-06-27 | 2018-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
PL2220030T3 (pl) | 2007-11-06 | 2016-07-29 | Bioelectron Tech Corp | Pochodne 4-(p-chinonylo)-2-hydroksybutanamidu do leczenia chorób mitochondrialnych |
JP2011513420A (ja) * | 2008-03-05 | 2011-04-28 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置 |
HRP20171415T4 (hr) | 2009-06-25 | 2023-03-03 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterociklični spojevi za liječenje neuroloških i psiholoških poremećaja |
WO2010151711A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Alkermes, Inc. | Prodrugs of nh-acidic compounds |
EP3470402B1 (en) | 2009-11-12 | 2021-01-06 | Pharmatrophix Inc. | Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts |
US10273219B2 (en) | 2009-11-12 | 2019-04-30 | Pharmatrophix, Inc. | Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts |
WO2011163594A2 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Alkermes, Inc. | Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives |
CN103561746B (zh) | 2011-03-18 | 2018-05-29 | 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 | 包含脱水山梨糖醇酯的药物组合物 |
NZ722096A (en) | 2011-12-15 | 2016-11-25 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Prodrugs of secondary amine compounds |
EP2827868B8 (en) | 2012-03-19 | 2019-12-18 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters |
CA2867137C (en) | 2012-03-19 | 2020-12-08 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole prodrugs and benzyl alcohol |
CA2867123C (en) | 2012-03-19 | 2021-02-16 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising water-insoluble antipsychotic agents and glycerol esters |
US9024044B2 (en) * | 2012-06-14 | 2015-05-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Heteroarylcarboxylic acid ester derivative |
EP2872497B2 (en) * | 2012-07-12 | 2019-10-09 | Khondrion Ip B.V. | Chromanyl derivatives for treating mitochondrial disease |
CA2885196C (en) | 2012-09-19 | 2021-06-22 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
EP2762134A1 (en) * | 2013-02-04 | 2014-08-06 | Bioversys AG | Composition for treatment of pathogens that are resistant to tetracyclines |
CN110368360A (zh) | 2014-03-20 | 2019-10-25 | 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 | 具有增加的注射速度的阿立哌唑制剂 |
CA2971252A1 (en) | 2014-12-16 | 2016-06-23 | Bioelectron Technology Corporation | Polymorphic and amorphous forms of (r)-2-hydroxy-2-methyl-4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl)butanamide |
US10815211B2 (en) * | 2015-10-08 | 2020-10-27 | Khondrion Ip B.V. | Compounds for treating mitochondrial disease |
CN112423754A (zh) | 2018-03-05 | 2021-02-26 | 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 | 阿立哌唑的给药策略 |
CA3162166A1 (en) | 2019-12-02 | 2021-06-10 | Storm Therapeutics Limited | Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors |
CN114621101A (zh) * | 2020-12-11 | 2022-06-14 | 李冰坚 | 一种3,5-二甲基-1,2-苯二胺二盐酸盐的精制方法 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB948071A (en) * | 1959-05-01 | 1964-01-29 | May & Baker Ltd | New heterocyclic compounds |
US4631287A (en) * | 1985-04-16 | 1986-12-23 | Usv Pharmaceutical Corp. | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
DE3632329A1 (de) * | 1986-09-24 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Substituierte phenylsulfonamide |
DE3728748A1 (de) * | 1987-08-28 | 1989-03-09 | Henkel Kgaa | Haarfaerbemittel |
US4874864A (en) * | 1988-05-24 | 1989-10-17 | Pfizer Inc. | Benzamide protease inhibitors |
DE3908298A1 (de) * | 1989-03-14 | 1990-09-20 | Bayer Ag | Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-n,n'-sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
EP0690851B1 (en) * | 1993-03-23 | 1999-05-19 | Astra Aktiebolag | Guanidine derivatives useful in therapy |
GB9312761D0 (en) * | 1993-06-21 | 1993-08-04 | Wellcome Found | Amino acid derivatives |
HUT75876A (en) * | 1993-08-12 | 1997-05-28 | Astra Ab | Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation |
AU682768B2 (en) * | 1994-05-07 | 1997-10-16 | Astra Aktiebolag | Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase |
JP3720395B2 (ja) | 1994-09-20 | 2005-11-24 | 京都薬品工業株式会社 | 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途 |
AU2629795A (en) * | 1994-12-12 | 1996-07-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Aniline derivative having the effect of inhibiting nitrogen monoxide synthase |
IL123939A (en) * | 1995-10-05 | 2001-11-25 | Kyoto Pharma Ind | The history of the heterocycles and the pharmaceutical preparations containing them |
FR2753098B1 (fr) | 1996-09-06 | 1998-11-27 | Sod Conseils Rech Applic | Composition pharmaceutique comprenant au moins un inhibiteur de no synthase et au moins un piegeur des formes reactives de l'oxygene |
FR2761066B1 (fr) * | 1997-03-24 | 2000-11-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
US6335445B1 (en) * | 1997-03-24 | 2002-01-01 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
FR2764889B1 (fr) * | 1997-06-20 | 2000-09-01 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1998
- 1998-09-23 FR FR9811868A patent/FR2783519B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-09-22 PL PL99347480A patent/PL347480A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-09-22 DE DE69905738T patent/DE69905738T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 RU RU2001111022A patent/RU2238939C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 JP JP2000574099A patent/JP2002526493A/ja active Pending
- 1999-09-22 EP EP99943024A patent/EP1115719B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 KR KR1020017003733A patent/KR100746762B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 WO PCT/FR1999/002250 patent/WO2000017190A2/fr not_active Application Discontinuation
- 1999-09-22 PT PT99943024T patent/PT1115719E/pt unknown
- 1999-09-22 IL IL14199899A patent/IL141998A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 NZ NZ511189A patent/NZ511189A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 US US09/787,467 patent/US6653312B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-22 HU HU0103513A patent/HUP0103513A3/hu unknown
- 1999-09-22 AT AT99943024T patent/ATE233750T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 MY MYPI99004114A patent/MY127537A/en unknown
- 1999-09-22 DK DK99943024T patent/DK1115719T3/da active
- 1999-09-22 BR BR9913904-9A patent/BR9913904A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-22 AU AU56314/99A patent/AU766373B2/en not_active Ceased
- 1999-09-22 CA CA002344224A patent/CA2344224A1/fr not_active Abandoned
- 1999-09-22 ES ES99943024T patent/ES2194501T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 EP EP02026170A patent/EP1318149A1/fr not_active Withdrawn
- 1999-09-22 CZ CZ20011055A patent/CZ20011055A3/cs unknown
- 1999-09-22 CN CNB998126586A patent/CN1148367C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-22 NO NO20011479A patent/NO327535B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 ZA ZA200103204A patent/ZA200103204B/en unknown
-
2002
- 2002-05-24 HK HK02103892.1A patent/HK1042486B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-12 US US10/662,183 patent/US7473779B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-10-14 US US11/250,783 patent/US7576241B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20011055A3 (cs) | Nové deriváty amidinů, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiv a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
US7186752B2 (en) | Derivatives of N-(iminomethyl)amines, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
ES2263971T3 (es) | Compuestos y su uso como inhibidores de 5-ht. | |
US6727239B1 (en) | Derivatives of 2-aminopyridines, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing them | |
SK286911B6 (sk) | 2-(Iminometyl)aminofenylové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
US20020007062A1 (en) | New derivatives of 2-(iminomethyl) amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
WO2006103342A2 (fr) | Derives d'indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
US5254548A (en) | Compounds having an aryltriazine structure | |
CZ20023105A3 (cs) | Nové heterocyklické nebo benzenové deriváty kyseliny lipoové, jejich příprava a jejich použití jako léčiv | |
JPS5927880A (ja) | 複素環式誘導体、その製法及びそれらを含む医薬組成物 | |
JP2002535329A (ja) | 置換1−(4−ピペリジル)−3−(アリール)イソチオウレア類、その調製およびその治療用途 | |
MXPA01003014A (en) | Novel amidine derivatives, their preparation and application as medicines and pharmaceutical compositions containing same | |
JP2003514811A (ja) | 新規なアミジン誘導体、その調製及びその医薬としての使用 | |
CN115677703A (zh) | 吡啶酮类化合物及其用途 | |
FR2805537A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide lipoique, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
MXPA01003006A (en) | Novel n-(iminomethyl)amine derivatives, their preparation, their use as medicines and compositions containing them |