ES2282326T3 - Estabilizacion de composiciones radio-farmaceuticas usando tioeteres hidrofilicos o 6-hidroxicromanos hidrofilicos. - Google Patents

Estabilizacion de composiciones radio-farmaceuticas usando tioeteres hidrofilicos o 6-hidroxicromanos hidrofilicos. Download PDF

Info

Publication number
ES2282326T3
ES2282326T3 ES01998107T ES01998107T ES2282326T3 ES 2282326 T3 ES2282326 T3 ES 2282326T3 ES 01998107 T ES01998107 T ES 01998107T ES 01998107 T ES01998107 T ES 01998107T ES 2282326 T3 ES2282326 T3 ES 2282326T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
baselineskip
radio
peptide
methionine
thioether
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01998107T
Other languages
English (en)
Inventor
John E. Cyr
Daniel A. Pearson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CIS Bio International SA
Original Assignee
CIS Bio International SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CIS Bio International SA filed Critical CIS Bio International SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2282326T3 publication Critical patent/ES2282326T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Una composición que comprende un precursor radio-farmacéutico, un radio-nucleido y una cantidad estabilizadora de un tioéter hidrofílico; donde el precursor comprende una mitad diana seleccionada del grupo que consiste de un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo Fab, un fragmento de anticuerpo F(ab)''2, una región de determinación complementaria de enlace a epítopos derivada de un anticuerpo, y un péptido, preferiblemente donde la mitad diana es un péptido.

Description

Estabilización de composiciones radio-farmacéuticas usando tioéteres hidrofílicos o 6-hidroxicromanos hidrofílicos.
La presente invención se relaciona con nuevos estabilizadores de composiciones radio-farmacéuticas usadas para el diagnostico y la terapia. En particular, la invención se relaciona con el uso de un tioéter hidrofílico para aumentar la vida útil de los radio-fármacos de diagnóstico y terapéuticos.
Un número de radio-nucleidos son empleados de manera rutinaria en la medicina nuclear, tanto como agentes de diagnóstico como terapéuticos. Por ejemplo, el ^{99m}TC, ^{111}In, ^{18}F, y ^{201}T1 son empleados como agentes para la toma de imágenes diagnósticas, y el ^{131}I, ^{32}P, ^{89}Sr y ^{153}Sm son para uso terapéutico. En adición, los nucleidos tales como el ^{186}Re, ^{188}Re, ^{212}Bi, ^{213}Bi, ^{90}Y, ^{67}Cu, ^{192}Ir, ^{165}Dy, y ^{l17m}Sn han sido propuestos como agentes terapéuticos potenciales. Tales radio-nucleidos son administrados en forma de composiciones radio-farmacéuticas, las cuales generalmente incluyen un agente quelatante para el nucleido. Los radio-fármacos pueden adicionalmente incluir una molécula diana como un anticuerpo monoclonal, un fragmento de anticuerpo, o un ligando receptor. La disponibilidad de los radio-fármacos ha avanzado significativamente el diagnóstico y tratamiento de una variedad de enferme-
dades.
La descomposición química puede limitar la vida útil de un radio-fármaco disminuyendo la pureza radioquímica del agente con el tiempo. Por ejemplo, un radio-fármaco que contiene el ^{99m}Tc, ^{186}Re, o ^{188}Re puede ser susceptible a la oxidación del nucleido en sí mismo. En adición, la radiación emitida de un radio-nucleido puede romper los enlaces químicos de otros componentes de la composición, provocando así la auto-radiólisis. La auto-radiólisis es un problema particular cuando el radio-fármaco contiene nucleidos de energía más alta, tal como los \beta-emisores (por ejemplo, el ^{186}Re, ^{188}Re, ^{90}Y, ^{131}I) y \alpha-emisores (por ejemplo, el ^{213}Bi, ^{212}Bi, ^{211}At, ^{225}Ac, ^{223}Ra).
De esta forma muchos radio-fármacos requieren de estabilizadores para maximizar la vida útil. Tales estabilizadores no deben ser tóxicos y deben ser capaces de mantener la pureza radioquímica del producto por un tiempo de vida útil aceptable así como una duración de uso. En adición, un estabilizador radio-fármaco aceptable no debe interferir con la entrega del radio-nucleido al sitio diana.
Los métodos para estabilizar los radio-fármacos mediante la adición de gentisatos son descritos, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 4,232,000; 4,233,284; 4,497,744; 5,384,113. La estabilización de los radio-fármacos usando ácido ascórbico es descrito en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,393,512 y 5,011,676, en WO 97/28181 y en WO 98/33531. Los estabilizadores de hidroquinona de los radio-fármacos son descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 4,229,427. Otros compuestos tales como el ácido redúctico, el ácido eritórbico, el ácido p-aminobenzoico, el ácido 4-hidroxibenzoico, el ácido nicotínico, la nicotinamida, el ácido 2,5-dihidroxi-1,4-bencenodisulfónico, el ácido tartárico, inositol, y similares, han sido también usados para estabilizar las composiciones radio-farmacéuticas.
La Patente de Estados Unidos No. 5,384,113 describe un método para prevenir la auto-radiólisis de péptidos radio-marcados con ^{111}In usando el ácido gentísico o alcohol gentísilo. En adición para prevenir la auto-radiólisis de péptidos por el ^{111}In, el método de la Patente de los Estados Unidos No. 5,384,113 es propuesto para prevenir la auto-radiólisis de péptidos por el ^{67}Ga, ^{169}Yb, ^{125}I ^{123}I y ^{201}T1. Dos péptidos radio-marcados, ^{111}In-DTPA-octreótido y ^{123}I-LHRH, fueron probados para la prevención de la auto-radiólisis. Un anticuerpo monoclonal, NR-Lu-10, marcado con ^{186}Re fue también específicamente ejemplificado.
Como se indica en el Ejemplo 1, abajo, los presentes inventores han encontrado que cuando se adiciona como un componente en formulaciones de kits radio-farmacéuticos, el ácido gentísico disminuye la pureza radioquímica de algunos péptidos marcados ^{99m}Tc, y por lo tanto no es útil como un estabilizador para algunos péptidos radio-marcados. Por lo tanto, existe una necesidad adicional de estabilizadores de radio-fármacos. Existe una necesidad particular de estabilizadores de radio-fármacos que contienen menos de 70 amino ácidos unidos por enlaces peptídicos.
Se conoce que los residuos de metionina en las proteínas y los polipéptidos oxidan a metionina sulfóxido. La Patente de los Estados Unidos No. 5,272,135 describe un método de inhibir la oxidación de una composición líquida o semi-líquida de un polipéptido que contiene menos de un residuo de metionina por la adición de entre 0.01% p/v a 0.3% p/v de metionina a la composición. La Patente de los Estados Unidos No. 5,272,135 enseña que el método descrito aquí es efectivo con una variedad de polipéptidos, incluyendo el factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento tipo insulina I, el factor de crecimiento de nervios, el precursor alfa del factor de crecimiento transformante, el precursor beta del factor de crecimiento transformante, el beta factor de crecimiento transformante, el factor de crecimiento de fibroblastos, el factor de crecimiento vaccinia, el factor de crecimiento derivado de las plaqueta, o fragmentos biológicamente activos que contienen metionina o precursores de tales factores de crecimiento. Sin embargo, la información presentada en la Patente de los Estados Unidos No. 5,272,135 está limitada a la adición de metionina para inhibir la oxidación de los residuos de metionina presentes en el factor de crecimiento epidérmico. Lam, y otros (1997) J. Pharm. Sci 86, 1250-1255 describen el uso de la metionina para estabilizar el anticuerpo monoclonal humanizado recombinante rhuMAb HER2 en formulaciones líquidas para prevenir la oxidación de los residuos de metionina.
La Patente de los Estados Unidos No. 5,358,708 describe un método para aumentar la estabilidad al almacenaje de una formulación acuosa del factor de estimulación de la colonia de granulocito-macrófago o una interleucina mediante la adición de una cantidad estabilizadora de metionina, histidina, o mezclas de las mismas. La Patente de los Estados Unidos No. 5,358,708 también describe que las diferencias químicas entre las proteínas provocan que diferentes proteínas se hagan inactivas durante el almacenaje en rangos diferentes y bajo diferentes condiciones. La Patente de los Estados Unidos No. 5,358,708 describe además que los efectos de un almacenaje prolongado de la metionina y la histidina no son equivalentes con proteínas diferentes, y que las mezclas de amino ácidos exhiben efectos diferentes porque la proporción varía, porque la identidad de la proteína es cambiada, y/o porque las concentraciones son alteradas.
WO 97/14430 describe el uso de tioéteres hidrofílicos como antioxidantes para prolongar la estabilidad al almacenaje de las formulaciones acuosas de proteínas y péptidos. La única información presentada en WO 97/14430 se relaciona con el factor de crecimiento tipo insulina I, un péptido de 70 amino ácidos que contiene tres enlaces disulfuro. WO 97/14430 describe además que los antioxidantes comunes tales como el ácido ascórbico, el tiosulfato de sodio, la glutationa, o el bisulfito de sodio aumentaron la oxidación de IGF-1 o incluso precipitaron la proteína.
Las Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,947,473; 4,003,919; 4,018,799; y 4,026,907 describen una variedad de compuestos 6-hidroxi-cromanos hidrofílicos antioxidantes como intermedios en la preparación del \alpha-tocoferol ópticamente activo. La Patente de los Estados Unidos No. 4,511,685 describe derivados de 6-hidroxi-cromanos hidrofílicos y el uso de tales derivados para estabilizar composiciones de polipropileno. Las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,847,267 y 4,970,216 describen el uso de uno de 6-hidroxi-cromano hidrofílico, ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2-carboxílico hidrofílico sólo o en combinación con compuestos de azufre, incluyendo la glutationa o la cisteína, como una composición de tratamiento para la piel para inhibir la generación de los radicales libres en la piel.
Ahora ha sido sorprendentemente encontrado que la eficiencia de radio-marcado y de vida útil de las composiciones radio-farmacéuticas de péptidos y no péptidos puede ser significativamente aumentada con la adición de una cantidad estabilizadora de un tioéter hidrofílico.
En el primer aspecto de esta invención, la eficiencia de radio-marcado y de vida útil de las composiciones radio-farmacéuticas es aumentada con la adición de un tioéter hidrofílico.
En una realización de este primer aspecto, la invención proporciona una composición que comprende un precursor radio farmacéutico, un radio-nucleido y una cantidad estabilizadora de un tioéter hidrofílico.
En otra realización de este primer aspecto, la invención proporciona un método para estabilizar un radio-fármaco que comprende los pasos de:
a) combinar un precursor de dicho radio-fármaco con una cantidad estabilizadora de un tioéter hidrofílico en un contenedor; y
b) adicionar un radio-nucleido al contenedor.
En otra realización de este primer aspecto, la invención proporciona un kit que comprende un frasco sellado conteniendo una cantidad predeterminada de un precursor radio-farmacéutico y una cantidad estabilizadora de un tioéter hidrofílico.
Como se definió aquí, un "radio-fármaco" o composición "radio-farmacéutica" comprende un radio-nucleido, un quelatante, y opcionalmente un dominio o mitad diana.
De acuerdo con la invención, un "precursor" de un radio-fármaco es definido como comprendiendo un reactivo no marcado, es decir, no-radioactivo, que puede ser un quelatante o un quelatante covalentemente unido a un dominio o mitad diana.
Un "dominio o mitad diana" como se definió aquí es un dominio o mitad capaz de enlazarse específicamente a un sitio dentro del cuerpo de un mamífero tal como un receptor en la superficie de una célula. Los dominios o mitades diana dentro del alcance de la presente invención son seleccionados del grupo que consiste de anticuerpos, fragmentos de anticuerpos tales como los fragmentos Fab o F(ab)'_{2}, regiones de determinación complementarias de enlace a epítopos derivadas de los anticuerpos, péptidos, y similares.
Una "cantidad estabilizadora" es definida aquí como aquella cantidad de tioéter hidrofílico suficiente para mantener la pureza radioquímica, medida por métodos conocidos tales como aquellos descritos en los ejemplos a continuación, de una composición radio-farmacéutica relativa a aquella de la composición radio-farmacéutica sin el aditivo por al menos 3 horas. Preferiblemente, una pureza radioquímica clínicamente aceptable para un radio-fármaco es al menos 80% del radio-fármaco no degradado marcado, más preferiblemente, una pureza radioquímica clínicamente aceptable para un radio-fármaco es al menos 85% del radio-fármaco no degradado marcado. Lo más preferiblemente, una pureza radioquímica clínicamente aceptable para un radio-fármaco es al menos 90% del radio-fármaco no degradado
marcado.
Preferiblemente, una cantidad estabilizadora del tioéter hidrofílico está en el rango de alrededor de 0,1% (p/v) a alrededor de 1.5% (p/v). Más preferiblemente, una cantidad estabilizadora del tioéter hidrofílico está en el rango de alrededor de 0.4% (p/v) a alrededor de 1.0% (p/v). Más preferiblemente, una cantidad estabilizadora del tioéter hidrofílico está en el rango de alrededor de 0.5% (p/v) a alrededor de 1.0% (p/v).
Un "tioéter hidrofílico" es definido de acuerdo con la presente invención como el compuesto que tiene la estructura general:
R-S-CH_{2}C(R^{1}R^{2}R^{3})
donde:
R es alquil C_{1} a C_{4} o un alquil C_{1} a C_{4} que contiene al menos un grupo hidrofílico seleccionado de -COOH, -NH_{2}, -NHR^{4}, -NR^{4}_{2}, -OH, -SO_{2}R^{4}, -SOR^{4}, -SO_{3}H, -CONH_{2}, -CONHR^{4}, -CONR^{4}_{2}, -COOR^{4}, -OR^{4}, -SR^{4}, -NO_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{4}, y -SO_{2}NR^{4}_{2}, con la condición de que, cuando R es metil, el grupo hidrofílico no es NH_{2}, NHR^{4}, NR^{4}_{2} o OH;
R^{1}, R^{2}, y R^{3} son cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente de H, -COOH, -NH_{2}, -NHR^{4},
-NR^{4}_{2}, -OH, -SO_{2}R^{4}, -SOR^{4}, -SO_{3}H, -CONH_{2}, -CONHR^{4}, -CONR^{4}_{2}, -COOR^{4}, -OR^{4}, -SR^{4}, -NO_{2}, -SO_{2}NH_{2}, SO_{2}
NHR^{4}, SO_{2}NR^{4}_{2}, alquil C_{1} a C_{4}, y un alquil C_{1} a C_{3} conteniendo al menos un grupo hidrofílico seleccionado de -COOH, -NH_{2}, -NHR^{4}, -NR^{4}_{2}, -OH,-SO_{2} -SO_{3}R^{4}, -SO_{3}H, -CONH_{2}, -CONHR^{4}, -CONR^{4}_{2}, -COOR^{4}, -OR^{4}, -SR^{4},
-NO_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{4}, y -SO_{2}NR^{4}_{2}, con la condición de que solamente uno de R^{1}, R^{2}, y R^{3} es -NH_{2}, NHR^{4}, NR^{4}_{2} o OH; y
R_{4} es seleccionado del grupo que consiste de alquil C_{1} a C_{3};
y con la condición adicional de que el tioéter hidrofílico comprende al menos uno de dichos grupos hidrofílicos. Los tioéteres hidrofílicos específicos de la presente invención incluyen D-metionina, L-metionina, D-etionina, L-etionina, 3-metiltio-1,2-propanodiol, metil-3-(metiltio)propionato, 2-(etiltio)etilamina.HCl, 2-(metiltio)-etanol, butionina, S-metil-L-cisteína, S-metil-D-cisteína, D-metioninol, L-metioninol, y similares. Preferiblemente, el tioéter hidrofílico usado en las composiciones de la invención es metioninol, 2(etiltio)-etilamina.HCl, 3-metiltio-1,2-propanodiol, o metionina. Más preferiblemente, el tioéter hidrofílico usado en las composiciones de la invención es 2-(etiltio)-etilamina.HCl o metionina. Lo más preferiblemente, el tioéter hidrofílico usado en las composiciones de la invención es la L-metionina.
Cualquier radio-fármaco puede ser estabilizado por la adición de un tioéter hidrofílico como se enseñó aquí. Los radio-fármacos tipo ligando los cuales no comprenden un dominio o mitad diana, tal como Tc 99m MAG3 (TechnoScan®, Mallinkrodt Medical, Inc., St. Louis, Missouri, USA), pueden ser estabilizados de acuerdo con la presente invención. En adición, los radio-fármacos que comprenden cualquier tipo de dominio o mitad diana pueden ser estabilizados de acuerdo con la presente invención.
Recientemente una nueva clase de radio-fármacos ha sido desarrollada los cuales seleccionan un radio-marcado para un tejido particular, sitio de la enfermedad, u órgano a través de una pequeña molécula específica receptora, la cual puede ser un péptido, un \beta-glucano, una benzodiazepina, u otra molécula pequeña. Tales radio-fármacos son descritos y reivindicados, por ejemplo en las Patentes de los Estados Unidos comúnmente asignadas Nos. 5,508,020; 5,225,180; 5,405,597; 5,443,815; 5,552,525; 5,561,220; 5,620,675; 5,645,815; 5,654,272; 5,681,541; 5,711,931; 5,714,579; 5,716,596; 5,736,122; 5,770,179; 5,783,170; 5,788,960; 5,807,537; 5,807,538; 5,811,394;
5,814,297; 5,814,298; 5,814,299; 5,820,845; 5,820,846; 5,830,856; 5,833,942; 5,843,401; 5,843,403; 5,849,260;
5,849,261; 5,851,509; 5,866,097; 5,871,711; 5,932,189; 5,951,964; 5,955,426; 5,976,496; 5,997,844; 6,007,792,
6,017,509; 6,017,512; 6,028,056; 6,051,206; 6,074,627; 6,086,850; 6,171,178 y 6,241,960; y en las solicitudes de patentes de los Estados Unidos co-pendientes comúnmente asignadas Nos. 08/236402; 08/253,973; 08/721,443; y 09/553,494. Estos nuevos agentes comprenden un quelatante covalentemente enlazado al dominio o mitad diana del receptor específico, y un radio-marcado acomplejado con el quelatante. Un kit para realizar un agente tal, ACUTECT®, ha recibido aprobación en los Estados Unidos para la toma de imágenes cintigráficas de la trombosis venosa profunda aguda. Un segundo kit, NEOTECT®, ha sido aprobado en los Estados Unidos para la toma de imágenes de tumores de pulmón malignos. Los estabilizadores de la presente invención son particularmente apropiados para usar con radio-fármacos que comprenden quelatantes covalentemente enlazados al péptido, (\beta-glucano, benzodiazepina, u otras pequeñas moléculas diana como se describió en las patentes comúnmente asignadas y solicitudes co-pendientes listadas anteriormente.
En general, los radio-fármacos que contienen precursores en los que un dominio o mitad diana está covalentemente enlazado a una monoamina, diamida, tiol simple conteniendo un quelatante tal como aquellos descritos en la solicitud de patente de los Estados Unidos co-pendiente comúnmente asignada número de serie 08/253,973 y en WO 95/33497 son estabilizados usando un tioéter hidrofílico de acuerdo con esta invención. In adición, los radio-fármacos que contienen precursores en los que un dominio o mitad diana está covalentemente enlazado a un quelatante de bisamine bistiol (BAT) tal como aquellos descritos en las Patentes de los Estados Unidos comúnmente asignadas Nos. 5,780,007; 5,776,428; 5,720,934; 5,922,303; 5,965,107; 6,086,849; y 6,093,383 y en WO 93/21962 pueden ser estabilizados de acuerdo con la presente invención.
Los estabilizadores de la presente invención pueden también ser usados para los radio-fármacos que comprenden moléculas diana covalentemente enlazadas a cualquier quelatante, tal como los quelatantes de diamina monoamida tiol y los quelatantes de triamina tiol descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,688,485 y los triamida tioles descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,091,514.
Los estabilizadores de la invención son preferiblemente empleados para aumentar la vida útil de los radio-fármacos que comprendiendo una mitad diana covalentemente enlazada a un quelatante de metal péptido que tiene una
fórmula
C(pgp)^{S}-(aa)-C(pgp)^{S}
donde (pgp)^{S} es H o un grupo de protección tiol y (aa) es un amino ácido. Tales quelatantes son descritos y reivindicados en las Patentes de los Estados Unidos comúnmente asignadas Nos. 5,654,272; 5,681,541; 5,788,960; y 5,811,394.
Los estabilizadores de la invención pueden ser empleados para incrementar la vida útil de los radio-fármacos comprendiendo una mitad diana covalentemente enlazada a un quelatante de metal péptido que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X es H o a un grupo protector;
\quad
(amino ácido) es cualquier amino ácido;
y
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X es H o un grupo protector;
\quad
(amino ácido) es cualquier amino ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
Tales quelatantes son descritos y reivindicados en las Patentes de los Estados Unidos comúnmente asignadas Nos. 5,720,934; 5,776,428; 5,780,007; 6,086,849 y 6,093,383.
Más preferiblemente, los estabilizadores de la invención son usados para incrementar la vida útil de los radio-fármacos comprendiendo una mitad diana covalentemente enlazada a un quelatante de metal péptido que comprende un tiol simple que tiene una fórmula:
A-CZ(B)-[C(R'R'')]_{n}-X
donde
A es H, HOOC, H_{2}NOC, (péptido)-NHOC, (péptido)-OOC o R'''';
\quad
B es H, SH, -NHR''', -N(R''')-(péptido), o R'''';
\quad
X es H, SH, -NHR''', -N(R''')-(péptido), o R'''';
\quad
Z es H o R'''';
\quad
R', R'', R''' y R'''' son independientemente H o alquil de cadena lineal o ramificada inferior o cíclico;
\quad
n es 0, 1 o 2;
\newpage
y
donde B es -NHR''' o -N(R''')-(péptido), X es SH, y n es 1 o 2;
\quad
donde X es -NHR''' o -N(R''')-(péptido), B es SH, y n es 1 o 2;
\quad
donde B es H o R'''', A es HOOC, H_{2}NOC, (péptido)-NHOC, (péptido)-OOC, X es SH, y n es 0 o 1;
\quad
donde A es H o R'''', entonces donde B es SH, X es -NHR''' o -N(R''')-(péptido) y donde X es SH, B es -NHR''' o -N(R''')-(péptido);
\quad
donde X es H o R'''', A es HOOC, H_{2}NOC, (péptido)-NHOC, (péptido)-OOC y B es SH;
\quad
donde Z es metil, X es metil, A es HOOC, H_{2}NOC, (péptido)-NHOC, (péptido)-OOC, B es SH y n es 0.
\vskip1.000000\baselineskip
Tales quelatantes son descritos y reivindicados en las patentes de los Estados Unidos comúnmente asignadas Nos. 5,443,815; 5,807,537; 5,814,297; y 5,866,097.
Realizaciones específicas del tiol simple que contiene quelatante de radiometal estabilizado de acuerdo con la presente invención son descritos y reivindicados en la solicitud de patente de los Estados Unidos co-pendiente comúnmente asignada número 08/236,402 y en WO 95/29708, e incluye quelatantes que tienen la fórmula química:
R^{1}-CO-(amino \ ácido)^{1}-(amino \ ácido)^{2}-Z
donde (amino ácido)^{1} y (amino ácido)^{2} son cada uno independientemente cualquier \alpha- o \beta-amino ácido primario que no comprende un grupo tiol, Z es una mitad que contiene tiol seleccionada del grupo que consiste de cisteína, homocisteína, isocisteína, penicilamina, 2-mercaptoetilamina y 3-mercaptopropilamina, y R^{1} es un alquil inferior (C_{1}-C_{4}), un amino ácido, o un péptido que comprende 2 a 10 amino ácidos. Cuando Z es cisteína, homocisteína, isocisteína or penicilamina, el grupo carbonil de dicha mitad está covalentemente enlazado a un grupo hidroxil, un grupo NR^{3}R^{4}, donde cada uno de R^{3} y R^{4} son independientemente H o alquil inferior (C_{1}-C_{4}), un amino ácido o un péptido que comprende 2 a 10 amino ácidos.
Alternativamente, un tiol simple que contiene quelatante de radiometal estabilizado de acuerdo con la presente invención tiene una fórmula:
Y-(amino \ ácido)^{2}-(amino \ ácido)^{1}-NHR^{2}
donde Y es una mitad que contiene tiol, o sea, cisteína, homocisteína, isocisteína, penicilamina, 2-mercaptoacetato o 3-mercaptopropionato, (amino ácido)^{1} y (amino ácido)^{2} son cada uno independientemente cualquier \alpha- o \beta-amino ácido primario que no comprende un grupo tiol, y R^{2} es H o alquil inferior (C_{1}-C_{4}), un amino ácido o un péptido que comprende 2 a 10 amino ácidos. Cuando Y es cisteína, homocisteína, isocisteína or penicilamina, el grupo amino de dicha mitad está covalentemente enlazado a -H, un amino ácido o un péptido que comprende de 2 a 10 amino
ácidos.
Realizaciones específicas del tiol simple que contiene quelatante de radiometal son seleccionadas del grupo que consiste de:
- (amino ácido)^{1}-(amino ácido)^{2}-A-CZ(B)-{C(R^{1}R^{2})}_{n}-X},
- A-CZ(B)-{C(R^{1}R^{2})}_{n}-X}-(amino ácido)^{1}-(amino ácido)^{2},
- (un \alpha,\omega- o \beta,\omega-diamino ácido primario)-(amino ácido)^{1}-A-CZ(B)-{C(R^{1}R^{2})}_{n}-X}, y
- A-CZ(B)-{C(R^{1}R^{2})}_{n}-X}-(amino ácido)^{1}-(un \alpha,\beta- o \alpha,\omega-diamino ácido primario) donde el término "\alpha,\omega-diamino ácido" representa un amino ácido que tiene una amina en el átomo de carbono \alpha y una amina en el átomo de carbono más distante del átomo de carbono \alpha, el término "\beta,\omega-diamino ácido" representa un amino ácido que tiene una amina en el átomo de carbono \beta y una amina en el átomo de carbono más distante del átomo de carbono \beta, y (amino ácido)^{1}
y (amino ácido)^{2} son cada uno independientemente cualquier \alpha- o \beta-amino ácido sustituido o alterado, modificado, que exista de manera natural, que no contenga un grupo tiol.
Los quelatantes de radiometal conteniendo tiol simple específicos estabilizados de acuerdo con la invención tienen una fórmula seleccionada del grupo que consiste de: -Gly-Gly-Cys-, Cys-Gly-Gly-, -(\varepsilon-Lys)-Gly-Cys-, (\delta-Orn)-Gly-Cys-, -(\gamma-Dab)-Gly-Cys-, -(\beta-Dap)-Lys-Cys-, y -(\beta-Dap)-Gly-Cys-. (En estas fórmulas, \varepsilon-Lys representa un residuo de lisina en el cual el grupo \varepsilon-amino, antes que el grupo \alpha-amino típico, está covalentemente enlazado al grupo carboxilo del amino ácido adyacente para formar un enlace peptídico; \delta-Orn representa un residuo de ornitina en el cual el grupo \delta-amino, antes que el grupo \alpha-amino típico, está covalentemente enlazado al grupo carboxilo del amino ácido adyacente para formar un enlace peptídico; \gamma-Dab representa un residuo del ácido 2,4-diaminobutírico en el cual el grupo \gamma-amino está covalentemente enlazado al grupo carboxilo del amino ácido adyacente para formar un enlace peptídico; y \beta-Dap representa un residuo del ácido 2,3-diaminopropiónico en el cual el grupo \beta-amino está covalentemente enlazado al grupo carboxilo del amino ácido adyacente para formar un enlace
peptídico).
Más preferiblemente, los estabilizadores de la invención pueden ser usados para aumentar la vida útil de los radio-fármacos que comprenden una mitad diana covalentemente enlazada a un quelatante de metal de tiol simple, diamida, monoamina, tal como aquellos descritos y reivindicados en la solicitud de patente de los Estados Unidos co-pendiente asignada número de serie 08/253,973 y en WO 95/33497, y para aumentar la vida útil de los radio-fármacos que comprenden una mitad diana covalentemente enlazada a un quelatante de metal bisamida bistiol tal como aquellos descritos y reivindicados en las Patentes de los Estados Unidos comúnmente asignadas Nos. 5,780,007; 5,922,303; 6,086,849; y 6,093,383. Los quelatantes de tiol simple, diamida, monoamina ejemplares estabilizados por un tioéter hidrofílico tienen la fórmula general seleccionada del grupo que consiste de:
\vskip1.000000\baselineskip
(i)
3 
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
(ii)
4 
\vskip1.000000\baselineskip
donde n, m y p son cada uno números enteros que son independientemente 0 o 1; cada R' es independientemente H, alquil inferior, hidroxialquil C_{2}-C_{4}, o alcoxialquil C_{2}-C_{4}, y cada R es independientemente H o R'', donde R'' es un grupo alquil inferior sustituido, un grupo alquil inferior no sustituido, o un fenil que no comprende un grupo tiol, y una R o R' es L, donde L es un agente de enlace bivalente que enlaza el quelatante de metal a la mitad diana y donde cuando una R' es L, NR'_{2} es una amina. En realizaciones preferidas, L es un grupo alquil lineal de C_{1}-C_{6}; un grupo alquil de cadena ramificada; un grupo alquil cíclico; un éster carboxílico; una carboxamida; una sulfonamida; un éter; un tioéter; una amina; un alqueno; un alquino; un anillo bencénico opcionalmente sustituido, 1,2-enlazado; un anillo bencénico opcionalmente sustituido, 1,3-enlazado; un anillo bencénico opcionalmente sustituido, 1,4-enlazado; un amino ácido, o un péptido de 2 a alrededor de 10 amino ácidos, o combinaciones de los mismos. En realizaciones preferidas, R'' es un grupo alquil lineal de C_{1}-C_{6}; un grupo alquil ramificado; un grupo alquil cíclico; un grupo -C_{q}OC_{r}-,
C_{q}NHC_{r}- o -C_{q}SC_{r}-, donde q y r son números enteros cada uno independientemente 1 a 5 donde la suma de q + r no es mayor que 6; un alquil-X (C_{1}-C_{6}), donde X es un grupo hidroxilo; una amina sustituida; una guanidina; una amidina; un grupo tiol sustituido; un ácido carboxílico; un éster; un grupo fosfato; un grupo sulfato; un grupo fenil; un grupo fenil sustituido con un halógeno, un hidroxilo, una amina sustituida, una guanidina, una amidina, un tiol sustituido, un éter, un grupo fosfato, o un grupo sulfato; un grupo indol; un grupo heterocíclico C_{1}-C_{6} que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; o una combinación de los mismos.
\newpage
En una realización específica, el quelatante de radiometal tiol simple diamida, monoamina estabilizado de acuerdo con la invención puede tener la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente H, alquil inferior, hidroxialquil C_{2}-C_{4}, o alcoxialquil C_{2}-C_{4}; R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente H, alquil inferior sustituido o no sustituido o fenil que no comprende un grupo tiol; R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente H, alquil inferior, hidroxialquil inferior o alcoxialquil inferior; L es un grupo de enlace bivalente y Z es una mitad diana.
El quelatante de radiometal tiol simple diamida, monoamina estabilizado de acuerdo con la invención puede alternativamente tener una fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente H, alquil inferior, hidroxialquil C_{2}-C_{4}, o alcoxialquil C_{2}-C_{4}; R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente H, alquil inferior sustituido o no sustituido o fenil, fenil sustituido que no comprende un grupo tiol, y una de R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} es Z-L-HN(CH_{2})_{n}-, donde L es un agente de enlace bivalente, Z es una mitad diana, y n es un número entero de 1 a 6; R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente H, alquil inferior, hidroxialquil inferior, alcoxialquil inferior; y X es un grupo amino, un grupo amino sustituido o -NR^{1}-Y, donde Y es un amino ácido, un amino ácido amida, o un péptido que comprende de 2 a 10 amino ácidos.
El quelatante de radiometal tiol simple diamida, monoamina estabilizado de acuerdo con la invención puede alternativamente tener una fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente H, alquil inferior, hidroxialquil inferior, alquenilalquil inferior; R^{3} y R^{4} son independientemente H, alquil inferior sustituido o no sustituido o fenil que no comprende un grupo tiol; n es un número entero de 1 a 6; L es un agente de enlace bivalente; y Z es una mitad diana.
\newpage
El quelatante de radiometal tiol simple diamida, monoamina estabilizado de acuerdo con la invención puede alternativamente tener una fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
donde L es un agente de enlace bivalente y Z es una mitad diana.
Los quelatantes de metal bistiol bisamida estabilizados de acuerdo a la presente invención preferiblemente tienen una fórmula seleccionada del grupo consistente de:
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
cada R es independientemente H, CH_{3} o C_{2}H_{5};
\quad
cada (pgp)^{S} es independientemente un grupo de protección tiol o H;
\quad
m, n y p son independientemente 2 o 3;
\quad
A es un alquil inferior lineal o cíclico, aril, heterociclil, una combinación de los mismos o un derivado sustituido de los mismos;
y
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
cada R es independientemente H, CH_{3} o C_{2}H_{5};
\quad
m, n y p son independientemente 2 o 3;
\quad
A es un alquil inferior lineal o cíclico, aril, heterociclil, una combinación de los mismos o un derivado sustituido de los mismos;
\quad
V es H o -CO-péptido;
\quad
R' es H o péptido;
y donde cuando V es H, R' es péptido; y cuando R' es H, V es -CO-péptido.
\newpage
Por ejemplo, los estabilizadores de la invención pueden ser usados para aumentar la vida útil de los radio-fármacos comprendiendo los precursores específicos establecidos a continuación:
11
12
13
14
15
16
(Abreviaturas de una letra y de tres letras para los amino ácidos pueden ser encontradas en G. Zubay, Biochemistry (2d. ed.), 1988 (MacMillan Publishing: New York) p.33; otras abreviaturas son como sigue: Acm es acetamidometil; Mob es 4-metoxibencil; Abu es ácido aminobutírico; F_{D} es D-fenilalanina; W_{D} es D-triptofan; Y_{D} es D-tirosina; Aca es ácido 6-aminohexanoico; Apc es S-(3-aminopropil)cisteína; Hcy es homocisteína; Nal es 2-nafthilalanina; Cpa es 4-clorofenilalanina; K_{D} es D-lisina; D_{D} es D-aspartato; Nal_{D} es D-2-naftilalanina; DTPA es ácido dietilentriaminopentaacético; Trc es ácido tricarbalilico; Trc-imida es imida tricarbalilica; y Hca es hexacarboxiciclohexano. (...)_{2}K representa enlace covalente a ambos grupos amino de la lisina. Hcy(...) representa enlace covalente al átomo de azufre de la cadena lateral de la homocisteína. (N-CH_{3})F representa N-\alpha-metil-fenilalanina. El subrayado entre grupos (por ejemplo entre el grupo CH_{2}CO. y la cisteína (C) en CH_{2}CO.Y_{D}RGDC representa un sulfuro cíclico. El subrayado entre amino ácidos (por ejemplo entre las cisteínas (C) en CNPRGDC representa un enlace disulfuro cíclico. El término "ciclo" antes de una secuencia subrayada significa una secuencia cíclica de N-términos-a-C-términos. El subíndice X_{D} indica que el amino ácido está en la configuración D; todos los demás subíndices se refieren a los grupos de protección de cadena lateral de amino ácidos. \varepsilon-K, \delta-Orn, \gamma-Dab, y \beta-Dap son definidos como se estableció anteriormente. Asu es ácido 2-amino subérico, donde los amino ácidos amino terminales de los péptidos conteniendo un residuo Asu son ciclizados pro vía de un enlace amida entre el grupo amino terminal amino y la mitad del ácido carboxílico de cadena lateral del residuo Asu. BAT es ácido N^{6},N^{9}-bis(2-mercapto-2-metilpropil)6,9-diazanonanoico.
En adición, un tioéter hidrofílico puede ser usado de acuerdo con la presente invención para estabilizar los precursores radio-farmacéuticos marcados que comprenden un dominio o mitad diana covalentemente enlazada a quelatantes conocidos ácido 1,4,7,10-tetraazadodecanotetraacético y derivados de los mismos:
17
donde n es un número entero que es 2 o 3 y donde cada R es independientemente H, alquil C_{1} a C_{4}, o aril y una R está covalentemente enlazada a la mitad diana, y desferrioxamina.
Un radio-fármaco que comprende cualquier radio-nucleido o radiometal puede ser estabilizado de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, los radio-fármacos que contienen nucleidos tales como as ^{125}I, ^{131}I, ^{211}At, ^{47}Sc, ^{67}Cu, ^{72}Ga, ^{90}Y, ^{153}Sm, ^{159}Gd, ^{165}Dy, ^{166}Ho ^{175}Yb, ^{177}Lu, ^{186}Re, ^{188}Re, ^{212}Bi, ^{213}Bi, ^{68}Ga, ^{99m}TC, ^{111}In, y ^{123}I, y similares pueden ser estabilizados mediante la adición de un tioéter hidrofílico de acuerdo con la invención. La extensión de la estabilización de un precursor radio farmacéutico particular cuando es quelatado a diferentes radio-nucleidos puede variar. Por ejemplo, un precursor marcado ^{99m}Tc puede ser estabilizado en una mayor extensión que la forma marcada ^{188}Re del mismo precursor.
Las composiciones de la invención son formuladas como una solución acuosa estéril, libre de pirógeno, parenteralmente aceptable que puede ser opcionalmente suministrada en forma liofilizada y ser reconstituida por el usuario. Las composiciones de la invención pueden ser proporcionadas como componentes de kits que pueden incluir buffers, frascos adicionales, instrucciones para el uso, y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden un precursor radio-farmacéutico en combinación con una cantidad estabilizadora de un tioéter hidrofílico opcionalmente con un diluente farmacéuticamente aceptable o un portador tal como especies de albúmina apropiadas. Como es usado aquí, un "diluente o portador farmacéuticamente aceptable" puede incluir cualquier cualquiera y todos los solventes, medio de dispersión, agentes antibacterianos y anti-fúngicos, agentes isotónicos, inhibidores de enzimas, ligandos de transferencia tales como glucoheptonato, tartrato, citrato, o manitol, y similares. El uso de tales medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en el arte. Por ejemplo, la Inyección de Cloruro de Sodio y la Inyección de Ringer son comúnmente usadas como diluentes. La preparación de tales soluciones parenteralmente aceptables, teniendo debido cuidado con el pH, isotonicidad, estabilidad, y similares, está dentro de los conocimientos del experto en el arte.
De acuerdo con el método de esta invención, los radio-fármacos son preferiblemente administrados intravenosamente en una dosis unitaria simple, tanto totalmente como una píldora grande o parcialmente como una píldora grande seguido de la infusión por 1-2 horas. La cantidad de solución a ser inyectada en una dosificación unitaria es desde alrededor de 0.01 mL a alrededor de 10 mL, conteniendo alrededor de 0.01 mCi a alrededor de 100 mCi de radioactividad, preferiblemente desde alrededor de 1 mCi a alrededor de 50 mCi. La cantidad del radio-fármaco en la dosis unitaria puede oscilar desde alrededor de 0.1 a alrededor de 10 mg/kg peso del cuerpo. Después de la administración intravenosa, el sitio es monitoreado, por ejemplo, tomando radio-imágenes in vivo si el radio-fármaco es un agente de diagnóstico.
Los siguientes ejemplos son mostrados a modo de ilustración y no son considerados como limitaciones.
Ejemplo 1 Efecto del ácido Gentísico sobre la Pureza Radioquímica del Depreotide marcado ^{99m}Tc
El ácido gentísico (GA) fue probado por su capacidad de estabilizar el péptido depreotide de enlace con el receptor de somatostatina marcado ^{99m}Tc, el cual tiene la estructura.
18
Este péptido es representado como:
ciclo (N-CH_{3})FYW_{D}KV.HCy.(CH_{2}CO.(\beta-Dap)KCK.amida)
en el listado establecido anteriormente.
Los frascos de kits liofilizados fueron preparados conteniendo depreotide, GA, y otros componentes como se describe en la Tabla 1. Las formulaciones fueron ajustadas a pH 7.4 u 8.5 (como se notó) antes de la liofilización.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
19
^{1}Pfanstiehl Laboratories, Waukegan, Illinois, USA.
^{2}J.T. Baker, Phillipsburg, New Jersey, USA.
^{3}Acros Organics/Fisher Scientific, Pittsburgh, Pennsylvania, USA.
^{4}Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri,USA.
Los kits liofilizados fueron radio-marcados con ^{99m}Tc por reconstitución con 1.0 mL de pertecnetato de sodio tecnesio ^{99m}Tc (Technelite® Generador de Molibdeno Mo99-Tecnesio Tc99m, DuPont, Billerica, Massachusetts) conteniendo aproximadamente ^{99m}Tc 50 mCi y calentando en un baño de agua hirviente durante 10 minutos. Los resultados del rendimiento del radio-marcado (RCP) medidos por HPLC en fase inversa son dados en la Tabla 2.
TABLA 2
20
Estos resultados indican que el ácido gentísico disminuye el rendimiento del radio-marcado y la estabilidad del depreotide-^{99m}Tc cuando es incluido en los kits formulados.
Ejemplo 2 Estabilización de Depreotide marcado ^{99m}Tc por L-Metionina
Frascos de kits liofilizados fueron preparados conteniendo depreotide, L-metionina (Met), y otros componentes como se describió en la Tabla 3. Todas las formulaciones fueron ajustadas a pH 7.4 antes de la liofilización.
TABLA 3
21
^{1}Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri, USA.
Los kits liofilizados fueron radio-marcados con ^{99m}Tc por reconstitución con 1.0 mL de pertecnetato de sodio tecnesio ^{99m}Tc (Technelite®) conteniendo aproximadamente ^{99m}Tc 50 mCi y calentando en un baño de agua hirviente durante 10 minutos. Algunas de las formulaciones fueron también radio-marcadas en una preparación a temperatura ambiente (se mantiene a temperatura ambiente 30 minutos a continuación de la reconstitución). Los resultados del rendimiento del radio-marcado (RCP) medidos por HPLC en fase inversa son dados en la Tabla 4.
TABLA 4
22
Estos resultados indican que la L-metionina aumenta el rendimiento de radio-marcado y la estabilidad del depreotide ^{99m}Tc preparado a partir de kits formulados los que han sido almacenados bajo condiciones normales (\leq -10ºC).
Ejemplo 3 Estabilización de Depreotide marcado ^{99m}Tc por L-Metionina en Preparaciones de Kits Liofilizados; Almacenaje a Temperatura Acelerada (40ºC)
Los kits liofilizados fueron preparados conteniendo depreotide, L-metionina (Met), y otros componentes como se describió en la Tabla 5. Todas las formulaciones fueron ajustadas a pH 7,4 antes de la liofilización. Los kits fueron almacenados durante una semana a 40ºC. Algunos kits fueron también almacenados a -10ºC como controles.
TABLA 5
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Los kits liofilizados fueron radio-marcados con ^{99m}Tc por reconstitución con 1.0 mL pertecnetato de sodio tecnesio ^{99m}Tc (Technelite®) conteniendo aproximadamente ^{99m}Tc 50 mCi e incubación en un baño de agua hirviente (10 min). Los resultados del rendimiento del radio-marcado (RCP) medidos por HPLC en fase inversa son dados en la Tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 6
24 
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados indican que la L-metionina no estabiliza el depreotide ^{99m}Tc en kits liofilizados que han sido almacenados a 40ºC antes del radio-marcado.
Ejemplo 4 Estabilización de Derivado de Benzodiazepinadiona marcado ^{99m}Tc por la L-Metionina en Preparaciones de Kits Liofilizados
La L-metionina fue probada por su capacidad de estabilizar el derivado de benzodiazepinadiona con un enlace al receptor IIb/IIIa de glicoproteína marcado ^{99m}Tc 1-[(carboxiglicil-glicil-glicil-cisteinamida)metil]-4-(2-carboxietil)-7-[(4-amidinofenil)metil]-3,4-dihidro-1H-1,4-benzodiazepina-2,5-diona trifluoro acetato, que tiene la estructura.
26
Los frascos de kits liofilizados fueron preparados conteniendo el derivado de benzodiazepinadiona y componentes como se describió en la Tabla 7. Todas las formulaciones fueron ajustadas a pH 7.4 antes de la liofilización.
TABLA 7
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Los kits liofilizados fueron radio-marcados con ^{99m}Tc por reconstitución con 1.0 mL de pertecnetato de sodio tecnesio ^{99m}Tc (Technelite®) conteniendo aproximadamente ^{99m}Tc 50 mCi y calentando en un baño de agua hirviente durante 10 minutos. Los resultados del rendimiento del radio-marcado (RCP) medidos por HPLC en fase inversa son dados en la Tabla 8.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 8
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados indican que la L-metionina aumenta el rendimiento de radio-marcado y la estabilidad del derivado de benzodiazepinadiona marcada ^{99m}Tc preparado a partir de los kits formulados.
\newpage
Ejemplo 5 Estabilización del péptido marcado Tc 99m por la L-Metionina
La L-metionina fue probada por su capacidad de estabilizar un péptido de enlace al receptor IIb/IIIa de la glicoproteína marcada ^{99m}Tc que tiene la estructura.
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Este péptido es representado como:
(CH_{2}CO.Y_{D}.Amp.GDC.KGCG.amida)_{2}(CH_{2}CO)_{2}K(\varepsilon-K)GC.amida
en el listado establecido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los frascos de kit liofilizados kit fueron preparados conteniendo el péptido (50 \mug), dihidrato glucoheptonato de sodio (10 mg), dihidrato de cloruro estañoso (50 \mug), y dihidrato edetato disodio (100 \mug). La formulación fue ajustada a pH 7.4 antes de la liofilización.
Los kits liofilizados fueron radio-marcados con ^{99m}Tc en presencia y ausencia de L-metionina. A la preparación Met fueron adicionados 4 mg de metionina (en 100 \muL de solución salina) y 100 \muL de etanol. A la preparación de control fueron adicionados 100 \muL de etanol y 100 \muL de solución salina para responder como solución salina adicional o el etanol adicionado con la L-metionina. Ambos frascos fueron entonces reconstituidos con 1.0 mL de pertecnetato de sodio tecnesio ^{99m}Tc (Technelite®) conteniendo aproximadamente ^{99m}Tc 50 mCi y se dejó incubar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los resultados del rendimiento del radio-marcado (RCP) medidos por HPLC en fase inversa son dados en la Tabla 9.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 9
30 
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados muestran que la L-metionina aumenta el rendimiento del radio-marcado y la estabilidad del péptido ^{99m}Tc.
\newpage
Ejemplo 6 Estabilización del quelatante del péptido marcado ^{99m}Tc por la L-Metionina
La L-metionina fue probada por su capacidad para estabilizar un quelatante péptido tiol simple, diamida, monoamina marcado ^{99m}Tc teniendo la estructura.
31
N-3-benzoil-2,3-(S)-diaminopropionil-L-lisinil-L-cisteinil-L-lisinil amida
\vskip1.000000\baselineskip
Los frascos "placebo" de kits liofilizados fueron preparados conteniendo dihidrato glucoheptonato de sodio, dihidrato edetato disodio, y dihidrato de cloruro estañoso en las concentraciones establecidas en la Tabla 1 (formulación de control).
El quelatante péptido fue radio-marcado con ^{99m}Tc en presencia y ausencia de L-metionina. El quelatante péptido fue disuelto en agua a una concentración de 1 mg/mL, y 50 \mug (50 \muL) del péptido fueron adicionados a cada uno de los tres frascos placebo. El etanol y la L-metionina fueron adicionados al control y las preparaciones de metionina descritas en el Ejemplo 5. En adición, 100 \muL de fosfato de buffer salino (PBS) fueron adicionados a cada preparación. Los frascos fueron reconstituidos con 0.9-1.0 mL de pertecnetato de sodio ^{99m}Tc (Technelite©) conteniendo aproximadamente ^{99m}Tc 50 mCi, y calentado en un baño de agua hirviente por diez minutos. Los resultados del rendimiento del radio-marcado (RCP) medidos por HPLC en fase inversa son dados en la Tabla 10.
TABLA 10
32
Estos resultados muestran que la L-metionina aumenta el rendimiento de radio-marcado y la estabilidad de un quelatante péptido marcado ^{99m}Tc.
Ejemplo 7 Estabilización de un Quelatante Bistiol Bisamine ^{99m}Tc por la L-Metionina
La L-metionina fue probada por su capacidad para estabilizar un quelatante no péptido marcado ^{99m}Tc (4-(ácido butanoico)-2,2,9,9 tetrametil-4,7-diaza-1,10-decanoditiol) que tiene la estructura.
33
El quelatante no péptido fue radio-marcado con ^{99m}Tc en presencia y ausencia de L-metionina usando el procedimiento de preparación del frasco placebo caliente como es descrito en el Ejemplo 6. Los resultados del rendimiento del radio-marcado (RCP) medidos por HPLC en fase inversa son dados en la Tabla 11.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 11
34 
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados muestran que la L-metionina aumenta el rendimiento de radio-marcado y la estabilidad de un quelatante no péptido marcado ^{99m}Tc.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Estabilización de un Péptido marcado ^{99m}Tc por Derivados de Metionina
2-(Etiltio)etilamina, metioninol, y 3-metiltio-1,2-propanodiol son tioéteres hidrofílicos que tienen las estructuras,
Metionina
35
2-(Etiltio)Etilamina
36
Metioninol
37
3-Metiltio-1,2-propanodiol
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos y la L-metionina fueron probados por su capacidad de estabilizar el depreotide marcado ^{99m}Tc.
Cada tioéter hidrofílico fue disuelto en agua hasta 40 mg/mL y ajustado a pH 7 con HCl o NaOH. Cada tioéter hidrofílico (4 mg en 100 \muL) fue adicionado a cada frasco de kit formulado conteniendo el péptido (formulación de "control" en la Tabla 1). A los frascos de control fueron adicionados 100 \muL de agua. Los frascos fueron reconstituidos con 1.0 mL de pertecnetato de sodio ^{99m}Tc (Technelite®) conteniendo aproximadamente ^{99m}Tc 50 mCi y calentado en un baño de agua hirviendo durante diez minutos. Los resultados del rendimiento del radio-marcado (RCP) medidos por HPLC en fase inversa son dados en la Tabla 12.
TABLA 12
39
Estos resultados muestran que los tioéteres hidrofílicos 2-(etiltio)etilamina, metioninol, y 3-metiltio-1,2-propanodiol aumentan el rendimiento de radio-marcado y la estabilidad de un péptido marcado ^{99m}Tc. El sulfóxido de metionina, la metionina sulfona, y el 3-(metiltio)propionaldehído no tuvieron efecto sobre la estabilidad o el rendimiento de radio-marcado de un péptido marcado ^{99m}Tc.
<110> Cyr, John
\hskip1cm
Pearson, Daniel 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> ESTABILIZACIÓN DE LAS COMPOSICIONES RADIO-FARMACÉUTICAS USANDO TIÓTERES HIDROFÍLICOS HY Y CROMANOS 6-HIDROXI HIDROFÍLICOS
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> DITI 133
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> TBA
\vskip0.400000\baselineskip
<141> 2000-10-23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Versión 3.0
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (19)..(19)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Gly Cys Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys Pro Phe Val}
\sac{Tyr Leu Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Gly Cys Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys Pro Phe Val}
\sac{Tyr Leu Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Gly Cys Gly Leu Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (19)..(19)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Gly Cys Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys Pro Phe Val}
\sac{Tyr Leu Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (30)..(30)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Gly Cys Gly His Arg Pro Leu Asp Lys Lys Arg Glu Glu Ala Pro}
\sac{Ser Leu Arg Pro Ala Pro Pro Pro Ile Ser Gly Gly Tyr Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)..(14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Gly Cys Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Gly Cys Phe Val Tyr Leu Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Gly Cys Gln Ala Pro Leu Tyr Lys Lys Ile Ile Lys Lys Leu Leu}
\sac{Glu Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (31)..(31)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln}
\sac{Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn Gly Gly Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<221> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (31)..(31)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Gly Cys His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu}
\sac{Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29)..(29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29)..(29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> BAT: ácido N6,N9-bis(2-mercapto-2-metilpropril)-6,9 diazanonanoico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln}
\sac{Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Acetilación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X es Hhc, homocisteína
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> TIOÉTER
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> péptido es ciclizado thru tioéter
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (13)..(13)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> BAT: ácido N6,N9-bis(2-mercapto-2-matilpropil)-6,9 diazanonanoico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (31)..(31)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Asn Leu Ser Thr Xaa Val Leu Gly Lys Leu Ser Cys Glu Leu His}
\sac{Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Gly Thr Pro}

Claims (15)

1. Una composición que comprende un precursor radio-farmacéutico, un radio-nucleido y una cantidad estabilizadora de un tioéter hidrofílico;
donde el precursor comprende una mitad diana seleccionada del grupo que consiste de un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo Fab, un fragmento de anticuerpo F(ab)'_{2}, una región de determinación complementaria de enlace a epítopos derivada de un anticuerpo, y un péptido, preferiblemente donde la mitad diana es un péptido.
2. La composición de la reivindicación 1, donde el tioéter es seleccionado del grupo que consiste de D-metionina, L-metionina, D-etionina, L-etionina, 3-metiltio-1,2-propanodiol, metil-3-(metiltio)propionato, 2-(etiltio)etilamina, 2-(metiltio)-etanol, butionina, S-metil-L-cisteína, S-metil-D-cisteína, D-metioninol, y L-metioninol, preferiblemente donde el tioéter es L-metionina.
3. La composición de la reivindicación 2, donde el tioéter es L-metionina.
4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el precursor comprende un quelatante péptido.
5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el precursor comprende un quelatante non-péptido.
6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el radio-nucleido es seleccionado del grupo que consiste de ^{125}I, ^{131}I, ^{211}At, ^{47}Sc, ^{67}Cu, ^{72}Ga, ^{90}Y, ^{153}Sm, ^{159}Gd, ^{165}Dy ^{166}Ho ^{175}Yb, ^{177}Lu, ^{186}Re ^{188}Re, ^{212}Bi, ^{213}Bi, ^{68}Ga, ^{99m}Tc, ^{111}In, y ^{123}I.
7. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la mitad diana es un péptido seleccionado del grupo que consiste de:
41
42
43
44
45
46
8. La composición de la reivindicación 7, donde el estabilizador es metionina.
9. La composición de la reivindicación 8, donde el péptido es
ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH_{3})Hcy(CH_{2}CO-\beta-Dap-Phe(4-NH_{2})-Cys-Thr-Ser); o.
ciclo-( N-CH_{3})FYW_{D}KV.Hcy(CH_{2}CO.(\beta-Dap)KCK.amida).
10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, donde el radio-nucleido es ^{99m}Tc.
11. Un método de estabilizar un radio-fármaco que comprende los pasos de:
a)
combinar un precursor de dicho radio-fármaco como se definió en la reivindicación 1 con una cantidad estabilizadora de un tioéter hidrofílico, preferiblemente donde el tioéter es metionina, en un contenedor; y
b)
adicionar un radio-nucleido al contenedor.
12. El método de la reivindicación 11, donde el radio-nucleido es ^{99m}Tc.
13. Un kit que comprende un frasco sellado conteniendo una cantidad predeterminada de un precursor radio-farmacéutico como se definió en la reivindicación 1, una cantidad estabilizadora de un tioéter hidrofílico, preferiblemente donde el tioéter es metionina, y que comprende además instrucciones para el uso.
14. El kit de la reivindicación 13, donde el precursor es
ciclo-( N-CH_{3})FYW_{D}KV.Hcy(CH_{2}CO).(\beta-Dap)KCK.amida; o
ciclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-(N-CH_{3})Hcy(CH_{2}CO-\beta-Dap-Phe(4-NH_{2})-Cys-Thr-Ser);
y donde el tioéter es metionina.
15. Uso de un precursor del radio-fármaco como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5, y 7 para la fabricación de una composición radiofarmacéutica que comprende dicho precursor radio-farmacéutico, un radio-nucleido y una cantidad estabilizadora de un tioéter hidrofílico.
ES01998107T 2000-10-24 2001-10-24 Estabilizacion de composiciones radio-farmaceuticas usando tioeteres hidrofilicos o 6-hidroxicromanos hidrofilicos. Expired - Lifetime ES2282326T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69549400A 2000-10-24 2000-10-24
US69499200A 2000-10-24 2000-10-24
US69536000A 2000-10-24 2000-10-24
US695360 2000-10-24
US695494 2000-10-24
US694992 2000-10-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2282326T3 true ES2282326T3 (es) 2007-10-16

Family

ID=27418608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01998107T Expired - Lifetime ES2282326T3 (es) 2000-10-24 2001-10-24 Estabilizacion de composiciones radio-farmaceuticas usando tioeteres hidrofilicos o 6-hidroxicromanos hidrofilicos.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20040058984A1 (es)
EP (2) EP1808184A3 (es)
JP (1) JP4236468B2 (es)
AT (1) ATE355087T1 (es)
AU (1) AU2002249863A1 (es)
CA (1) CA2426587A1 (es)
CY (1) CY1106622T1 (es)
DE (1) DE60126994T2 (es)
DK (1) DK1381397T3 (es)
ES (1) ES2282326T3 (es)
PT (1) PT1381397E (es)
WO (1) WO2002060491A2 (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050090551A1 (en) * 2003-10-27 2005-04-28 Board Of Trustees Of Southern Illinois University Therapeutic use of methionine for the treatment or prevention of mucositis
EP3018122B1 (en) * 2007-11-06 2018-10-10 BioElectron Technology Corporation 4-(p-quinonyl)-2-hydroxybutanamide derivatives for treatment of mitochondrial diseases
CN103599541A (zh) * 2008-09-10 2014-02-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于防止蛋白质氧化降解的组合物和方法
JP2014501702A (ja) * 2010-10-28 2014-01-23 ジーイー・ヘルスケア・リミテッド 放射性医薬品前駆体の安定化
WO2012138941A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Longevity Biotech, Inc. Compositions comprising glucagon analogs and methods of making and using the same
US9789164B2 (en) 2013-03-15 2017-10-17 Longevity Biotech, Inc. Peptides comprising non-natural amino acids and methods of making and using the same
ES2687801T3 (es) 2013-03-29 2018-10-29 Glytech, Inc. Polipéptido presentando cadenas de azúcares sialiladas unidas al mismo
EP3525821A4 (en) 2016-10-17 2020-09-09 University of Maryland MULTI-SPECIFIC ANTIBODIES TARGETING THE HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS AND THEIR METHODS OF USE
US11142553B2 (en) 2016-11-29 2021-10-12 Spiber Inc. Protein composition, method for producing same and method for improving heat stability

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3476772A (en) * 1966-10-20 1969-11-04 Eastman Kodak Co Chroman derivatives of 2,5-dimethyl-2,4-hexadiene
US3986980A (en) * 1974-04-29 1976-10-19 Hoffmann-La Roche Inc. Synergistic antioxidant composition comprising ascorbic acid and 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2- carboxylic acid
JPS6094976A (ja) * 1983-10-28 1985-05-28 Sumitomo Chem Co Ltd クロマン誘導体およびその製造方法
US5393512A (en) * 1985-01-14 1995-02-28 Vanderheyden; Jean-Luc Stable therapeutic radionuclide compositions and methods for preparation thereof
US6030950A (en) * 1987-07-09 2000-02-29 Ohlenschlaeger; Gerhard Pharmaceutical therapeutic use of glutathione derivative
DE3722647A1 (de) * 1987-07-09 1989-01-19 Gerhard Ohlenschlaeger Galenische verwendung eines tripeptids als arzneimittel
US5759515A (en) * 1989-08-09 1998-06-02 Rhomed Incorporated Polyvalent peptide pharmaceutical applications
WO1993002652A2 (en) * 1991-08-01 1993-02-18 Hybritech Incorporated Modified haptens useful as imaging and therapeutic agents
JPH06228170A (ja) * 1993-02-04 1994-08-16 Noda Sangyo Kagaku Kenkyusho ホスファチジルクロマノール誘導体、その製造方法、抗酸化剤及び乳化剤
JP3051591B2 (ja) * 1993-03-05 2000-06-12 日本メジフィジックス株式会社 タリウム−２０１の容器に対する付着防止剤
JP3839071B2 (ja) * 1993-12-07 2006-11-01 有限会社ケムフィズ クロマン誘導体
EP1024165B1 (en) * 1997-10-02 2003-07-09 API Corporation Stabilizer composition for organic polymeric materials containing 6-hydroxychroman compounds and organic polymeric material compositions
EP0955355A3 (en) * 1998-04-28 2000-08-02 Ciba SC Holding AG Antioxidants for the stabilization of formulations comprising surfactants
US6171578B1 (en) * 1999-04-14 2001-01-09 Diatide, Inc. Benzodiazepine derivatives for imaging thrombi

Also Published As

Publication number Publication date
EP1808184A2 (en) 2007-07-18
JP4236468B2 (ja) 2009-03-11
CY1106622T1 (el) 2012-01-25
EP1808184A3 (en) 2008-08-13
WO2002060491A3 (en) 2003-11-06
CA2426587A1 (en) 2002-08-08
DK1381397T3 (da) 2007-06-18
DE60126994D1 (de) 2007-04-12
EP1381397B1 (en) 2007-02-28
DE60126994T2 (de) 2007-11-15
ATE355087T1 (de) 2006-03-15
WO2002060491A2 (en) 2002-08-08
US20040058984A1 (en) 2004-03-25
JP2005500982A (ja) 2005-01-13
EP1381397A2 (en) 2004-01-21
AU2002249863A1 (en) 2002-08-12
PT1381397E (pt) 2007-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2204954T3 (es) Formadores de quelatos metalicos que contienen monoamina, diamida y tiol.
US7351397B2 (en) Stabilization of radiopharmaceutical compositions using hydrophilic 6-hydroxy chromans
ES2263153T3 (es) Peptidos marcados con tecnecio 99 m para obtencion de imagenes.
AU2004259028C1 (en) Stable radiopharmaceutical compositions and methods for preparation
CA2113995C (en) Use of gentisic acid or gentisyl alcohol for stabilising radiolabeled peptides and proteins
AU710923B2 (en) Radiolabeled peptides for diagnosis and therapy
ES2355100T3 (es) Composiciones mejoradas de complejos de radiometal.
CA2279349C (en) Ascorbate-stabilized radiopharmaceutical method and composition
WO2008009444A1 (en) Use of ethanol for stabilizing a single-vial liquid formulation of a radiolabeled peptide
ES2282326T3 (es) Estabilizacion de composiciones radio-farmaceuticas usando tioeteres hidrofilicos o 6-hidroxicromanos hidrofilicos.
US7351398B2 (en) Stabilization of radiopharmaceutical compositions using hydrophilic thioethers
JPH10506880A (ja) 環状ヘキサペプチド・ソマトスタチン・アナログ
ES2651334T3 (es) Péptidos marcados con tecnecio
US6685912B2 (en) Post-labeling stabilization of radiolabeled proteins and peptides
US6989138B2 (en) Stabilization of radiopharmaceutical compositions using hydrophilic thioethers and hydrophilic 6-hydroxy chromans
AU707040B2 (en) Monoamine, diamide, thiol-containing metal chelating agents
MXPA06000918A (es) Composiciones radiofarmaceuticas estables y metodos para su preparacion