JP2011513420A - レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置 - Google Patents
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- 0 CC(C*)CCCC(C)(*)CCC(C(C(*)=C1)=O)=C(*2CC2)C1=O Chemical compound CC(C*)CCCC(C)(*)CCC(C(C(*)=C1)=O)=C(*2CC2)C1=O 0.000 description 2
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Abstract
Description
本願は、2008年3月5日に出願された米国仮特許出願第61/068,330号、および2008年9月5日に出願された米国仮特許出願第61/191,198号の優先権の利益を主張する。これらの米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、レドックス活性治療薬の投与による、聴覚機能障害の予防的および治療的処置、特に、患者における内有毛細胞損傷もしくは消失、ニューロン損傷、ニューロンの消失もしくは変性を伴う、騒音誘発性、年齢誘発性および耳毒素誘発性の聴覚機能障害の治療のため、または耳毒性薬剤による毒性副作用の予防のための、組成物および方法に関する。本発明は、平衡機能障害の予防的および治療的処置のための組成物および方法にも関する。
聴覚機能障害は、何百万もの人々に影響を及ぼしている重篤なハンディキャップである。聴覚機能障害は、末梢聴覚系の有毛細胞および/または該有毛細胞から脳へ聴覚信号を伝達するらせん神経節内の一次求心性ニューロンを損傷する、感染症、機械的傷害、大きな音、老化および化学物質によって誘発される中毒性難聴を含む多種多様な原因によって生じ得る。
聴覚機能障害の治療にて使用されるいくつかのレドックス活性治療化合物は、式Iの化合物:
破線で示されている結合は、独立に、単結合または二重結合であってよく、
R1、R2およびR3は、H、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ハロアルキル、CN、F、Cl、BrおよびIから独立に選択され、かつ
R4は、ヒドロキシおよび(C1〜C4)−アルキルから独立に選択され、R5は、(C1〜C4)−アルキルから独立に選択され、かつR6は水素であるか、または
R4はアルキルであり、かつR5およびR6は水素であるか、または
R4はアルキルであり、かつR5およびR6は一緒になって二重結合を形成する]
ならびにそれらの塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物である。
R21、R22およびR23は、H、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ハロアルキル、CN、F、Cl、BrおよびIから独立に選択され、
R24は、(C1〜C20)−アルキル、(C1〜C20)−アルケニル、(C1〜C20)−アルキニル、ならびに少なくとも1個の二重結合および少なくとも1個の三重結合を含有する(C1〜C20)から独立に選択される]
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物である。
破線で示されている結合は、単結合または二重結合であってよく、
R31、R32およびR33は、H、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−ハロアルキル、(C2〜C5)−アルケニル、(C2〜C5)−ハロアルケニル、(C2〜C5)−アルキニル、−(C1〜C5)−ハロアルキニル、OR35、SR35、CN、F、Cl、Br、I、N3およびNR35R36からなる群から独立に選択され、ここで、R35およびR36は、H、(C1〜C5)−アルキル、(C3〜C5)−シクロアルキル、(C1〜C5)−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキルおよび−(C=O−(C0〜C8)−アルキル−(C6〜C10)−アリール−(C0〜C8)−アルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはこれらの基から選択されるR35およびR36は、組み合わさって環を形成し、
R34は、1〜32個の炭素原子および任意の数の単、二重または三重結合を化学的に可能な任意の組合せで含有する直鎖または分枝鎖基を表し、
Xは、H、F、Cl、Br、I、CN、−N3、−NR37R38および−OR39からなる群から選択され、ここで、R37およびR38は、H、(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキルから独立に選択されるか、あるいはR37およびR38のいずれか一方は、−(C=O)−(C1〜C8)−ハロアルキル;−(C=O)−NH2;−(C=O)−NH(C1〜C8)−アルキル;−(C=O)−NH(C1〜C8)−ハロアルキル;−(C=O)−NR301R302(ここで、R301およびR302は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R301およびR302とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい);−(C=O)−O−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−O−(C1〜C8)−ハロアルキル、−S(O)2−(C1〜C8)−アルキル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−アラルキルからなる群から独立に選択され、かつR37またはR38の他方は、H、(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキルであるか、あるいはこれらの基から選択されるR37およびR38は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R37およびR38とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよく;R39は、H、−(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NH−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−NH(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NR301R302(ここで、R301およびR302は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R301およびR302とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい)、−(C=O)−O−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−O−(C1〜C8)−ハロアルキル、−S(O)2−(C1〜C8)−アルキル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−アラルキルから独立に選択され、但し、R31およびR32の両方が−OCH3であり、かつR33が−CH3である場合、Xは−Hでも−OHでもない]
またはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、ホスフェート置換形態、スルフェート置換形態、ホスフェート/スルフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である。
nは0から9までを含む整数であり、各ユニットは同じであっても異なっていてもよく、
破線によって示される結合(複数可)は、互いに独立に、単結合または二重結合であってよく、
R41、R42およびR43は、H、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−ハロアルキル、(C2〜C5)−アルケニル、(C2〜C5)−ハロアルケニル、(C2〜C5)−アルキニル、(C2〜C5)−ハロアルキニル、−OR45、−SR45、CN、F、Cl、Br、I、N3および−NR45R46からなる群から独立に選択され、ここで、R45およびR46は、H、(C1〜C5)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C5)−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキルおよび−(C=O)−(C0〜C8)−アルキル−(C6〜C10)アリール−(C0〜C4)アルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはこれらの基から選択されるR45およびR46は、組み合わさって環を形成し、
R44は、H、−OR45、−SR45、F、Cl、Br、Iおよび−NR45R46からなる群から選択され、
Xは、H、−NR47R48、−OR49および−(CH2)2C(CH3)2OHからなる群から選択され、
R47およびR48は、H、−(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)ハロアルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキルから独立に選択されるか、あるいはR47およびR48のいずれか一方は、−(C=O)−(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−(C1〜C8)アルキル、−(C=O)−NH(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NR401R402(ここで、R401およびR402は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R401およびR402とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい)、−(C=O)−O−(C1〜C8)アルキル、−(C=O)−O(C1〜C8)−ハロアルキル、−S(O)2−(C0〜C8)−アルキル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−アラルキルからなる群から独立に選択され、かつR47またはR48の他方は、H、(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキルであるか、あるいはこれらの基から選択されるR47およびR48は、組み合わさって環を形成するか、あるいはR47およびR48は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R47およびR48とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよく;R49は、H、(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−(C1〜C8)ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−NH(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NR401R402(ここで、R401およびR402は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R401およびR402とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい)、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−O(C1〜C8)−ハロアルキル、−S(O)2(C1〜C8)−アルキル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−アラルキルから独立に選択され、但し、n=3の場合、R44が−Hまたは−OHであればXは−Hではなく、R41およびR42が−OCH3であり、かつR43が−CH3である場合、R44はHでも−OHでもないか、またはXはHでも−OHでも−(CH2)2C(CH3)2OHでもないかのいずれかである]
またはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、ホスフェート置換形態、スルフェート置換形態、ホスフェート/スルフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である。
R51、R52およびR53は、水素および(C1〜C6)−アルキルから独立に選択され、
R54は(C1〜C6)−アルキルであり、
R55およびR56は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、(C1〜C40)−アルキル、(C1〜C40)−アルケニル、(C1〜C40)−アルキニルおよびアリールから独立に選択され、但し、R55およびR56の一方のみがヒドロキシであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基は、
−OR501、−S(O)0〜2R501、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR501R502、オキソ、(C3〜C6)−シクロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)−R503、−C(=O)−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(=O)−O−R503、−C(=O)−O−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(=O)−N−R503R504、−C(=O)−N−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−N−C(=O)−R503、−N−C(=O)−(C0〜C6)−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(=O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(=O)−O−(C1〜C6)−アルキルでさらに置換されていてよく、ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの1個は、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、あるいは
R55およびR56は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、オキソ、−OR501、−SR501、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR501R502、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(=O)−H、−C(=O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−OHまたは−C(=O)−O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成するか、あるいは
R55およびR56は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、ここで、4位の窒素置換は、式Vaの化合物(式中、R51、R52、R53およびR54は上記で定義された通りである):
R501およびR502は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)−H、−C(=O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(=O)−アリールおよび−C(=O)−(C1〜C6)−アルキル−アリールからなる群から独立に選択され、かつ
R503およびR504は、水素および(C1−C6)−アルキルから選択される]
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物である。
R61は、アリール−(C0〜C6)−アルキル−またはヘテロシクリル−(C0〜C6)−アルキル−であり、ここで、該アリールまたはヘテロシクリルは、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、CN、ニトロ、−C(=O)OR64、−NR65R66、−C(=O)NR65R66、−SH、(C1〜C6)−チオアルキルおよび−C(=O)R64から選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、該(C0〜C6)−アルキル基は、OH、−O−(C1〜C4)−アルキル、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、オキソまたはハロゲンで場合によって置換されており、かつ
R62およびR63は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキルおよび(C1〜C6)−アルコキシから独立に選択されるか、あるいは
R63は、アリール−(C0〜C6)−アルキル−またはヘテロシクリル−(C0〜C6)−アルキル−であり、ここで、該アリールまたはヘテロシクリルは、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル−、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、CN、ニトロ、−C(=O)OR64、−NR65R66、−C(=O)NR65R66、−SH、(C1〜C6)−チオアルキル−および−C(=O)R64から選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、該(C0〜C6)−アルキル基は、OH、−O(C1〜C4)−アルキル、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、オキソまたはハロゲンで場合によって置換されており、かつ
R61およびR62は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキルおよび(C1〜C6)−アルコキシから独立に選択され、
R64は、水素、(C1〜C6)−アルキル、アリールまたはアリール−(C1〜C6)−アルキル−であり、
R65およびR66は、互いに独立に、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル−、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(C1〜C6)−アルキル−であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は、オキソ、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシまたは−C(=O)OR64でさらに置換されていてよい]
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物である。
・ α−トコフェロールキノン(別名2−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン);
・ 2,3,5−トリメチル−6−(3,7,11,15−テトラメチル−ヘキサデシル)−[1,4]ベンゾキノン;
・ β−トコフェロールキノン;
・ γ−トコフェロールキノン;
・ α−トコトリエノールキノン(別名2−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチル−6,10,14−ヘキサデカトリエニル)−3,5,6−トリメチル−2,5−シクロヘキサジエン−1,4−ジオンまたは2−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチル−6,10,14−ヘキサデカトリエニル)−3,5,6−トリメチル−p−ベンゾキノン、CAS登録番号14101−66−7);
・ β−トコトリエノールキノン;
・ γ−トコトリエノールキノン;
・ 2,3,5−トリメチル−6−(3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル)−2,5−シクロヘキサジエン−1,4−ジオン;
・ 2,3,5−トリメチル−6−(3,7,11,15−テトラメチル−2,6,10,14−ヘキサデカテトラエニル)−2,5−シクロヘキサジエン−1,4−ジオン;
・ 2−ブチル−3−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2,3,5−トリメチル−6−(3,7,11,15−テトラメチル−ヘキサデカ−2,6,10,14−テトラエニル)−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−ブチル−3−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチル−ヘキサデシル)−5,6−ジメチル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチル−ヘキサデシル)−5,6−ジメチル−3−プロピル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 3−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチル−ヘキサデシル)−5−メチル−2−プロピル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチル−ヘキサデシル)−3−イソブチル−5,6−ジメチル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル]−3,5,6−トリメチル−2,5−シクロヘキサジエン−1,4−ジオン;
・ 2−ヘキシル−3,5,6−トリメチル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−オクチル−3,5,6−トリメチル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−ヘプタデカ−8,11−ジエニル−3,5,6−トリメチル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−ヘプタデカ−8−エニル−3,5,6−トリメチル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−tert−ブチル−3−ヘキシル−5,6−ジメチル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−ヘプタデカ−8,11−ジエニル−3,5−ジイソプロピル−6−メチル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−ヘプチル−3,5−ジイソプロピル−6−メチル−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2,3−ジメチル−5,6−ビス−(3−メチル−ブチル)−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−メチル−ブタ−2−エニル)−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−メチル−ブチル)−[1,4]ベンゾキノン;
・ 2−(7−クロロ−3−メチルヘプタ−2−エニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(6−クロロ−3−メチルヘキサ−2−エニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(6−ヨード−3−メチルヘキサ−2−エニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2,3,5−トリメチル−6−(3−メチルノナ−2−エニル)−1,4−ベンゾキノン;
・ 5−メチル−7−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ヘプタ−5−エンニトリル;
・ N−(5−メチル−7−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ヘプタ−5−エニル)アセトアミド;
・ 5−メチル−7−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ヘプタ−5−エナール;
・ 2−(7−ヒドロキシ−3−メチルヘプタ−2−エニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
・ 2−tert−ブチル−5,6−ジメチル−3−(3−メチルノナ−2−エニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
・ 2−(3,16−ジヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−6,10,14−トリエニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(16−アミノ−3−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−6,10,14−トリエニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(15−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−クロロ−15−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
・ 2−(3−クロロ−15−ヒドロキシ−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−6,10−ジエニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−イソペンチル−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2,3−ジイソペンチル−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
・ 7−5−メチル−7−(2,4,7−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ヘプタ−5−エニルアセテート;および
・ 2−(7−ヒドロキシ−3−メチルヘプタ−2−エニル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
ならびにそれらのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物または溶媒和物である。
・ 6,6’−(4,4’−(ピペラジン−1,4−ジイル)ビス(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブタン−4,1−ジイル))ビス(2,3,5−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン);
・ 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペリジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−ヘキシル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(シクロプロピルメチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−フェネチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシブチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシペンチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ メチル2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)アセテート;
・ N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−N−(6−ヒドロキシヘキシル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシフェネチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(アゼパン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペラジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ tert−ブチル4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタノイル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
・ N−(2−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドN−(2−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−フェネチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−ベンジル−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−フェニルプロピル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(ナフタレン−2−イル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(ベンゾフラン−2−イル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−クロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−エチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−メトキシフェニル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−(4−メトキシフェニル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−クロロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
およびそれらのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物または溶媒和物である。
試験は公知であり、聴覚機能障害を診断するために利用可能である。神経耳鼻科的、神経眼科的、神経学的検査および電気眼球図記録法が使用され得る(Wennmoら、Acta Otolaryngol(1982年)94巻:507〜15頁)。感受性および特異的尺度は、聴覚機能障害を有する患者を識別するために利用可能である。例えば、音叉試験を使用して、伝導性を感音聴覚消失と区別し、該消失が片側性であるかを決定することができる。聴力計は、デシベルで計測される聴覚消失を定量化するために使用される。このデバイスを用いて各耳について聴覚を計測し(典型的には125〜8000Hz)、プロットする。発話認識閾値は、発話が意味のある符号として認識される強度であり、種々の発話周波数で測定することができる。言語音の分析は内耳および第8神経に依存するため、発話または音素識別を測定し、感音聴覚消失の指標として使用することもできる。ティンパノメトリーは、伝音性聴覚消失を診断し、感音聴覚消失を有する患者の診断を補助するために使用され得る。蝸電図法(蝸牛マイクロホンの応答および第8神経の活動電位を計測する)および誘発反応聴力検査(音刺激に対する脳幹および聴覚皮質からの誘発反応を計測したもの)を、患者、特に、乳児および小児または病因不明の感音聴覚消失を有する患者において使用してよい。これらの試験は、療法に対する応答を評価する診断機能および臨床的機能に役立つ。
遺伝子導入マウスImmortomouse(商標)蝸牛の長期培養由来の条件付き不死化聴覚HEI−OC1細胞株は、Kalinec, G.ら、Audiol. Nerootol.、2003年;8巻、177〜189頁に記載されている。これは、聴細胞のインビトロ研究のための強力なツールとなる。これらの細胞は、線維芽細胞由来の細胞の起源となるアミノグリコシドによって誘発されるアポトーシスに対してより感受性である。So, H.S.、Hearing Research(2005年)204巻、127〜139頁およびDevarajanら、Hearing Research(2002年)、174巻、45〜54頁において記載されている通り、HEI−OC1細胞を、許容条件下、33℃、10%CO2で、10%のFBSを含有する高グルコースダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中に維持する。細胞を、さまざまな濃度の白金含有抗新生物剤(シスプラチンおよびその類似体等)またはアミノグリコシド系抗生物質(ゲンタマイシンおよびその類似体等)とともに、異なる期間にわたってインキュベートする。賦形剤中単独でインキュベートした細胞を対照とした。
難聴の性質を探究するために使用され得る幅広い動物モデルがある。げっ歯動物は、NIHL、薬物によって誘発される聴覚消失、SGNの特異的消失、進行性および年齢に関連する聴覚消失のモデルとなる。
本明細書において記載されている化合物は、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体および薬学的に許容されるビヒクル等の添加物との配合により、医薬組成物として配合できる。適切な薬学的に許容される賦形剤、担体およびビヒクルは、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等の処理剤、および薬物送達調節剤および増強剤、ならびに、それらの任意の2つ以上の組合せを含む。その他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、参照により本明細書に組み込まれる、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、Mack Pub. Co.、New Jersey(1991年)、ならびに「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia、第20版(2003年)および第21版(2005年)に記載されている。
インビトロ中毒性難聴スクリーニング
Kalinec, G.ら、Audiol. Nerootol.、2003年;8巻、177〜189頁に記載されている通りの、遺伝子導入マウスImmortomouse(商標)蝸牛の長期培養由来の条件付き不死化聴覚HEI−OC1細胞を、許容条件下、33℃、10%CO2で、10%のFBSを含有する高グルコースダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中に維持した。細胞を化合物とともに終夜前処理し、24時間の50uMシスプラチンインキュベーション後、カスパーゼ3/7活性によってアポトーシスを検出した。賦形剤中単独でインキュベートした細胞を対照とした。本発明の化合物は、約100nM未満のEC50を呈した。
Claims (33)
- 聴覚機能障害または平衡機能障害を有するかまたは有しやすい哺乳動物を予防または治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量のレドックス活性治療薬を投与するステップを含み、但し、前記レドックス活性治療薬は、イデベノンでもビタミンEでもトロロックスでもない方法。
- 前記レドックス活性治療薬が、式I、式II、式III、式IV、式Vおよび式VIから選択される化合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記レドックス活性治療薬が、下記の構造を有する式I、式II、式IIIおよび式IV:
破線で示されている結合は、独立に、単結合または二重結合であってよく、
R1、R2およびR3は、H、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ハロアルキル、CN、F、Cl、BrおよびIから独立に選択され、かつ
R4は、ヒドロキシおよび(C1〜C4)−アルキルから独立に選択され、R5は、(C1〜C4)−アルキルから独立に選択され、かつR6は水素であるか、または
R4はアルキルであり、かつR5およびR6は水素であるか、または
R4はアルキルであり、かつR5およびR6は一緒になって二重結合を形成する]
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物もしくは溶媒和物;
R21、R22およびR23は、H、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ハロアルキル、CN、F、Cl、BrおよびIから独立に選択され、
R24は、(C1〜C20)−アルキル、(C1〜C20)−アルケニル、(C1〜C20)−アルキニル、ならびに少なくとも1個の二重結合および少なくとも1個の三重結合を含有する(C1〜C20)から独立に選択される]
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物もしくは溶媒和物;
破線で示されている結合は、単結合または二重結合であってよく、
R31、R32およびR33は、H、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−ハロアルキル、(C2〜C5)−アルケニル、(C2〜C5)−ハロアルケニル、(C2〜C5)−アルキニル、−(C1〜C5)−ハロアルキニル、OR35、SR35、CN、F、Cl、Br、I、N3およびNR35R36からなる群から独立に選択され、ここで、R35およびR36は、H、(C1〜C5)−アルキル、(C3〜C5)−シクロアルキル、(C1〜C5)−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキルおよび−(C=O−(C0〜C8)−アルキル−(C6〜C10)−アリール−(C0〜C8)−アルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはこれらの基から選択されるR35およびR36は、組み合わさって環を形成し、
R34は、1〜32個の炭素原子および任意の数の単、二重または三重結合を化学的に可能な任意の組合せで含有する直鎖または分枝鎖基を表し、
Xは、H、F、Cl、Br、I、CN、−N3、−NR37R38および−OR39からなる群から選択され、ここで、R37およびR38は、H、(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキルから独立に選択されるか、あるいはR37およびR38のいずれか一方は、−(C=O)−(C1〜C8)−ハロアルキル;−(C=O)−NH2;−(C=O)−NH(C1〜C8)−アルキル;−(C=O)−NH(C1〜C8)−ハロアルキル;−(C=O)−NR301R302(ここで、R301およびR302は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R301およびR302とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい);−(C=O)−O−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−O−(C1〜C8)−ハロアルキル、−S(O)2−(C1〜C8)−アルキル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−アラルキルからなる群から独立に選択され、かつR37またはR38の他方は、H、(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキルであるか、あるいはこれらの基から選択されるR37およびR38は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R37およびR38とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよく;R39は、H、−(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NH−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−NH(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NR301R302(ここで、R301およびR302は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R301およびR302とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい)、−(C=O)−O−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−O−(C1〜C8)−ハロアルキル、−S(O)2−(C1〜C8)−アルキル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−アラルキルから独立に選択され、但し、R31およびR32の両方が−OCH3であり、かつR33が−CH3である場合、Xは−Hでも−OHでもない]
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物もしくは溶媒和物;
nは0から9までを含む整数であり、各ユニットは同じであっても異なっていてもよく、
破線によって示される結合(複数可)は、互いに独立に、単結合または二重結合であってよく、
R41、R42およびR43は、H、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−ハロアルキル、(C2〜C5)−アルケニル、(C2〜C5)−ハロアルケニル、(C2〜C5)−アルキニル、(C2〜C5)−ハロアルキニル、−OR45、−SR45、CN、F、Cl、Br、I、N3および−NR45R46からなる群から独立に選択され、ここで、R45およびR46は、H、(C1〜C5)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C5)−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキルおよび−(C=O)−(C0〜C8)−アルキル−(C6〜C10)アリール−(C0〜C4)アルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはこれらの基から選択されるR45およびR46は、組み合わさって環を形成し、
R44は、H、−OR45、−SR45、F、Cl、Br、Iおよび−NR45R46からなる群から選択され、
Xは、H、−NR47R48、−OR49および−(CH2)2C(CH3)2OHからなる群から選択され、
R47およびR48は、H、−(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)ハロアルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキルから独立に選択されるか、あるいはR47およびR48のいずれか一方は、−(C=O)−(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−(C1〜C8)アルキル、−(C=O)−NH(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NR401R402(ここで、R401およびR402は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R401およびR402とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい)、−(C=O)−O−(C1〜C8)アルキル、−(C=O)−O(C1〜C8)−ハロアルキル、−S(O)2−(C0〜C8)−アルキル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−アラルキルからなる群から独立に選択され、かつR47またはR48の他方は、H、(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキルであるか、あるいはこれらの基から選択されるR47およびR48は、組み合わさって環を形成するか、あるいはR47およびR48は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R47およびR48とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよく;R49は、H、(C1〜C8)−アルキルまたは(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−(C1〜C8)ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−NH(C1〜C8)−ハロアルキル、−(C=O)−NR401R402(ここで、R401およびR402は、それらが結合した窒素原子と一緒に組み合わさって、3〜8員環を形成し、かつ−NH−、−N((C1〜C4)−アルキル)−、−O−または−S−から選択される別の基が、R401およびR402とそれらが結合した窒素原子とによって形成された環中に場合によって組み込まれてよい)、−(C=O)−(C1〜C8)−アルキル、−(C=O)−O(C1〜C8)−ハロアルキル、−S(O)2(C1〜C8)−アルキル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−アラルキルから独立に選択され、但し、n=3の場合、R44が−Hまたは−OHであればXは−Hではなく、R41およびR42が−OCH3であり、かつR43が−CH3である場合、R44はHでも−OHでもないか、またはXはHでも−OHでも−(CH2)2C(CH3)2OHでもないかのいずれかである]
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物もしくは溶媒和物
から選択される化合物を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記レドックス活性治療薬が、アルファトコフェロールキノン、ベータトコフェロールキノン、ガンマトコフェロールキノン、アルファトコトリエノールキノン、ベータトコトリエノールキノンおよびガンマトコトリエノールキノン、またはそれらの混合物から選択される化合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記レドックス活性治療薬が、式Vの化合物:
R51、R52およびR53は、水素および(C1〜C6)−アルキルから独立に選択され、
R54は(C1〜C6)−アルキルであり、
R55およびR56は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、(C1〜C40)−アルキル、(C1〜C40)−アルケニル、(C1〜C40)−アルキニルおよびアリールから独立に選択され、但し、R55およびR56の一方のみがヒドロキシであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基は、
−OR501、−S(O)0〜2R501、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR501R502、オキソ、(C3〜C6)−シクロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)−R503、−C(=O)−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(=O)−O−R503、−C(=O)−O−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(=O)−N−R503R504、−C(=O)−N−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−N−C(=O)−R503、−N−C(=O)−(C0〜C6)−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(=O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(=O)−O−(C1〜C6)−アルキルでさらに置換されていてよく、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの1個は、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、あるいは
R55およびR56は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、オキソ、−OR501、−SR501、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR501R502、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(=O)−H、−C(=O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−OHまたは−C(=O)−O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成するか、あるいは
R55およびR56は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、ここで、4位の窒素置換は、式Vaの化合物(式中、R51、R52、R53およびR54は上記で定義された通りである):
R501およびR502は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)−H、−C(=O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(=O)−アリールおよび−C(=O)−(C1〜C6)−アルキル−アリールからなる群から独立に選択され、かつ
R503およびR504は、水素および(C1−C6)−アルキルから選択される]
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物もしくは溶媒和物
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記レドックス活性治療薬が、2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン、2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド、2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドおよび2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンから選択される化合物を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記レドックス活性治療薬が、式VIの化合物:
R61は、アリール−(C0〜C6)−アルキル−またはヘテロシクリル−(C0〜C6)−アルキル−であり、ここで、前記アリールまたはヘテロシクリルは、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、CN、ニトロ、−C(=O)OR64、−NR65R66、−C(=O)NR65R66、−SH、(C1〜C6)−チオアルキルおよび−C(=O)R64から選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、前記(C0〜C6)−アルキル基は、OH、−O−(C1〜C4)−アルキル、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、オキソまたはハロゲンで場合によって置換されており、かつ
R62およびR63は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキルおよび(C1〜C6)−アルコキシから独立に選択されるか、あるいは
R63は、アリール−(C0〜C6)−アルキル−またはヘテロシクリル−(C0〜C6)−アルキル−であり、ここで、前記アリールまたはヘテロシクリルは、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル−、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、CN、ニトロ、−C(=O)OR64、−NR65R66、−C(=O)NR65R66、−SH、(C1〜C6)−チオアルキル−および−C(=O)R64から選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、前記(C0〜C6)−アルキル基は、OH、−O(C1〜C4)−アルキル、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、オキソまたはハロゲンで場合によって置換されており、かつ
R61およびR62は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキルおよび(C1〜C6)−アルコキシから独立に選択され、
R64は、水素、(C1〜C6)−アルキル、アリールまたはアリール−(C1〜C6)−アルキル−であり、
R65およびR66は、互いに独立に、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル−、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(C1〜C6)−アルキル−であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は、オキソ、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシまたは−C(=O)OR64でさらに置換されていてよい]
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物もしくは溶媒和物
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記レドックス活性治療薬が、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンおよび2−(4−クロロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンから選択される化合物を含む、請求項7に記載の方法。
- 前記レドックス活性治療薬が、本質的に、アルファトコトリエノール、ベータトコトリエノール、ガンマトコトリエノールまたはそれらの混合物からなる、請求項1に記載の方法。
- 前記機能障害が老化の結果である、請求項1に記載の方法。
- 前記機能障害がニューロン損傷の結果である、請求項1に記載の方法。
- 前記機能障害が騒音または音響外傷の結果である、請求項1に記載の方法。
- 前記機能障害が耳鳴りである、請求項12に記載の方法。
- 前記損傷が耳毒性剤によって引き起こされる、請求項11に記載の方法。
- 前記耳毒性剤が、アミノグリコシド系抗生物質、化学療法剤、サリチレートまたはサリチレート様化合物、利尿薬、およびキニーネからなる群から選択される医薬品薬物である、請求項14に記載の方法。
- 前記耳毒性剤が、シスプラチンおよびシスプラチン様化合物から選択される抗新生物剤である、請求項14に記載の方法。
- 前記レドックス活性治療薬が、式I、式II、式III、式IV、式Vおよび式VIから選択される化合物を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記レドックス活性治療薬が、請求項3に記載の式I、式II、式IIIおよび式IVから選択される化合物を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記レドックス活性治療薬が、アルファトコフェロールキノン、ベータトコフェロールキノン、ガンマトコフェロールキノン、アルファトコトリエノールキノン、ベータトコトリエノールキノンおよびガンマトコトリエノールキノン、またはそれらの混合物から選択される化合物を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記レドックス活性治療薬が、請求項5に記載の式Vの化合物を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記レドックス活性治療薬が、2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン、2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド、2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドおよび2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンから選択される化合物である、請求項20に記載の方法。
- 前記レドックス活性治療薬が、請求項7に記載の式VIの化合物を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記レドックス活性治療薬が、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンおよび2−(4−クロロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンから選択される化合物である、請求項22に記載の方法。
- 前記レドックス活性治療薬が、本質的に、アルファトコトリエノール、ベータトコトリエノール、ガンマトコトリエノールまたはそれらの混合物からなる、請求項16に記載の方法。
- 前記機能障害が聴覚機能障害である、請求項1から24に記載の方法。
- 前記機能障害が平衡機能障害である、請求項1から24に記載の方法。
- 聴覚消失を後退させる、または聴覚機能を回復もしくは強化する方法であって、哺乳動物に、治療有効量のレドックス活性治療薬を投与するステップを含む方法。
- 前記レドックス活性治療薬が、キノン部分を含む化学構造を有する、請求項27に記載の方法。
- 耳毒性剤によって引き起こされる聴覚機能障害または平衡機能障害の治療または予防が必要な哺乳動物において該障害を治療または予防するための治療用組成物であって、治療量の耳毒性剤とレドックス活性治療薬との組合せを含む治療用組成物。
- 前記レドックス活性治療薬が、式I、式II、式III、式IV、式Vおよび式VIから選択される化合物である、請求項29に記載の組成物。
- 前記レドックス活性治療薬が、アルファトコトリエノール、ベータトコトリエノール、ガンマトコトリエノール、アルファトコトリエノールキノン、ベータトコトリエノールキノンおよびガンマトコトリエノールキノン、またはそれらの混合物から選択される、請求項29に記載の治療組成物。
- 前記レドックス活性治療薬が、本質的に純粋なアルファトコトリエノール、本質的に純粋なベータトコトリエノール、本質的に純粋なガンマトコトリエノール、本質的に純粋なアルファトコトリエノールキノン、本質的に純粋なベータトコトリエノールキノン、本質的に純粋なガンマトコトリエノールキノン、およびそれらの混合物から選択される、請求項29に記載の治療組成物。
- 前記耳毒性薬物が、シスプラチンおよびシスプラチン様化合物から選択される抗新生物薬物である、請求項29から32に記載の治療組成物。
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