EA038941B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(п-ХИНОНИЛ)-2-ГИДРОКСИБУТАНАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(п-ХИНОНИЛ)-2-ГИДРОКСИБУТАНАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Download PDF

Info

Publication number
EA038941B1
EA038941B1 EA201791981A EA201791981A EA038941B1 EA 038941 B1 EA038941 B1 EA 038941B1 EA 201791981 A EA201791981 A EA 201791981A EA 201791981 A EA201791981 A EA 201791981A EA 038941 B1 EA038941 B1 EA 038941B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
methyl
trimethyl
butanamide
mmol
Prior art date
Application number
EA201791981A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791981A1 (ru
Inventor
Орион Д. Янковски
Кирон Е. Вессон
Пол Моллард
Уильям Д. Шрэдер
Original Assignee
ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. filed Critical ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК.
Publication of EA201791981A1 publication Critical patent/EA201791981A1/ru
Publication of EA038941B1 publication Critical patent/EA038941B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/80—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups and keto groups bound to the same carbon atom, e.g. acetoacetamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/51—Acetal radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Раскрыты способы лечения или подавления митохондриальных заболеваний, таких как атаксия Фридрайха (FRDA), наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON), митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактацидоз и инсульт (MELAS), синдром Кернса-Сэйра (KSS); а также соединения, применимые в способах настоящего изобретения, например производные 4-(п-хинолил)-2-гидроксибутанамида. Также раскрыты способы и соединения, применимые для лечения других нарушений, например бокового амиотрофического склероза (ALS), болезни Хантингтона, болезни Паркинсона и общего расстройства психологического развития, например аутизма. Также раскрыты энергетические биомаркеры, применимые для оценки метаболического состояния субъекта и эффективности лечения. Также раскрыты способы модулирования, нормализации или усиления энергетических биомаркеров, а также соединения, применимые для этих способов.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Заявка раскрывает композиции и способы, используемые для лечения, предотвращения или подавления заболеваний, задержки в развитии и симптомов, связанных с митохондриальными расстройствами, например, атаксией Фридрайха, наследственной зрительной нейропатией Лебера, синдромом КернсаСэйра, митохондриальной миопатией, энцефалопатией, лактацидурией и инсультом, а также повреждением сосудов мозга и для модулирования биоэнергетических маркёров у субъекта. Композиции настоящего изобретения вводят субъекту для компенсации митохондриальной дисфункции и для улучшения митохондриальных функций. Раскрыты также способы и соединения, используемые для лечения других заболеваний, например бокового амиотрофического склероза (ALS), болезней Хантингтона и Паркинсона.
Предшествующий уровень техники
Митохондрии представляют собой органеллы в эукариотических клетках, которые обычно рассматривают как электростанцию клетки. Одной из их основных функций является окислительное фосфорилирование. Молекула аденозинтрифосфата (АТР) выполняет роль энергетической валюты или носителя энергии в клетке, и эукариотические клетки производят большую часть АТР в результате биохимических процессов, проходящих в митохондриях. Эти биохимические процессы включают в себя цикл лимонной кислоты (цикл трикарбоновых кислот или цикл Кребса), который генерирует восстановленный никотинамидадениндинуклеотид (NADH + Н+) из окисленного никотинамидадениндинуклеотида NAD+), и окислительное фосфорилирование, в процессе которого NADH + Н+ обратно окисляется до NAD+. (Цикл лимонной кислоты также восстанавливает флавинадениндинуклеотид или FAD, в FADH2; FADH2 также участвует в окислительном фосфорилировании.)
Электроны, высвобождаемые при окислении NADH + H+ двигаются по челночному типу вдоль ряда белковых комплексов (Комплекс I, Комплекс II, Комплекс III и Комплекс IV), известных как дыхательная цепь. Эти комплексы включены во внутреннюю мембрану митохондрии. Комплекс IV, находящийся на конце цепи, переносит электроны к кислороду, который восстанавливается до воды. Энергия, выделяемая при перемещении электронов в комплексах, используется для генерирования градиента протонов перпендикулярно внутренней мембране митохондрии, благодаря чему возникает электрохимический потенциал перпендикулярно внутренней мембраны. Другой белковый комплекс, Комплекс V (который непосредственно не связан с Комплексами I, II, III и IV) использует энергию, запасаемую электрохимическим градиентом для превращения ADP в АТФ.
Цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование предшествуют гликолизу, в процессе которого молекула глюкозы расщепляется на две молекулы пирувата с результирующим образованием двух молекул АТФ на молекулу глюкозы. Затем молекулы пирувата входят в митохондрии, где они полностью окисляются до CO2 и H2O путём окислительного фосфорилирования (суммарный процесс известен как аэробное дыхание). Полное окисление двух молекул пирувата до диоксида углерода и воды приводит к образованию по меньшей мере приблизительно 28-29 молекул АТФ, дополнительно к 2 молекулам АТФ, образующихся при превращении глюкозы в две молекулы пирувата. Если кислород недоступен, молекула пирувата не входит в митохондрии, а скорее превращается в лактат в процессе анаэробного дыхания.
Таким образом, общий суммарный выход на молекулу глюкозы приблизительно равен по меньшей мере 30-31 молекулам АТФ. АТФ используют для усиления, прямо или косвенно, почти всех остальных биохимических реакций в клетке. Таким образом, дополнительные (приблизительно) по меньшей мере 28 или 29 молекул АТФ, образующиеся путём окислительного фосфорилирования при аэробном дыхании, критичны для правильного функционирования клетки. Отсутствие кислорода предотвращает аэробное дыхание и приводит к последующей гибели почти всех аэробных организмов; немногие организмы, например дрожжи, способны выживать как при аэробном, так и при анаэробном дыхании.
Когда клетки организма временно лишают кислорода, анаэробное дыхание используют до тех пор, пока кислород вновь не станет доступным или когда клетка погибает. Пируват, образующийся при гликолизе, превращается в лактат при анаэробном дыхании. Считают, что накопление молочной кислоты ответственно за мышечную усталость во время интенсивной активности, когда кислород не может быть доставлен к мышечным клеткам. Когда кислород вновь становится доступным, лактат вновь превращается в пируват для использования в окислительном фосфорилировании.
Митохондриальная дисфункция вносит вклад в различные состояния заболевания. Некоторые митохондриальные заболевания обусловлены мутациями или делецией в геноме митохондрий. Если пороговое содержание митохондрий в клетке дефектно, и если пороговая доля таких клеток в ткани имеет дефективные митохондрии, возникают симптомы дисфункции ткани или органа. Практически может быть поражена любая ткань, и может возникать целый ряд симптомов в зависимости от степени, в которой присутствуют различные ткани.
Одним из таких заболеваний является атаксия Фредрайха (FRDA или FA). Атаксия Фредрайха представляет собой аутосомальное рецессивное нейродегенеративное и кардиодегенеративное заболевание нарушение, вызванное пониженными уровнями белка фратаксина. Фратаксин важен для сборки железо-серных кластеров в комплексах митохондриальной дыхательной цепи. Прогноз распространённости
- 1 038941
FRDA в США варьирует от 1 на каждые 22,000-29,000 человек (см. www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001411.htm) до 1 на 50,000 человек (см. www.umc-cares. org/health_info/ ADAM/Articles/001411. asp). Заболевание вызывает возрастающую потерю произвольной моторной координации (атаксию) и кардиотонические осложнения. Обычно симптомы появляются в детстве, и заболевание постепенно усугубляется по мере взросления пациента; пациенты со временем начинают передвигаться на колясках из-за недостатка двигательной способности.
Другим заболеванием, связанным с митохондриальной дисфункцией, является наследственная зрительная нейропатия Лебера (LHON). Это заболевание характеризуется слепотой, которая развивается в возрасте в среднем от 27 до 34 лет; слепота может проявиться в обоих глазах одновременно или последовательно (в одном глазу развивается слепота, после чего в среднем через два месяца в другом). Могут проявляться также и другие симптомы, например кардиотонические аномалии и нейрологические осложнения.
Ещё одним изнуряющим симптомом, возникающим в связи с митохондриальными дефектами, является митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактацидоз и инсульт (MELAS). Заболевание может проявиться у младенцев, детей или подростков. Инсульты, сопровождающиеся рвотой и апоплексическими ударами, являются одним из наиболее серьёзных симптомов; установлено, что метаболическое поражение митохондрии в определённых участках мозга ответственно за гибель клетки и неврологические повреждения, скорее, чем ослабление потока крови, как это происходит при ишемическом инсульте. Часто присутствуют и другие серьёзные осложнения, включая неврологические симптомы, и наблюдается повышенный уровень молочной кислоты в крови.
Другим митохондриальным заболеванием является синдром Кернса-Сэйра (KSS). KSS характеризуется тремя признаками, включающими в себя: (1) типичные приступы у лиц моложе 20 лет; (2) хронический, нарастающий, наружный паралич глазных мышц и (3) пигментную деградацию сетчатки. Кроме того, KSS включают в себя дефекты в кардиотонической проводимости, церебеллярную атаксию и повышение уровня белков спинно-мозговой жидкости (CSF) (например, >100 мг/дл). Дополнительные признаки, связанные с KSS, могут включать в себя миопатию, дистонию, эндокринные нарушения (например, диабет, замедление роста или низкорослость и гипопаратиреоз), билатеральную нейросенсорную глухоту, слабоумие, катаракты и проксимальный почечный тубулярный ацидоз. Таким образом, KSS может оказывать влияние на многие системы организма.
Дефицит коэнзима Q10 представляет собой нарушение дыхательной цепи с такими синдромами, как миопатия с непереносимостью физической нагрузки и периодически повторяющимся миоглобином в моче, проявляющихся в атаксии, припадках или умственной отсталости и приводящих к почечной недостаточности (Di Mauro et al., (2005) Neuromusc. Disord., 15:311-315), вспышке детской мозжечковой атаксии и мозжечковой атропин (Masumeci et al., (2001) Neurology 56: 849-855 and Lamperti et al., (2003) 60:1206:1208); и детской энцефаломиопатии, связанной с нефрозом. Биохимическое исследование гомогенатов мышц пациентов с дефицитом коэнзима Q10 показало значительно сниженную активность комплексов I и II + III дыхательной цепи, в то время как активность комплекса IV (СОХ) снизилась умеренно (Gempel et al., (2007) Brain, 130(8): 2037-2044).
Дефицит комплекса I или дефицит NADH-дегидрогеназы NADH-CoQ-редуктазы являются нарушением дыхательной цепи с симптомами, классифицируемыми тремя основными видами: (1) летальным детским мультисистемным нарушением, характеризующимся задержкой в развитии, мышечной слабостью, сердечной недостаточностью, врождённым молочным ацидозом и нарушением дыхания; (2) миопатией, начинающейся в детстве или во взрослой жизни, проявляющейся в непереносимости физической нагрузки или в слабости; и (3) митохондриальной энцефаломиопатией (в том числе MELAS), которая может начинаться в детстве или во взрослой жизни и проявляться в виде различных комбинаций симптомов и признаков, в том числе офтальмоплегии, приступов, слабоумия, атаксии, пигментной ретинопатии, сенсорной невропатии и неконтролируемых движений.
Дефицит комплекса II или дефицит сукцинатдегидрогеназы представляет собой нарушение дыхательной цепи с симптомами, включающими энцефаломиопатию и различные проявления, в том числе неспособность к снижению прибавки массы тела и отставание в росте, задержку в развитии, гипотонию, заторможенность, нарушение дыхания, атаксию, миоклонус и лактацидоз.
Дефицит комплекса III или дефицит убихинон-цитохром С оксидоредуктазы представляет собой нарушение работы дыхательной цепи с симптомами отнесёнными к определённой категории в четырёх основных видах: (1) летальной детской энцефаломиопатии, врождённому молочному ацидозу, гипотонии, дистрофическому застыванию, припадках и коме; (2) энцефаломиопатии позднего начала болезни (от детского периода до взрослой жизни): различные комбинации проявления слабости, низкорослость, атаксия, слабоумие, сенсорная невропатия, пигментная дегенерация сетчатки и признаки пирамидальности; (3) миопатии, с непереносимостью физической нагрузки, развивающейся в постоянную слабость; и (4) врождённую гистиоцидоидную кардиомиопатию.
Дефицит комплекса IV или дефицит цитохром С оксидазы представляет собой нарушение работы дыхательной цепи с симптомами, отнесёнными к определённой категории в двух основных видах: (1) энцефаломиопатии, которая обычно является нормальной для первых 6-12 месяцев жизни, а затем про
- 2 038941 являет развивающуюся регрессию, атаксию, лактацидоз, атрофию зрительного нерва, офтальмоплегию, нистагм, дистонию, признаки пирамидальности, респираторные проблемы и частые приступы; и (2) миопатия в двух основных вариантах: (а) летальная детская миопатия может начаться вскоре после рождения и сопровождаться гипотонией, слабостью, лактацидозом, шероховато-красным волокном, расстройством дыхания и почечными проблемами; и (b) детская миопатия Benign может начаться вскоре после рождения и сопровождаться гипотонией, слабостью, лактацидозом, шероховато-красным волокном, проблемами с дыханием, но (если ребёнок выживает) с последующей самопроизвольной положительной динамикой.
Дефицит комплекса V или дефицит АТР синтазы представляет собой нарушение работы дыхательной цепи, включая такие симптомы, как медленная развивающаяся миопатия.
СРЕО или синдром хронической развивающейся внешней офтальмоплегии представляет собой нарушение работы дыхательной цепи, включая такие симптомы, как визуальная миопатия, пигментная дистрофия сетчатки или дисфункция центральной нервной системы.
Помимо врождённых нарушений, включающих наследственные дефективные митохондрии, приобретённая митохондриальная дисфункция оказывает влияние на заболевания, особенно нейродегенеративные расстройства, особенно нейродегенеративные расстройства, связанные с возрастом, такие как болезнь Паркинсона, Альцгеймера и Хантингтона. Частота случаев соматических мутаций в митохондриальной ДНК растёт экспоненциально с возрастом; сниженную активность дыхательной цепи всегда обнаруживают у пожилых людей. Митохондриальная дисфункция также участвует в экситоксическом, нейронном повреждении, повреждении сосудов мозга, например, связанном с апоплексическими ударами, инсультом и ишемией.
Оказалось, что вышеперечисленные заболевания вызваны дефектами в комплексе I дыхательной цепи. Перенос электронов от комплекса I к хвостовой части дыхательной цепи опосредован производным коэнзима Q (также известным как убихинон). Окисленный коэнзим Q (CoQox или убихинон) восстанавливают комплексом I до восстановленного коэнзима Q (CoQred или убихинол). Затем восстановленный коэнзим Q переносит свои электроны к комплексу III дыхательной цепи (перескакивая через комплекс II), где он вновь окисляется до CoQox (убихинон). Затем CoQox может участвовать в дальнейших итерациях электронного переноса.
Для пациентов, страдающих этими заболеваниями, имеется очень мало методов лечения. Недавно было предложено соединение идебенон для лечения атаксии Фридрайха. Несмотря на то, что клинические эффекты идебенона являются относительно небольшими, осложнения митохондриальных заболеваний могут быть настолько серьёзными, что даже незначительно используемая терапия предпочтительнее нелеченому течению заболевания. Другое соединение, MitoQ, предложено для лечения митохондриальных нарушений (см. US Patent № 7179928); клинические результаты по MitoQ не опубликованы. Введение коэнзима Ql0 (CoQl0) и добавки витаминов показали только временные благоприятные эффекты в отдельных случаях KSS.
Митохондриальная дисфункция также непосредственно связана с другими различными заболеваниями. В последних исследованиях сделано предположение, что до 20 процентов пациентов с аутизмом имеют маркёры митохондриальных заболеваний (Shoffher, J. the 60th Annual American Academy of Neurology meeting in Chicago, April 12-19, (2008); Poling, JS et al. J. child Neurol. 2008, 21(2) 170-2; and Rossignol et al., Am. J. Biochem. & Biotech. (2008) 4, 208-217). Некоторые случаи аутизма связаны с различными органическими условиями, в том числе с дефицитом биоэнергетического метаболизма; такое предположение было сделано благодаря обнаружению высокого уровня лактата у некоторых пациентов (Coleman M. et al., J. Autism and Lactic Acidosis, J. Autism Dev Disord., (1985) 15: 1-8; Laszlo et al. Serum serotonin, lactate and pyruvate levels in infantile autistic children, Clin. Chim. Acta (1994) 229: 205-207; and Chugani et al., Evidence of altered energy metabolism in autistic children, Progr. Neuropsychopharmacol Biol Psychiat, (1999) 23:635-641) и при использовании ядерного магнитного резонанса, а также томографического сканирования эмиссии позитрона, которые документально подтверждают аномалии в метаболизме мозга. Несмотря на то, что механизм гиперлактацидемии остаётся неизвестным, предполагаемая возможность включает в себя дисфункцию митохондриального окислительного фосфорилирования в нейронных клетках. Небольшое подмножество пациентов, страдающих аутизмом, с дефицитом комплекса I или III дыхательной цепи описаны в литературе (см. Oliveira G., Developmental Medicine & Child Neurology (2005) 47 185-189; and Filipek, PA et al., Journal of Autism and Developmental Disorders (2004) 34:615623). Однако во многих случаях аутизма, когда имеются некоторые признаки митохондриальной дисфункции, отсутствуют классические признаки, связанные с митохондриальным заболеванием, например с митохондриальной патологией в мышечной биопсии (см. Rossignol D. A. et al., Am J. Biochem. & Biotech,(200S) 4 (2) 208-217).
Недавно Hayashi et al. (Science Express, опубликованный онлайн 3 April 2008: DOI: 10.1126/science.1156906, and Ishikawa et al., Science (2 May 2008) 320 (5876) 661-664) показали, что мутации митохондриальной ДНК могут оказывать влияние на развитие опухоли увеличением метастатического потенциала опухолевых клеток.
Способность производить корректировку биологического накопления энергии имеет применение и
- 3 038941 за пределами заболеваний, описанных выше. Различные другие нарушения могут привести к субоптимальным уровням энергетических биомаркеров (иногда также рассматриваемые как индикаторы энергетической функции), например, такие как уровни АТФ. Необходимо также лечение этих заболеваний для того, чтобы регулировать действие одного или нескольких энергетических биомаркеров для улучшения здоровья пациентов. В других применениях желательно модулировать действие некоторых биомаркеров до значений, далеких от их обычных значений у индивидуумов, не страдающих этим заболеванием. Например, если индивидуум подвергают чрезвычайно энергичному лечению, желательно повысить уровень АТФ у этого индивидуума.
Соответственно, соединения для лечения митохондриального заболевания и/или регулирования биологического накопления энергии имеют широкий спектр практического применения.
Сущность изобретения
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы I о
A xr5 YX й НО R4 R
Формула I, где R представляет собой ом
ОМ' где * указывает на точку присоединения R к остальной молекуле;
R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил;
R5 и R6, каждый, представляет собой водород;
М и М' представляют собой водород и его соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы Ib
Формула Ib
R1, R2, и R3, R4 представляют собой метил;
R5 и R6 представляют собой водород;
М и М' представляют собой водород;
и все их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы Ib, где R1, R2, R3 и R4 представляют собой метилы и М и М' представляют собой водород или ацетил, и соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя способ лечения или подавления митохондриальных заболеваний, модулирования одного или нескольких энергетических биомаркеров, нормализации модулирования одного или нескольких энергетических биомаркеров или усиления модулирования одного или нескольких энергетических биомаркеров введением терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формулы I или формулы Ib; или объединения соединений формулы I или формулы Ib; и все их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя способ лечения или подавления митохондриальных заболеваний, модулирования одного или нескольких энергетических биомаркеров, нормализации одного или нескольких энергетических биомаркеров или усиления одного или нескольких энергетических биомаркеров введением терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формулы Ib, где R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил; и все их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя способ лечения или подавления митохондриальных заболеваний, модулирования одного или нескольких энергетических биомаркеров, нормализации одного или нескольких энергетических биомаркеров или усиления одного или нескольких энергетических биомаркеров введением терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формулы Ib, где R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил и R4 имеет (R) конфигурацию; и все их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя способ лечения или подавления митохондриальных заболеваний, модулирования одного или нескольких энергетических биомаркеров, нормализации одного или нескольких энергетических биомаркеров или усиления одного или нескольких энергетических биомаркеров введением терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формулы Ib, где R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил и где R4 имеет (S)
- 4 038941 конфигурацию; и и все их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя гидрохинонную форму соединения формулы I, выбранного из (R)-2-гuдроксu-2-метил-4-(2,4,5-трuметил-3,6-дuоксоцuклогексα-1,4-дuенил)буmαнαмuдα;
(8)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
и все их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В других вариантах осуществления, в том числе любых из вышеописанных вариантов осуществления, митохондриальное нарушение выбрано из группы, состоящей из наследственных митохондриальных заболеваний; миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами (MERRF); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактацидоза и инсульта (MELAS); наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON); болезни Лейха; синдрома Кернса-Сэйра (KSS); атаксии Фридрайха (FA); других миопатий; кардиомиопатии; энцефаломиопатии; почечного канальцевого ацидоза; нейродегенеративных заболеваний; болезни Паркинсона; болезни Альцгеймера; бокового амиотрофического склероза (ALS); заболеваний мотонейрона; других неврологических заболеваний; эпилепсии; генетических болезней; болезни Хантингтона; аффективных расстройств; шизофрении; биполярного расстройства; возрастных заболеваний; нарушений мозгового кровообращения, дегенерации желтого пятна; диабета и рака.
В другом варианте осуществления, в том числе любом из вышеописанных вариантов осуществления, митохондриальное нарушение является нарушением митохондриальной дыхательной цепи. В конкретном варианте осуществления нарушение митохондриальной дыхательной цепи представляет собой нарушение белковой дыхательной цепи. В другом конкретном варианте осуществления нарушение обусловлено дефицитом CoQl0.
В другом варианте осуществления, в том числе любом из вышеописанных вариантов осуществления, митохондриальное нарушение выбрано из группы, состоящей из группы наследственных митохондриальных заболеваний; миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами (MERRF); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактацидоза и инсульта (MELAS); наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON); болезни Лейха; синдрома Кернса-Сэйра (KSS); атаксии Фридрайха (FA).
В другом варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления, митохондриальное нарушение является атаксией Фридрайха (FA). В другом варианте осуществления митохондриальное нарушение является наследственной оптической нейропатией Лебера (LHON). В другом варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления, митохондриальное нарушение является митохондриальной миопатией, энцефалопатией, лактацидозом и инсультом (MELAS). В другом варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления, митохондриальное нарушение является синдромом Кернса-Сэйра (KSS). В другом варианте осуществления митохондриальное нарушение является миоклонической эпилепсией с разорванными красными волокнами (MERRF). В другом варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления, митохондриальное нарушение является болезнью Паркинсона. В другом варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления, митохондриальное нарушение является болезнью Хантингтона. В другом варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления, митохондриальное нарушение является боковым амиотрофическим склерозом (ALS). В ещё одном варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления, нарушения являются нарушениями мозгового кровообращения, например инсультом.
В другом варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления, соединения, описанные здесь, вводят субъектам, страдающим митохондриальным нарушением, для модулирования одного или нескольких различных энергетических биомаркеров, включающих в себя, но не ограниченных уровнем молочной кислоты (лактата), как во всём объёме крови, плазме, спинномозговой жидкости, так и в мозговой желудочковой жидкости; уровнем пировиноградной кислоты (пирувата), как во всём объёме крови, плазме, спинно-мозговой жидкости, так и в мозговой желудочковой жидкости; соотношением лактат/пируват, как во всём объёме крови, плазме, спинномозговой жидкости, так и в мозговой желудочковой жидкости; уровнем фосфокреатина, уровнем NADH (NADH +Н+) или NADPH (NADPH+H+); уровнем NAD или NADP; уровнем АТФ; уровнем восстановленного коэнзима Q (CoQred); уровнем окисленного коэнзима Q (CoQox); уровнем общего коэнзима Q (CoQtot); уровнем окисленного цитохрома С; уровнем восстановленного цитохрома С; соотношением окисленный цитохром С/восстановленный цитохром С; уровнем ацетоацетата; уровнем β-гидроксибутирата; соотношением ацетоацетат/β-гидроксибутират; уровнем 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG); уровнем активных форм кислорода; поглощением кислорода (V02), выходом диоксида углерода(VCO2), респираторным коэффициентом (VCO2/VO2) и для модулирования непереносимости физической нагрузки (или, наоборот, для модулирования выносливости к физической нагрузке) и для модулирования анаэробного порога. Энергетические биомаркеры могут быть определены во всём объёме крови, плазме, спинномозговой
- 5 038941 жидкости, спинножелудочковой жидкости, артериальной крови, венозной крови или любой другой жидкости в организме, газа в организме или в другом биологическом образце, применимом для такого измерения. В одном из вариантов осуществления уровни меняют до значения в пределах приблизительно 2 стандартных отклонений от величины, характерной для здорового субъекта. В другом варианте осуществления уровни меняют до значения в пределах приблизительно 1 стандартного отклонения от величины, характерной для здорового субъекта. В другом варианте осуществления уровни в субъекте меняют по меньшей мере приблизительно на 10% выше или ниже уровня в субъекте перед модуляцией. В другом варианте осуществления уровни меняют по меньшей мере приблизительно на 20% выше или ниже уровня в субъекте перед модуляцией. В другом варианте осуществления уровни меняют по меньшей мере приблизительно на 30% выше или ниже уровня в субъекте перед модуляцией. В другом варианте осуществления уровни меняют по меньшей мере приблизительно на 40% выше или ниже уровня в субъекте перед модуляцией. В другом варианте осуществления уровни меняют по меньшей мере приблизительно на 50% выше или ниже уровня в субъекте перед модуляцией. В другом варианте осуществления уровни меняют по меньшей мере приблизительно на 75% выше или ниже уровня в субъекте перед модуляцией. В другом варианте осуществления уровни меняют по меньшей мере приблизительно на 100% выше или приблизительно на 90% ниже уровня в субъекте перед модуляцией.
В другом варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления, соединения, описанные здесь, вводят субъектам, страдающим общим расстройством психологического развития, выбранным из аутистических заболеваний, нарушения Аспергера, детского дезинтегративного заболевания (CDD), болезни Ретта и общего расстройства психологического развития - иначе не указанного (PDD-NOS). В другом варианте осуществления заболевание является аутистическим заболеванием.
В другом варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления субъект или субъекты, в отношении которых осуществляют способ лечения или подавления митохондриального нарушения, модулирования одного или нескольких энергетических биомаркеров, нормализации одного или нескольких энергетических биомаркеров, или усиления одного или нескольких энергетических биомаркеров, выбран из группы, состоящей из субъектов, подвергающихся сильной или продолжительной физической активности, субъектов с хроническими энергетическими проблемами; субъектов с хроническими респираторными проблемами; беременных женщин; беременных женщин в родильном отделении; новорожденных; недоношенных детей; субъектов, находящихся в чрезвычайных обстоятельствах, субъектов, находящихся в жарком климате; субъектов, находящихся в холодном климате; субъектов, находящихся в условиях с содержанием кислорода ниже средней величины, субъектов, находящихся в условиях с содержанием диоксида углерода выше средней величины; субъектов, находящихся в условиях с содержанием кислорода ниже средней величины, субъектов, находящихся в условиях с загрязнением атмосферного воздуха выше среднего уровня; пассажиров самолётов; бортпроводников; субъектов, находящихся в высокогорных условиях; субъектов, проживающих в городах с качеством воздуха ниже среднего уровня; субъектов, работающих в закрытых помещениях с ухудшенным качеством воздуха; субъектов с лёгочными заболеваниями; субъектов с более низким по сравнению со средним уровнем объёмом лёгких; туберкулёзных пациентов; пациентов с раком лёгких; пациентов с эмфиземой лёгких; пациентов с кистозным фиброзом; субъектов, восстанавливающихся после операции; выздоравливающих субъектов; престарелых субъектов; пожилых субъектов, испытывающих пониженную энергию; субъектов, страдающих хронической усталостью; субъектов, страдающих синдромом хронической усталости; субъектов, испытывающих острую травму; субъектов в шоке; субъектов, нуждающихся в неотложном введении кислорода; субъектов, нуждающихся в постоянном введении кислорода или других субъектов с острой, хронической или постоянной потребностью в энергии, которые могут получать пользу от усиления энергетических биомаркёров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя одно или несколько соединений формулы I или Ib в сочетании с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, носителем или транспортным средством.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя применение одного или нескольких соединений формулы I или Ib для лечения митохондриальных заболеваний. В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя применение одного или нескольких соединений формулы I, Ia или Ib для изготовления медикаментов для применения в лечении митохондриальных заболеваний.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Настоящее изобретение включает в себя соединения, применимые для лечения или подавления митохондриальных нарушений, и способы применения таких соединений для модулирования энергетических биомаркеров. Здесь описаны более подробно редокс-активные лекарства для лечения или подавления митохондриальных заболеваний и связанные с ними аспекты настоящего изобретения.
Под субъектом, индивидуумом или пациентом подразумевают индивидуальный организм, предпочтительно высокоорганизованный, более предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человек.
- 6 038941
Лечение заболевания соединениями и способами, обсуждаемыми здесь, описывается как введение одного или нескольких соединений, обсуждаемых здесь, совместно или без дополнительных терапевтических агентов, чтобы излечить или устранить либо заболевание, либо один или несколько симптомов заболевания, или замедлить прогрессирование заболевания или одного, или нескольких симптомов заболевания, или уменьшить тяжесть заболевания или одного или нескольких симптомов заболевания. Подавление заболевания соединениями и способами, обсуждаемыми здесь, описывается как введение одного или нескольких соединений, обсуждаемых здесь, совместно или без дополнительных терапевтических агентов, чтобы подавить клиническое проявление заболевания, или подавить проявление неблагоприятных симптомов заболевания. Различие между лечением и подавлением состоит в том, что лечение производят после того, как у субъекта проявляются неблагоприятные симптомы заболевания, в то время как подавление производят перед тем, как у субъекта проявляются неблагоприятные симптомы заболевания. Подавление может быть частичным, в значительной степени общим или общим. Поскольку многие митохондриальные заболевания являются наследственными, для идентификации пациентов при риске заболевания может быть использован генетический скрининг. Соединения и способы настоящего изобретения могут быть применены в отношении бессимптомных пациентов при риске развития клинических симптомов заболевания для предотвращения появления каких-либо неблагоприятных симптомов. Терапевтическое применение соединений, обсуждаемых здесь, описывается как применение одного или нескольких соединений, обсуждаемых здесь, для лечения или подавления заболевания, как описано выше. Эффективное количество соединения - это количество соединения, достаточное для модулирования, нормализации или усиления одного, или нескольких энергетических биомаркеров (где модулирование, нормализация или усиление определены ниже). Терапевтически эффективное количество соединения - это количество соединения, введения которого в субъект достаточно для снижения или ликвидации или заболевания, или одного или нескольких симптомов заболевания, или замедления прогрессирования заболевания или одного или нескольких симптомов заболевания, или уменьшения тяжести заболевания или одного или нескольких симптомов заболевания, или подавления клинического проявления заболевания, или подавления неблагоприятных симптомов заболевания. Терапевтически эффективное количество может быть дано в одном или нескольких введениях. Эффективное количество соединения включают в себя как терапевтически эффективное количество, так и количество, эффективное для модулирования, нормализации или усиления одного или нескольких энергетических биомаркеров в субъекте.
Модулирование или модулировать энергетические биомаркеры обозначает изменение уровня энергетического биомаркера до желаемой величины или изменение уровня энергетического биомаркера в нужном направлении (например, в сторону увеличения или уменьшения). Модулирование может включать в себя, но не ограничиваться нормализацией и усилением, как определено ниже.
Нормализация или нормализовать энергетический биомаркер обозначает изменение уровня энергетического биомаркера от патологического значения до нормального значения, когда нормальное значение энергетического биомаркера может быть 1) уровнем энергетического биомаркера у здоровой персоны или субъекта или 2) уровнем энергетического биомаркера, который частично снимает один или несколько нежелательных симптомов у персоны или субъекта. То есть, нормализовать энергетический биомаркер, подавленный на стадии заболевания, означает повысить уровень энергетического биомаркера в сторону нормального (здорового) значения, или в сторону значения, которое частично снимает нежелательный симптом; нормализовать энергетический биомаркер, который повышен на стадии заболевания, означает снизить уровень энергетического биомаркера в сторону нормального (здорового) значения или в сторону значения, которое частично снимает нежелательный симптом.
Усиление или усиливать энергетические биомаркеры означает специально изменять уровень одного или нескольких энергетических биомаркеров в сторону как от нормального значения, так и от значения, предшествующего усилению, для достижения благоприятного или желаемого эффекта. Например, в случае, когда субъекту требуется придать значительную энергию, желательно повысить уровень АТФ у этого субъекта выше нормального уровня АТФ у этого субъекта. Усиление может также оказать благоприятный эффект на субъект, страдающий от заболеваний и патологии, например митохондриального заболевания, при котором нормализацией энергетического биомаркера не может быть достигнут оптимальный результат для субъекта; в таких случаях, усиление одного или нескольких энергетических биомаркеров может быть благоприятным, например более высокий по сравнению с нормальными уровнями АТФ или для такого субъекта может быть благоприятным более низкий по сравнению с нормальными уровнями молочной кислоты (лактата).
Модулирование, нормализация или усиление энергетического биомаркера Коэнзима Q означает модулирование, нормализацию или усиление варианта или вариантов Коэнзима Q, являющегося доминирующим в представляющих интерес видовых признаках. Например, доминирующим вариантом Коэнзима Q в человеке является Коэнзим Q10. Если вид или субъект имеет более одного варианта Коэнзима Q, присутствующего в значительных количествах (т.е., присутствующего в количествах, которые при модулировании, нормализации или усилении могут оказывать благоприятное действие на вид или субъект), модулирование, нормализация или усиление Коэнзима Q может относиться к модулированию, нормализации или усилению любого или всех вариантов Коэнзима Q, присутствующих в этом виде или
- 7 038941 субъекте.
В то время как соединения, описанные здесь, могут встречаться и применяться как нейтральные (несолевые) соединения, перед описанием ставится цель включить все соли соединений, описанных здесь, так же, как и способы, в которых используются такие соли соединений. В одном из вариантов осуществления соли соединений содержат фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли представляют собой такие соли, которые могут быть введены в качестве лекарств или лекарственных препаратов людям и/или животным и которые при введении сохраняют по меньшей мере частично биологическую активность свободного соединения (нейтрального соединения или несолевого соединения). Желаемая соль основного соединения может быть получена способами, известными специалистам в данной области, обработкой соединения кислотой. Примеры неорганических кислот включают в себя, но не ограничены хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой. Примеры органических кислот включают в себя, но не ограничены муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, гликолевой кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, бензойной кислотой, коричной кислотой, миндальной кислотой, сульфоновыми кислотами и салициловой кислотой. Соли основных соединений с аминокислотами, например, соли аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты могут быть также получены. Нужная соль кислого соединения может быть получена способами, известными специалистам в данной области техники, обработкой соединения основанием. Примеры неорганических солей кислых соединений включают в себя, но не ограничены солями щелочных металлов и солями щелочно-земельных металлов, например, солями натрия, солями калия, солями магния и солями кальция; солями аммония; и солями алюминия. Примеры органических солей кислых соединений включают в себя, но не ограничены солями прокаина, дибензиламина, N-этилпиперидина, N,N-дибензилэтилендиамина и триэтиламина. Соли кислых соединений с аминокислотами, например, соли соли лизина, могут быть также получены. Аддитивные соли, особенно применимые для фармацевтических препаратов, описаны в статье Berge S. M. et al., Фармацевтические соли, J. Pharm. Sci. 1977 Jan; 66(1): 1-19.
Изобретение также включает в себя все стереоизомеры соединений, в том числе диастереомеры и энантиомеры. Изобретение также включает смеси стереоизомеров в любых соотношениях, в том числе, но не ограничивается рацемическими смесями. Несмотря на то, что стереохимия однозначно свидетельствует о структуре, структура предположительно включает в себя все возможные стереоизомеры изображённой структуры. Если стереохимия однозначно указывает на одну часть или части молекулы, но не на другую часть или части молекулы, структура предположительно включает в себя все возможные стереоизомеры для части или частей, которые стереохимия не может однозначно описать.
В целях изобретения соединения формулы I и все другие соединения, раскрытые здесь, как в общем, так и конкретно, включают в себя производные, в которых один или несколько атомов водорода замещены на изотоп водорода, например, на дейтерий.
Предположительно, C1-С6-алкил включает насыщенные линейные, разветвлённые, циклические углеводороды, содержащие 1-6 атомов углерода или их комбинации. Примерами C1-С6-алкила являются метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, циклопропилметил, метилциклопропил, пентил, где точка присоединения пентильной группы к остатку молекулы может находиться в любом месте пентильного фрагмента, циклопентил, гексил, где точка присоединения гексильной группы к остатку молекулы может находиться в любом месте пентильного фрагмента, и циклогексил.
Галоген или гало обозначает фтор, хлор, бром и иод.
C1-С6-галоалкил предположительно включает в себя любой C1-С6-алкильный заместитель, имеющий по меньшей мере один галогенный заместитель; галоген может быть присоединён валентной связью в любом месте C1-С6-алкильной группы. Несколько примеров C1-С6-галоαлкила представляют собой -CF3, -CCl3, -CHF2, -CHCl2, -CHBr2,-CH2F,-CH2Cl.
Термин арил предположительно включает в себя ароматические циклические углеводородные группы, содержащие от 6 до 20 атомов углерода, образующих один цикл (например, фенил) или множество конденсированных (слитых) циклов (например, нафтил или антрил).
Термин болезнь Фридрайха предположительно включает в себя и другие атаксии и также иногда относится к наследственной атаксии, семейной атаксии или сухотки Фридрайха.
Термины гетероцикл, гетероциклический, гетероцикло и гетероциклил предположительно включают в себя моновалентный, насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал, содержащий один или несколько циклов, имеющих один, два, три или четыре гетероатома в цикле (выбранных из азота, кислорода и/или серы). Примеры гетероциклов включают в себя морфолин, пиперидин, пиперазин, тиазолидин, пиразолидин, пиразолин, имидазолин, пирролидин, тетрагидропиран, тетрагидрофуран, хинукледин и т.п.
Термины гетероарикл, предположительно включает в себя моновалентный, ароматический, карбоциклический радикал, содержащий один или несколько циклов, включающих один, два, три или четыре гетероатома в цикле (выбранных из азота, кислорода и/или серы). Примеры гетероарилов включают в
- 8 038941 себя пиридин, пиразин, имидазолин, тиазол, изотиазол, пиразин, триазин, пиримидин, пиридазин, пиразол, тиофен, пиррол, пиран, фуран, индол, хинолин, хиназолин, бензимидазол, бензотиофен, бензофуран, бензоксазол, бензотиазол, бензотриазол, имидазопиридины, пиразолопиридины, пиразоло-пиразин, акридин, карбазол и т.п.
Термин болезнь Паркинсона, (также называемый Паркинсонизм и синдром Паркинсона) (PD) предположительно включает в себя не только болезнь Паркинсона, но также вызванный действием лекарств Паркинсонизм и постэнцефалитный Паркинсонизм. Болезнь Паркинсона также известна как дрожательный паралич или дрожательный парез. Она характеризуется тремором, мышечной ригидностью и потерей постуральных рефлексов. Заболевание обычно медленно развивается с интервалами от 10 до 20 лет, протекая прежде, чем симптомы приведут к нетрудоспособности. Благодаря мимикрии проявлений болезни Паркинсона лечение животных метамфетамином или МРТР используют для создания моделей болезни Паркинсона. Такие модели на животных используют для оценки эффективности различных видов терапии болезни Паркинсона.
Заболевания, подверженные лечению или подавлению соединениями и способы настоящего изобретения
Считают, что ряд заболеваний обусловлен или усилен из-за митохондриальных нарушений и замедления энергетического процессинга и может вылечиваться или подавляться при использовании соединений и способов настоящего изобретения. Такие заболевания включают в себя, но не ограничиваются наследственными митохондриальными заболеваниями, например миоклонической эпилепсией с разорванными красными волокнами (MERRF), митохондриальной миопатией, энцефалопатией, лактацидозом и инсультом (MELAS), наследственной оптической нейропатией Лебера (LHON, также называемой болезнью Лебера, оптической атрофией Лебера (LOA) или оптической нейропатией Лебера (LON), болезнью Лейха или синдромом Лейха, синдромом Кернса-Сэйра (KSS), атаксией Фридрайха (FA), другими миопатиями (в том числе кардиомиопатией и энцефаломиопатией), почечным канальцевым ацидозом, нейродегенеративными заболеваниями; болезнью Паркинсона; болезнью Альцгеймера; боковым амиотрофическим склерозом (ALS, также известным как болезнь Лоу Герига); заболеваниями мотонейрона; другими неврологическими заболеваниями, такими как эпилепсия; генетическими заболеваниями, например, болезнью Хантингтона (которая также является нейрологическим заболеванием); аффективными расстройствами, например шизофренией и биполярным расстройством; нарушением мозгового кровообращения, например инсультом и некоторыми возрастными заболеваниями, особенно заболеваниями, при которых для лечения предложен CoQl0, например дегенерация желтого пятна, диабет и рак. Митохондриальная дисфункция также участвует в экситоксическом, нейронном повреждении, повреждении сосудов мозга, например, связанном с апоплексическими ударами, инсультом и ишемией. Митохондриальная дисфункция также имеет отношение к некоторым пациентам, страдающим заболеваниями, связанными с общим расстройством развития, выбранными из аутистических заболеваний, нарушения Аспергера, детского дезинтегративного заболевания (CDD), болезни Ретта и общего расстройства психологического развития - иначе не указанного (PDD-NOS) и тех нарушений, которые также лечат или подавляют использованием соединений и способов настоящего изобретения.
Клиническая оценка митохондриальной дисфункции и эффективности терапии
Для оценки метаболического состояния пациентов с митохондриальными нарушениями используют несколько легко поддающихся измерению клинических маркеров. Такие маркеры также могут быть использованы в качестве индикаторов эффективности данной терапии, поскольку уровень маркеров перемещается от патологичекого значения, соответствующего патологическому состоянию, до значения, соответствующего здоровому состоянию. Такие клинические маркеры включают в себя, но не ограничены одним или несколькими ранее описанными энергетическими биомаркерами, например, уровнем молочной кислоты (лактата), как во всём объёме крови, плазме, спинномозговой жидкости, так и в церебральной желудочковой жидкости; уровнем пировиноградной кислоты (пирувата), как во всём объёме крови, плазме, спинномозговой жидкости, так и в церебральной желудочковой жидкости; соотношениями лактат/пируват, как во всём объёме крови, плазме, спинномозговой жидкости, так и в церебральной желудочковой жидкости; уровнями фосфокреатина, уровнями NADH (NADH +Н+) или NADPH (NADPH+H+); уровнями NAD или NADP; уровнем АТФ; анаэробным порогом; уровнем восстановленного коэнзима Q (CoQred); уровнем окисленного коэнзима Q (CoQox); общим уровнем коэнзима Q (CoQtot); уровнем окисленного цитохрома С; уровнем восстановленного цитохрома С; соотношением окисленный цитохром С/восстановленный цитохром С; уровнем ацетоацетата, уровнем β-гидроксибутирата, соотношением ацетоацетат/р-гидроксибутират, уровнем 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG); уровнем форм реакционноспособного кислорода и уровнем поглощения кислорода (VO2), уровнем выделения диоксида углерода (VCO2) и дыхательным коэффициентом (VCO2/VO2). Некоторые из этих клинических маркеров определяют по стандартной методике в научных физиологических лабораториях и обеспечивают подходящую оценку метаболического состояния субъекта. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения уровень одного или нескольких энергетических биомаркеров у пациентов, страдающих митохондриальными заболеваниями, например, атаксией Фридрайха, наследственной оптической нейропатией Лебера, MELAS или KSS улучшается в пределах двух стандартных отклонений от среднего
- 9 038941 уровня у здоровых субъектов. Непереносимость физической нагрузки может быть также использована в качестве индикатора эффективности данной терапии, поскольку улучшение в переносимости физической нагрузки (т. е., уменьшение непереносимости физической нагрузки) указывает на эффективность данной терапии.
Некоторые метаболические биомаркеры были уже использованы для оценки эффективности CoQl0, и за такими метаболическими биомаркерами может осуществляться контроль как за энергетическими биомаркерами для использования в способах настоящего изобретения. Пируват, продукт анаэробного метаболизма глюкозы, удаляют восстановлением до молочной кислоты в анаэробных условиях или при окислительном метаболизме, который зависит от функциональной митохондриальной дыхательной цепи. Дисфункция дыхательной цепи может привести к неадекватному выведению лактата и пирувата из циркуляции и наблюдаются повышенные соотношения лактат/пируват в митохондриальных цитопатиях (смотри Scriver CR, The metabolic and molecular bases of inherited disease, 7th ed., New York: McGraw-Hill, Health Professions Division, 1995; and Munnich et al., J. Inherit. Metab. Dis. 15(4):448-55 (1992)). Следовательно, соотношение лактата/пирувата в крови (Chariot et al., Arch. Pathol. Lab. Med. 118(7):695-7 (1994)) широко используют в качестве неинвазивного теста для определения митохондриальных цитопатий (смотри опять Scriver CR, The metabolic and molecular bases of inherited disease, 7th ed., New York: McGraw-Hill, Health Professions Division, 1995; и Munnich et al., J. Inherit. Metab. Dis. 15(4):448-55 (1992)) и токсических митохондриальных миопатий (Chariot et al., Arthritis Rheum. 37(4):583-6 (1994)). Изменения в редокс-состоянии митохондрии печени могут быть исследованы измерением артериального соотношения кетонных тел (ацетоацетат/р-гидроксибутират: AKBR) (Ueda et al., J. Cardiol. 29(2):95-102 (1997)). Почечную экскрецию 8 гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG) часто используют в качестве биомаркера для оценки степени восстановления ROS-индуцированного повреждения ДНК как в клинических, так и в производственных ситуациях (Erhola et al., FEBS Lett. 409(2):287-91 (1997); Honda et al., Leuk. Res. 24(6): 461-8 (2000); Pilger et al., Free Radic. Res. 35(3): 273-80 (2001); Kim et al. Environ Health Perspect 112(6): 666-71 (2004)).
Магнитно-резонансная спектроскопия (MRS) применима для диагностики митохондриальной цитопатий путём демонстрации увеличения спинномозговой жидкости (CSF) и лактата кортикального белого вещества при использовании протонного MRS (1H-MRS) (Kaufmann et al., Neurology 62(8): 1297-302 (2004)). Фосфорный MRS (31P-MRS) используют для демонстрации низких уровней кортикального фосфокреатина (PCr) (Matthews et al., Ann. Neurol. 29(4):435-8 (1991)), и замедления кинетики восстановления PCr в скелетных мышцах при последующей тренировке (Matthews et al., Ann. Neurol. 29(4): 435-8 (1991); Barbiroli et al., J. Neurol. 242(7): 472-7 (1995); Fabrizi et al., J. Neurol. Sci. 137(1): 20-7 (1996)). Низкий PCr скелетных мышц подтверждён у пациентов с митохондриальной цитопатией прямыми биохимическими измерениями.
Особенно полезна в качестве оценки и средства для тестирования при митохондриальной цитопатии нагрузочная проба. Одним из отличительных признаков, характеризующих митохондриальные миопатии, является максимальное восстановление поглощения кислорода всем телом (У02мах) (Taivassalo et al., Brain 126 (Pt 2): 413-23 (2003)). Учитывая, что V02max определяется разностью в систолическом объёме крови (Qc) и экстрагированием периферического кислорода (общего артериально-венозного содержания кислорода), некоторые митохондриальные цитопатии оказывают влияние на сердечную функцию, где снабжение может изменяться; однако большая часть митохондриальных цитопатии проявляет характерный дефицит периферического экстрагирования кислорода (A-V 02 разность) и повышенного снабжения кислородом (гиперкинетическая циркуляция) (Taivassalo et al., Brain 126 (Pt 2): 413-23 (2003)). Это может проявляться в отсутствии дезоксигенации венозной крови, индуцируемой физической нагрузкой, прямыми измерениями равновесия AV (Taivassalo et al., Ann. Neurol. 51(1): 38-44 (2002)) и неинвазивно спектроскопией в ближней инфракрасной области (Lynch et al., Muscle Nerve 25(5): 664-73 (2002); van Beekvelt et al., Ann. Neurol. 46(4): 667-70 (1999)).
Некоторые из таких энергетических биомаркеров описаны более подробно следующим образом. Следует подчеркнуть, что хотя некоторые энергетические биомаркеры описаны и перечислены здесь, настоящее изобретение не ограничивается модулированием, нормализацией или усилением только этих перечисленных энергетических биомаркеров.
Уровень молочной кислоты (лактата):
Митохондриальная дисфункция обычно приводит к аномальному уровню молочной кислоты, в то время как уровень пирувата увеличивается и пируват превращается в лактат для поддержания функциональной активности гликолиза. Митохондриальная дисфункция может также приводить к аномальным уровням NADH +H+, NADPH+H+, NAD, или NADP, в то время как восстановленные никотинамидадениндинуклеотиды неэффективно участвуют в дыхательной цепи. Уровень лактата может быть измерен сбором образцов соответствующих физиологических жидкостей, например, общей крови, плазмы или спинномозговой жидкости. Используя магнитный резонанс, уровень лактата может быть измерен по существу в любом желаемом объёме тела, например, в мозгу.
Количественное определение мозгового лактацидоза с использованием магнитного резонанса у MELAS пациентов описано у Kaufmann et al., Neurology 62(8): 1297 (2004). Значения уровней молочной
- 10 038941 кислоты в латеральных желудочках мозга представлены для двух мутаций, возникающих в MELAS,
A3243G и A8344G. Общая кровь, плазма и уровень лактата спинномозговой жидкости могут быть измерены при помощи коммерчески доступного оборудования, например, YSI 2300 STAT Plus Glucose & Lactate Analyzer (YSI Life Sciences, Ohio).
Уровни NAD, NADP, NADH и NADPH:
Количественное определение NAD, NADP, NADH (NADH +H+) или NADPH (NADPH+H+) может быть проведено при помощи различных флуоресцентных, ферментативных или электрохимических способов, например, электрохимического анализа, описанного в US 2005/0067303.
Поглощение кислорода (vO2 или VO2), продукция диоксида углерода (vCO2 или VCO2) и респираторный коэффициент (VCO2/VO2): vO2 обычно измеряют как в состоянии покоя (покоящийся vO2), так и при максимальной интенсивности физической нагрузки (vO2 max). Оптимально измеряют оба значения. Однако для значительно недееспособных пациентов измерение vO2 max может оказаться невыполнимым. Измерение обоих форм vO2 может быть легко выполнимо при использовании стандартного оборудования от различных фирм, например, Korr Medical Technologies, Inc. (Salt Lake City, Utah). VCO2 также может быть легко измерен, и соотношение VCO2 к VO2 в тех же самых условиях (VCO2/VO2, как в состоянии покоя, так и при максимально интенсивной физической нагрузке) обеспечивает респираторный коэффициент (RQ).
Окисленный Цитохром С, восстановленный Цитохром С и соотношение окисленного Цитохрома С к восстановленному Цитохрому С: Параметры Цитохрома С, например, уровень окисленного Цитохрома С (Cyt Cox), уровень восстановленного Цитохрома С (Cyt Cred) и соотношение окисленного Цитохрома С к восстановленному Цитохрому (Cyt Cox)/(Cyt Cred), может быть измерено in vivo спектроскопией в ближней инфракрасной области. Смотри, например, Rolfe, P., In vivo near-infrared spectroscopy, Annu. Rev. Biomed. Eng. 2: 715-54 (2000) и Strangman et al., Non-invasive neuroimaging using near-infrared light Biol. Psychiatry 52:679-93 (2002).
Толерантность к физической нагрузке/Нетолерантность к физической нагрузке: Толерантность к физической нагрузке определяют как пониженную способность проводить работы, которые включают динамическое движение больших скелетных мышц, вызываемую симптомами одышки или усталости (Pina et al., Circulation 107:1210 (2003)). Нетолерантность к физической нагрузке часто сопровождается миоглобинурией, обусловленной нарушением мышечной ткани и последующей экскрецией мышечного миоглобина в мочу. Могут быть использованы различные единицы измерения нетолерантности к физической нагрузке, например, время, затраченное на прогулку или пробежку на бегущей дорожке до изнеможения, время, затраченное на тренировочный велосипед (стационарный велосипед) до изнеможения и т. д.. Лечение соединениями или способами настоящего изобретения может привести приблизительно к 10% или большему улучшению толерантности к физической нагрузке (например, приблизительно к 10% или большему увеличению времени до изнеможения, например, от 10 до 11 мин), приблизительно к 20% или большему улучшению толерантности к физической нагрузке, приблизительно к 30% или большему улучшению толерантности к физической нагрузке, приблизительно к 40% или большему улучшению толерантности к физической нагрузке, приблизительно к 50% или большему улучшению толерантности к физической нагрузке, приблизительно к 75% или большему улучшению толерантности к физической нагрузке, приблизительно к 100% или большему улучшению толерантности к физической нагрузке. Наряду с тем, что толерантность к физической нагрузке, в строгом смысле, не является энергетическим биомаркером, в целях настоящего изобретения модуляция, нормализация или усиление энергетических биомаркеров включают в себя модуляцию, нормализацию или усиление толерантности к физической нагрузке.
Аналогично, тесты на нормальные и аномальные значения уровня пировиноградной кислоты (пирувата, соотношения лактат/пируват, уровней АТР, анаэробного порога, уровней восстановленного коэнзима Q (CoQred), уровней фосфокреатина, уровней восстановленного коэнзима Q (CoQred), уровней окисленного коэнзима Q (CoQox), уровней общего коэнзима Q (CoQtot), уровней окисленного цитохрома С, уровней восстановленного цитохрома С, соотношения окисленного цитохрома С/восстановленному цитохрому С, уровней ацетоацетата, уровней β-гидроксибутирата, соотношения ацетоацетат/βгидроксибутират, уровней 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG) и уровней активных форм кислорода известны в данной области техники и могут быть использованы для оценки эффективности и способов настоящего изобретения. (Для целей настоящего изобретения модулирование, нормализация или усиление энергетических биомаркеров включает в себя модулирование, нормализацию или повышение анаэробного порога.)
Табл. 1, приведённая ниже, иллюстрирует тот факт, что различные дисфункции могут оказывать влияние на биохимию и энергетические биомаркеры. Она также указывает на то, что физическое воздействие (например, симптом заболевания или другое воздействие дисфункции) обычно связано с данной дисфункцией. Следует отметить, что любой из энергетических биомаркеров, перечисленных в таблице, вместе с энергетическими биомаркерами приведёнными в других местах, может быть также подвергнут модуляции, усилению или нормализации соединениями и способами настоящего изобретения. RQ = респираторный коэффициент; BMR = основная метаболическая скорость; HR (СО) = частота сердечных со- 11 038941 кращений (объёмная скорость кровотока сердца); Т = температура тела (предпочтительно измеренная как внутренняя температура); AT = анаэробный порог; рН = рН крови (венозной и/или артериальной).
Таблица 1
Место дисфункции Биохимическое событие Определяемый энергетический биомаркер Физический эффект
Дыхательная цепь ) NADH Δ лактат, Δ соотношение лактат:пируват и Δ соотношение ацетоацетатДгидроксибутират Метаболическая дискразия & усталость
Дыхательная цепь J, Н+ градиент ΔΑΤΡ Дисфункция, зависящая от органа
Дыхательная цепь j, Избыточный выброс электронов Δ VO2, RQ, BMR, ΔΤ, АТ, pH Метаболическая дискразия & усталость
Митохондрии & цитозоль ; атр, ; vo2 Δ Работа, \HR (СО) Нетолерантность к физической нагрузке
Митохондрии & цитозоль ; атр Δ РСг Нетолерантность к физической нагрузке
Дыхательная цепь J, Cyt Cox/Red Δλ~700-900 нм (спектроскопия в ближней инфракрасной области) Нетолерантность к физической нагрузке
Промежуточный метаболизм Катаболизм ЛС14-Меченные субстраты Метаболическая дискразия & усталость
Дыхательная цепь J, Избыточный выброс электронов Δ Объединённый VO2 Метаболическая дискразия & усталость
Митохондрии & цитозоль t Окислительный стресс Δ Токоферол & Токотриенолы, CoQlO, докозагексаеновая кислота Неопределён
Митохондрии & цитозоль t Окислительный стресс Δ Глутатионвос Неопределён
Митохондрии & цитозоль Окисление нуклеиновой кислоты Δ 8-гидрокси-2дезоксигуанозин Неопределён
Митохондрии & цитозоль Липидное окисление Δ Изопростан(ы), эйказаноиды Неопределён
Клеточные мембраны Липидное окисление Δ Этан (дыхание) Неопределён
Клеточные мембраны Липидное окисление Δ Малоновый диальдегид Неопределён
Лечение субъекта, страдающего от митохондриального заболевания, в сочетании со способами настоящего изобретения может послужить стимулом к уменьшению или ослаблению симптомов у субъекта, например, останавливать дальнейшее развитие заболевания.
Частичное или полное подавление митохондриального заболевания может привести к ослаблению тяжести одного или нескольких симптомов, которые иначе могли бы проявляться. Например, частичное подавление MELAS может приводить к уменьшению числа эпизодов, подобных инсульту или припадкам.
Каждое или любое сочетание энергетических биомаркеров, описанное здесь, обеспечивает удобные измеряемые реперы, при помощи которых определяют эффективность лечения или подавляющей терапии. Кроме того, другие энергетические биомаркеры известны специалистам в данной области техники и могут быть мониторированы для оценки эффективности лечения или подавляющей терапии.
Использование соединений для модуляции энергетических биомаркеров
Помимо мониторинга энергетических биомаркеров для оценки состояния лечения или подавления митохондриальных заболеваний соединения настоящего изобретения могут быть использованы для субъектов или пациентов для модулирования одного или нескольких энергетических биомаркеров. Модулирование энергетических биомаркеров может быть проведено для нормализации энергетических биомаркеров в субъекте или для усиления энергетических биомаркеров в субъекте.
Нормализация одного или нескольких энергетических биомаркеров определяется или как восстановление уровня одного или нескольких таких энергетических биомаркеров до нормального уровня или близкого к нормальному уровню у субъекта, у которого уровни одного или нескольких энергетических биомаркеров обнаруживают патологические отличия от нормальных уровней (т.е. уровней у здоровых субъектов) или как изменение уровней одного или нескольких энергетических биомаркеров для уменьшения патологических симптомов у субъекта. В зависимости от природы энергетического биомаркера такие уровни могут иметь измеряемые значения выше или ниже нормального значения. Например, патологический уровень лактата обычно выше уровня лактата у нормальной (т.е., здоровой) персоны, и уменьшение уровня может быть желательным. Патологический уровень АТФ обычно ниже уровня АТФ у нормальной (т.е., здоровой) персоны, и увеличение уровня может быть желательным. Соответственно, нормализация энергетических биомаркеров может включать в себя восстановление уровня энергетиче- 12 038941 ских биомаркеров приблизительно по меньшей мере в пределах до двух стандартных отклонений от нормального уровня у субъекта, более предпочтительно по меньшей мере в пределах до одного стандартного отклонения от нормального уровня у субъекта, по меньшей мере в пределах до одной второй стандартного отклонения от нормального уровня или по меньшей мере в пределах до одной четвёртой стандартного отклонения от нормального уровня.
Увеличение уровня одного или нескольких энергетических биомаркеров определяется как изменение существующих в настоящее время уровней одного или нескольких энергетических биомаркеров у субъекта до уровня, который обеспечивает благоприятные или желательные эффекты для данного субъекта. Например, персона, которая испытывает невероятные усилия или продолжительную интенсивную физическую активность, например, восхождение на горы, может извлечь пользу из повышенного уровня АТФ или пониженного уровня лактата. Как описано выше, нормализация энергетических биомаркеров не может достигать оптимального состояния у субъекта с митохондриальным заболеванием, и такие субъекты могут также извлекать пользу из усиления энергетических биомаркеров. Примеры субъектов, которые извлекают пользу из повышенных уровней одного или нескольких энергетических биомаркеров включают в себя, но не ограничиваются субъектами, испытывающим невероятные усилия или продолжительную интенсивную физическую активность, субъектами с хроническими энергетическими проблемами или субъектами с хроническими респираторными проблемами. Такие субъекты включают в себя, но не ограничиваются беременными женщинами, особенно беременными женщинами во время родов; новорождёнными, особенно недоношенными новорождёнными; субъектами, поставленными в чрезвычайные обстоятельства, например, в условия жаркого климата (температуры обычно превышающие приблизительно 85-86°F или приблизительно 30°C в течение приблизительно 4 ч ежедневно или более), в условия холодного климата (температуры обычно ниже приблизительно 32°F или приблизительно 0°C в течение приблизительно 4 ч ежедневно или более), или в условиях с более низким по сравнению со средним уровнем содержанием кислорода, более высоким по сравнению со средним уровнем содержанием диоксида углерода или с более высоким по сравнению со средним уровнем загрязнением воздуха (пассажиры самолёта, бортпроводники, субъекты, находящиеся на возвышенности, субъекты, проживающие в городах с более низким по сравнению со средним значением качеством воздуха, субъекты, работающие в замкнутом пространстве с ухудшенным качеством воздуха); субъекты с лёгочными заболеваниями или с более низкой по сравнению со средним значением объёма лёгких, например, пациенты, страдающие туберкулёзом, пациенты, страдающие раком лёгких, пациенты, страдающие эмфиземой и пациенты, страдающие муковисцидозом; субъекты, выздоравливающие после операции или болезни; лица пожилого возраста, в том числе лица пожилого возраста, страдающие пониженной энергией; субъекты, страдающие хронической усталостью, в том числе синдромом хронической усталости; субъекты, претерпевающие острые травмы; субъекты, находящиеся в шоке; субъекты, требующие экстренного введения кислорода; субъекты, требующие постоянного введения кислорода или субъекты с неотложным, хроническим или непрерывным потреблением энергии, которые могут извлечь пользу из усиления энергетических биомаркеров.
Соответственно, когда повышение уровня одного или нескольких энергетических биомаркеров благоприятно для субъекта, усиление одного или нескольких энергетических биомаркеров может включать в себя повышение уровня соответствующего энергетического биомаркера или энергетических биомаркеров приблизительно по меньшей мере выше одной четвёртой от стандартных отклонений от нормального уровня, приблизительно по меньшей мере выше одной второй от стандартного отклонения от нормального уровня, приблизительно по меньшей мере выше одного стандартного отклонения от нормального уровня или приблизительно по меньшей мере выше двух стандартных отклонений от нормального уровня. Альтернативно,уровень одного или нескольких энергетических биомаркеров может быть повышен приблизительно по меньшей мере на 10% выше уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 20% выше уровня субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 30% выше уровня субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 40% выше уровня субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 50% выше уровня субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 75% выше уровня субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением или приблизительно по меньшей мере на 100% выше уровня субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением.
Когда желательно понижение уровня одного или нескольких энергетических биомаркеров для усиления одного или нескольких энергетических биомаркеров, уровень одного или нескольких энергетических биомаркеров может быть понижен на величину приблизительно, по меньшей мере, равной одной четвёртой от стандартных отклонений от нормального уровня, приблизительно, по меньшей мере, равной одной второй от стандартных отклонений от нормального уровня, приблизительно, по меньшей ме- 13 038941 ре, равной одному стандартному отклонению от нормального уровня, приблизительно, по меньшей мере, равной двум стандартным отклонениям от нормального уровня. Альтернативно, уровень одного или нескольких энергетических биомаркеров может быть понижен приблизительно по меньшей мере на 10% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 20% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 30% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 40% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 50% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 75% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением или приблизительно по меньшей мере на 90% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением.
Использование соединений в научно-исследовательских применениях, экспериментальных системах и анализах
Соединения настоящего изобретения могут быть также использованы для применения в научных исследованиях. Они могут быть использованы в экспериментах in vitro, in vivo или ex vivo для модулирования одного или нескольких энергетических биомаркеров в экспериментальной системе. Такими экспериментальными системами могут быть образцы клеток, образцы тканей, компоненты клеток или смеси компонентов клеток, частичные органы, целые органы или организмы. Хотя бы одно из соединений формулы I и Ib может быть использовано в экспериментальных системах или в научноисследовательских применениях. Такие научно-исследовательские применения могут включать в себя, но не ограничиваться использованием в качестве аналитических реагентов для выяснения биохимических путей метаболизма или для оценки влияния других агентов на метаболическое состояние экспериментальной системы в присутствии/отсутствии одного или нескольких соединений настоящего изобретения.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в биохимических тестах или анализах. Такие тесты могут включать в себя инкубацию одного или нескольких соединений настоящего изобретения вместе с тканью или образцом клетки у субъекта для оценки потенциальной реакции субъекта (или реакции конкретной субпопуляции субъектов) на введение указанных одного или нескольких соединений или для определения, какое соединение настоящего изобретения оказывает оптимальный эффект на конкретный субъект или конкретную субпопуляцию субъектов. Один из таких тестов или анализов включает в себя: 1) получение образца клеток или образца ткани от субъекта, на которых может быть проведена модуляция одного или нескольких энергетических биомаркеров; 2) введение одного или нескольких соединений настоящего изобретения в образец клетки или образец ткани и 3) определение количества модуляций одного или нескольких энергетических биомаркеров после введения одного или нескольких соединений в сравнении со статусом энергетического биомаркера перед введением одного или нескольких соединений. Другой подобный тест или анализ включает в себя: 1) получение образца клеток или образца ткани от субъекта, на которых может быть проведена модуляция одного или нескольких энергетических биомаркеров; 2) введение по меньшей мере двух соединений настоящего изобретения в образец клетки или образец ткани и 3) определение количества модуляций одного или нескольких энергетических биомаркеров после введения по меньшей мере двух соединений в сравнении со статусом энергетического биомаркера перед введением, по меньшей мере, соединений, и 4) выбор соединения для использования при лечении, подавлении или модуляции, основанном на количестве модуляций, определённых на стадии 3).
Фармацевтические композиции
Соединения, описанные здесь, могут создаваться как фармацевтические композиции, в рецептуру которых входят такие добавки, как фармацевтически приемлемые эксципиенты, фармацевтически приемлемые носители и фармацевтически приемлемые наполнители. Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, носители и наполнители включают в себя участвующие в композиции агенты и модификаторы доставки лекарственных средств и усилители, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, моносахариды, дисахариды, крахмал, желатину, целлюлозу, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, декстрозу, гидроксипропил-в-циклодекстрин, поливинилпирролидон, низкоплавящиеся воски, ионообменные смолы и т.п., а также комбинации из любых двух или нескольких компонентов. Другие подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., New Jersey (1991) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 20th edition (2003) и 21st edition (2005), включённые сюда в виде ссылок.
Фармацевтическая композиция может содержать лекарственное средство в дозах на один приём, где однократная доза представляет собой дозу, достаточную для проявления терапевтического или супрессивного эффекта или количество, эффективное для модулирования, нормализации или усиления энерге- 14 038941 тического биомаркера. Однократная доза может быть достаточной в качестве единичной дозы для проявления терапевтического или супрессивного эффекта или представлять собой количество, эффективное для модулирования, нормализации или усиления энергетического биомаркера. Альтернативно, однократная доза может быть дозой, периодически вводимой в ходе лечения или подавления нарушения или для модуляции, нормализации или усиления энергетического биомаркера.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения могут находиться в любой форме, подходящей для предполагаемого способа введения, в том числе, например, в растворе, суспензии или эмульсии. Жидкие носители обычно используют для приготовления растворов, суспензий и эмульсий. Жидкие носители, которые намереваются использовать на практике настоящего изобретения включают в себя, например, воду, солевой раствор, фармацевтически приемлемый органический растворитель(и), фармацевтически приемлемые масла или жиры и т.п., а также смеси двух или большего количества компонентов. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтически приемлемые добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, питательные вещества, буферы, консерванты, суспендирующие агенты, загустители, регуляторы вязкости, стабилизаторы и т.п. Подходящие органические растворители включают в себя, например, одноатомные спирты, например, этанол и, многоатомные спирты, например, гликоли. Подходящие масла включают в себя, например, соевое масло, кокосовое масло, оливковое масло, сафлоровое масло, хлопковое масло и т.п. Для парэнтерального введения носителем может быть также сложный эфир жирной кислоты, например, этилолеат, изопропилмиристат и т. п.. Композиции настоящего изобретения могут также находиться в форме микрочастиц, микрокапсул, липосомальных инкапсулатов и т.п., а также в виде комбинаций любых двух или большего числа компонентов.
Может быть использовано пролонгированное действие или системы контролируемой доставки лекарственных веществ, например, диффузионно контролируемые матричные системы или эродируемые системы, как описано, например, в Lee, Diffusion-Controlled Matrix Systems, pp. 155-198 и Ron and Langer, Erodible Systems, pp. 199-224, in Treatise on Controlled Drug Delivery, A. Kydonieus Ed., Marcel Dekker, Inc., New York 1992. Матрица может быть, например, биодеградируемым материалом, который может спонтанно разрушаться in situ и in vivo, например, при гидролизе или ферментативном расщеплении, например протеазами. Системы доставки могут, например, представлять собой встречающиеся в природе или синтетические полимеры и сополимеры, например, в виде гидрогеля. Типичные полимеры с расщепляемыми связями включают в себя сложные полиэфиры, полиортоэфиры, полиангидриды, полисахариды, поли(фосфоэфиры), полиамиды, полиуретаны, поли(имидокарбонаты) и поли(фосфазены).
Соединения настоящего изобретения могут быть введены энтерально, перорально, парэнтерально, подъязычно, при помощи ингаляций (например, в виде аэрозолей или спреев), ректально или местно в виде дозированной формы для однократного введения, содержащей стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители по желанию. Например, подходящие способы введения включают в себя пероральное, подкожное, трансдермальное, трансмукозальное, ионтофоретическое, внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное, внутрибрюшинное, внутриносовое (например, через слизистую оболочку носа), субдуральное, ректальное, желудочно-кишечное и т.п. введение, и введение непосредственно к специфическому или поражённому органу или ткани. Для доставки к центральной нервной системе может быть использовано спинномозговое и эпидуральное введение или введение в желудочек головного мозга. Местное введение может также включать в себя использование трансдермальных бляшек или ионтофоретических устройств. Термин парэнтеральное, в используемом здесь контексте, включает в себя подкожные инъекции, способы внутривенных, внутримышечных, подложечных инъекций или вливаний. Соединения смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами и наполнители, подходящими для желаемого способа введения. Пероральное введение является предпочтительным способом введения и композиции, подходящие для перорального введения, являются предпочтительными композициями. Соединения, описанные здесь для применения, могут быть введены в твёрдой форме, в жидкой форме, в форме аэрозоля или в форме таблеток, пилюль, порошкообразных смесей, капсул, гранул, инъекционных препаратов, кремов, растворов, свечей, клизм, спринцевания толстой кишки, эмульсий, дисперсий, пищевых смесей и в других подходящих формах. Соединения могут быть также введены в форме липосомных композиций. Соединения могут быть также введены в виде пролекарств, когда пролекарство претерпевает трансформацию внутри больного в форму, являющуюся терапевтически эффективной. В настоящей области знаний известны также и другие способы введения.
Инъецируемые препараты, например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии могут быть произведены в соответствии с известными способами с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные инъецируемые препараты могут также быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном парэнтеральном разбавителе или растворителе, например, в растворе пропиленгликоля. В качестве приемлемых транспортных средств и растворителей могут быть использованы вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспензионной среды. С этой целью может быть использовано любое лёгкое нелетучее масло, в
- 15 038941 том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для приготовления инъецируемых препаратов находят применение жирные кислоты, например, олеиновая кислота.
Твёрдые лекарственные формы для перорального введения могут включать в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошкообразные смеси и гранулы. В таких твёрдых лекарственных формах активный компонент может быть смешан по меньшей мере с одним инертным разбавителем, например, сахарозой, лактозой или крахмалом. Такие лекарственные формы могут также содержать дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества, например, стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. Таблетки и пилюли могут быть дополнительно получены в кишечнорастворимой оболочке.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут включать в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области, например, воду. Такие композиции могут также содержать адъюванты, например, увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, циклодекстрины и подсластители, ароматизаторы и отдушивающие агенты.
Соединения настоящего изобретения могут быть также введены в форме липосом. Как известно в данной области техники, липосомы обычно получают из фосфолипидов или других липидных соединений. Липосомы образуются из моно-и мультиламеллярных гидратированных жидких кристаллов, диспергированных в водной среде. Может быть использован любой нетоксичный, физиологически приемлемый липид, способный образовывать липосомы. Данные композиции в липосомальной форме могут содержать помимо соединения настоящего изобретения стабилизаторы, консервирующие агенты, вспомогательные вещества и т. п. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), как природные, так и синтетические. Способы получения липосом известны в данной области техники. См., например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq (1976).
Изобретение также предоставляет изделия и наборы, содержащие материалы, применимые для лечения или подавления митохондриальных заболеваний. Изобретение также предоставляет наборы, содержащие одно или несколько соединений формул I и Ib. В некоторых вариантах осуществления набор настоящего изобретения содержит контейнер, описанный выше.
В других аспектах наборы могут быть использованы для любого из способов, описанного здесь, в том числе, например, для лечения индивидуума с митохондриальным нарушением, или для подавления митохондриального нарушения у индивидуума.
Количество активного ингредиента, который может быть соединён с материалами носителя для получения одноразовой лекарственной формы, варьирует в зависимости от хозяина, которому вводят активный ингредиент и от конкретного способа введения. Однако, понятно, что конкретный уровень лекарственной формы для любого конкретного пациента зависит от различных факторов, в том числе от активности конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, площади тела, индекса массы тела (BMI), общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, способа введения, скорости экскреции, комбинации лекарств и типа, развития и тяжести конкретного заболевания, требующего лечения. Выбранную фармацевтическую дозированную лекарственную форму обычно производят и вводят для того, чтобы обеспечить определённую конечную концентрацию лекарственного соединения в крови, тканях, органах или других целевых областях тела. Терапевтически эффективное количество или эффективное количество для данной ситуации может быть легко определено рутинным экспериментом и находится в пределах квалификации и здравого смысла обычного практикующего врача.
Примеры лекарственных форм, которые могут быть использованы, представляют собой эффективное количество в диапазоне интервала доз приблизительно от 0,1 приблизительно до 300 мг/кг массы тела или в диапазоне приблизительно от 1,0 приблизительно до 100 мг/кг массы тела или в диапазоне приблизительно от 1,0 приблизительно до 50 мг/кг массы тела или в диапазоне приблизительно от 1,0 приблизительно до 30 мг/кг массы тела или в диапазоне приблизительно от 1,0 приблизительно до 10 мг/кг массы тела или в диапазоне приблизительно от 10 приблизительно до 100 мг/кг массы тела или в диапазоне приблизительно от 50 приблизительно до 150 мг/кг массы тела или в диапазоне приблизительно от 100 приблизительно до 200 мг/кг массы тела или в диапазоне приблизительно от 150 приблизительно до 250 мг/кг массы тела или в диапазоне приблизительно от 200 приблизительно до 300 мг/кг массы тела или в диапазоне приблизительно от 250 приблизительно до 300 мг/кг массы тела. Соединения настоящего изобретения могут быть введены в виде одноразовой лекарственной формы или общая дневная лекарственная доза может быть введена будучи поделённой на две, три или четыре дозы ежедневно.
Несмотря на то, что соединения настоящего изобретения могут быть введены в виде единственного активного фармацевтического агента, они также могут быть использованы в сочетании с одним или несколькими агентами, используемыми для лечения или подавления нарушений. Типичные представители агентов, используемых в сочетании с соединениями настоящего изобретения для лечения или подавления митохондриальных нарушений, включают в себя, но не ограничиваются Коэнзимом Q, витамином Е, идебеноном, MitoQ, витаминами и антиоксиантами.
Когда дополнительные активные агенты используют в сочетании с соединениями настоящего изо- 16 038941 бретения, дополнительные активные агенты могут быть использованы в терапевтических количествах, как указано в Physicians' Desk Reference (PDR) 53rd Edition (1999), или в таких используемых терапевтических количествах, которые известны специалистам в данной области техники.
Соединения настоящего изобретения и другие терапевтически активные агенты могут быть введены в рекомендуемых максимальных клинических дозах или в более низких дозах. Дозировку активных соединений в композиции настоящего изобретения можно варьировать так, чтобы получить желаемую терапевтическую реакцию, зависящую от способа введения, тяжести заболевания и реакции пациента. При введении в комбинации с другими терапевтическими агентами терапевтические агенты могут быть произведены в виде самостоятельных композиций, которые дают одновременно или в разное время или терапевтические агенты могут давать как единую композицию.
Настоящее изобретения в дальнейшем станет понятным из следующих неограничивающих примеров.
В целом, номенклатура, используемая в этой заявке, создана при помощи комплекта наименований в рамках ChemOffice.RTM. version 11.0 suite of programs by CambridgeSoft Corp (Cambridge, Mass.).
Получение соединений настоящего изобретения
Соединения настоящего изобретения могут быть получены из легко доступных исходных материалов с использованием следующих общих методик и процедур. Следует принять во внимание, что когда приводятся типичные или предпочтительные условия процесса (а именно, температуры реакции, времена, молярные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), также могут быть использованы и другие условия процесса, если нет других указаний. Оптимальные условия реакции могут меняться в зависимости от используемых конкретных реагентов или растворителей, но такие условия могут определяться специалистами в данной области техники обычными процедурами оптимизации.
Кроме того, соединения настоящего изобретения обычно содержат один или несколько хиральных центров. Соответственно, при желании такие соединения могут быть получены или выделены в виде чистых стереоизомеров, т.е. индивидуальных энантиомеров или диастереомеров, или в виде смесей, обогащенных стереоизомерами. Все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в область настоящего изобретения, если не оговорено противное. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) могут быть получены, например, с использованием оптически активных исходных материалов или стереоселективных реагентов, хорошо известных в данной области техники. В качестве альтернативы, рацемические смеси таких соединений могут быть разделены с использованием, например, хиральной колоночной хроматографии, хиральных расщепляющих агентов и т.п.
Протокол А: Синтез 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамидов.
6Тидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновую кислоту (1 экв.) растворяют в 0,2 М ТГФ и перемешиваемый бледно-жёлтый раствор обрабатывают карбонилдиимидазолом (КДИ) (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и добавляют раствор амина (1,1 экв. 0,2 М в ТГФ) в течение 1 ч и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Раствор концентрируют, разбавляют до 0,04 М в CH2Cl2 и последовательно промывают половиннымм объёмами 0,5 М HCl, 1,0 М NaHCO3, насыщенным раствором NaCl, органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматографией получают желаемое производное 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида.
Протокол В: Окисление 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамидов
Раствор 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида (1,0 экв.) в 3 мл AcCN (0,28 М) и с каплей воды охлаждают до 0°С. Раствор церийаммонийнитрата (ЦАН) (2,2 экв.) в воде (0,5 М), охлаждённого до 0°С, добавляют по каплям в течение 2-3 мин. Затем раствор немедленно обрабатывают 10 мл EtOAc и слои разделяют. Органический слой промывают 3x5 мл H2O и объединённые водные фазы вновь экстрагируют 3x5 мл EtOAc. Объединённые органические фазы промывают 10 мл насыщенного раствора NaCl и сушат над Na2SO4. Флэш-хроматографией получают желаемое производное 2-гидрокси2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида.
Пример 1. N-трет-Бутил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,00 ммоль), 355 мг КДИ (2,20 ммоль) и 160 мг трет-бутиламина (2,20 ммоль) приводит к образованию 125,1 мг N-трет-бутил-6-гидрокси-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде белого кристаллического твёрдого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,40 (шир с, 1H), 4,51 (с, 1H), 2,60 (м, 2Н), 2,26 (м, 1H), 2,19 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,88 (м, 1H), 1,47 (с, 3Н), 1,26 (м, 9Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 95 мг (0,311 ммоль) N-трет-бутил-6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 358 мг ЦАН (0,653 ммоль) приводит к получению 92,2 мг N-трет-бутил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде жёлтого твёрдого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,61 (шир с, 1H), 3,45 (с, 1H), 2,55 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,04-1,91 (м, 10Н), 1,56 (м, 1H), 1,37 (м, 12Н).
- 17 038941
Пример 2. 2-Гидрокси-N,N,2-триметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 504 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,01 ммоль), 361 мг КДИ (2,23 ммоль) и 1,1 мл 2,0 М раствора Ν,Ν-диметиламина в ТГФ (2,2 ммоль) приводит к получению 412 мг 6-гидроксиN,N,2,5,7,8-гексаметилхроман-2-карбоксамида в виде аморфного порошка.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 4,31 (с, 1H), 3,26 (с, 3Н), 2,85 (с, 3Н), 2,80-2,41 (м, 3Н), 2,16 (с, 6Н), 2,08 (с, 3Н), 1,70-1,60 (м, 4Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 138,6 мг (0,50 ммоль) 6-гидроксиN,N,2,5,7,8-гексаметилхроман-2-карбоксамида и 560 мг ЦАН (1,02 ммоль) приводит к получению 139,9 мг 2-гидрокси-N,N,2-триметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде жёлтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,07 (с, 1H), 2,23 (шир с, 3Н), 3,07 (шир с, 3Н), 2,51 (м, 1H), 2,33 (м, 1H), 2,02 (м, 3Н), 1,99-1,94 (м, 7Н), 1,69 (м, 1H), 1,47 (с, 3Н).
Пример 3. N-Бензил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,0 ммоль), 362 мг КДИ (2,23 ммоль) и 235 мг бензиламина (2,20 ммоль) приводит к получению 507 мг N-бензил-6-гидрокси-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ 7,22 (м, 3Н), 7,00 (м, 2Н), 6,76 (шир т, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,50 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 2,62 (м, 2Н), 2,45 (м, 1H), 2,16 (с, 3Н), 2,11 (с, 6Н), 1,92 (м, 1H), 1,58 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 130 мг (0,383 ммоль) N-бензил-6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 441 мг ЦАН (0,805 ммоль) приводит к получению 119,7 мг N-бензил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде жёлтой пены.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,26 (м, 6Н), 4,42 (м, 2Н), 3,57 (с, 1H), 2,56 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,041,93 (м, 10Н), 1,59 (м, 1H), 1,42 (с, 3Н).
Пример 4. N-этил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,0 ммоль), 356 мг КДИ (2,20 ммоль) и 1,1 мл 2,0 N раствора этиламина в метаноле (2,2 ммоль) приводит к получению 334 мг №этил-6-гидрокси2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде белого твёрдого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 6,44 (шир с, 1H), 4,40 (с, 1H), 3,24 (м, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 2,31 (м, 1H), 2,18 (с, 6Н), 2,10 (с, 3Н), 1,89 (м, 1H), 1,49 (с, 3Н), 1,07 (т, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 100 мг (0,360 ммоль) N-этил-6-гидрокси2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 415 мг ЦАН (0,757 ммоль) приводит к получению 96,2 мг Nэтил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде жёлтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 6,87 (шир с, 1H), 3,64 (с, 1H), 3,29 (м, 2Н), 2,56 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,10-1,97 (м, 10H), 1,59 (м, 1H), 1,39 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н).
Пример 5. 2-Гидрокси-2-метил-N-пропил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 502,3 мг 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,01 ммоль), 358 мг КДИ (2,21 ммоль) и 130 мг пропиламина (2,20 ммоль) приводит к получению 371 мг 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-Nпропилхроман-2-карбоксамида в виде не совсем белого сиропа.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 6,50 (шир с, 1H), 4,85 (шир с, 1H), 3,18 (кв, 2Н), 2,62 (м, 2Н), 2,37 (м, 1H), 2,18 (с, 6Н), 2,09 (с, 3Н), 1,91 (м, 1H), 1,50 (с, 3Н), 1,42 (м, 2Н), 0,80 (т, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 90,6 мг (0,311 ммоль) 6-гидрокси-2,5,7,8тетраметил-М-пропилхроман-2-карбоксамида и 374,9 мг ЦАН (0,684 ммоль) приводит к получению 2гидрокси-2-метил-N-пропил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде жёлтого порошка.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 6,89 (шир т, 1H), 3,61 (с, 1H), 2,21 (кв, 2Н), 2,56 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,02 (м, 10H), 1,56 (м, 3Н), 1,40 (м, 3Н), 0,92 (т, 3Н).
Пример 6. N-(Циклопропилметил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 502 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,01 ммоль), 356 мг КДИ (2,20 ммоль) и 158 мг циклопропанметиламина (2,22 ммоль) приводит к получению 445 мг N-(циклопропилметил)-6- 18 038941 гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида в прозрачного бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,53 (шир с, 1H), 4,39 (с, 1H), 3,05 (м, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 2,31 (м, 2Н),
2,17 (с, 6Н), 2,08 (с, 3Н), 1,90 (м, 1H), 1,50 (м, 3Н), 0,86 (м, 1H), 0,40 (м, 2Н), 0,070 (м, 2Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 76,7 мг (0,253 ммоль) N(циклопропилметил)-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 435 мг ЦАН (0,794 ммоль) приводит к получению 71,4 мг N-(циклопропилметил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде жёлтого порошка.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,93 (шир т, 1H), 3,46 (с, 1H), 3,13 (т, 2Н), 2,58 (м, 1H), 2,42 (м, 1H), 2,05-1,84 (м, 10H), 1,60 (м, 1H), 1,42 (с, 3Н), 0,97 (м, 1H), 0,51 (м, 2Н), 0,22 (м, 2Н).
Пример 7. 2-Гидрокси-N-изопентил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 492 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (1,97 ммоль), 370 мг КДИ (2,28 ммоль) и 192 мг 3-метилбутиламина (2,20 ммоль) приводит к получению 375 мг 6-гидрокси-N-изопентил-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде белых кристаллов.
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 101 мг (0,316 ммоль) 6-гидрокси-Nизопентил-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 380 мг ЦАН (0,694 ммоль) приводит к получению 101,2 мг 2-гидрокси-N-изопентил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде жёлтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,85 (шир т, 1H), 3,65 (с, 1H), 3,65 (кв, 2Н), 2,55 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,02-1,95 (м, 10H), 1,59 (м, 2Н), 1,43-1,37 (м, 5Н), 0,89 (д, 6Н).
Пример 8. 2-Гидрокси-2-метил-N-фенетил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,00 ммоль), 356 мг КДИ (2,20 ммоль) и 266 мг фенетиламина (2,2 ммоль) приводит к получению 440 мг 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-Nфенетилхроман-2-карбоксамида в виде прозрачного бледно коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,21 (м, 3Н), 7,05 (м, 2Н), 6,46 (шир т, 1H), 4,29 (с, 1H), 3,52 (м, 2Н), 2,78-2,57 (м, 3Н), 2,48 (м, 1H), 2,33 (дт, 1H), 2,16 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,82 (м, 1H), 1,47 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 102 мг (0,287 ммоль) 6-гидрокси-2,5,7,8тетраметил-N-фенетилхроман-2-карбоксамида и 355 мг ЦАН (0,647 ммоль) приводит к получению 95,8 мг 2-гидрокси-2-метил-N-фенетил 4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде жёлтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,29 (м, 2Н), 7,20 (м, 3Н), 6,88 (шир т, 1H), 3,54 (м, 2Н), 3,32 (с, 1H), 2,84 (т, 2Н), 2,48 (м, 1H), 2,29 (м, 1H), 2,02-1,94 (м, 10H), 1,54 (м, 1H), 1,36 (с, 3Н).
Пример 9. 2-Гидрокси-N-(3-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,00 ммоль), 357 мг КДИ (2,20 ммоль) и 165 мг 3-аминопропанола (2,2 ммоль) приводит к получению 297 мг 6-гидрокси-N-(3-гидроксипропил)2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде аморфного белого твёрдого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,78 (шир т, 1H), 4,88 (шир с, 1H), 3,50-3,31 (м, 5Н), 2,66-2,49 (м, 2Н), 2,33 (м, 1H), 2,17 (с, 6Н), 2,09 (с, 3Н), 1,88 (м, 1H), 1,66-1,51 (м, 5Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 56,7 мг (0,184 ммоль) 6-гидрокси-N-(3гидроксипропил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 222 мг ЦАН (0,406 ммоль) приводит к получению 49,7 мг 2-гидрокси-N-(3-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида в виде жёлтого твёрдого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,19 (шир т, 1H), 3,65 (кв, 2Н), 3,58 (шир с, 1H), 3,43 (м, 2Н), 2,56 (м, 1H), 2,41 (м, 1H), 2,05-1,99 (м, 10H), 1,73 (квинтет, 2Н), 1,61 (м, 1H), 1,42 (с, 3Н).
Пример 10. N-Циклопропил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,00 ммоль), 357 мг КДИ (2,00 ммоль) и 126 мг циклопропиламина (2,2 ммоль) приводит к получению 227 мг N-циклопропил-6-гидрокси-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде бледно коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,50 (шир с, 1H), 4,32 (шир с, 1H), 2,68-2,58 (м, 3Н), 2,32 (м, 1H), 2,17 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,87 (м, 1H), 1,48 (с, 3Н), 0,75 (м, 2Н), 0,38 (м, 2Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 100 мг (0,346 ммоль) N-циклопропил-6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 417 мг ЦАН (0,762 ммоль) приводит к получению 40 мг N-циклопропил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутан- 19 038941 амида в виде жёлтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,86 (шир с, 1H), 3,45 (с, 1H), 2,74 (м, 1H), 2,54 (м, 1H), 2,38 (м, 1H),
2,02-1,98 (м, 9Н), 1,77 (д, 1H), 1,58 (м, 1H), 1,39 (с, 3Н), 0,79 (кв, 2Н), 0,53 (м, 2Н).
Пример 11. 2-Гuдроксu-N-uзобутил-2-метил-4-(2,4,5-трuметил-3,6-дuоксоцuклогекса-1,4-дuенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 510 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,04 ммоль), 357 мг КДИ (2,20 ммоль) и 161 мг изобутиламина (2,2 ммоль) приводит к получению 467 мг 6-гидрокси-М-изобутил-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде не совсем белого твёрдого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,49 (шир с, 1H), 4,29 (с, 1H), 3,09 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,59 (м, 2Н), 2,36 (дт, 1H), 2,10 (с, 6Н), 2,09 (с, 3Н), 1,88 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,52 (с, 3Н), 0,76 (дд, 6Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 84 мг (0,278 ммоль) 6-гидрокси-Nизобутил-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 335 мг ЦАН (0, 612 ммоль) приводит к получению 78 мг 2-гидрокси-N-изобутил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде жёлто-оранжевого масла.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 6,94 (т, 1H), 3,55 (с, 1H), 3,09 (м, 2Н), 2,58 (м, 1H), 2,89 (м, 1H), 2,071,94 (м, 10H), 1,79 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 1,41 (с, 3Н), 0,88 (д, 6Н).
Пример 12. 2-(3Тидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,0 ммоль), 370 мг КДИ (2,28 ммоль) и 222 мг 4-гироксипиперидина (2,20 ммоль) приводит к получению 222 мг (6-гидрокси-2,5,7,8тетраметилхроман-2-ил)( 4-гироксипиперидин-1-ил)метанона в виде белой пены.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,56-4,31 (шир д, 1H), 4,27 (шир с, 1H), 4,08 (шир с, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,56-3,46 (шир м, 1H), 3,08 (шир с, 1H), 3,77 (м, 1H), 2,57 (н, 2н), 2,15 (с, 6Н), 2,08 (м, 3н), 1,82 ( шир с, 2Н), 1,69 (м, 1H), 1,58 (шир с, 6Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 100 мг (0,302 ммоль) (6-гидрокси-2,5,7,8тетраметилхроман-2-ил)(4-гироксипиперидин-1-ил)метанона и 364 мг ЦАН (0, 664 ммоль) приводит к получению 95 мг жёлтого сиропа.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,00 (m, 4H), 3,45 (м, 3Н), 2,53-2,42 (м, 1H), 2,05-1,92 (м, 10H), 1,71 (м, 1H), 1,56 (м, 3Н), 1,49 (с, 3Н).
Пример 13. N-Этил-2-гидрокси-N,2-диметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 499 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,00 ммоль), 360 мг КДИ (2,22 ммоль) и 130 мг N-метилэтиламина (2,2 ммоль) приводит к получению N-этил-6-гидрокси-N,2-2,5,7,8пентаметилхроман-2-карбоксамида в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,30 (шир с, 1H), 3,82 (В, м, 2Н), 3,44 (А, м, 1H), 3,20 (А, с, 3Н), 3,08 (А, м, 1H), 2,82 (В, с, 3Н), 2,75 (м, 1H), 2,66-2,52 (м, 2Н), 2,16 (с, 6Н), 2,08 (с, 3Н), 1,70-1,58 (м, 4Н), 1,03 (А+В, дт, 3Н); два ротомера в смеси 60:40, А и В
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 78 мг (0, 268 ммоль) N-этил-6-гидроксиN,2-2,5,7,8-пентаметилхроман-2-карбоксамида и 323 мг ЦАН (0, 590 ммоль) приводит к получению Nэтил-2-гидрокси-N,2-диметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде жёлтого масла.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 5,12 (шир с, 1H), 3,61 (шир с, 1H), 3,40 (шир с, 1H), 3,21 (с, 3Н), 2,98 (шир с, 1H), 2,51 (тд, 1H), 2,35 (шир с, 1H), 2,02 (с, 3Н), 1,97 (с, 6Н), 1,67 (тд, 1H), 1,46 (с, 3Н), 1,80 (шир м, 3Н).
Пример 14. 2-(3-Гидрокси-3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 502 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,01 ммоль), 354 мг КДИ (2,18 ммоль) и 220 мг N-метилпиперазина (2,2 ммоль) приводит к получению 557 мг (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман2-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона в виде прозрачного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,02 (шир с, 2Н), 3,56 (шир д, 2Н), 2,78 (м, 1H), 2,55 (м, 2Н), 2,35 (шир с, 4Н), 2,24 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,72 (м, 1H), 1,58 (2, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 122 мг (0, 368 ммоль) (6-гидрокси-2,5,7,8етраметилхроман-2-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона и 444 мг ЦАН (0, 811 ммоль) приводит к получению 2-(3-гидрокси-3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона в виде оранжевого масла, 67,9 мг.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4,91 (шир с, 1H), 3,77 (шир м, 4Н), 2,58-2,30 (м, 8Н), 2,04-1,76 (м, 10H), 1,71 (м, 1H), 1,48 (с, 3Н).
- 20 038941
Пример 15. 2-(4-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 506 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,02 ммоль), 365 мг КДИ (2,25 ммоль) и 386 мг 1-бензилпиперазина (2,2 ммоль) приводит к получению 568 мг (4-бензилпиперазин-1-ил)(6-гидрокси2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)метанона в виде белого порошка.
1H ЯМР (400 МГц, CDCL3) δ 7,30 (м, 5Н), 5,18 (шир с, 1H), 4,06 (шир м, 2Н), 3,66 (шир с, 1H), 3,47 (дд, 2Н), 2,78 (м, 1H), 2,58 (м, 2Н), 2,39 (м, 5Н), 2,18 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,74 (м, 1H), 1,60 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 98 мг (0, 242 ммоль) (4-бензилпиперазин1-ил)(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)метанона и 291 мг ЦАН (0, 531 ммоль) приводит к получению 2-(4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона в виде жёлтого масла.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,21 (м, 5Н), 4,94 (с, 1H), 3,70 (шир с, 2Н), 3,63 (шир с, 2Н), 3,98 (дд, 2Н), 2,49-2,31 (м, 6Н), 1,96 (с, 3Н), 1,91 (с, 6Н), 1,84 (м, 1H), 1,61 (м, 1H), 1,30 (с, 3Н).
APCI-MS М+ +Н 425 m/z.
Пример 16. 2-Гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 498 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (1,99 ммоль), 367 мг КДИ (2,26 ммоль) и 1,4 мл 7,0 М NH3 в МеОН (9,8 ммоль) приводит к получению 187 мг 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2карбоксамида в виде белого твёрдого вещества.
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 186 мг (0, 747 ммоль) 6-гидрокси-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида и 907 мг ЦАН (1, 65 ммоль) приводит к получению 157 мг 2гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде жёлтого твёрдого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, d4-MeOH) δ 2,71 (ддд, 1H), 2,39 (ддд, Н), 2,01 (с, 3Н), 1,99 (с, 6Н), 1,85 (ддд, 1H), 1,58 (м, 1H), 1,38 (с, 3Н).
Пример 17. 2-Гидрокси-N-(4-гидроксибутил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 507 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,03 ммоль), 356 мг КДИ (2,20 ммоль) и 196 мг 4-аминобутанола (2,20 ммоль) приводит к получению 488 мг 6-гидрокси-М-(4-гидроксибутил)-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде белого порошка.
1Н ЯМР (400 МГц, d4-MeOH) δ 7,22 (шир т, 1H), 3,41 (т, 2Н), 3,25 (м, 1H), 3,12 (м, Н), 2,61 (дт, 1H), 2,50 (м, 1H), 2,32 (дт, 1H), 2,16 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,75 (м, 1H), 1,47 (с, 3Н), 1,41 (м, 2Н), 1,28 (м, 2Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 100 мг (0, 311 ммоль) 6-гидрокси-М-(4гидроксибутил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 375 мг ЦАН (0, 685 ммоль) приводит к получению 2-гидрокси-N-(4-гидроксибутил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде жёлтого твёрдого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,12 (т, 1H), 3,97 (с, 1H), 3,67 (т, 2Н), 3,29 (кв, 2Н), 2,81 (шир с, 1H), 3,56 (тд, 1H), 2,34 (тд, 1H), 2,02-1,92 (м, 10H), 1,61 (м, 5Н), 1,39 (с, 3Н).
Пример 18. 2-Гидрокси-N-(5-гидроксипентил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 497 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (1,98 ммоль), 370 мг КДИ (2,28 ммоль) и 239 мг 5-аминопентанола (2,2 ммоль) приводит к получению 468 мг 6-гидрокси-N-(5-гидроксипентил)2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде бледно коричневого твёрдого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOH) δ 7,16 (шир т, 1H), 3,42 (т, 2Н), 3,07 (м, 1H), 2,60 (дт, 1H), 2,50 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,18 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,06 (2, 3Н), 1,78 (м, 1H), 1,49 (с, 3Н), 1,37 (м, 4Н), 1,09 (м, 2Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 96 мг (0, 286 ммоль) 6-гидрокси-N-(5гидроксипентил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 345 мг ЦАН (0, 629 ммоль) приводит к получению 92,8 мг 2-гидрокси-N-(5-гидроксипентил)-2-метил-4-(2,4,5- триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида в виде жёлтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,96 (т, 1H), 3,83 (шир с, 1H), 3,65 (т, 2Н), 3,26 (кв, 2Н), 2,65 (тд, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,24 (шир с, 1H), 2,02-1,93 (м, 10H), 1,57 (м, 5Н), 1,43 (м, 5Н).
Пример 19. 2-Гидрокси-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса-1,4-диенил)бутанамид
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,00 ммоль), 365 мг КДИ (2,25 ммоль) и 165 мг 2-амино-1-пропанола (2,2 ммоль) приводит к получению 488 мг 6-гидрокси-N-(1-гидроксипропан-2- 21 038941 ил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде бледно коричневой пены.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,31 (т, 0,4Н), 7,21 (т, 0,6Н), 3,97 (шир с, 1,5Н), 3,83 (шир с, 0,4Н), 3,56 (шир с, 0,6Н), 3,53-3,44 (м, 1H), 3,67 (шир с, 0,4Н), 3,16 (м, 1H), 2,58 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,03-1,90 (м,
10H), 1,61 (м, 1H), 1,424 (с, 1,4Н), 1,416 (с, 1,6Н), 1,21 (д, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 102,2 мг (0, 329 ммоль) 6-гидрокси-N-(1гидроксипропан-2-ил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 397 мг ЦАН (2,45 ммоль) приводит к получению 98,5 мг 2-гидрокси-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде жёлтой пены.
Пример 20. 2-Гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса-1,4диенил)бутанамид
6-Гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновую кислоту (5,00 г 19,98 ммоль) в 150 мл ТГФ обрабатывают 3,65 г КДИ (22,5 ммоль) и перемешивают экзотермическую реакционную смесь в течение 1 часа при комнатной температуре. В течение 1 ч добавляют этаноламин (1,35 г 22,10 ммоль) в 50 мл ТГФ и раствор перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в 375 мл CH2Cl2 и промывают 250 мл 0,1М HCl, 250 мл 0,5М NaHCO3, 2 х 100 мл насыщенным раствором NaCl и сушат над Na2SO4. Подкисленную водную фазу экстрагируют 3 х 100 мл CH2Cl2 и промывают 50 мл насыщенного раствора NaCl и сушат над Na2SO4. Объединённые органические слои концентрируют и очищают флэш-хроматографией, что приводит к получению 2,88 г 6-гидрокси-N-(1-гидроксиэтил)-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде белого не совсем чистого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCU) δ 6,88 (шир с, 1H), 4,35 (т, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 2,34 (м, 1H), 2,27 (м, 1H), 2,18 (с, 6Н), 2,09 (с, 3Н), 1,90 (м, 1H), 1,53 (с, 3Н).
6-Гидрокси-М-(2-гидроксиэтил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамид (2,38 г, 8,11 ммоль) растворяют в 150 мл AcCN, охлаждают до 0°С и обрабатывают 9,75 г ЦАН (17,84 ммоль) в 30 мл H2O в течение 20 мин. Затем добавляют EtOAc (150 мл) и H2O (20 мл), слои разделяют и органическую фазу промывают 21 х 20 мл Н2О. Водную фазу вновь экстрагируют 4 х 50 мл EtOAc и объединённые органические слои промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4 и концентрируют до получения жёлтого порошка. Флэш-хроматографией получают 1,68 г 2-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид в виде жёлтого твёрдого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-Ace) δ 7,55 (шир с, 1H), 4,62 (с, 1H), 3,99 (т, 1H), 3,62 (кв, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 2,69 (тд, 1H), 2,36 (тд, 1H), 1,98 (с, 9Н), 1,89 (м, 1H), 1,60 (м, 1H), 1,37 (с, 3Н).
Пример 21. 2-Гидрокси-М-(2-метоксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 499 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,00 ммоль), 370 мг КДИ (2,28 ммоль) и 165,2 мг 2-метоксиэтиламина (2,20 ммоль) приводит к получению 6-гидрокси-N-(2-метоксиэтил)-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде белого кристаллического твёрдого вещества.
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 101 мг (0, 329 ммоль) 6-гидрокси-N-(1гидроксипропан-2-ил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 396 мг ЦАН (0,724 ммоль) приводит к получению 98,5 мг 2-гидрокси-N-(2-метоксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида в виде жёлтого кристаллического твёрдого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCU) δ 7,14 (шир с, 1H), 3,53 (с, 1H), 3,46 (м, 4Н), 3,35 (с, 3Н), 2,58 (тд, 1H), 2,37 (тд, 1H), 2,05-1,94 (м, 10H), 1,60 (м, 1H), 1,41 (с, 3Н).
Пример 22. Метил 2-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамидо)ацетат
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 499 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,00 ммоль) и 361 мг КДИ (2,23 ммоль) растворяют в ТГФ. Метиловый эфир глицингидрохлорида (263,7 мг, 2,1 ммоль), растворённый в 10 мл ТГФ, 5 мл CH2Cl2, 100 мкл Et3N и 2,5 мл МеОН добавляют в течение 1 ч. Обрабатывают, как описано в протоколе А, что приводит к получению метил 2-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2карбоксамидо)ацетата.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCU) δ 7,02 (шир с, 1H), 4,10 (дд, 1H), 3,92 (дд, 1H), 3,72 (с, 3Н), 2,61 (м, 2Н), 2,35 (м, 1H), 2,22 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,91 (м, 1H), 1,53 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 110 мг (0, 344 ммоль) метил 2-(6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамидо)ацетата и 415 мг ЦАН (0,757 ммоль) приводит к получению 94,0 мг метил 2-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамидо)ацетата в виде жёлтого порошка.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (т, 1H), 4,05 (кв д, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,62 (шир с, 1H), 2,62 (тд, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,04 (м, 1H), 1,99 (с, 6Н), 1,97 (с, 3Н), 1,61 (м, 1H), 1,43 (с, 3Н).
Пример 23. N-(3-(1 Н-имидазол-1 -ил)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид
Раствор 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (500 mg, 2.00 ммоль) в 10 мл
- 22 038941
ТГФ обрабатывают 358 мг КДИ и перемешивают в течение 1,25 ч при комнатной температуре. К этому прозрачному жёлтому раствору добавляют раствор 278 мг 1-(3-аминопропил)имидазола в 10 мл ТГФ в течение 1 ч. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, концентрируют до бледно коричневого масла, растворяют в 70 мл CH2Cl2, промывают 1 х 50 мл насыщенного раствора NaCl и сушат над Na2SO4. Органические слои концентрируют и очищают флэш-хроматографией, что приводит к получению 524 мг N-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2карбоксамида в виде белого кристаллического вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7,22 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,41 (т, 1H), 3,71 (квинт, 1H), 3,58 (квинт, 1H), 3,37 (сикстет, 1H), 3,02 (сикстет, 1H), 2,34 (дт, 1h), 2,54 (м, 1H), 2,44 (м, 1H), 2,20 (с, 6Н), 2,08 (с, 3Н), 1,93 (м, 1H), 1,83 (м, 2Н), 1,54 (с, 3Н).
К раствору N-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида (100,7 мг, 0,282 ммоль) в 6 мл AcCN и 6 мл CH2Cl2, охлаждённому до 0°С, по каплям в течение 5 мин добавляют охлаждённый раствор ЦАН (340 мг, 0,620 ммоль) в 2 мл H2O. Реакционную смесь немедленно обрабатывают 5 мл EtOAc и промывают 3х3 мл H2O. Водный слой подщелачивают 6 мл насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагируют 6х3 мл EtOAc. Объединённые органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют до получения жёлтого масла. Флэш-хроматографией получают 98,1 мг N-(3-(1Hимидазол-1-ил)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид в виде жёлтого твёрдого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,56 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 4,02 (т, 2Н), 3,60 (шир с, 1H), 3,29 (м, 2Н), 2,60 (тд, 1H), 2,37 (тд, 1H), 2,07-1,92 (м, 12Н), 1,63 (м, 1H), 1,41 (с, 3Н).
Пример 24. (R)-2-Гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 1,846 г 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (7,37 ммоль), 1,315 г КДИ (8,11 ммоль) и 991 мг этаноламина приводят к получению 1,765 г (R)-6-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде воскообразного белого твёрдого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 6,88 (шир с, 1H), 3,63 (тд, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 2,70-2,54 (м, 2Н), 2,35 (дт, 1H), 2,18 (с, 6Н), 2,10 (с, 3Н), 1,90 (м, 1H), 1,53 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 1,49 г (5, 11 ммоль) предшественника (R)6-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 6,16 г ЦАН (11,2 ммоль) приводит к получению 1,46 г (R)-2-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде воскообразного жёлтого твёрдого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,14 (шир с, 1H), 3,78 (т, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 2,59 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,04-1,94 (м, 10H), 1,64 (м, 1H), 1,43 (с, 3Н).
Пример 25. 2-Гидрокси-М-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 501 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,0 ммоль), 360 мг КДИ (2,23 ммоль) и 231 мг 2-(2-аминоэтокси)этанола (2,19 ммоль) приводит к получению 557 мг 6-гидрокси-N-(2-(2гидроксиэтокси)этил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде аморфного белого твёрдого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ 6,83 (шир с, 1H), 3,63 (т, 2Н), 3,53-3,36 (м, 6Н), 2,60 (м, 2Н), 2,35 (дт, 1H), 2,18 (с, 6Н), 2,09 (с, 3Н), 1,88 (м, 1H), 1,52 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 98,1 мг (0,305 ммоль) 6-гидрокси-N-(2-(2гидроксиэтокси)этил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 368 мг ЦАН (0,671 ммоль) приводит к получению 2-гидрокси-N-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид в виде жёлтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,26 (т, 1H), 3,82 (шир с, 1H), 3,74 (м, 2Н), 3,60 (м, 4Н), 3,50 (м, 2Н), 2,90 (шир с, 1H), 2,57 (тд, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,03-1,93 (м, 10H), 1,61 (м, 1H), 1,41 (с, 3Н).
Пример 26. 2-Гидрокси-2-метил-М-(2-(пиридин-2-ил)этил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 499 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (1,99 ммоль), 370 мг КДИ (2,28 ммоль) и 324 мг 2-пиколиламина (3,0 ммоль) приводит к получению 579 мг 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N(пиридин-2-илметил)хроман-2-карбоксамида в виде белого твёрдого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,48 (д, 1H), 7,68 (шир с, 1H), 7,58 (тд, 1H), 7,15 (м, 1H), 7,02 (д, 1H), 4,53 (м, 2Н), 4,32 (с, 1H), 2,63 (м, 2Н), 2,39 (дт, 1H), 2,25 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,93 (м, 1H), 1,56 (с, 3Н).
Раствор 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-(пиридин-2-илметил)хроман-2-карбоксамида (104 мг, 0,307 ммоль) в 4 мл AcCN охлаждают до 0°С и добавляют ЦАН (370 мг в 2 мл H2O) с последующим добавлением 8 мл EtOAc, 4 мл 1,0 М NaHCO3 и 250 мг K2CO3. Эмульсию экстрагируют 5 х 4 мл EtOAc и
- 23 038941 объединённые органические слои промывают 2 х 4 мл насыщенного раствора NaCl, сушат над Na2SO4 и концентрируют до получения жёлтого масла. Флэш-хроматографией получают 2-гидрокси-2-метил-N(пиридин-2-илметил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,51 (д, 1H), 8,02 (т, 1H), 7,65 (тд, 1H), 7,29 (д, 1H), 7,18 (дд, 1H), 4,55 (м, 2Н), 4,39 (шир с, 1H), 2,63 (м, 1H), 2,34 (м, 1H), 1,99 (м, 1H), 1,96 (с, 3Н), 1,93 (с, 6Н), 1,66 (м, 1H), 1,46 (с, 3Н).
Пример 27. 2-Гидрокси-2-метил-М-(2-(пиридин-2-ил)этил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид.
Раствор 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (500 мг, 2,0 ммоль) в 10 мл ТГФ обрабатывают 356 мг КДИ (2,2 ммоль). Через 1 ч 366 мг 2-(2-метиламиноэтил)пиридина (3,0 ммоль) в 10 мл ТГФ прибавляют в течение 1 ч и перемешивают в течение ночи. Раствор концентрируют, растворяют в 70 мл CH2Cl2, экстрагируют один раз 1,0 М NaHCO3. Водную фазу вновь экстрагируют 2 х 25 мл CH2Cl2 и объединённые органические слои промывают 2 х 25 мл насыщенного раствора NaCl и сушат над Na2SO4. Раствор концентрируют и очищают флэш-хроматографией, приводящей к получению 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)хроман-2-карбоксамида.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,43 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,12 (м, 2Н), 6,98 (д, 1H), 4,27 (с, 1H), 3,69 (кв, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 2,34 (т, 1H), 2,52 (м, 1H), 2,32 (м, 1H), 2,15 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,84 (м, 1H), 1,46 (с, 3Н).
6-Гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)хроман-2-карбоксамид (97,7 мг, 0,276 ммоль) растворяют в 3 мл AcCN и 2 мл CH2Cl2 и охлаждают до 0°С перед обработкой 332,5 мг ЦАН (0,606 ммоль) в 2 мл H2O. Реакцию гасят добавлением 5 мл EtOAc и 4 мл 1,0 М NaHCO3 с последующей экстракцией водного слоя 3 х 5 мл EtOAc. Органические слои вновь экстрагируют 3 х 3 мл насыщенного раствора NaCl, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография приводит к получению 85,8 мг 2-гидрокси-2-метил-М-(2-(пиридин-2-ил)этил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в качестве жёлтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,53 (д, 1H), 7,65 (т, 1H), 7,48 (шир т, 1H), 7,21 (м, 2Н), 3,71 (кв, 2Н), 3,04 (т, 2Н), 2,52 (м, 1H), 2,34 (м, 1H), 2,00-1,89 (м, 10H), 1,58 (м, 1H), 1,37 (с, 3Н).
Пример 28. (S)-2-Гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 5,06 г 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (20,2 ммоль), 3,68 г КДИ (22,7 ммоль) и 2,44 г этаноламина (39,52 ммоль) приводят к получению 4,576 г (S)-6-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде белого порошка.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,88 (с, 1H), 3,64 (т, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 2,62 (м, 2Н), 2,35 (дт, 1H), 2,18 (с, 6Н), 2,10 (с, 3Н), 1,90 (м, 1H), 1,53 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 3,50 г (11,93 ммоль) (S)-6-гидрокси-N-(2гидроксиэтил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 13,73 г ЦАН (25,06 ммоль) приводит к получению 3,341 г (S)-2-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида в виде жёлтого твёрдого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ 7,24 (т, 1H), 3,75 (т, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 3,29 (с, 2Н), 2,58 (тд, 1H), 2,35 (тд, 1H), 2,00-1,94 (м, 10H), 1,61 (тд, 1H), 1,42 (с, 3Н).
Пример 29. 2-Гидрокси-2-метил-М-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 499 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,00 ммоль), 357 мг КДИ (2,2 ммоль) и 569 мг 1-(3-аминопропил)пирролидин-2-он (4,0 ммоль) приводят к получению 598 мг 6-гидрокси-2,5,7,8тетраметил-М-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)хроман-2-карбоксамида в виде белого порошка.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,02 (т, 1H), 3,31 (м, 2Н), 3,24 (м, 1H), 3,11 (м, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 2,37 (м, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 2,01 (м, 2Н), 1,87 (м, 1H), 1,61 (м, 4Н), 1,51 (с, 3Н)
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 113,2 мг (0,302 ммоль) 6-гидрокси-2,5,7,8тетраметил-М-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)хроман-2-карбоксамида и 364,6 мг ЦАН (0,665 ммоль) приводит к получению 118 мг 2-гидрокси-2-метил-N-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)-4-(2,4,5триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде жёлтого масла
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7,52 (шир т, 1H), 3,41 (квинтет, 4Н), 3,26 (м, 2Н), 2,58 (тд, 1H), 2,42 (м, 3Н), 2,09-1,88 (м, 12Н), 1,75 (м, 2Н), 1,66 (м, 1H), 1,44 (с, 3Н).
Пример 30. 2-Гидрокси-N-(2-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса-1,4диенил)бутанамид
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 4,98 г 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (19,9 ммоль), 3,99 г КДИ (24,6 ммоль) и 3,01 г З-амино-2-пропанола (39,9 ммоль) приводят к получению 5,15 г 6-гидрокси-N-(2-гидроксипропил)2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде белого порошка
- 24 038941 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,83 (шир с, 1H), 3,8 (м, 1H), 3,39 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 2,62 (м, 2Н), 2,38 (дт, 1H), 2,19 (с, 6Н), 2,09 (с, 3Н), 1,88 (м, 1H), 1,53 (с, 3Н), 1,07 (дд, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 505 мг (1,64 ммоль) 6-гидрокси-N-(2гидроксипропил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 1,99 мг ЦАН (3,62 ммоль) приводит к получению 496 мг 2-гuдроксu-N-(2-гuдроксuпроnил)-2-метuл-4-(2,4,5-трuметuл-3,6-дuоксоцuклогекса-1,4диенил)бутанамида в виде жёлтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7,21 (т, 0,5Н), 7,07 (т, 0,5Н), 3,98 (м, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,61 (м, 1H), 2,42 (м, 1H), 2,04-1,91 (м, 10H), 1,63 (м, 1H), 1,42 (с, 1H), 1,24 (м, 3Н)
Пример 31. 2-Гидрокси-N-(6-гидроксигексил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,0 ммоль), 356 мг КДИ (2,2 ммоль) и 468 мг 6-амино-1-гексанола (4,0 ммоль) приводит к получению 161 мг 6-гидрокси-N-(6-гидроксигексил)-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде белого твёрдого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,35 (т, 1H), 3,56 (т, 2Н), 3,53 (секстет, 1H), 3,05 (секстет, 1H), 2,58 (м, 2Н), 2,42 (дт 1H), 2,19 (с, 6Н), 2,09 (с, 3Н), 1,83 (м, 1H), 1,53 (с, 3Н), 1,53-1,29 (м, 5Н), 1,20 (м, 2Н), 0,99 (м, 2Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 64,2 мг (0,183 ммоль) 6-гидрокси-М-(6гидроксигексил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 230 мг ЦАН (0,419 ммоль) приводит к получению 40 мг 2-гидрокси-N-(6-гидроксигексил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида в виде жёлтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 6,86 (т, 1H), 3,64 (т, 2Н), 3,28 (кв, 2Н), 2,54 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,041,99 (м, 10H), 1,55 (м, 7Н), 1,38 (м, 5Н).
Пример 32.
2-Гидрокси-2-метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид (правильное название)
2-Гидрокси-М-(6-гидроксигексил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 496 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (1,98 ммоль), 376 мг КДИ (2,32 ммоль) и 404 мг тетрагидрофураниламина (4,0 ммоль) приводит к получению 408 мг неочищенного 6-гидрокси2,5,7,8-тетраметил-N-((тетрагuдрофуран-2-ил)метил)хроман-2-карбоксамuда, который окисляют в соответсвии с протоколом В в присутствии 335 мг ЦАН (0,612 ммоль) для получения 74,7 мг 2-гидрокси-2метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде жёлтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7,16 (м, 1H), 3,98 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,76 (кв, 1H), 3,56 (м, 1H), 3,3 (д, 1H), 3,20 (м, 1H), 2,59 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 1,99 (м, 10H), 1,89 (кв, 2Н), 1,56 (м, 2Н), 1,42 (с, 3Н).
Пример 33. 2-Гидрокси-2-метил-М-(3-морфолинопропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид
К раствору 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (511 мг, 2,1 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляют 356 мг КДИ и перемешиват в течение 2 ч. 3-Морфолинопропиламин (438 мкл, 432 мг, 3,0 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляют по каплям и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в 70 мл CH2C12, органическую фазу промывают один раз 50 мл насыщенного раствора NaCl, сушат над Na2SO4 и концентрируют до получения коричневого масла.
Флэш-хроматографией получают 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-М-(3-морфолинопропил)хроман-2карбоксамид в виде бледно коричневого твёрдого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 6,57 (шир с, 1H), 4,38 (шир с, 1H), 3,68 (шир с, 4Н), 3,64 (м, 1H), 3,21 (м, 1H), 1,57 (м, 2Н), 2,42-2,30 (м, 5Н), 2,19 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,84 (м, 1H), 1,61 (м, 4Н), 1,52 (с, 3Н). LRMS, APCI, (М++1) 377.
К раствору, содержащему 100 мг (0,266 ммоль) 6-гuдроксu-2,5,7,8-тетраметил-N-(3морфолинопропил)хроман-2-карбоксамида в 5 мл AcCN и одну каплю воды при 0°С, по каплям добавляют раствор 320,3 мг ЦАН (0,584 ммоль) в 3 мл H2O. Раствор обрабатывают 5 мл EtOAc и 5 мл насыщенного раствора NaCl с последующим добавлением ~1 г NaHCO3 и энергичным перемешиванием в течение 1 ч. Затем суспензию экстрагируют 3x5 мл раствором изопропиловый спирт:изопропилацетат (4:1) и объединённые органические слои сушат над Na2SO4, концентрируют до получения коричневого масла и подвергают флэш-хроматографии для получения 16 мг 2-гuдроксu-2-метuл-N-(3-морфолuнопроnuл)-4(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде темно жёлтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,75 (т, 1H), 3,74 (м, 4Н), 3,36 (м, 2Н), 2,53 (м, 4Н), 2,40 (дт, 1H), 2,00 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,97 (с, 3), 1,95 (м, 1H), 1,75 (м, 2Н), 1,58 (м, 1H), 1,39 (с, 3Н).
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 187,6, 187,4, 175,5, 143,3, 140,95, 140,91, 140,2, 75,1, 66.5, 57,6, 53,6, 38,9, 38,6, 27,1, 25,0, 21,1, 12,4, 21,2, 12,0.
- 25 038941
Пример 34. 2-Гидрокси-М-метокси-М,2-диметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид.
К раствору 5,47 г 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (21,9 ммоль) в 170 мл ТГФ добавляют 3,92 г КДИ (24,2 ммоль) и перемешивают в течение 1,25 ч при комнатной температуре. К нему по каплям в течение 1 ч добавляют раствор 2,14 г ^О-диметилгидроксиламингидрохлорида (21,97 ммоль) и 8,2 г N,N-диизопропилэтиламина в 50 мл CH2Cl2. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, концентрируют, добавляют 250 мл CH2Cl2 и последовательно промывают 100 мл 0,625 М HCl, 100 мл 1,0 NaHCO3 и 100 мл насыщенного раствора NaCl. Органические слои сушат над Na2SO4, концентрируют и очищают флэш-хроматографией для получения 4,43 г 6-гидрокси-N-метокси-N,2,5,7,8пентаметилхроман-2-карбоксамида в виде не совсем белого кристаллического твёрдого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 3,63 (с, 3Н), 3,31 (с, 3Н), 2,74-2,55 (м, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,73 (м, 1H), 1,59 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 155 мг (0,528 ммоль) 6-гидрокси-Nметокси-N,2,5,7,8-пентаметилхроман-2-карбоксамида и 637 мг ЦАН (1,16 ммоль) приводит к получению 119,4 мг 2-гидрокси-N-метокси-N,2-диметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде жёлтого твёрдого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 3,80 (с, 3Н), 3,25 (с, 3Н), 2,55 (дт, 1H), 2,37 (дт, 1H), 2,03 (с, 3Н), 1,99 (м, 7Н), 1,68 (дт, 1H), 1,48 (с, 3Н).
Пример 35. 2-Гидрокси-N,N-бис(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид
К раствору 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (500 мг, 2,00 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляют 356 мг КДИ (2,20 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч добавляют раствор диэтаноламина (231 мг, 2,2 ммоль) в 10 мл ТГФ в течение 1 ч и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в 70 мл CH2Cl2 и последовательно промывают 50 мл 0,62 М HCl, 50 мл 1,0 М NaHCO3, 50 мл насыщенного раствора NaCl и сушат над Na2SO4. Объединённые водные фазы экстрагируют 3 х 50 мл раствора изопропиловый спирт/изопропилацетат (3:1), который сушат и и концентрируют до получения коричневого масла. Флэш-хроматографией получают 63 мг 6-гидрокси-N,N-бис(2-гидроксиэтил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамид в виде жёлтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 4,35 (с, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,91 (шир м, 1H), 3,81-3,65 (шир м, 4Н), 3,51 (шир с, 2Н), 2,71-2,57 (м, 4Н), 2,16 (с, 6Н), 2,09 (с, 3Н), 1,74 (м, 1H).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 68,4 мг (0,203 ммоль) предшественника 6гидрокси-N,N-бис(2-гидроксиэтил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 244 мг ЦАН (0,446 ммоль) приводит к получению 18,4 мг 2-гидрокси-N,N-бис(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде жёлтого масла (25,7%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 4,0-3,5 (м, 8Н), 2,56 (тд, 1H), 2,42 (тд, 1H), 2,04 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,67 (м, 1H), 1,51 (с, 3Н).
Пример 36. N-(4-Гидроксифенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,0 ммоль), 356 мг КДИ (2,2 ммоль) и 548 мг тирамина (4,0 ммоль) приводит к получению 537,8 мг 6-гидрокси-N-(4-гидроксифенетил)-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида, в виде коричневого твёрдого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) δ 9,16 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,17 (т, 1H), 6,84 (д, 2Н), 6,60 (д, 2Н), 3,24 (кв, 2Н), 2,50 (м), 2,37 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 2,10 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,69 (м, 1H), 1,32 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 100 мг 6-гидрокси-N-(4гидроксифенетил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида (0,271 ммоль) и 325 мг ЦАН (0,595 ммоль) приводит к получению 15 мг N-(4-гидроксифенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде жёлтого твёрдого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, d4-MeOH) δ 7,75 (т, 1H), 7,00 (д, 2Н), 6,63 (д, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 2,68 (т, 2Н), 2,54 (м, 1H), 2,12 (м, 1H), 1,93 (с, 6Н), 1,90 (с, 3Н), 1,78 (тд, 1H), 1,48 (м, 1H), 1,28 (с, 3Н).
Пример 37. N-(2-(Диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 1,03 г 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (4,11 ммоль), 0,712 г КДИ (4, 39 ммоль) и 704 мг N,N-диметилэтилендиамина (7,99 ммоль) приводит к получению 1 г N-2-(диметиламино)этил)-6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида, в виде белого кристаллического твёрдого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,10 (шир с, 1H), 4,28 (шир с, 1H), 3,22 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,33 (м, 2Н), 2,23 (м, 6Н), 2,09 (с, 9Н), 1,89 (м, 1H), 1,52 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 150 мг N-2-(диметиламино)этил)-6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида (0,468 ммоль) и 564 мг ЦАН (1,03 ммоль) проведено
- 26 038941 со следующими исключениями. Водную фазу подщелачивают NaHCO3 (насыщенным), экстрагируют
EtOAc и объединённые органические слои сушат Na2SO4, концентрируют и упаривают для получения
131 мг (83 %) N-(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса1,4-диенил)бутанамида в виде жёлтого твёрдого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,62 (т, 1H), 3,48 (кв, 2Н), 2,63 (м, 3Н), 2,37 (с, 6Н), 2,30 (тд, 1H), 1,96 (м, 10H), 1,57 (м, 1H), 1,41 (с, 3Н)
Пример 38. N-(2-(Диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса-1,4-диенил)бутанамид гидрохлорид
Раствор 22,8 мг исходного хинона в 2 мл МеОН обрабатывают 20 мкл 4,0 М HCl в растворе диоксана. Через 5 мин жёлтый раствор концентрируют, вновь растворяют в 0,2 мл МеОН и растирают в порошок в большом избытке Et2O, концентрируют через час и добавляют свежеперегнанный Et2O. Через 72 ч реакционную смесь фильтруют и собирают жёлтый твёрдый N-(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид гидрохлорид (15,6 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,09 (с, 1H), 5,02 (м, 1H), 4,85 (м, 1H), 4,59 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 4,09 (с, 6Н), 3,94 (тд, 1H), 3,67 (тд, 1H), 3,26 (с, 3Н), 3,23 (с, 6Н), 3,07 (тд, 1H), 2,91 (тд, 1H), 2,64 (с, 3Н)
Пример 39. N-(2-(Диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид мезилат
N-(2-(Диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид (25 мг) растворяют в 1 мл СН2а2 и 5,2 мкл чистой метансульфоновой кислоты и добавляют к перемешиваемому жёлтому раствору. Раствор концентрируют, растворяют в CH2Cl2 и растирают в порошок в Et2O для получения 20 мг N-(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид мезилата в виде жёлтого гигроскопического твёрдого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,9 (т, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,6 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 2,96 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 2,80 (с, 3Н), 2,65 (тд, 1H)
Пример 40. N-(2-(Диметиламино)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид
N-(2-(Дuметuлαмuно)проnuл)-2-гuдроkсu-2-метuл-4-(2,4,5-трuметuл-3,6-дuоkсоцuклогеkсα-1,4диенил)бутанамид получают, используя процедуру, описанную в примере 37, с заменой N,Nдиметилэтилендиамина N1,N1-диметилпропан-1,3-диамином 1H ЯМР (400 МГц, CDCI) δ 7,2 (т, 1H), 3,36 (м, 1H), 3,2-3,3 (м, 3Н), 2,93 (с, 6Н), 2,6 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,06 (м, 2Н), 2,00 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 1,82 (тд, 1H), 1,62 (тд, 1H), 1,43 (с, 3Н)
Пример 41. 6,6'-(4,4'-(пиперазин-1,4-диил)бис(3-гидрокси-3-метил-4-оксобутан-4,1-диил))бис(2,3,5триметилциклогекса-2,5 -диен-1,4-дион)
Раствор 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (5,0 г, 20 ммоль), пиридина (50 мл) и уксусного ангидрида (43 мл) перемешивают в течение 5 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ) (2 х 100 мл) и объединённые органические слои промывают водой (2 х 200 мл), раствором сульфата меди (2 х 200 мл) и, наконец, насыщенным солевым раствором (2 х 50 мл). Органический слой собирают, сушат над сульфатом натрия и обесцвечивают при помощи активированного угля и концентрируют до получения светло-зелёной пены. Неочищенный материал вновь растворяют в CH2Cl2 (50 мл) и диметилформамиде (2 капли), после чего добавляют по каплям оксалилхлорид (1,9 мл). Наблюдается немедленное выделение газа. Смесь перемешивают в атмосфере воздуха в течение 2 часов и растворитель удаляют, что приводит к получению 2-(хлоркарбонил)-2,5,7,8тетраметилхроман-6-ил ацетата (3,9 г, 13 ммоль), который используют без дополнительной очистки.
2-(Хлоркарбонил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-6-ил ацетат (3,9 г, 13 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл) обрабатывают диизопропилэтиламином (DIEA) (5,0 мл), а затем пиперазином (0,48 г, 5,6 ммоль). Реакционная смесь в течение короткого периода закипает при добавлении пиперазина. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 16 ч. Затем смесь выливают в МТВЕ (100 мл), органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором хлорида аммония (3 х 50 мл), затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют для получения 2,2'-(пиперазин-1,4диил)бис(оксометилен))бис(2,5,7,8-тетраметил-3,4,5,8-тетрагидро-2Н-хромен-6,2-диил)диацетата (3,7 г, 5,8 ммоль) в виде аморфного несовсем белого твёрдого вещества, которое используют непосредственно без дополнительной очистки.
К раствору 2,2'-(пиперазин-1,4-диил)бис(оксометилен))бис(2,5,7,8-тетраметил-3,4,5,8-тетрагидро2Н-хромен-6,2-диил) диацетата (2,36 г), ТГФ (25 мл) и МеОН (10 мл) добавляют КОН (1,04 г в виде раствора в 10 мл МеОН). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч, после чего она полностью растворяется. Затем к перемешиваемой реакционной смеси добавляют ЦАН (9,16 г, 16,7 ммоль) в виде водного раствора (50 мл). Через 1 ч добавляют воду (50 мл), что приводит к образованию бежевого осадка. Надосадочную жидкость декантируют и экстрагируют МТВЕ. Растворитель удаляют в вакууме для получения жёлтого продукта, который очищают флэшхроматографией, элюируя EtOAc/гексаном (30-100%) для получения 6,6'-(4,4'-(пиперазин-1,4-диил)бис(3- 27 038941 гидрокси-3-метил-4-оксобутан-4-диил))бис(2,3,5-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона) в виде тяжёлого аморфного жёлтого твёрдого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ 5,50 (шир с, 2Н), 3,95 (шир с, 4Н), 2,50-3,28 (шир м, 6Н), 2,50-2,40 (м,
4Н), 2,02-1,90 (м, 18Н), 1,75 (шир м, 2Н), 1,59 (шир м, 2Н), 1,36 (с, 6Н).
Пример 42. 2-(3-Гидрокси-3-метил-4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-дион
6-Гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновую кислоту (1,005 г, 4,00 ммоль) в 22 мл ТГФ обрабатывают 722,8 мг КДИ (4,4 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем бледно-жёлтый раствор обрабатывают 450 мкл (381 мг, 4,47 ммоль) пиперидина в 22 мл ТГФ порциями по 1-2 мл в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и осадок растворяют в 100 мл CH2Cl2 и последовательно промывают 50 мл 0,25 М HCl, 50 мл 1,0 М NaHCO3, 50 мл насыщенного раствора NaCl и сушат над Na2SO4. Органическую фазу концентрируют. Флэш-хроматографией получают 992 мг (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2ил)(пиперидин-1-ил)метанона в виде не совсем белого твёрдого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 4,42 (с, 1H), 3,95-3,83 (шир м, 2Н), 3,46 (шир с, 2Н), 2,77 (м, 1H), 2,632,52 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,70 (м, 1H), 1,58-1,48 (м, 2Н), 1,45-1,36 (шир с, 2Н).
Раствор 319 мг (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)(пиперидин-1-ил)метанона (1,02 ммоль) в 5 мл МТВЕ обрабатывают 1,077 г FeCl3 х H2O в 6 мл H2O. Реакционная смесь быстро становится чёрной, которая выцветает в жёлтый цвет во время протекания реакции. Добавляют дополнительно 2 мл МТВЕ и тщательно перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят 10 мл Н2О и 10 мл МТВЕ, слои разделяют и органический слой промывают H2O до обесцвечивания. Объединённые водные слои экстрагируют 2 х 10 мл МТВЕ и объединённые органические слои промывают насыщенным раствором NaCl и сушат над Na2SO4. Флэш-хроматографией получают 335 мг 2-(3гидрокси-3-метил-4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона в виде тёмно-жёлтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 5,14 (с, 1H), 3,65-3,45 (шир м, 4Н), 2,48 (тд, 1H), 2,36 (дт, 1H), 1,97 (с, 3Н), 1,94 (с, 6Н), 1,88 (м, 1H), 1,68-1,57 (м, 7Н), 1,42 (с, 3Н).
13С ЯМР (100 МГц, CDCI3) δ 187,4, 187,1, 173,4, 143,4, 140,6, 140,5, 140,1, 73,3, 38,9, 26,2, 25,9, 24,3, 21,3, 12,3, 12,2, 11,8.
Пример 43. N-Гексил-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамид
6-Гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновую кислоту (5,0 г, 19,99 ммоль) растворяют в пиридине (18 мл) и добавляют Ас2О (10 мл) одной порцией.
Экзотермическую реакционную смесь нагревают до 40°С, охлаждают для комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь гасят 100 мл H2O, перемешивают в течение 1 ч, после чего дополнительно добавляют 100 мл H2O и перемешивают в течение 1 ч. Образующийся мелкий белый осадок 6-ацетокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты собирают фильтрованием (4,544 г).
Неочищенную 6-ацетокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновую кислоту растворяют в 30 мл CH2Cl2, дополнительно добавляют 2 капли ДМФ и далее медленно добавляют 1,5 мл оксалилхлорида. В течение 1 ч выделяется газ и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, разделив на пять равных частей 2-(хлоркарбонил)-2,5,7,8тетраметилхроман-6-ил ацетата.
К одной из вышеуказанных частей неочищенного 2-(хлоркарбонил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-6-ил ацетата в 10 мл CH2Cl2 добавляют 1,0 мл диизопропилэтиламина и далее 315 мг 1-гексиламина и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в 1,0 М раствор лимонной кислоты и добавляют 50 мл EtOAc. Органический слой отделяют и очищают флэш-хроматографией с получением 781 мг 2(гексилкарбамоил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-6-ил ацетата в виде прозрачного сиропа.
МС (m/z): M+ 376,3
Неочищенный 2-(гексилкарбамоил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-6-ил ацетат (187 мг, 0,25 ммоль) в 1,25 мл МеОН обрабатывают 33,7 мг (0,625 ммоль) NaOMe и оставляют при перемешивании на ночь. Затем перемешиваемый коричневый раствор разбавляют водой (10 мл), нейтрализуют 2,5 М HCl (1,5 мл) и добавляют 10 мл EtOAc. Слои разделяют и органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматографией получают 90 мг N-гексил-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 6,46 (т, 1H), 4,76 (с, 1H), 3,20 (м, 2Н), 2,58 (м, 3Н), 2,18 (с, 6Н), 2,09 (с, 3Н), 1,88 (м, 1H), 1,51 (с, 3Н), 1,38 (м, 2Н), 1,25-1,11 (м, 6Н), 0,85 (т, 3Н).
Раствор 75 мг N-гексил-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида (0,225 ммоль) в 2 мл МТВЕ обрабатывают 2,0 мл 0,5 М FeCl3 х 6H2O и интенсивно перемешивают в течение 24 ч. Раствор обрабатывают 5 мл Н2О и 10 мл МТВЕ, слои разделяют и органические слои промывают 2х5 мл H2O, 2 х 5 мл насыщенного раствора NaCl. Объединённые органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматографией получают N-гексил-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамид в виде оранжево-коричневого масла, которое повторно хроматографируют для получения 31 мг ярко жёлтого
- 28 038941 масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,82 (т, 1H), 3,48 (с, 1H), 3,22 (кв, 2Н), 2,55 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,041,96 (м, 10H), 1,61-1,46 (м, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 1,33-1,22 (м, 6Н), 0,84 (т, 3Н).
Биологические примеры
Пример А. Скрининг соединений настоящего изобретения на фибробластах кожи человека у пациентов с атаксией Фридрайха
Первоначальный скрининг проводят для идентификации соединений, эффективных для улучшения состояния при окислительно-восстановительных нарушениях. Опытные образцы, 4 контрольных препаратов (идебенон, децилубихинон, Тролокс и α-токоферол ацетат), и контрольные растворители испытывают на их способность восстанавливать FRDA фибробласты, подвергнутые напряжению, добавлением L-бутионин-(S,R)-сульфоксимином (BSO), как описано в Jauslin et al., Hum. Mol. Genet. 1 1(24): 3055 (2002), Jauslin et al., FASEB J. 17: 1972-4 (2003), и в Международной Заявке на Патент WO 2004/003565. Показано, что фибробласты кожи человека у пациенов с атаксией Фридрайха гиперчувствительны к ингибированию de novo синтеза глутатиона (GSH) под действием L-бутионин-(S,R)-сульфоксимина (BSO), специфического ингибитора GSH синтетазы (Jauslin et al., Hum. Mol. Genet. 1 l(24): 3055 (2002)). Такая специфическая гибель клеток, опосредованная BSO, может быть предотвращена введением антиоксидантов или молекул, участвующих в антиоксидантном пути, например α-токоферола, селена или малых молекул, имитирующих глутатионпероксидазу. Однако антиоксиданты различаются по своей эффективности, т.е. концентрации, при которой они способны восстанавливать FRDA фибропласты, подвергнутые стрессу со стороны BSO.
MEM (среда, обогащенная аминокислотами и витаминами, каталог № 1-31F24-I) и Среда 199 (M199, каталог №1-21F22-I) вместе с сбалансированным солевым раствором Эрла, не содержащая фенолового красного, получена от Bioconcept. Сыворотка эмбрионов крупного рогатого скота получена от РАА Laboratories. Основной фактор роста фибробластов и эпидермальный фактор роста получены от PeproTech. Смесь пеницилин-стрептомицин-глутамин, L-бутионин (S,R)-сульфоксимин, (+)-а-токоферол ацетат, децилубихинон и инсулин из бычьей поджелудочной железы получены от Sigma. Тролокс (6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновая кислота) получены от Fluka. Идебенон получен от Chemo Iberica. Кальцеин AM получен от Molecular Probes. Среда для культуры клеток приготовлена смешиванием 125 мл М199 EBS, 50 мл сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота, 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 2 мМ глутамина, 10 мкг/мл инсулина, 10 нг/мл EGF и 10 нг/мл bFGF; MEM EBS добавляют для доведения объёма до 500 мл. 10 мМ раствор BSO получают растворением 444 мг BSO в 200 мл среды с последующей стерилизацией фильтрованием. В процессе экспериментов этот раствор хранят при +4°С. Клетки получают от Coriell Cell Repositories (Camden, NJ; архивный номер GM04078) и выращивают в 10-сантиметровых планшетах для тканевых культур. Каждый третий день их делят на части в отношении 1:3.
Опытные образцы помещают в стеклянные флаконы на 1,5 мл. Соединения разбавляют ДМСО, этанолом или PBS для получения 5 мМ базового раствора. Сразу после растворения их хранят при -20°С. Эталонные антиоксиданты (идебенон, децилубихинон, α-токоферол ацетат и Тролокс) растворяют в ДМСО.
Проводят скрининг опытных образцов согласно следующему протоколу: культуру FRDA фибробластов выращивают во флаконе на 1 мл, исходя приблизительно из 500,000 клеток, хранящихся в жидком азоте. Клетки репродуцируют в 10 см планшетах клеточных культур расщеплением каждый третий день в отношении 1:3 до тех пор, пока девять планшетов не становятся доступными. Сразу же после слияния, фибробласты собирают. Для 54 микротитровальных планшетов (96-луночный-МТР) суммарное количество, равное 14,3 млн клеток (путь восемь) ресуспендируют в 480 мл среды, что соответствует 100 мкл среды с 3,000 клеток/лунка. Остальные клетки распределяют в 10 см планшетах для клеточных культур (500,000 клеток/планшет) для выращивания. Планшеты инкубируют в течение ночи при 37°С на воздухе с 95% влажностью и с 5% СО2 для того, чтобы обеспечить прикрепление клеток к культуральному планшету.
МТР среду (243 мкл) добавляют в лунки микротитровальных планшетов. Испытуемые соединения размораживают и 7,5 мкл 5 мМ базового раствора растворяют в лунке, содержащей 243 мкл среды, что приводит к получению 150 мкМ исходного раствора. Проводят последовательное разведение из исходного раствора. Период времени между отдельными стадиями разбавления выдерживают, насколько это возможно, наиболее коротким (обычно менее 1 с).
Планшеты оставляют на ночь в инкубаторе клеточных культур. На следующий день в лунки добавляют по 10 мкл 10 мМ раствора BSO, что приводит к получению раствора BSO с конечной концентрацией, равной 1 мМ. Через 48 ч три планшета рассматривают под фазово-контрастным микроскопом для того, чтобы убедиться, что клетки в 0% контроле (лунки El-Hl) несомненно погибли. Среду из всех планшетов удаляют и оставшуюся жидкость удаляют лёгким постукиванием планшета, перевёрнутым на бумажное полотенце.
Затем в каждую лунку добавляют по 100 мкл PBS, содержащий 1,2 мкМ Кальцеина AM. Планшеты
- 29 038941 инубируют в течение 50-70 мин при комнатной температуре. После этого удаляют PBS, планшет легко постукивают на бумажном полотенце и на аппарате для чтения флуоресцентных данных Gemini считывают показания флуоресценции (длины волн при 485 нм и 525 нм, соответствующие возбуждению/эмиссии). Данные импортируют на Microsoft Excel (EXCEL является зарегистрированным торговым наименованием Microsoft Corporation для программы табличных вычислений) и используют для расчёта концентрации EC50 для каждого соединения.
Соединения тестируют три раза, т.е. эксперимент проводят три раза, причём количество пассажей клеток увеличивается на один при каждом повторении.
Растворители (ДМСО, этанол, PBS) как не оказывают отрицательного влияния на жизнеспособность клеток, не обработанных BSO, так и не оказывают благотворного влияния на фибробласты, обработанные BSO, даже при наиболее высоких испытуемых концентрациях (1%). Ни одно из этих соединений не обладает автофлуоресценцией. Жизнеспособность фибробластов, не обработанных BSO, принимают за 100%, и жизнеспособность клеток, обработанных BSO и соединениями настоящего изобретения рассчитывают относительно этой величины. В следующей таблице суммированы данные по ЕС50 для четырёх контрольных соединений.
Соединение ЕСзо [мкМ]
значение 1 значение 2 значение 3 Среднее Стат. откл.
децилбихинон 0,05 0,035 0,03 0,038 0,010
альфатокоферол ацетат 0,4 0,15 0,35 0,30 0,13
идебенон 1,5 1 1 1,2 о,з
тролокс 9 9 8 8,7 0,6
Некоторые соединения настоящего изобретения, такие как:
2-гидрокси-№-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-N-(3-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-(3-гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3 -метил- 4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-дион;
2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-К-(4-гидроксибутил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-К-(5-гидроксипентил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-№-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
(R)-2-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
(S)-2-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
2-гидрокси-К-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-К-(2-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-(3-гидрокси-3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-(4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-дион;
2-гидрокси-2-метил-N-(3-морфолинопропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-N,N-бис(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-К-(4-гидроксифенетил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
6,6'-(4,4'-(пиперазин-1,4-диил)бис(3-гидрокси-3-метил-4-оксобутан-4,1-диил))бис(2,3,5-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион);
N-(3-(диметиламино)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
- 30 038941
2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-дион;
2-(3-гидрокси-3-метил-4-оксо-4-(пиперазин-1-ил)бутил-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4дион;
(R)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
(S)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
(R)-2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциkлогекса-2,5диен-1,4-дион;
(S)-2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциkлогекса-2,5диен-1,4-дион;
(R)-2-(3-гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса2,5-диен-1,4-дион;
(S)-2-(3-гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциkлогекса2,5-диен-1,4-дион;
№(2-фторфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(3-фторфенетил)-2-гидроkси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоkсоциклогеkса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(4-фторфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(2-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(3-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(4-хлорфенетил)-2-гидроκси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоκсоциклогеκса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидроκси-N-(4-метоκсифенил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоκсоциклогеκса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(4-фторфенил)-2-гидроκси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоκсоциκлогеκса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(4-хлорфенил)-2-гидроκси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоκсоциκлогеκса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(2-фторбензил)-2-гидроκси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоκсоциκлогеκса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(3-фторбензил)-2-гидроκси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоκсоциκлогеκса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(4-фторбензил)-2-гидроκси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоκсоциκлогеκса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(2-хлорбензил)-2-гидроκси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоκсоциκлогеκса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(3-хлорбензил)-2-гидроκси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоκсоциκлогеκса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(4-хлорбензил)-2-гидроκси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоκсоциκлогеκса-1,4-диенил)бутанамид;
проявляют выраженный защитный эффект против FRDA при EC50 менее, чем приблизительно 100 нМ.
Пример В. Скрининг соединений настоящего изобретения на фибробластах у пациенов с болезнью Хантингтона
Испытание соединений настоящего изобретения проводят при использовании скрининга, как описано в примере А, заменяя клетки FRDA клетками Хантингтона от Coriell Cell Repositories (Camden, NJ; архивный номер GM 04281). Соединения проверяют на их способность спасать кожные фибробласты человека у пациентов болезни Хантингтона от окислительного стресса.
Некоторые соединения настоящего изобретения, такие как:
2-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-N-(3-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-N-(4-гидроксибутил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-N-(5-гидроксипентил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса-1,4-диенил)бутанамид;
- 31 038941
2-гидрокси-№(1-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил) бутанамид;
(R)-2-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса-1,4-диенил) бутанамид;
(S)-2-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(3-(1 Н-имидазол-1 -ил)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5 -триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
2-гидрокси-N-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-2-метил-N-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-N-(2-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-(3-гидрокси-3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-дион;
2-(4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-дион;
2-гидрокси-2-метил-N-(3-морфолинопропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-N,N-бис(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-N-(4-гидроксифенетил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
6,6'-(4,4'-(пиперазин-1,4-диил)бис(3-гидрокси-3-метил-4-оксобутан-4,1-диил))бис(2,3,5-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион);
N-(3-(диметиламино)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса-1,4диенил)бутанамид;
2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-дион;
(R)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса-1,4-диенил)бутанамид;
(8)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
(R)-2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидроκси-3-метил-4-оκсобутил)-3,5,6-триметилциклогеκса-2,5диен-1,4-дион;
(S)-2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциkлогекса-2,5диен-1,4-дион;
N-(4-фторфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(3-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(4-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-N-(4-метоксифенил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(2-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(3-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(4-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(2-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(3-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(4-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
- 32 038941 проявляют защитный эффект против против болезни Хангтингтона при EC50 менее чем приблизительно 100 нМ.
Пример С. Скрининг соединений настоящего изобретения на фибробластах у пациенов с наследственной оптической нейропатией Лебера
Соединения настоящего изобретения подвергают скринингу, как описано в примере А, но заменив клетки FRDA клетками наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), полученные от Coriell Cell Repositories (Camden, NJ; архивный номер GM03858). Соединения испытывают на их способность избавлять кожные фибробласты человека пациентов, страдающих LHON, от окислительного стресса.
Некоторые соединения настоящего изобретения, такие как:
2-гидрокси-М-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-(3-гидрокси-3-метил-4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4дион;
2-(4-(азепан-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
N-гексил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогексa-1,4-диенил)бутaнaмид;
N-бензил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-М-(3-гироксипропил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-М-изопентил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-М-(4-гидроксибутил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-М-(5-гидроксипентил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-М-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-М-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
2-гидрокси-М-(2-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-(4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-дион;
N-(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-М-(4-гидроксифенетил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
6,6'-(4,4'-(пиперазин-1,4-диил)бис(3-гидрокси-3-метил-4-оксобутан-4,1-диил))бис(2,3,5-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион);
2-гидрокси-2-метил-N-(пиридин-4-илметил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-2-метил-N-(пиридин-3-илметил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-2-метил-N-(3-метилсульфонил)пропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-дион;
2-(4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-дион;
2-(4-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-дион;
(R)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
(S)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
(R)-2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-дион;
(S)-2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-дион;
(R)-2-(3-гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса2,5-диен-1,4-дион;
(S)-2-(3-гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса2,5-диен-1,4-дион;
N-(2-фторфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
- 33 038941
N-(3-фторфенетuл)-2-гuдроксu-2-метuл-4-(2,4,5-трuметил-3,6-дuоксоцuклогексα-1,4-дuенuл)бутαнамид;
N-(4-фторфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
№(3-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(4-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса-1,4-диенил)бутанамид;
№(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
№(4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
№(2-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
№(3-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
№(4-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
№(2-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
№(3-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
№(4-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
проявляют защитный эффект против против LNON при EC50 менее чем приблизительно 100 нМ.
Пример D. Скрининг соединений настоящего изобретения на фибробластах у пациенов с болезнью Паркинсона
Соединения настоящего изобретения подвергают скринингу, как описано в примере А, но заменив клетки FRDA клетками с болезнью Паркинсона (PD), полученными от Coriell Cell Repositories (Camden, NJ; архивный номер AG20439). Соединения испытывают на их способность избавлять кожные фибробласты человека у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, от окислительного стресса.
Некоторые соединения настоящего изобретения, такие как:
2-гидрокси-М-изопропил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-М-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-М-(5-гидроксипентил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
(R)-2-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
(S)-2-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(3-(1 Н-имидазол-1 -ил)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5 -триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
2-гидрокси-М-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-(4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-дион;
N-(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-М-(4-гидроксифенетил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(3-(диметиламино)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциkлогекса-1,4-диенил)бутанамид;
проявляют защитный эффект против против БП при EC50 менее чем приблизительно 100 нМ.
Пример Е. Скрининг соединений настоящего изобретения на фибробластах у пациентов с дефицитом CoQ10
Соединения настоящего изобретения подвергают скринингу, как описано в примере А, но заменив клетки FRDA клетками, полученными от больных с дефицитом CoQ10, со скрытой мутацией CoQ2. Соединения испытывают на их способность избавлять кожные фибробласты человека у пациентов с дефицитом CoQ10 от окислительного стресса.
2-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
- 34 038941 №гексил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(2-(диметилαмино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоцик.^огексα-1,4-диенил) бутанамид;
2-гuдроксu-2-метuл-N-(пuрuдuн-3-uлметuл)-4-(2,4,5-трuметuл-3,6-дuоксоцuклогекса-1,4-дuенил)бутанамид;
2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-дион;
2-(3-гидрокси-3-метил-4-оксо-4-(пиперазин-1-ил)бутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4дион;
трет-бутил 4-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутаноил)пиперазин-1-карбоксилат;
^)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
№(2-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
N-(4-фторфенuл)-2-гuдроксu-2-метuл-4-(2,4,5-трuметuл-3,6-дuоксоцuклогекса-1,4-дuенuл)бутанамид;
N-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
проявляют защитный эффект против дефицита CoQ10 при EC50 менее чем приблизительно 100 нМ.
Пример F. Скрининг соединений настоящего изобретения на фибробластах у пациентов с аутизмом Скрининг проводят для идентификации соединений, эффективных для улучшения состояния ASD. Опытные образцы и контрольные растворители испытывают на их способность восстанавливать ASD фибробласты, подвергнутые стрессу добавлением L-бутионин-(S,R)-сульфоксимином (BSO).
MEM (среда, обогащенная аминокислотами и витаминами, каталог № Gibco 11965) и сыворотку эмбрионов крупного рогатого скота получают от Invitrogen. Основной фактор роста фибробластов и эпидермальный фактор роста получают от PeproTech. Смесь пенициллина-стрептомицина-глутамина, Lбутионин (S,R)-сульфоксимин и инсулин из бычьей поджелудочной железы получают от Sigma. Кальцеин AM получают от Molecular Probes. Среду клеточной культуры (АТФ) готовят смешением 75 мл сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота, 100 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 2 мМ глутамина, 10 нг/мл EGF и 10 нг/мл bFGF; MEM EBS добавляют для доведения объёма до 500 мл. 10 мМ раствора BSO получают растворением 444 мг BSO в 200 мл среды с последующей стерилизацией путём фильтрации. Во время экспериментов раствор хранят при +4°С. Клетки, полученные от Dr. J.M. Shoffher, Medical Neurogenetics, Atlanta, Ga, выращивают в 10 см-х планшетах для культуры тканей. Каждую неделю их делят в отношении 1:3. Образцы доставляют в стеклянных флаконах на 1,5 мл. Соединения разбавляют ДМСО, этанолом или PBS для получения 5 мМ базового раствора. Сразу же после растворения их хранят при -20°С.
Проводят скрининг образцов согласно следующему протоколу:
Начинают с культуры с ASD фибробластами из флакона на1 мл, содержащего приблизительно 500,000 клеток, хранящихся в жидком азоте. Клетки выращивают в 10 см культуральных планшетах, расщепляя их каждую неделю в отношении 1:3 до тех пор, пока не будут доступны девять планшетов. Как только клетки сольются, фибробласты собирают. Для 54 микротитровальных планшетов (96луночный МТР) всего 14,3 млн клеток (пассаж восемь) ресуспендируют в 480 мл среды, что соответствует 100 мкл среды, содержащей 3,000 клеток/лунка. Остальные клетки распределяют в 10 см культуральных планшетах (500,000 клеток/планшет) для выращивания. Планшеты инкубируют в течение ночи при 37°С на воздухе при 95% влажности и 5% CO2 для того, чтобы обеспечить прикрепление клеток к культуральному планшету.
МТР среду (243 мкл) добавляют в лунки микротитровальных планшетов. Испытуемые соединения размораживают и 7,5 мкл 5 мМ базового раствора растворяют в лунке, содержащей 243 мкл среды, что приводит к получению 150 мкМ исходного раствора. Проводят последовательное разведение из исходного раствора. Период времени между отдельными стадиями разбавления выдерживают, насколько это возможно, наиболее коротким (обычно менее 1 с).
Планшеты оставляют на ночь в инкубаторе клеточных культур. На следующий день в лунки добавляют по 10 мкл 10 мМ раствора BSO, что приводит к получению раствора BSO с конечной концентрацией, равной 1 мМ. Через 48 ч три планшета рассматривают под фазово-контрастным микроскопом для того, чтобы убедиться, что клетки в 0% контроле (лунки El-Hl) несомненно погибли. Среду из всех планшетов удаляют и оставшуюся жидкость удаляют лёгким постукиванием планшета, перевёрнутым на бумажное полотенце.
Затем в каждую лунку добавляют по 100 мкл PBS, содержащего 1,2 мкМ Кальцеина AM. Планшеты инкубируют в течение 50-70 мин при комнатной температуре. После этого удаляют PBS, планшет легко постукивают на бумажном полотенце и на аппарате для чтения флуоресцентных данных Gemini считы- 35 038941 вают показания флуоресценции (длины волн при 485 и 525 нм, соответствующие возбуждению/эмиссии).
Данные импортируют на Microsoft Excel (EXCEL является зарегистрированным торговым наименованием Microsoft Corporation для программы табличных вычислений) и используют для расчёта концентрации
ЕС5о для каждого соединения.
Соединения тестируют три раза, т.е., эксперимент проводят три раза, причём количество пассажей клеток увеличивается на один при каждом повторении.
Растворители (ДМСО, этанол, PBS) как не оказывают отрицательного влияния на жизнеспособность клеток, не обработанных В SO, так и не оказывают благотворного влияния на фибробласты, обработанные BSO, даже при наиболее высоких испытуемых концентрациях (1%). Ни одно из этих соединений не обладает автофлуоресценцией. Жизнеспособность фибробластов, не обработанных BSO, принимают за 100%, и жизнеспособность клеток, обработанных В SO и соединениями настоящего изобретения, рассчитывают относительно этой величины.
Соединения настоящего изобретения считают активными, если они обладают защитным эффектом против ASD при ЕС50, меньшей 300 нМ. Соединение настоящего изобретения испытывают согласно вышеописанному протоколу и обладают активностью, равной 50 нМ.
Раскрытие всех публикаций, патентов, заявок на патент и опубликованных заявок на патент, на которые здесь ссылаются при помощи отождествляющего цитирования, таким образом включены сюда путем ссылки в полном объеме.
Хотя вышеприведённое изобретение описано до некоторой степени подробно благодаря иллюстрациям и примерам для ясности изложения, для специалистов в данной области очевидно, что некоторые небольшие изменения и модификации могут быть использованы на практике. Поэтому описание и примеры не следует рассматривать как ограничивающие область действия патента.

Claims (6)

1. Соединение формулы I о
Формула I, где R представляет собой
ОМ
XX
ОМ' где * указывает на точку присоединения R к остальной молекуле;
R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил;
R5 и R6, каждый, представляют собой водород;
М и М' представляют собой водород, или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
2. Соединение по п.1, которое представляет собой гидрохинонную форму соединения, выбранного из группы, состоящей из (К)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
(8)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида.
3. Соединение по п.1, которое представляет собой гидрохинонную форму соединения (R)-2гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида или его соль.
4. Соединение по п.2, которое представляет собой гидрохинонную форму соединения (R)-2гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида.
5. Соединение по п.1, которое представляет собой гидрохинонную форму соединения (S)-2гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида или его соль.
6. Соединение по п.2, которое представляет собой гидрохинонную форму соединения (S)-2гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида.
EA201791981A 2007-11-06 2008-11-04 ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(п-ХИНОНИЛ)-2-ГИДРОКСИБУТАНАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ EA038941B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US212607P 2007-11-06 2007-11-06
US212707P 2007-11-06 2007-11-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791981A1 EA201791981A1 (ru) 2018-01-31
EA038941B1 true EA038941B1 (ru) 2021-11-12

Family

ID=40474999

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791981A EA038941B1 (ru) 2007-11-06 2008-11-04 ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(п-ХИНОНИЛ)-2-ГИДРОКСИБУТАНАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
EA201000756A EA028911B1 (ru) 2007-11-06 2008-11-04 ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(п-ХИНОНИЛ)-2-ГИДРОКСИБУТАНАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000756A EA028911B1 (ru) 2007-11-06 2008-11-04 ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(п-ХИНОНИЛ)-2-ГИДРОКСИБУТАНАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Country Status (13)

Country Link
US (7) US7968746B2 (ru)
EP (4) EP3733642B1 (ru)
JP (8) JP5755881B2 (ru)
CA (1) CA2704473C (ru)
DK (2) DK3456707T3 (ru)
EA (2) EA038941B1 (ru)
ES (1) ES2564179T3 (ru)
HK (1) HK1143804A1 (ru)
HU (1) HUE028502T2 (ru)
MX (3) MX2010004622A (ru)
PL (2) PL2220030T3 (ru)
SI (2) SI3456707T1 (ru)
WO (1) WO2009061744A2 (ru)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050065099A1 (en) 2003-09-19 2005-03-24 Gail Walkinshaw Treatment of mitochondrial diseases
EP2564843B1 (en) 2005-06-01 2018-12-26 Bioelectron Technology Corporation Redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
US9278085B2 (en) 2006-02-22 2016-03-08 Edison Pharmaceuticals, Inc. Side-chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
CA2704473C (en) 2007-11-06 2016-10-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. 4-(p-quinonyl)-2-hydroxybutanamide derivatives for treatment of mitochondrial diseases
WO2009089224A1 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 Edison Pharmaceuticals, Inc. (HET) ARYL-p-QUINONE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DISEASES
CA2717741C (en) * 2008-03-05 2018-04-03 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hearing and balance impairments with redox-active therapeutics
JP5710277B2 (ja) 2008-03-05 2015-04-30 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化ストレス疾患の処置のための２−置換−ｐ−キノン誘導体
EP2303824B1 (en) * 2008-06-25 2015-03-25 Edison Pharmaceuticals, Inc. 2-heterocyclylaminoalkyl-(p-quinone) derivatives for treatment of oxidative stress diseases
JP2012502064A (ja) 2008-09-10 2012-01-26 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化還元活性治療剤を用いての広汎性発達障害の処置
WO2010045220A1 (en) 2008-10-14 2010-04-22 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of oxidative stress disorders including contrast nephropathy, radiation damage and disruptions in the function of red cells
WO2010051277A1 (en) 2008-10-28 2010-05-06 Edison Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of alpha-tocotrienol and derivatives
BRPI1013376A8 (pt) 2009-04-28 2017-07-11 Edison Pharmaceuticals Inc Uso de quinonas de tocotrienol,preparação farmacêutica compreendendo as ditas quinonas e uso desta
MX337990B (es) * 2009-08-26 2016-03-30 Edison Pharmaceuticals Inc Metodos para la prevencion y tratamiento de isquemia cerebral.
US9452189B2 (en) 2010-10-07 2016-09-27 California Institute Of Technology Probiotic therapies for autism
CA2831771C (en) 2011-03-31 2020-06-02 Takamitsu Yano Polyamide compound and pharmaceutical composition for treating mitochondrial genetic diseases
WO2012173952A1 (en) * 2011-06-13 2012-12-20 Emory University Piperazine derivatives, compositions, and uses related thereto
EP2720689A4 (en) 2011-06-14 2014-11-26 Edison Pharmaceuticals Inc CATÉCHOL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF OXIDATIVE STRESS DISEASES
WO2013013078A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Edison Pharmeceuticals, Inc. Methods for selective oxidation of alpha tocotrienol in the presence of non-alpha tocotrienols
US9388156B2 (en) 2012-07-12 2016-07-12 Khondiron IP B.V. Chromanyl derivatives for treating mitochondrial disease
HUE033757T2 (en) * 2012-07-12 2017-12-28 Khondrion Ip B V Chromanil derivatives for the treatment of mitochondrial disease
WO2014036182A2 (en) 2012-08-29 2014-03-06 California Institute Of Technology Diagnosis and treatment of autism spectrum disorder
CA2883882A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinone derivatives for treating oxidative stress disorders
ES2841993T3 (es) * 2012-10-23 2021-07-12 Nicox Sa Compuestos donantes de óxido nítrico a base de quinona para uso oftálmico
NL2010010C2 (en) 2012-12-19 2014-06-23 Sulfateq B V Compounds for protection of cells.
US9670170B2 (en) 2013-03-15 2017-06-06 Bioelectron Technology Corporation Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US9296712B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Edison Pharmaceuticals, Inc. Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US9868711B2 (en) 2013-03-15 2018-01-16 Bioelectron Technology Corporation Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders
JP2016515526A (ja) * 2013-03-15 2016-05-30 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化ストレス障害の処置のためのアルキル−ヘテロアリール置換されたキノン誘導体
JP6800846B2 (ja) 2014-10-30 2020-12-16 カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー 神経発達症群における行動の改善のための細菌含有組成物、及び細菌を使用することを含む、神経発達症群における行動の改善のための方法
CN107106616A (zh) 2014-10-30 2017-08-29 加利福尼亚技术学院 包括改善神经发育障碍行为的细菌的组合物和方法
ES2912585T3 (es) * 2014-12-16 2022-05-26 Ptc Therapeutics Inc Formas polimórficas y amorfas de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida
EP3233819A1 (en) * 2014-12-16 2017-10-25 Bioelectron Technology Corporation Methods for chiral resolution of trolox
WO2017060432A1 (en) * 2015-10-08 2017-04-13 Khondrion Ip B.V. Novel compounds for treating mitochondrial disease
JP7117241B2 (ja) 2015-12-16 2022-08-12 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 混合されたトコール組成物からアルファ－トコトリエノールを富化するための改良された方法
US10703701B2 (en) 2015-12-17 2020-07-07 Ptc Therapeutics, Inc. Fluoroalkyl, fluoroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
CA3019342A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and compositions for modulating frataxin expression
WO2017205302A1 (en) 2016-05-23 2017-11-30 California Institute Of Technology Regulate gut microbiota to treat neurodegenerative disorders
JP2018083799A (ja) 2016-11-15 2018-05-31 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション ２−置換アミノ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩
WO2018183679A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and compositions for modulating gene expression
EP4241842A3 (en) * 2017-04-05 2023-11-08 Khondrion Ip B.V. Novel treatment of mitochondrial diseases
MX2019012522A (es) 2017-04-21 2019-12-05 Univ Tasmania Compuestos y metodos terapeuticos.
EP3624782A4 (en) 2017-05-15 2021-05-05 Axial Biotherapeutics, Inc. INHIBITORS OF MICROBIALLY INDUCED AMYLOID
AU2018371153B2 (en) 2017-11-22 2023-07-13 Khondrion Ip B.V. Compounds as mPGES-1 inhibitors
AR115866A1 (es) 2018-07-31 2021-03-03 Novartis Ag Formas cristalinas de un inhibidor de lta4h
DK3866772T3 (da) 2018-10-17 2024-01-15 Ptc Therapeutics Inc 2,3,5-trimethyl-6-nonylcyclohexa-2,5-dien-1,4-dion til undertrykkelse og behandling af alpha-synucleinopathier, tauopathier og andre lidelser
NL2024431B1 (en) * 2019-12-11 2021-09-07 Sulfateq Bv Compounds for treatment of alzheimer’s disease
EP4108658A4 (en) * 2020-02-21 2024-05-22 Sumitomo Pharma Co., Ltd. OPTICALLY RESOLVED TROLOX INTERMEDIATE AND PRODUCTION METHOD THEREFOR
KR20240032997A (ko) 2021-07-08 2024-03-12 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 2,3,5-트리메틸-6-노닐사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온을 포함하는 약제학적 조성물
CN115417789B (zh) * 2022-09-03 2023-08-04 郑州大学 一种治疗帕金森氏病的化合物、其制备方法以及复方药物组合物和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0831092A2 (en) * 1996-09-19 1998-03-25 Japan Energy Corporation Hydroquinone derivative and pharmaceutical use thereof
WO2003016323A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Antipodean Biotechnology Limited Synthesis of triphenylphosphonium quinols snd quinones
EP1454627A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-08 MyoContract Ltd. Alpha-Keto carbonyl calpain inhibitors
WO2007095630A2 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 The Regents Of The University Of California New ubiquinone analogs and methods of use

Family Cites Families (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US683982A (en) * 1901-04-29 1901-10-08 George Dudley Pogue Incandescent-lamp attachment.
US3947473A (en) 1972-12-22 1976-03-30 Hoffman-La Roche Inc. Antioxidant chroman compounds
US4018799A (en) 1973-11-19 1977-04-19 Hoffmann-La Roche Inc. Antioxidant chroman compounds
US4026907A (en) 1973-11-19 1977-05-31 Hoffmann-La Roche Inc. Antioxidant chroman compounds
JPS5640651A (en) * 1979-09-12 1981-04-16 Takeda Chem Ind Ltd Quinone compound and its preparation
CA1338012C (en) * 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
US5272180A (en) * 1987-07-29 1993-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cell proliferation inhibitor
AT395947B (de) 1989-02-03 1993-04-26 Tyrolia Freizeitgeraete Skibindung
JPH02250831A (ja) * 1989-03-23 1990-10-08 Kuraray Co Ltd ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤
DE4000397A1 (de) * 1990-01-09 1991-07-11 Hoechst Ag Lipidselektive antioxidantien sowie deren herstellung und verwendung
US5348973A (en) 1990-10-09 1994-09-20 Rhone-Poulenc Chimie Resolution of hydroxychroman-2-carboxylic acid esters by enantiomeric hydrolysis
FR2676056B1 (fr) * 1991-05-03 1993-07-16 Adir Nouveaux derives du benzopyranne leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2696743B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-23 Adir Nouveaux composés de thiazolidine dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH08104685A (ja) * 1993-09-03 1996-04-23 Takeda Chem Ind Ltd ラクトール誘導体、その製造法および用途
JP2503198B2 (ja) 1993-09-24 1996-06-05 株式会社富士商会 受水槽給水配管系の定水位弁
US6150402A (en) * 1994-08-15 2000-11-21 Loma Linda University Medical Center Natriuretic compounds
CZ287513B6 (en) 1994-12-28 2000-12-13 Janssen Pharmaceutica Nv Nebivolol functioning as anti-atherogenic agent
US6011046A (en) * 1995-08-21 2000-01-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone compound, its production and use as antioxidant
US6232060B1 (en) 1996-01-19 2001-05-15 Galileo Laboratories, Inc. Assay system for anti-stress agents
US5801159A (en) 1996-02-23 1998-09-01 Galileo Laboratories, Inc. Method and composition for inhibiting cellular irreversible changes due to stress
WO1998002149A2 (en) * 1996-07-11 1998-01-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Use of idebenone and analogues against beta amyloid induced cytotoxicity
JP3093170B2 (ja) * 1996-09-19 2000-10-03 株式会社ジャパンエナジー ヒドロキノン誘導体及びその医薬用途
FR2756284B1 (fr) * 1996-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives du benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2001511766A (ja) 1997-02-17 2001-08-14 藤沢薬品工業株式会社 新規アミノピペラジン誘導体
JP3913329B2 (ja) 1997-09-11 2007-05-09 株式会社クラレ （±）−クロマンカルボン酸の光学分割法
JP4331284B2 (ja) 1998-04-01 2009-09-16 株式会社ダイヘン 短絡移行式ア−ク溶接方法
JP2000281656A (ja) * 1998-08-05 2000-10-10 Nippon Soda Co Ltd フェニルアゾール化合物、製造法および抗高脂血症薬
FR2783519B1 (fr) * 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1006108A1 (en) * 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
JP2000191616A (ja) * 1998-12-24 2000-07-11 Senju Pharmaceut Co Ltd 新規ジペプチジルアルデヒド誘導体およびそれを含有する医薬
WO2000078296A2 (en) 1999-06-17 2000-12-28 Basf Aktiengesellschaft Tocotrienol and/or tocotrienol derivatives for the treatment or prophylaxis of glutamate- and/or calcium-induced disorders
US6426362B1 (en) 1999-10-08 2002-07-30 Galileo Laboratories, Inc. Formulations of tocopherols and methods of making and using them
US6528042B1 (en) 1999-10-08 2003-03-04 Galileo Laboratories, Inc. Compositions of flavonoids for use as cytoprotectants and methods of making and using them
ATE318809T1 (de) 1999-11-05 2006-03-15 Sod Conseils Rech Applic Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als medikamente
ES2282326T3 (es) * 2000-10-24 2007-10-16 Cis Bio International Estabilizacion de composiciones radio-farmaceuticas usando tioeteres hidrofilicos o 6-hidroxicromanos hidrofilicos.
US7034054B2 (en) 2000-12-15 2006-04-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Methods for the prevention and treatment of cerebral ischemia using non-alpha tocopherols
AU2002239748A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Galileo Laboratories, Inc. Use of tocopherol, metabolites or derivatives thereof or flavonoid metabolites or derivatives thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of tissue ischemia
US6608196B2 (en) 2001-05-03 2003-08-19 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds
AU2002327517B2 (en) 2001-08-21 2008-04-17 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Tocopherol enriched compositions and amelioration of inflammatory symptoms
EP1450787A4 (en) 2001-11-15 2006-01-25 Galileo Pharmaceuticals Inc FORMULATIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OR AMELIORATION OF INFLAMMATORY CONDITIONS
AU2003219652A1 (en) * 2002-01-08 2003-07-30 Eisai Co. Ltd. Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
US6667330B2 (en) 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
US7078541B2 (en) 2002-02-07 2006-07-18 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives
US6653346B1 (en) 2002-02-07 2003-11-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Cytoprotective benzofuran derivatives
GB0204232D0 (en) 2002-02-22 2002-04-10 Isis Innovation Assay
EP1378753B1 (en) 2002-07-01 2006-05-31 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH A screening method and compounds for treating Friedreich Ataxia
AU2003287250B9 (en) 2002-10-30 2010-01-28 Ptc Therapeutics, Inc. Identifying therapeutic compounds based on their physical-chemical properties
WO2004045534A2 (en) 2002-11-15 2004-06-03 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Chroman derivatives for the reduction of inflammation symptoms
US20050065099A1 (en) 2003-09-19 2005-03-24 Gail Walkinshaw Treatment of mitochondrial diseases
NZ547109A (en) * 2003-10-28 2010-03-26 Vertex Pharma Benzimidazoles useful as modulators of ion channels
US7393662B2 (en) 2004-09-03 2008-07-01 Centocor, Inc. Human EPO mimetic hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses
FR2875803B1 (fr) * 2004-09-24 2006-11-24 Catalys Sarl Preparation de composes phenol-amides a proprietes antioxydantes
GB0503434D0 (en) * 2005-02-18 2005-03-30 Senexis Ltd Amyloid-binding peptides, analogues and uses thereof
EP2564843B1 (en) 2005-06-01 2018-12-26 Bioelectron Technology Corporation Redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
LT1933821T (lt) 2005-09-15 2020-11-10 Ptc Therapeutics, Inc. Šoninės grandinės variantai redoks aktyviųjų terapijos priemonių, skirtų mitochondrinių ligų ir kitokių būklių gydymui ir energijos biologinių žymenų moduliavimui
US9278085B2 (en) * 2006-02-22 2016-03-08 Edison Pharmaceuticals, Inc. Side-chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
US7786100B2 (en) 2006-03-20 2010-08-31 The Regents Of The University Of Michigan Composition and method of treating hearing loss
US8080676B2 (en) 2006-10-26 2011-12-20 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Method of producing S-(−)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchromane-2-carboxylic acid and product obtained by the method
WO2008086025A2 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of respiratory chain disorders using compounds having erythropoietin or thrombopoietin activity
WO2008151179A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenethylamines
CA2704473C (en) * 2007-11-06 2016-10-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. 4-(p-quinonyl)-2-hydroxybutanamide derivatives for treatment of mitochondrial diseases
CA2710253A1 (en) 2008-01-07 2009-07-16 Centocor Ortho Biotech Inc. Method of treating erythropoietin hyporesponsive anemias
WO2009089224A1 (en) 2008-01-08 2009-07-16 Edison Pharmaceuticals, Inc. (HET) ARYL-p-QUINONE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DISEASES
KR101602510B1 (ko) 2008-01-14 2016-03-10 메르크 파텐트 게엠베하 액정 매질
CA2717741C (en) 2008-03-05 2018-04-03 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hearing and balance impairments with redox-active therapeutics
JP5710277B2 (ja) 2008-03-05 2015-04-30 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化ストレス疾患の処置のための２−置換−ｐ−キノン誘導体
US20110142834A1 (en) 2008-05-15 2011-06-16 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hearing and balance impairments using compounds having erythropoietin activity
MX2010012486A (es) 2008-05-22 2010-12-02 Edison Pharmaceuticals Inc Tratamiento de enfermedades mitocondriales con un mimetico de eritropoyetina.
JP5266875B2 (ja) 2008-05-23 2013-08-21 三菱瓦斯化学株式会社 有機カルボン酸エステルからの光学活性有機カルボン酸の製造方法
EP2303824B1 (en) 2008-06-25 2015-03-25 Edison Pharmaceuticals, Inc. 2-heterocyclylaminoalkyl-(p-quinone) derivatives for treatment of oxidative stress diseases
US20100010100A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Hinman Andrew W Dermatological compositions with anti-aging and skin even-toning properties
US20100029784A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Hinman Andrew W Naphthoquinone compositions with anti-aging, anti-inflammatory and skin even-toning properties
WO2010014758A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. Use of hydrogenated pyrido[4,3-b] indoles for the treatment of oxidative stress
JP2012502064A (ja) 2008-09-10 2012-01-26 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化還元活性治療剤を用いての広汎性発達障害の処置
WO2010045220A1 (en) 2008-10-14 2010-04-22 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of oxidative stress disorders including contrast nephropathy, radiation damage and disruptions in the function of red cells
WO2010051277A1 (en) 2008-10-28 2010-05-06 Edison Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of alpha-tocotrienol and derivatives
KR101496340B1 (ko) 2008-10-31 2015-03-04 삼성전자주식회사 프로세서 및 메모리 제어 방법
BRPI1015006A2 (pt) 2009-04-28 2019-09-24 Ampere Life Sciences Inc uso tópico, periocular, ou intraocular de tocotrienóis para o tratamento de doenças oftálmicas
BRPI1013376A8 (pt) 2009-04-28 2017-07-11 Edison Pharmaceuticals Inc Uso de quinonas de tocotrienol,preparação farmacêutica compreendendo as ditas quinonas e uso desta
JP2012525397A (ja) 2009-04-28 2012-10-22 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 眼科疾患を治療するためのトコトリエノールキノンの製剤
CA2765771A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Ampere Life Sciences, Inc. Treatment of pervasive developmental disorders with tocotrienols or tocotrienol enriched extracts
MX337990B (es) 2009-08-26 2016-03-30 Edison Pharmaceuticals Inc Metodos para la prevencion y tratamiento de isquemia cerebral.
WO2011041452A2 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Ampere Life Sciences, Inc. Mouse model for identifying compounds for the treatment of oxidative stress
US20110172312A1 (en) 2009-12-31 2011-07-14 Miller Guy M Treatment of leigh syndrome and leigh-like syndrome with tocotrienol quinones
US8464722B2 (en) 2010-03-04 2013-06-18 Medline Industries, Inc. Folded telescopic equipment drape and method of folding and using the same
CA2792520A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Edison Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of alpha-tocopherolquinone derivatives, and methods of using the same
WO2011113018A1 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Ampere Life Sciences, Inc. Measurement and control of biological time
CA2795726A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of ataxia telangiectasia
EA201201465A1 (ru) 2010-04-27 2013-04-30 Эдисон Фармасьютикалз, Инк. Лекарственные формы хинонов для лечения офтальмических заболеваний
WO2012009271A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Penwest Pharmaceuticals Co. Methods of providing anticoagulation effects in subjects
MX2013001469A (es) 2010-08-06 2013-05-14 Edison Pharmaceuticals Inc Tratamiento de enfermedades mitocondriales con naftoquinonas
US20140031432A1 (en) 2010-08-06 2014-01-30 Ampere Life Sciences, Inc. Treatment of mitochondrial diseases with vitamin k
WO2012068552A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Edison Pharmaceuticals, Inc. Methods for improving blood glucose control
WO2012154613A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Edison Pharmaceuticals, Inc. Improved process for the preparation of d-alpha-tocotrienol from natural extracts
WO2012170773A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Adjunctive therapy for the treatment of mitochondrial disorders with quinones and naphthoquinones
EP2720689A4 (en) 2011-06-14 2014-11-26 Edison Pharmaceuticals Inc CATÉCHOL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF OXIDATIVE STRESS DISEASES
WO2013006736A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 Edison Pharmaceuticals, Inc Treatment of leigh syndrome and leigh-like syndrome, including complications of sucla2 mutations, with tocotrienol quinones
ES2795798T3 (es) 2011-07-06 2020-11-24 Ptc Therapeutics Inc Tratamiento de aciduria metilmalónica, aciduria isovalérica, y otras acidurias orgánicas con tocotrienol quinonas
WO2013013078A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Edison Pharmeceuticals, Inc. Methods for selective oxidation of alpha tocotrienol in the presence of non-alpha tocotrienols
DK2734212T3 (da) 2011-07-20 2017-11-06 Hospira Inc Sammensætninger omfattende diclofenac til behandling af postoperativ smerte
CA2883882A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinone derivatives for treating oxidative stress disorders
CA2902506A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Unilever Plc Resorcinol compounds for dermatological use
US9670170B2 (en) 2013-03-15 2017-06-06 Bioelectron Technology Corporation Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US20140275045A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Edison Pharmaceuticals, Inc. Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US9296712B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Edison Pharmaceuticals, Inc. Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
JP2016515526A (ja) 2013-03-15 2016-05-30 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化ストレス障害の処置のためのアルキル−ヘテロアリール置換されたキノン誘導体
US9868711B2 (en) 2013-03-15 2018-01-16 Bioelectron Technology Corporation Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders
WO2014194292A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. Carboxylic acid derivatives for treatment of oxidative stress disorders
ES2912585T3 (es) 2014-12-16 2022-05-26 Ptc Therapeutics Inc Formas polimórficas y amorfas de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida
EP3233819A1 (en) 2014-12-16 2017-10-25 Bioelectron Technology Corporation Methods for chiral resolution of trolox
JP2018502127A (ja) 2015-01-12 2018-01-25 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション 放射線被曝に対する防護のためのキノン
JP7117241B2 (ja) 2015-12-16 2022-08-12 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 混合されたトコール組成物からアルファ－トコトリエノールを富化するための改良された方法
US10703701B2 (en) 2015-12-17 2020-07-07 Ptc Therapeutics, Inc. Fluoroalkyl, fluoroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
CA3011293A1 (en) 2016-01-12 2017-07-20 Bioelectron Technology Corporation Tocopherol and tocotrienol quinone derivatives for increasing thiosulfate levels or decreasing hydrogen sulfide levels
WO2017123823A1 (en) 2016-01-12 2017-07-20 Bioelectron Technology Corporation Alkyl-, acyl-, urea-, and aza-uracil sulfide:quinone oxidoreductase inhibitors
JP6172339B1 (ja) 2016-06-01 2017-08-02 三菱ケミカル株式会社 フィルムインサート成形品の製造方法
US20190241497A1 (en) 2016-10-28 2019-08-08 Andrew W. Hinman Methods for analyzing p-hydroquinone levels and ratios
JP2018083799A (ja) 2016-11-15 2018-05-31 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション ２−置換アミノ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩
WO2018129411A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Bioelectron Technology Corporation Aryl- and heteroaryl-resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders and liver and kidney disorders
WO2018191732A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 Bioelectron Technology Corporation Methods and compositions for treatment of inflammation and oxidative stress
US20180333389A1 (en) 2017-04-14 2018-11-22 Bioelectron Technology Corporation Vitamin e compositions and methods of use therefor
DK3866772T3 (da) 2018-10-17 2024-01-15 Ptc Therapeutics Inc 2,3,5-trimethyl-6-nonylcyclohexa-2,5-dien-1,4-dion til undertrykkelse og behandling af alpha-synucleinopathier, tauopathier og andre lidelser
US20230002324A1 (en) 2019-06-13 2023-01-05 Ptc Therapeutics, Inc. Naphthoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
WO2021077034A1 (en) 2019-10-18 2021-04-22 Ptc Therapeutics, Inc. 2,3,5-trimethyl-6-nonylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione for suppressing and treating hemoglobinopathy, thalassemia, sickle cell disease and other disorders

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0831092A2 (en) * 1996-09-19 1998-03-25 Japan Energy Corporation Hydroquinone derivative and pharmaceutical use thereof
WO2003016323A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Antipodean Biotechnology Limited Synthesis of triphenylphosphonium quinols snd quinones
EP1454627A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-08 MyoContract Ltd. Alpha-Keto carbonyl calpain inhibitors
WO2007095630A2 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 The Regents Of The University Of California New ubiquinone analogs and methods of use

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LUFT R.: "THE DEVELOPMENT OF MITOCHONDRIAL MEDICINE.", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, vol. 91., 1 September 1994 (1994-09-01), pages 8731 - 8738., XP002052331, ISSN: 0027-8424, DOI: 10.1073/pnas.91.19.8731 *
NIE, Z. LIU, K.J. ZHONG, C.J. WANG, L.F. YANG, Y. TIAN, Q. LIU, Y.: "Enhanced radical scavenging activity by antioxidant-functionalized gold nanoparticles: A novel inspiration for development of new artificial antioxidants", FREE RADICAL BIOLOGY & MEDICINE, ELSEVIER INC, US, vol. 43, no. 9, 21 September 2007 (2007-09-21), US , pages 1243 - 1254, XP022263703, ISSN: 0891-5849, DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2007.06.011 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3456707B1 (en) 2020-04-15
DK3456707T3 (da) 2020-07-20
US20160075638A1 (en) 2016-03-17
US8519001B2 (en) 2013-08-27
EP3733642A1 (en) 2020-11-04
JP2022093638A (ja) 2022-06-23
US10968166B2 (en) 2021-04-06
WO2009061744A3 (en) 2009-06-25
EP2220030B1 (en) 2016-01-13
PL2220030T3 (pl) 2016-07-29
US20120122934A1 (en) 2012-05-17
EA201791981A1 (ru) 2018-01-31
ES2564179T3 (es) 2016-03-18
SI2220030T1 (sl) 2016-04-29
JP7291831B2 (ja) 2023-06-15
US7968746B2 (en) 2011-06-28
PL3456707T3 (pl) 2020-09-21
EP3733642B1 (en) 2024-05-08
CA2704473A1 (en) 2009-05-14
US20210179542A1 (en) 2021-06-17
HK1143804A1 (zh) 2011-01-14
JP2019131618A (ja) 2019-08-08
JP2022093639A (ja) 2022-06-23
US20130289034A1 (en) 2013-10-31
US9169196B2 (en) 2015-10-27
HUE028502T2 (en) 2016-12-28
EA028911B1 (ru) 2018-01-31
US10167251B2 (en) 2019-01-01
US9546132B2 (en) 2017-01-17
JP5755881B2 (ja) 2015-07-29
US20090118257A1 (en) 2009-05-07
DK2220030T3 (en) 2016-04-11
US20170313649A1 (en) 2017-11-02
MX2020004146A (es) 2020-08-13
WO2009061744A2 (en) 2009-05-14
JP2011503005A (ja) 2011-01-27
MX338572B (es) 2016-04-22
EP2220030A2 (en) 2010-08-25
US11840497B2 (en) 2023-12-12
EP3456707A1 (en) 2019-03-20
JP2016065103A (ja) 2016-04-28
JP2020200344A (ja) 2020-12-17
JP2018021080A (ja) 2018-02-08
SI3456707T1 (sl) 2020-10-30
US20190270699A1 (en) 2019-09-05
EA201000756A1 (ru) 2010-12-30
CA2704473C (en) 2016-10-04
MX2010004622A (es) 2010-05-20
EP3018122A1 (en) 2016-05-11
JP2014098025A (ja) 2014-05-29
EP3018122B1 (en) 2018-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7291831B2 (ja) ミトコンドリア病を治療するための４－（ｐ－キノリル）－２－ヒドロキシブタンアミド誘導体
JP2011503005A5 (ru)
US9486435B2 (en) (Het)aryl-p-quinone derivatives for treatment of mitochondrial diseases
US20230364029A1 (en) Polymorphic forms of (r)-2-hydroxy-2-methyl-4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl)butanamide
US9090576B2 (en) 2-substituted-p-quinone derivatives for treatment of oxidative stress diseases
JP2016520621A (ja) 酸化ストレス障害の処置のためのカルボン酸誘導体
JP2016515526A (ja) 酸化ストレス障害の処置のためのアルキル−ヘテロアリール置換されたキノン誘導体
ES2805081T3 (es) Derivados de 4-(p-quinonil)-2-hidroxibutanamida para el tratamiento de enfermedades mitocondriales