ES2355100T3 - Composiciones mejoradas de complejos de radiometal. - Google Patents

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ES2355100T3 ES04709267T ES04709267T ES2355100T3 ES 2355100 T3 ES2355100 T3 ES 2355100T3 ES 04709267 T ES04709267 T ES 04709267T ES 04709267 T ES04709267 T ES 04709267T ES 2355100 T3 ES2355100 T3 ES 2355100T3
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Abstract

Una composición estabilizada que comprende: (i) un complejo metálico de un isótopo radiactivo de tecnecio o renio quelado con un conjugado, en el que dicho conjugado comprende un agente quelante tetradentado conjugado con un tropano y dicho agente quelante tetradentado forma un complejo metálico neutro con dicho isótopo radiactivo de tecnecio o renio; (ii) al menos un radioprotector.

Description

Campo de la Invención
La presente invención se refiere a composiciones estabilizadas de complejos metálicos de tecnecio y renio que comprenden un radioprotector y un complejo radiometálico de un conjugado de agente quelante tetradentado-propano. También se describen agentes radiofarmacéuticos que comprenden las composiciones estabilizadas de complejos 5 metálicos y kits para la preparación de los agentes radiofarmacéuticos.
Antecedentes de la Invención
Se conocen tropanos marcados con 123I, 18F o 99mTc como agentes radiofarmacéuticos de diagnóstico por imagen para la formación de imágenes cerebrales [Morgan y Nowotnik, Drug News Perspect. 12(3), 137-145 (1999)]. Se sabe que los tropanos dirigen el transporte de dopamina en el cerebro y que el transporte de dopamina se ha implicado 10 en diversas enfermedades que incluyen la enfermedad de Parkinson, síndrome Parkinsoniano y trastorno de falta de atención con hiperactividad.
Se conocen tropanos marcados con 99mTc. Kung [Nucl. Med. Biol., 28, p.505-508 (2001)] ha descrito el desarrollo de 99mTc-TRODAT-1.
15
TRODAT-1 también se describe en el documento US 5980860 y equivalentes.
Meltzer y col [J. Med. Chem., 40, 1835-1844 (1997)], también han descrito la tecnepina:
La tecnepina se describe en el documento US 6171576 y equivalentes.
El documento WO 03/055879 describe conjugados de quelantes-tropano en los que las posiciones 6 ó 7 del 20 tropano están funcionalizadas. Se describen brevemente kits, pero no se describe el uso de radioprotectores.
Se ha descrito una serie de complejos de 99mTc de conjugados de tropanos quelantes N2S2 diaminaditiol (que incluyen TROD AT-1) que muestran buena estabilidad in vitro a las 4 y 24 horas después de la preparación, con escasos cambios en cuanto a la pureza radioquímica [Meegalla y col, J. Med. Chem., 40, p.9-17 (1997)]. Fan y col [Chin. J. Nucl. Med., 19(3) 146-148 (1999)] describen que 99mTc-TRODAT-1 es estable durante 24 horas a temperatura 25 ambiente.
Se ha descrito un kit de formulación mejorado para la preparación de 99mTc-TRODAT-1 [Choi y col, Nucl. Med. Biol., 26, p. 461-466 (1999)]. Choi y col indican que, siempre que esté presente en el kit un mínimo de 10 g (microgramos) de conjugado de tropano, la pureza radioquímica alcanza sistemáticamente más del 90%. El calentamiento es necesario para conseguir una pureza radioquímica (PRQ) satisfactoria y Choi y col usan calentamiento con autoclave durante 30 minutos. 5
El documento WO 02/053192 describe composiciones estabilizadas de complejos metálicos de 99mTc que comprenden un radioprotector seleccionado de ácido ascórbico, ácido para-aminobenzoico, ácido gentísico o sales biocompatibles de los mismos), junto con un conservante antimicrobiano de tipo parabeno.
El documento WO 98/55154 describe un procedimiento para inhibir la degradación de péptidos radiomarcados usando povidona, opcionalmente con estabilizantes secundarios seleccionados de ácido ascórbico, alcohol bencílico, 10 cisteamina, cistamina, propilenglicol, dextrano y ácido gentísico.
El documento EP 0078642 A describe composiciones estabilizadas de 99mTc que tienen un agente estabilizante, en el que el que el agente estabilizante es de fórmula:
en la que 15
R es alquilo C1-6 o H;
X es alquilo C1-6 u OH;
m es 0, 1 ó 2;
Y es OH o -NHCH2COOH;
n es 1 ó 2; 20
o una sal éster o amina del mismo.
El documento EP 0004684 describe composiciones estabilizadas útiles en la preparación de agentes de rastreo de 99mTc, en el que el estabilizante es ácido gentísico o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
El documento GB 1489330 describe composiciones estabilizadas de 99mTc, en el que el estabilizante es ácido ascórbico, ácido eritrórbico o sales inorgánicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. 25
La Presente Invención
El tecnecio-99m (99mTc) es un radioisótopo que se desintegra, con una semivida de 6,02 horas, a tecnecio-99 (99Tc). La desintegración radiactiva está acompañada por la emisión de un rayo gamma con una energía que es casi ideal para la formación de imágenes médicas con una cámara gamma con módem. El producto desintegrado, 99Tc, también es radiactivo y se desintegra por emisión  con una semivida de 2,1 x 105 años (al isótopo estable 99Ru), pero 30 las emisiones radiactivas del 99Tc son insuficientes para la formación de imágenes médicas. Los “generadores” convencionales de 99mTc comprenden el radioisótopo 99Mo, que se desintegra con una semivida de 66,2 horas. Aproximadamente el 86% del 99Mo se desintegra dando como resultado la producción del 99mTc, sin embargo aproximadamente el 14% del 99Mo se desintegra dando como resultado la producción directa de 99Tc. Por lo tanto, si se eluye un generador de 99mTc durante un tiempo muy corto después de la elución previa, el contenido de 99mTc será bajo 35 pero será aproximadamente el 86% del contenido total del tecnecio. A medida que pasa el tiempo desde la elución previa del generador, el 99Tc se está produciendo tanto de 99Mo como de la desintegración de 99mTc a 99Tc. Por consiguiente, a medida que aumenta el intervalo de tiempo entre las eluciones del generador, la proporción 99Tc/99mTc aumenta. Los isótopos del tecnecio 99Tc y 99mTc son químicamente idénticos y por consiguiente cualquier preparación radiofarmacéutica puede enfrentarse a una amplia variedad de contenido químico de 99Tc en el eluato para poder surtir 40 efecto eficazmente sobre la vida útil consumible del generador. Es también el caso en el que eluciones preparadas con
un generador 99mTc recién preparado, es probable que tengan una mayor concentración radiactiva, y por lo tanto tengan una mayor concentración de radicales radiactivos libres que provienen de la radiólisis del disolvente (agua). Por lo tanto es necesaria una preparación radiofarmacéutica viable de 99mTc que pueda proporcionar prestaciones de PRQ satisfactorias incluso cuando están presentes dichos radicales radiactivos libres. Estas características del generador de 99mTc se ilustran en la mayoría de los libros de texto de radioquímica o química nuclear y Saha, G. B. 5 "Radiopharmaceuticals and Methods of Radiolabeling"; Capítulo 6 (páginas 80-108) en Fundamentals of Nuclear Pharmacy (3rd Edn.), y Hung y col for Cardiolite™ [Nucl. Med. Biol., 23, 599 - 603 (1996)] ha descrito los problemas que pueden conferir las diferentes propiedades de eluatos a las prestaciones de los kits de 99mTc.
La presente invención proporciona composiciones mejoradas de complejos radiometálicos que comprenden un complejo metálico de tecnecio o renio de un conjugado de agente quelante tetradentado-tropano y un radioprotector. 10 Las composiciones mejoradas muestran más pureza radioquímica (PRQ) inicial reproducible y estabilidad mejorada después de la reconstitución, de manera que, 6 horas después de la reconstitución, se conserva una PRQ del 85 al 90%. El problema de la PRQ no satisfactoria para conjugados radiometálicos de tropano en determinadas condiciones de niveles de radiactividad, concentraciones radiactivas o volúmenes de reconstitución no se reconoció en la técnica anterior. Dichas condiciones son aquellas que podrían surgir en condiciones de uso normales de un generador de 15 radionúclidos comercial, tal como un generador de 99mTc. La presente invención proporciona composiciones que comprenden un radioprotector que resuelve este problema no reconocido anteriormente.
Descripción Detallada de la Invención
En una primera realización, la presente invención proporciona una composición estabilizada que comprende:
(i) un complejo metálico de un isótopo radiactivo de tecnecio o renio quelado con un conjugado, en el que dicho 20 conjugado comprende un agente quelante tetradentado conjugado con un tropano, y dicho agente quelante tetradentado forma un complejo metálico neutro con dicho isótopo radiactivo de tecnecio o renio;
(ii) al menos un radioprotector.
El término “tropano” tiene su significado convencional, es decir, una amina bicíclica de fórmula (se muestra la numeración de las posiciones del anillo): 25
en el que el nitrógeno de amina en la posición 8 puede ser secundario o terciario.
La expresión “complejo metálico” significa un complejo de coordinación del ión metálico de tecnecio o renio con un ligando, en este caso el agente quelante tetradentado. El complejo metálico quelado es “resistente a transquelación”, es decir, no experimenta fácilmente intercambio de ligandos con otros ligandos posiblemente competentes para los 30 sitios de combinación radiometálicos. Los ligandos posiblemente competentes incluyen el propio resto de tropano, el radioprotector u otros excipientes en la preparación in vitro (por ejemplo conservantes antimicrobianos) o compuestos endógenos in vivo (por ejemplo glutatión, transferrina o proteínas plasmáticas).
Los isótopos radiactivos adecuados del tecnecio o del renio incluyen: 94mTc, 99mTc, 186Re y 188Re. Un radioisótopo preferido es 99mTc. 35
El término “tetradentado” tiene su significado convencional, es decir, el agente quelante tiene cuatro átomos donantes, cada uno de los cuales se coordina con el metal proporcionando anillos quelados en la formación del complejo metálico. El agente quelante tetradentado se une preferentemente a las posiciones 2, 6 7 u 8 del tropano y más preferentemente se une en la posición 2 o en la posición 8 del tropano, idealmente en la posición 2.
El término “radioprotector” significa un compuesto que muestra reacciones de degradación inducidas por 40 emisiones radiactivas (por ejemplo procedimientos redox), atrapando radicales libres muy reactivos, tales como radicales libres que contienen oxígeno que provienen de la radiólisis del agua. Los radioprotectores de la presente invención se seleccionan adecuadamente de: ácido ascórbico, ácido para-aminobenzoico (es decir ácido 4-aminobenzoico), ácido gentísico (es decir ácido 2,5-dihidroxibenzoico), alcohol gentisílico y ácido salicíclico, incluyendo sales de los mismos con un catión biocompatible. Los radioprotectores preferidos son ácido ascórbico y ácido para-45
aminobenzoico o sales de los mismos con un catión biocompatible. Los radioprotectores especialmente preferidos son ácido ascórbico y sales de los mismos con un catión biocompatible. Una sal preferida es el ascorbato de sodio. Los radioprotectores de la presente invención se encuentran disponibles en el mercado con una especificación de calidad farmacéutica.
La expresión “catión biocompatible” significa un contraión cargado positivamente que forma una sal con un 5 grupo ionizado, cargado negativamente, en el que dicho contraión cargado positivamente es también no tóxico y por tanto adecuado para administrar en el cuerpo de un mamífero, especialmente en el de un ser humano. Los ejemplos de cationes biocompatibles adecuados incluyen: los metales alcalinos de sodio o potasio; los metales alcalinotérreos de calcio y magnesio y el ión amonio. Los cationes biocompatibles preferidos son el sodio y el potasio, más preferentemente el sodio. 10
Los complejos metálicos de tecnecio y renio de la presente invención son “neutros”, es decir, cualquier carga positiva en el núcleo metálico central se equilibra por la suma de la carga negativa en los cuatro átomos metálicos donantes del agente quelante tetradentado, para proporcionar un complejo metálico eléctricamente neutro global. Son ejemplos de núcleos semejantes al tecnecio O=Tc+=O y Tc3+=O, representando ambos tecnecio en el estado de oxidación Tc(V). Para el renio se conocen núcleos similares O=Re+=O y Re3+=O. 15
Los complejos radiactivos neutros de tecnecio o de renio de la presente invención son de acuerdo con la Fórmula I:
[{tropano}-(A)n]m-[complejo metálico] (I)
en la que: (A)n es un grupo engarzador,
n es un número entero con un valor de 0 a 10, 20
y m es 1, 2 ó 3.
El “grupo engarzador” (A)n es como se define a continuación para la Fórmula Ia. Los complejos metálicos de Fórmula 1 derivan de “conjugados” de tropano. Los “conjugados” de agentes quelantes tetradentados de tropano de la presente invención son como se define en la Fórmula Ia:
[{tropano}-(A)n]m-[agente quelante tetradentado] (Ia) 25
en la que:
-(A)n- es un grupo engarzador en el que cada A es independientemente -CR2-, -CR=CR-, -CC- , -CR2CO2- , -CO2CR2- , NRCO- , -CONR- , NR(C=O)NR-, -NR(C=S)NR-, -SO2NR- , -NRSO2- , -CR2OCR2- , -CR2SCR2- , -CR2NRCR2- , un grupo cicloheteroalquileno C4-8, un grupo cicloalquileno C4-8, un grupo arileno C5-12 o un grupo heteroarileno C3-12; 30
R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxialquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4;
n es un número entero con un valor de 0 a 10; y
m es 1, 2 ó 3.
En las Fórmulas I y Ia, m es preferentemente 1 ó 2, y más preferentemente 1; y (A)n es preferentemente (CR2)n, 35 en el que n se selecciona para ser de 1 a 3.
Los ejemplos de agentes quelantes tetradentados adecuados para el tecnecio y el renio que forman complejos metálicos neutros incluyen, pero sin limitación:
(i) ligandos N2S2 que tienen un grupo donante diaminaditiol tal como BAT, un grupo donante amidaaminaditiol tal como MAMA, un grupo donante fenilendiaminatioetertiol tal como PhAT o un grupo donante 40 ditiosemicarbazona;
(ii) diaminadioximas;
(iii) ligandos N3S que tienen un grupo donante diamidapiridintiol tal como Pica;
(iv) ligandos de cadena abierta o macrocíclicos que tienen un grupo donante de amidatriamina, tal como mono oxociclam. 45
(v) ligandos N2O2 que tienen un grupo donante diaminadifenol.
Los ligandos descritos anteriormente son particularmente adecuados para formar complejos de tecnecio, por ejemplo, 94mTc o 99mTc y Jurisson y col [Chem. Rev., 99, 2205-2218 (1999)], los describen más a fondo. Arano y col [Chem. Pharm. Bull., 39, p.104-107. (1991)], describen quelantes de N2S2 ditiosemicarbazona. McBride y col [J. Med. Chem., 36, p.81-6 (1993)] describen quelantes de N2S2 fenilendiaminatioetertiol. Turpin y col [J. Lab. Comp. Radiopharm., 45, 379-393(2002)] describen ligandos de amidatriamina macrocíclicos y sus conjugados de tropano. 5 Nanjappan y col [Tetrahedron, 50, 8617-8632 (1994)] describen diaminodioximas. Bryson y col [Inorg. Chem., 29, 2948-2951 (1990)] describen ligandos N3S que tienen un grupo donante diamidapiridintiol tal como Pica. Pillai y col [Appl. Rad. Isot., 41, 557-561 (1990)], describen ligandos N2O2 que tienen un grupo donante diaminadifenol.
Los complejos metálicos de 99mTc preferidos de la presente invención son los adecuados para atravesar la barrera hematoencefálica (BHC) como describen Volkert y col [Radiochim. Acta, 63, p.205-208 (1993)]. Los complejos 10 metálicos de 99mTc especialmente preferidos de la presente invención son 99mTc-TRODAT-1 y Tecnepina.
Los agentes quelantes tetradentados preferidos son los que tienen un grupo donante N2S2 diaminaditiol o amidaaminaditiol de Fórmula II:
en la que: E1-E5 son cada uno independientemente un grupo R‟; 15
cada R‟ es H o alquilo C1-10, alquilarilo C3-10, alcoxialquilo C2-10, hidroxialquilo C1-10, fluoroalquilo C1-10, carboxialquilo C2-10 o aminoalquilo C1-10 o dos o más grupos R‟ juntos con los átomos a los que se encuentran unidos formando un anillo carbocíclico, heterocíclico, saturado o insaturado y en el que uno o más de los grupos R‟ está conjugado con el tropano;
y Q es un grupo puente de fórmula -J(CR‟2)f-;
en el que f es 1 ó 2 y J es -CR‟2- o C=O; 20
P1 y P2 son independientemente H o un grupo protector tiol.
La expresión “grupo protector” se refiere a un grupo que inhibe o suprime reacciones químicas no deseadas (por ejemplo oxidación del tiol libre con el disulfuro correspondiente), pero que está diseñado para ser lo suficientemente reactivo que pueda escindirse del tiol en condiciones lo suficientemente suaves de manera que no modifique al resto de la molécula durante el radiomarcado del conjugado. Los expertos en la materia conocen bien grupos protectores tiol e 25 incluyen, pero sin limitación: tritilo, 4-metoxibencilo, bencilo, tetrahidropiranilo, metiltetrahidrofuranilo (MTF), acetamidometilo y etoxietilo. El uso de grupos protectores tiol adicionales se describen en ‟Protective Groups in Organic Synthesis‟, Theorodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, (John Wiley & Sons, 1991). En la Fórmula II, P1 y P2 son preferentemente H.
Los grupos Q preferidos son los siguientes: -CH2CH2- , -CH2CH2CH2- o -(C=O)CH2-, más preferentemente 30 quelantes N2S2 diaminaditiol en los que Q es -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-, siendo especialmente preferido -CH2CH2- (es decir quelantes de tipo BAT).
E1 a E5 se seleccionan preferentemente de: H, alquilo C1-3, alcoxialquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3 o fluoroalquilo C1-3. Más preferentemente, cada grupo de E1 a E4 es H, y E5 es alquilo C1-3.
Un quelante más particularmente preferido de Fórmula II es el quelante N2S2 diaminaditiol de TRODAT-1, es 35 decir el quelante de Fórmula II en el que: Q es -CH2CH2- , de E1 a E5 son todos H y P1 = P2 = H.
Los agentes quelantes tetradentados de Fórmula II se unen preferentemente al tropano mediante el grupo puente Q o el grupo E5. Más preferentemente, el propano se une mediante el grupo E5.
Preferentemente, el tropano de la presente invención es un fenil tropano de Fórmula III:
en la que:
R1 es H, alquilo C1-4, alquenilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4;
R2 es CO2R5, CON(R5)2, COR5 o alquilo C1-4, en el que cada R5 es independientemente H o alquilo C1-3;
R3 y R4 son independientemente H, Cl, Br, F, I, CH3, C2H5, CF3, NO2, OCH3 o NH2. 5
R1 es preferentemente alquilo C1-3 o fluoroalquilo C1-3. R2 es preferentemente CO2CH3 o alquilo C1-2. R3 es preferentemente 4-cloro, 4-fluoro o 4-metilo y R4 es preferentemente H o CH3. R1 es más preferentemente CH3.
Se considera que el papel del grupo engarzador-(A)n- de Fórmula I es separar el complejo metálico relativamente voluminoso del tropano, de manera que no influya en la unión del tropano con sitios biológicos diana (por ejemplo el transportador de dopamina en el cerebro de mamíferos). Esto puede conseguirse mediante una combinación 10 de flexibilidad (por ejemplo cadenas alquilo simples), de manera que el grupo voluminoso tenga libertad para situarse fuera del sitio activo y/o rigidez tal como un espaciador cicloalquilo o arilo que oriente al complejo metálico fuera del sitio activo.
La naturaleza de grupo engarzador también puede usarse para modificar la biodistribución del complejo metálico del conjugado resultante. Por lo tanto, la introducción, por ejemplo, de grupos éter en el engarce ayudará a 15 minimizar la unión de la proteína plasmática. Los grupos engarzadores preferidos -(A)n- tienen una cadena estructural de átomos unidos que constituyen el resto -(A)n- de 2 a 10 átomos, más preferentemente de 2 a 5 átomos, prefiriéndose especialmente con 2 ó 3 átomos. Una cadena estructural de grupo enlazador mínimo de 2 átomos confiere la ventaja de que el quelante se separa bien del tropano, de manera que se minimiza cualquier interacción.
Los grupos engarzadores no peptídicos tales como grupos alquileno o grupos arileno tienen la ventaja de que 20 no interaccionan significativamente en la unión al hidrógeno con el tropano conjugado, de manera que el engarzador no envuelve al tropano. Los grupos espaciadores de alquileno preferidos son -(CH2)q- en el que q es de 2 a 5. Los espaciadores de arileno preferidos son de fórmula:
en la que: a y b son independientemente 0, 1 ó 2. 25
Existe una marcada preferencia de que el tropano se una al complejo metálico de tal manera que la unión no sufra un metabolismo fácil en la sangre, ya produciría que el complejo metálico se escindiese antes de que el inhibidor de tropano marcado alcanzase el sitio diana deseado in vivo. Por lo tanto, el tropano se une preferentemente de manera covalente a los complejos metálicos de la presente invención mediante engarzadores que no se metabolizan fácilmente.
La composición estabilizada de la presente invención puede prepararse haciendo reaccionar una solución del 30 radiometal, en el estado de oxidación apropiado, con el conjugado quelante a un pH apropiado en presencia del radioprotector, en solución en un disolvente adecuado. El radioprotector puede proporcionarse junto con el conjugado o con la solución del radiometal. Preferentemente, el radioprotector se pre-mezcla con el conjugado y después esta composición precursora se hace reaccionar con el radiometal (como se describe en la segunda realización a continuación). Preferentemente, la solución del conjugado puede contener un ligando que forma complejos débil pero 35 rápidamente con el radiometal, tales como gluconato o citrato, es decir, el complejo radiometálico se prepara por intercambio o transquelación de ligandos. Dichas condiciones son útiles para suprimir reacciones secundarias no deseadas tales como hidrólisis del ión metálico. Cuando el radiometal es renio, el material de partida radiactivo habitual
es perrenato, es decir ReO4-. Cuando el radiometal es 99mTc, el material de partida radiactivo habitual es pertecnetato de sodio un generador de 99Mo. Tanto en el perrenato como en el pertecnetato el metal (M) está presente en el estado de oxidación M(VII), que es relativamente no reactivo. Por lo tanto, la preparación de complejos de tecnecio o de renio de estado de oxidación inferior M(I) a M(V) normalmente requiere la adición de un reductor biocompatible adecuado. El “reductor biocompatible” es un agente reductor farmacéuticamente aceptable tal como ditionita de sodio, bisulfito de 5 sodio, ácido formamidín sulfínico, ión estaño, Fe(II) o Cu(I), para facilitar la formación de complejos. El ácido ascórbico puede actuar como un radioprotector y como con un reductor biocompatible, y por lo tanto es posible usar mayores cantidades de ácido ascórbico que las necesarias para la radioprotección solo para facilitar también la reducción. Preferentemente, el reductor biocompatible comprende estaño, es decir Sn(II), preferentemente como un ión o una sal de estaño. Las sales de estaño preferidas son cloruro de estaño, fluoruro de estaño y tartrato de estaño. La sal de 10 estaño puede emplearse tanto en forma anhidra como hidratada.
Como alternativa, la composición estabilizada de la presente invención puede prepararse de una manera gradual formando, en primer lugar, el complejo radiometálico en un disolvente adecuado, y posteriormente añadiendo el radioprotector. En dicha estrategia, el radioprotector debe añadirse tan pronto como sea posible después de la formación del complejo radiometálico, de manera que, el efecto estabilizante del radioprotector se lleve a efecto para 15 minimizar la hidrólisis y la posible degradación. Se prefieren los procedimientos de preparación en los que el radioprotector está presente antes de la formación del complejo radiometálico.
La concentración de radioprotector para su uso en la presente invención es adecuadamente de 0,3 a 5,0 milimolar, preferentemente de 0,4 a 4,0 milimolar, más preferentemente de 1,0 a 3,5 milimolar. Para el ácido ascórbico, esto corresponde a una concentración adecuada de 50 a 90 g/cm3, preferentemente de 70 a 800 g/cm3, más 20 preferentemente de 90 a 700 g/cm3. Para el compuesto radiofarmacéutico 99mTc, 99mTc-TRODAT-1, la concentración preferida de un radioprotector de ácido ascórbico o ascorbato está en el intervalo de 0,5 a 3,8 milimolar.
Cuando los complejos radiometálicos de la presente invención se usan en composiciones radiofarmacéuticas, un procedimiento de preparación preferido es el uso de un kit estéril, no radiactivo como se describe más adelante en la tercera y cuarta realización. El kit proporciona un suministro conveniente de los reactivos necesarios a la concentración 25 adecuada, que sólo necesitan reconstituirse con perrenato o pertecnetato en solución salina u otro disolvente adecuado.
En una segunda realización, la presente invención proporciona una composición precursora útil en la preparación de la anterior composición estabilizada, que comprende:
(i) el conjugado quelante de Fórmula Ia como se ha definido anteriormente;
(ii) un radioprotector como se ha definido anteriormente. 30
Preferentemente, el tropano de la composición precursora es un fenil tropano de Fórmula III (anterior). Los fenil tropanos preferidos y más preferidos para la composición precursora son como se han descrito anteriormente para la primera realización. Más preferentemente, el conjugado de la composición precursora es de Fórmula IV:
en la que P1 y P2 son independientemente H o un grupo protector tiol. 35
La expresión “grupo protector” es como se define en la Fórmula II anterior. Los conjugados preferidos de Fórmula IV son aquellos en los que tanto P1 como P2 son H.
Los conjugados usados en las composiciones precursoras de la presente invención pueden prepararse mediante la estrategia de quelante bifuncional. Por tanto, se conoce bien como preparar agentes quelantes que tengan unidos a los mismos un grupo funcional (“quelados bifuncionales”). Los grupos funcionales que se han unido incluyen: 40 amina, tiocianato, maleimida y ésteres activos tales como N-hidroxisuccinimida o pentafluorofenol. Dichos quelados bifuncionales pueden conseguirse haciéndolos reaccionar con grupos funcionales adecuados en el tropano para formar
el conjugado deseado. Dichos grupos funcionales adecuados en el tropano incluyen:
carboxilos (para la formación de enlaces amida con un quelante bifuncional amino-funcionalizado);
aminas (para la formación de enlaces amida con un quelante bifuncional carboxilo o éster activo funcionalizado);
halógenos, mesilatos y tosilatos (para la N-alquilación de un quelante bifuncional amina-funcionalizado) y 5
tioles (para la reacción con un quelante bifuncional maleimida-funcionalizado). Arano [Adv. Drug Deliv. Rev., 37, 103-120 (1999)], describe detalles adicionales de la estrategia de quelantes bifuncionales. Detalles adicionales específicos para la conjugación de tropanos con los agentes quelantes tetradentados indicados se describen en: los métodos de Meegalla y col [J. Med. Chem., 40, 9-17 (1997)] para quelantes de N2S2 diaminaditiol; Meltzer y col para quelantes de N2S2 amidaaminaditiol (MAMA) [anteriormente, 40, 1835-1844 10 (1997)] y Turpin y col [J. Lab. Comp. Radiopharm., 45, 379-393 (2002)] para quelantes de mono oxociclam.
En una tercera realización, la presente invención proporciona un agente radiofarmacéutico que comprende la composición estabilizada de la primera realización junto con un vehículo biocompatible, en una forma adecuada para la administración en mamíferos. El “vehículo biocompatible” es un fluido, especialmente un líquido, en el que el agente formador de imágenes puede suspenderse o disolverse, de manera que la composición sea fisiológicamente tolerable, 15 es decir que puede administrarse al cuerpo del mamífero sin toxicidad o molestia indebida. El vehículo biocompatible es adecuadamente un líquido vehículo inyectable tal como agua estéril sin pirógeno para inyección; una solución acuosa tal como solución salina (que ventajosamente puede equilibrarse de manera que el producto final para inyección sea isotónico o no hipotónico); una solución acuosa de una o más sustancias reguladoras de tonicidad (por ejemplo sales de cationes plasmáticos con contraiones biocompatibles), azúcares (por ejemplo glucosa o sacarosa), alcoholes de azúcar 20 (por ejemplo sorbitol o manitol), glicoles (por ejemplo glicerol) u otros materiales polioles no iónicos (por ejemplo polietilenglicoles, propilenglicoles y similares).
Opcionalmente, los compuestos radiofarmacéuticos de la presente invención pueden comprender un conservante antimicrobiano. La expresión “conservante antimicrobiano” significa un agente que inhibe el crecimiento de microorganismos potencialmente dañinos tales como bacterias, levaduras o mohos. El conservante antimicrobiano 25 también puede presentar algunas propiedades bactericidas, dependiendo de la concentración. El papel principal del conservante (o conservantes) antimicrobiano de la presente invención es inhibir el crecimiento de cualquier dicho microorganismo en la composición radiofarmacéutica después de la reconstitución, es decir en el propio producto para el diagnóstico radiactivo. El conservante (o conservantes) antimicrobiano adecuado incluye: los parabenos, es decir metil, etil, propil o butil parabeno o mezclas de los mismos; alcohol bencílico; fenol; cresol; cetrimida y tiomersal. El 30 conservante (o conservantes) antimicrobiano preferido son los parabenos.
Dichos compuestos radiofarmacéuticos se proporcionan adecuadamente bien en un envase que posee un sellado que es adecuado para la perforación simple o múltiple con una aguja hipodérmica (por ejemplo un cierre sellado de tabique corrugado) manteniendo al mismo tiempo la integridad estéril. Dichos envases pueden contener dosis simples o múltiples para pacientes. Los envases preferidos de dosis múltiples comprenden un solo vial a granel (por 35 ejemplo de 10 a 30 cm3 de volumen) que contiene dosis múltiples de pacientes, en el que las dosis de pacientes simples pueden extraerse en jeringas de calidad clínica a diversos intervalos de tiempo durante la vida útil consumible de la preparación para adaptarse a la situación clínica. Las jeringas precargadas se diseñan para contener una sola dosis humana y por lo tanto es preferentemente una jeringa desechable u otra adecuada para el uso clínico. Opcionalmente, la jeringa precargada puede proporcionarse como una jeringuilla blindada que protege al operador de la dosis radiactiva. 40 En la técnica se conocen estos blindajes adecuados para jeringas radiofarmacéuticas y comprenden preferentemente plomo o tungsteno.
Cuando el isótopo radiactivo es 99mTc, un contenido de radiactividad adecuado para un agente radiofarmacéutico para el diagnóstico por imagen está en el intervalo de 180 a 1500 MBq de 99mTc, dependiendo del sitio donde se va a realizar la formación de imagen in vivo, de la absorción y de la proporción de la diana con respecto al 45 fondo. El 99mTc es adecuado para la formación de imágenes por SPECT (emisión de fotón único) y el 94mTc para la formación de imágenes por PET (tomografía de emisión de positrones).
Los agentes radiofarmacéuticos de la presente invención comprenden las composiciones radiometálicas mejoradas de la primera realización. Esto tiene la ventaja de que se eliminan las impurezas radiactivas. Dichas impurezas radiactivas pueden contribuir a una dosis de radiación innecesaria para el paciente o, en algunos casos, 50 puede tener un efecto adverso en la formación de imágenes reduciendo la señal a la proporción de fondo.
Los agentes radiofarmacéuticos de la presente invención pueden prepararse de kits, como se describe, más adelante, en la cuarta realización. De manera alternativa, los complejos radiometálicos de la presente invención pueden prepararse en un vehículo biocompatible en condiciones de preparación aséptica para proporcionar el producto estéril deseado. Los agentes radiofarmacéuticos también pueden prepararse en condiciones no estériles, seguido de 55 esterilización final usando radiación gamma, esterilización en autoclave, tratamiento químico o con calor seco (por
ejemplo con óxido de etileno). Preferentemente, los agentes radiofarmacéuticas de la presente invención se preparan de kits.
En una cuarta realización, la presente invención proporciona un kit para la preparación de los agentes radiofarmacéuticos de la presente invención, que comprende:
(i) el conjugado de Fórmula (Ia) o una sal del mismo con un contraión biocompatible; 5
(ii) un radioprotector (como se ha definido anteriormente);
(iii) un reductor biocompatible (como se ha definido anteriormente).
Dichos kits se diseñan para proporcionar productos radiofarmacéuticos estériles adecuados para la administración en seres humanos, por ejemplo, mediante inyección directa en el torrente sanguíneo. Preferentemente, para el 99mTc, el kit se liofiliza y se diseña para reconstituirse con 99mTc-pertecnetato estéril (TcO4-) a partir de un 10 generador de radioisótopos de 99mTc para proporcionar una solución adecuada para administrar a un ser humano o mamífero sin una manipulación adicional. Los kits adecuados comprenden un envase (por ejemplo un vial sellado con tabique) que contiene el conjugado (Ia) en forma de base o ácido libre, junto con un reductor biocompatible. El “reductor biocompatible” se define en la primera realización (anteriormente). El reductor biocompatible para el kit es preferentemente una sal de estaño tal como cloruro de estaño o tartrato de estaño. 15
El “radioprotector” del kit es como se ha definido anteriormente. Los radioprotectores preferidos corresponden a los descritos para la composición estabilizada de la primera realización.
El conjugado de Fórmula (Ia) comprende la amina que forma la posición 8 del anillo de tropano, más posiblemente átomos donantes de amina adicionales del agente quelante tetradentado. Por lo tanto, en el kit, el conjugado puede usarse opcionalmente como “una sal del mismo con un contraión biocompatible”, es decir una sal 20 ácida del conjugado. Dichas sales adecuadas incluyen pero sin limitación: clorhidratos, trifluoroacetatos, sulfonatos, tartratos, oxalatos y sulfosalicilatos. Cuando el conjugado es de Fórmula IV, las sales preferidas son las sales de trifluoroacetato o clorhidrato, especialmente la sal de trifluoroacetato.
Opcionalmente, los kits no radiactivos pueden comprender además componentes adicionales, tales como uno o más transquelantes, un conservante (o conservantes) antimicrobiano, un agente (o agentes) regulador del pH o un 25 relleno (o rellenos). El “transquelante” comprende uno o más compuestos que reaccionan rápidamente para formar un complejo (o complejos) débil con el tecnecio, después el ligando lo desplaza. Esto minimiza el riesgo de formación de tecnecio hidrolizado reducido (THR) debido a la rápida reducción del pertecnetato que compite con la formación de complejos del tecnecio. Los transqueladores adecuados son sales de un ácido orgánico débil, es decir un ácido orgánico que tiene un pKa en el intervalo de 3 a 7, con un catión biocompatible. Dichos ácidos orgánicos débiles 30 adecuados son ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido glucoheptónico, ácido benzoico, fenoles o ácidos fosfónicos o ácidos aminocarboxílicos tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido iminodiacético (IDA) y ácido nitrilotriacético (NTA). Por ello, son sales adecuadas los acetatos, citratos, tartratos, gluconatos, glucoheptanoatos, benzoatos, fenolatos, fosfonatos o edetatos. Dichas sales preferidas son edetatos, gluconatos, glucoheptonatos, benzoatos o fosfonatos, más preferentemente edetatos, gluconatos, glucoheptonatos o 35 fosfonatos, más especialmente gluconatos, glucoheptonatos o edetatos. Las sales de edetato preferidas son edetato disódico y edetato cálcico. Un transquelante preferido es una sal de gluconato o de glucoheptanoato de un catión biocompatible.
Cuando el kit comprende un quelante tetradentado diaminaditiol N2S2, el transquelante comprende preferentemente una combinación de una sal de gluconato o glucoheptanoato, junto con una sal edetato. 40
El “conservante antimicrobiano” es como se define en la realización (anterior) del agente radiofarmacéutico (es decir, tercera). Para el kit, la inclusión de un conservante antimicrobiano significa que, una vez reconstituida, en la preparación se inhibe el crecimiento de microorganismos potencialmente dañinos.
La expresión “agente regulador del pH” significa un compuesto o mezcla de compuestos útiles para garantizar que el pH del kit reconstituido se encuentra dentro de límites aceptables (aproximadamente pH de 4,0 a 10,5), para la 45 administración a un ser humano o a un mamífero. Dichos agentes reguladores de pH adecuados incluyen tampones farmacéuticamente aceptables tales como tricina, fosfato o TRIS [es decir tris(hidroximetil)aminometano] y bases farmacéuticamente aceptables tales como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o sus mezclas. Cuando el conjugado se emplea en forma de sal de ácido, el agente regulador del pH puede opcionalmente proporcionarse en un vial o envase aparte, de tal forma que el usuario del kit pueda ajustar el pH como parte de un procedimiento de múltiples 50 etapas.
El término “carga” se refiere a un agente formador de volumen farmacéuticamente aceptable que puede facilitar la manipulación del material durante la producción y liofilización. Las cargas adecuadas incluyen sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcares o alcoholes de azúcares hidrosolubles tales como sacarosa, maltosa, manitol o
trehalosa. Una carga preferida es manitol.
Para el 99mTc, el kit se liofiliza y se diseña preferentemente para reconstituirse con una solución estéril de 99mTc-pertecnetato (TcO4-) a partir de un generador de radioisótopos de 99mTc para proporcionar una solución adecuada para la administración en seres humanos o en mamíferos sin mayor manipulación. En circunstancias ideales, el producto radiofarmacéutico deseado se forma a temperatura ambiente en escasos minutos directamente del eluato del 5 generador de 99mTc, es decir una preparación en una etapa. Posiblemente una alternativa sea un proceso multi-etapa en el que es necesario añadir al kit dos o más soluciones (por ejemplo solución de eluato y de tampón). En algunos casos, puede observarse que el tiempo de reacción a temperatura ambiente es indebidamente largo. Esto puede determinarse fácilmente por mediciones PRQ a intervalos de tiempo como se conoce en la técnica. Por lo tanto, puede ser necesario aplicar calentamiento para conducir el radiomarcado de la reacción hasta la finalización en un periodo de tiempo más 10 corto. Cuando es necesario el calentamiento, el proceso de calentamiento puede emplear cualquier metodología adecuada tal como: baños calientes de fluido; tales como agua o un aceite de alto punto de ebullición (por ejemplo silicona); bloques de calentamiento; placas calientes o radiación por microondas, siempre que se consiga el control de temperatura deseado. Después de terminar el calentamiento, la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente o puede enfriarse de manera activa (por ejemplo en una corriente de un líquido de refrigeración tal como un 15 gas o agua) o mediante un bloque de calentamiento con refrigeración inductiva integral.
Los kits preferidos de la presente invención comprenden:
(i) el conjugado de Fórmula (Ia) o una sal del mismo con un contraión biocompatible;
(ii) un radioprotector que se selecciona de ácido ascórbico, ácido para-aminobenzoico y ácido gentísico o sales biocompatibles de los mismos; 20
(iii) un reductor biocompatible que comprende estaño.
Los kits más preferidos comprenden ácido ascórbico o una sal biocompatible del mismo como el reductor. Los reductores de estaño son como se describe en la primera realización (en lo que antecede).
Cuando el conjugado de Fórmula (Ia) comprende un quelante N2S2 diaminaditiol, los kits preferidos de la presente invención comprenden adicionalmente: 25
(i) el conjugado de Fórmula (Ia) en el que el quelante tetradentado comprende un N2S2 diaminaditiol de Fórmula II o sus sales biocompatibles;
(ii) un radioprotector que se selecciona de ácido ascórbico, ácido para-aminobenzoico y ácido gentísico o sus sales biocompatibles,
(iii) un reductor biocompatible que comprende estaño; 30
(iv) un transquelante seleccionado de ácido glucónico, ácido glucoheptónico EDTA y sus sales y combinaciones biocompatibles.
Cuando el quelante N2S2 diaminaditiol es el que forma parte de TRODAT-1, el transquelante comprende preferentemente una combinación de ácido etilendiaminatetracético (EDTA) y sus sales biocompatibles junto con una sal o con una sal de ácido glucónico o ácido glucoheptónico. Cuando el conjugado quelante tetradentado de tropano es 35 TRODAT-1, el kit de la presente invención comprende preferentemente:
(i) el conjugado de Fórmula (IV) o una sal biocompatible del mismo;
(ii) un radioprotector que se selecciona de ácido ascórbico o sales biocompatibles de los mismos;
(iii) un reductor biocompatible que comprende estaño;
(iv) un transquelante seleccionado de ácido glucónico o ácido glucoheptónico y sales biocompatibles de los 40 mismos;
(v) ácido etilendiaminatetracético (EDTA) y sales biocompatibles de los mismos.
Los kits preferidos de TRODAT-1 comprenden ácido ascórbico o ascorbato sódico como el radioprotector y una combinación de gluconato de sodio y edetato de sodio como el transquelante. Una formulación de kit de TRODAT-1 más preferida es la que se proporciona como Formulación P en el Ejemplo 1. 45
En una quinta realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación del agente radiofarmacéutico de la presente invención, que comprende la formación del complejo metálico del conjugado quelante-tropano en un vehículo biocompatible en una forma adecuada para la administración a un mamífero mediante:
(i) reacción de un isótopo radiactivo de tecnecio o renio con la composición precursora de la segunda
realización en un vehículo biocompatible en una forma adecuada para la administración a un mamífero; o
(ii) formar el complejo metálico de la primera realización en un vehículo biocompatible en una forma adecuada para la administración a mamíferos y después posteriormente añadir una cantidad eficaz de al menos un radioprotector.
En una sexta realización, la presente invención proporciona el uso del agente radiofarmacéutico de la tercera 5 realización en un procedimiento de diagnóstico por imagen del cerebro de un mamífero.
En una realización adicional, la presente invención proporciona un procedimiento de diagnóstico por imagen en el cerebro de un mamífero que comprende la formación de imágenes en un mamífero al que previamente se le ha administrado el agente radiofarmacéutico de la tercera realización. En esta realización el agente radiofarmacéutico se usa en un procedimiento de formación de imágenes o en un procedimiento de imagen en el que la expresión 10 “previamente administrado” significa que ya se ha realizado cualquier etapa que requiera que personal médico cualificado administre el agente al paciente.
La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos no limitantes. El Ejemplo 1 describe los materiales y procedimientos usados en los estudios comparativos descritos en Ejemplos posteriores. Por tanto una formulación de la presente invención (Formulación P) se compara con una formulación de la técnica anterior (Formulación Q). El Ejemplo 15 2 describe el protocolo de radiomarcado y la metodología de control de calidad empleada.
El Ejemplo 3 estudia el efecto de diferentes características de elución del generador de 99mTc en la realización de las formulaciones P y Q del kit. Los generadores de 99mTc se diseñan para usarse durante varios días y dependiendo de la antigüedad del generador y del tiempo desde la última elución, se obtiene un intervalo de características del eluato resultante de la elución. Un kit comercial debe proporcionar preparaciones de PRQ satisfactorias en todo el intervalo de 20 condiciones de almacenamiento y de elución durante el uso por parte de los usuarios. El Ejemplo 3 estudia un intervalo de cuatro conjuntos de condiciones de elución (“Condiciones de Elución de 1 a 4”). Los resultados muestran que ambas formulaciones proporcionan PRQ iniciales aceptables (92 y 88% para P y Q respectivamente) en condiciones de elución del generador en „el mejor de los casos‟ (“condiciones de elución 1”). La Formulación P proporcionó una PRQ del 90% 3,5 horas después de la preparación, mientras que para la formulación Q (técnica anterior), la PRQ disminuyó 25 bruscamente al 77% durante el mismo periodo de tiempo. Estos resultados muestran que la Formulación P muestra tanto una PRQ inicial mejorada como una estabilidad después de la preparación mejorada.
En condiciones de elución 2 del generador, la Formulación P tuvo una PRQ del 92% inmediatamente después de la preparación y del 90% a las 4 horas. La PRQ inicial para la Formulación Q fue del 88%, pero de nuevo disminuyó significativamente al 77% a las 3,5 horas. Estos resultados demuestran que incluso con el eluato del generador al final 30 de su vida útil consumible, la Formulación P presenta una PRQ inicial mejorada y una mayor estabilidad después de la preparación que la Formulación Q de la técnica anterior.
En condiciones de elución 3 del generador, a pesar del largo intervalo entre las elusiones del generador, las dos formulaciones proporcionan PRQ iniciales aceptables (91 y 88% para P y Q respectivamente). Cuatro horas después de la preparación la PRQ de la Formulación P seguía siendo tan alta como el 88%, mientras que la PRQ de la 35 Formulación Q se redujo al 73% solamente después de 2 horas.
En condiciones de elución 4 del generador, la Formulación P presenta una PRQ del 90% después de 1,5 horas y del 89% 3,5 horas después de la preparación. Cuando se somete a estas condiciones cambiantes de eluato, la PRQ de la Formulación Q de la técnica anterior es solamente del 76% a las 1,5 horas, disminuyendo al 71% a las 3,5 horas.
El Ejemplo 4 muestra que p-ABA es también eficaz como un radioprotector para preparaciones de 99mTc-40 TRODAT-1. La adición de p-ABA conduce a una mejora significativa de la PRQ. El aumento del nivel de p-ABA de 200 a 500 g aumenta más la estabilidad tanto inicial como a las 4 horas.
El Ejemplo 5 estudia el efecto del volumen del 99mTc-pertecnetato usado para reconstituir el vial del kit (“volumen de reconstitución”) sobre la PRQ, a la misma concentración radiactiva del eluato (0,75 GBq/ml). Al volumen de reconstitución convencional de 2 ml los kits de Formulación P funcionan mejor que los de la Formulación Q (técnica 45 anterior). Los kits de la Formulación P siguen radiomarcando bien incluso cuando se reconstituyen con 3 GBq en 4 ml, pero la PRQ disminuye notablemente cuando los kits se reconstituyen con 4,5 GBq en 6 ml. Estos resultados muestran que el volumen de reconstitución influye en la PRQ de ambas formulaciones. Este efecto puede ser atribuible a un efecto de aumento de la longitud de trayectoria de radiólisis del disolvente. La inclusión del radioprotector ascorbato en la Formulación P suprime el efecto del volumen en comparación con la Formulación (Q) de la técnica anterior pero no lo 50 elimina por completo.
El ejemplo 6 estudia el efecto del uso de un ciclo de calentamiento con autoclave (121ºC, 30 minutos) como parte del procedimiento de radiomarcado, ya que Choi y col [Nucl. Med. Biol., 26, p. 461-466 (1999)] emplean esta metodología de calentamiento de viales. Los actuales experimentos se realizaron típicamente usando calentamiento mediante un baño de agua hirviendo, ya que el uso de una autoclave como parte del procedimiento de preparación no 55
es una opción atractiva para un producto comercial. Por lo tanto, se realizó un estudio comparativo para determinar si el procedimiento de calentamiento diferente podría contribuir a las diferencias de PRQ observadas para las Formulaciones P y Q. El ejemplo 6 indica que el uso de un ciclo de calentamiento con autoclave tiene un efecto perjudicial sobre la PRQ de ambas formulaciones. Se observaron PRQ bajas en ambas formulaciones en los dos puntos de tiempo del análisis y se observaron elevados niveles de impurezas hidrófilas en los cromatogramas de HPLC radiactivos. Por lo 5 tanto, la estabilidad indicada de las preparaciones de 99mTc-TRODAT-1 de la técnica anterior de Choi y col no puede atribuirse al uso de calentamiento con autoclave.
El ejemplo 7 demuestra que, en presencia del radioprotector ascorbato de sodio, se conservan las propiedades útiles de biodistribución en el cerebro regional de 99mTc-TRODAT-1. El ejemplo 8 demuestra que una formulación del kit de 99mTc de la presente invención proporciona una PRQ satisfactoria durante un intervalo de condiciones de eluato con 10 tres generadores de 99mTc comerciales diferentes.
El ejemplo 9 demuestra que, usando un protocolo de doble etapa, un kit de Formulación P de la presente invención puede reconstituirse satisfactoriamente a temperatura ambiente. Primero se añade la radiactividad, seguido de una solución tampón a pH 7,4. El tampón eleva el pH de la mezcla de reacción y conduce el radiomarcado hasta el final. 15
Parte Experimental
Se realizó una serie de experimentos comparativos para generar datos de radiomarcado para una formulación radioprotectora de la presente invención frente a una optimizada para 99mTc-TRODAT-1 descrita en la técnica anterior. La presente formulación demostró ventajas significativas sobre la formulación de TRODAT-1 publicada en la técnica anterior [Choi y col, Nucl. Med. Biol., 26, p. 461-466 (1999)]. 20
Ejemplo 1: Materiales y procedimientos.
Todos los estudios se realizaron usando formulaciones en kits liofilizados. Los viales de los kits se prepararon en las mismas condiciones pero para formulaciones diferentes – que las de la presente invención (Formulación P) y que las de la técnica anterior Choi y col (Formulación Q). Todos los viales se almacenaron verticalmente, sin luz -20ºC hasta su utilización. El eluato 99mTc-pertecnetato se obtuvo de generadores Amertec II™ (para los Ejemplos 3 a 7), de 25 generadores Drytec™ (para los Ejemplos 8 y 9) y de generadores Ultra Technekow™ y Elutec™ (para el Ejemplo 8). Las formulaciones de los kits se proporcionan en la Tabla 1:
Tabla 1: Formulación del Kit Actual (P) frente a la de la Técnica Anterior (Q).
Componentes del Kit
Cantidad de componente por vial
Formulación P
Formulación Q (técnica anterior)
TRODAT-1
10 g* 10 g
SnCl2.2H2O
38 g 38 g
Na-Glucoheptanoato
0 10 mg
Na-Gluconato
10 mg 0
Na2EDTA.2H2O
840 g 840 g
Na-Ascorbato
500 g 0
* Formulado como sal del ácido trifluoroacético
La diferencia más significativa es que la Formulación P contiene un radioprotector (ascorbato de sodio) 30 mientras que la Formulación Q no lo contiene.
Ejemplo 2: Procedimiento de radiomarcado y determinación de pureza.
A menos que se indique otra cosa, todos los elementos del ensayo se radiomarcaron y se analizaron de la misma manera. Por tanto, una vez equilibrado a temperatura ambiente, cada kit se reconstituyo con 2 ml de solución de 99mTc-pertecnetato de sodio que contenía 1,5 GBq ( 10 %) de radiactividad (1,5 GBq corresponde a dosis de 740 MBq 35 de 2 pacientes), se calentó en un baño de agua hirviendo durante 20 minutos y después se enfrió durante 10 minutos
antes de realizar el análisis de PRQ mediante HPLC e ITLC. El tiempo de análisis se describió como „post-preparación‟.
Determinación de la PRQ
HPLC:
Columna: Xterra RP18 3,5 m 3,0 x 50 mm.
Tamaño del bucle: 50 µl, 5
Fase Móvil: Acetato de Amonio al 60% 50 mM, pH 7: Acetonitrilo al 40%
Caudal: 0,5 ml/min.
ITLC:
Lámina de Pall ITLC-SG (número de parte 61886) cortada en tiras de 20 mm x 200 mm y eluido con Acetato de Amonio al 50% 1M: Acetona al 50% 10
Cálculo de la PRQ:
PRQ = (A+B)*((100-THR)/100)
A = especie A de HPLC, B = especie B de HPLC, THR = tecnecio hidrolizado reducido, especie en el origen de ITLC.
La especie A y la especie B son los diastereómeros de 99mTc-TRODAT-1 como describen Meegalla y col [J. 15 Med. Chem., 41, 428-436 (1998)].
Ejemplo 3: Comparativa del rendimiento de los kits para diferentes condiciones de elución del generador
Se reconstituyeron los kits de las formulaciones P y Q (como se describe en el Ejemplo 1), se calentaron y analizaron exactamente de la misma manera que en el Ejemplo 2. Se investigaron cuatro condiciones de elución del generador. 20
Condiciones de elución del generador (1 a 4)
1. Eluato recién preparado: eluciones entre 24 horas, eluato  2 horas;
2. Eluato maduro: eluciones entre 24 horas, eluato >6 horas – elevado nivel de productos de radiólisis;
3. Eluato recién preparado: eluciones entre 72 horas, eluato <2 horas – proporción 99mTc/99Tc baja;
4. Eluato maduro: eluciones entre 72 horas, eluato >6 horas – proporción 99mTc/99Tc baja y elevado nivel de 25 productos de radiólisis.
Las determinaciones de PRQ se realizaron en dos puntos de tiempo después de la preparación. Los resultados se muestran en la Tabla 2:
Tabla 2: Radiomarcado de las Formulaciones P y Q en cuatro condiciones diferentes de elución del generador.
Condición de elución del generador
Formulación Tiempo después de la preparación (h. y min.) % medio de PRQ (D. T) Proporción media de A:B
1
P (n = 3) 0h 2 min 3h 27 min 91,7 (1,2) 90,3 (1,1) 45:55 47:53
Q (n = 3)
0h 1 min 3h 28 min 88,3 (1,9) 77,0 (1,5) 46:54 56:44
30
(continuación)
Condición de elución del generador
Formulación Tiempo después de la preparación (h. y min.) % medio de PRQ (D. T) Proporción media de A:B
2
P (n = 3) 0h 4 min 4h 2 min 92,3 (1,2) 90,1 (1,0) 45:55 50:50
Q (n = 3)
0h 1 min 3h 59min 88,0 (1,6) 75,1 (0,8) 47:53 58:42
3
P (n = 3) 0h 1 min 4h 9 min 91,0 (0,6) 88,3 (0,6) 45:55 53:47
Q (n = 3)
0h 2 min 2h 10 min 87,2 (2,3) 73,0 (2,1) 46:54 56:44
4
P (n = 3) 1h 40 min 3h 25 min 89,8 (1,1) 88,7 (1,4) 46:54 49:51
Q (n = 3)
1h 40 min 3h 30 min 76,2 (3,2) 70,5 (2,2) 56:44 61:39
Ejemplo 4: Efecto del radioprotector para-aminobenzoato de sodio.
Al kit de la Formulación Q se le añadió una solución de p-ABA (para-aminobenzoato) de sodio, sin nitrógeno, recién preparada. El radiomarcado de los kits se realizó añadiendo en primer lugar el radioprotector (0,2 ml), seguido 5 por la adición inmediata de la solución de pertecnetato (1 GBq en 1,8 ml). Después, se calentaron los kits como se describe en el Ejemplo 2. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3: Efecto de la adición del radioprotector p-ABA.
Lote
Radioprotector % de PRQ (1 hora) % de PRQ (4 horas)
TRD009
p-ABA (200 g) 90(n=2) 86 (n=2)
TRD009
Ninguno 84 (n=2) 76 (n=2)
TRD018
p-ABA (200 g) 88 (n=2) 84 (n=2)
TRD018
Ninguno 85 (n=2) 77 (n=2)
TRD018
p-ABA (500 g) 89 (n=2) 87 (n=2)
TRD018
Ninguno 85 (n=2) 78 (n=2)
Ejemplo 5: Efectos del Volumen de Reconstitución.
Se realizó una comparación de los efectos del volumen de reconstitución sobre el rendimiento del 10 radiomarcado de las Formulaciones P y Q. Los kits de ambas formulaciones se reconstituyeron, se calentaron y se analizaron como en los Ejemplos 1 y 2. La concentración del eluato radiactivo usado para reconstituir los kits se
mantuvo constante a 1,5 GBq/ml para cada elemento ensayado y se investigaron volúmenes de reconstitución de 2, 4 y 6 ml del eluato.
Tabla 4: Efectos del volumen de reconstitución sobre la PRQ de las formulaciones P y Q.
Actividad/Volumen
Formulación Tiempo de post-preparación (horas y minutos) % medio de PRQ (D.T.) Media de A:B
1.5 GBq / 2 ml
P (n=2) 0h 4min 4h 6min 91,4 (0,8) 88,7 (1,2) 45:55 46:54
Q (n=2)
0h 4min 4h 6min 84,9 (0,4) 70,0 (2,8) 48:52 58:42
3 GBq / 4 ml
P (n=2) 0h 6min 4h 7min 92,6 (1,5) 88,7 (0,4) 45:55 50:50
Q (n=2)
0h 5min 4h 9min 81,7 (3,1) 60,7 (0,1) 47:53 60:40
4.5 GBq / 6 ml
P (n=2) 0h 4min 4h 7min 77,2 (5,5) 74,0 (3,2) 54:46 68:32
Q (n=2)
0h 4min 4h 5min 70,6 (1,8) 41,6 (10,6) 47:53 61:39
Ejemplo 6: Estudio del efecto del calentamiento usando una autoclave. 5
De manera convencional, se reconstituyeron dos viales de cada una de las Formulaciones P y Q con 2 ml de solución de pertecnetato de sodio que contenía 1,5 GBq de radiactividad. Los viales se sometieron a un ciclo en autoclave de 121ºC durante 25 minutos. La duración total del ciclo (calentamiento y enfriamiento) fue aproximadamente de 120 minutos. Como resultado el primer punto de tiempo del análisis de PRQ se adquirió 2 horas 20 minutos después de la reconstitución. En la Tabla 5 los tiempos de análisis se indican como puntos de tiempo de post-reconstitución (en 10 lugar de post-preparación):
Tabla 5: Comparativa de PRQ de las formulaciones P y Q después de un ciclo de calentamiento en autoclave (121ºC, 25 min).
Formulación
Tiempo de post-reconstitución (horas y minutos) % medio de PRQ Proporción media de A:B
P
2h 35 min 76,6 (n=2) 50:50
5h 43 min 75,1 (n=2) 55:45
Q
3h 03 min 77,1 (n=2) 54:46
5h 40 min 63,7 (n=2) 60:40
Control (P sin calentamiento en autoclave)
0h 12 min 89,1 (n=1) 48:52
Ejemplo 7: Estudio del efecto de una radioprotector añadido en la biodistribución de 99mTc-TRODAT-1.
El kit de formulación P se reconstituyó para proporcionar 99mTc-TRODAT-1 como se describe en los Ejemplos 1 y 2, que era el elemento de ensayo. La pureza radioquímica (PRQ) del elemento de ensayo era del 92% antes de la inyección, disminuyendo al 91% por el punto del tiempo del análisis después de la inyección. En los puntos de tiempo de los análisis antes y después de la inyección, se encontró un bajo porcentaje de especies radiomarcadas lipófilas 5 (aproximadamente un 2%) e hidrófilas (aproximadamente un 6%). La proporción de A y de diastereómeros (46:54) permaneció constante en los puntos de tiempo del análisis antes y después de la inyección. Los experimentos se realizaron en 6 puntos de tiempo predeterminados (2 y 20 minutos, 1, 2, 4 y 7 horas) después de la inyección (p.i.) del elemento de ensayo en ratas macho Wistar normales (de 180 a 220 g). Los animales se anestesiaron con Halotano (6 % en oxígeno), se les inyectó 0,1 ml (500 MBq/ml) del elemento de ensayo, se sacrificaron, se diseccionaron y se 10 ensayaron las muestras para determinar la radiactividad. Se realizó un estudio comparativo usando una preparación del kit de 99mTc-TRODAT-1 correspondiente a la Formulación P, pero que carecía del radioprotector ascorbato.
El porcentaje de la dosis inyectada presente en la sangre era aproximadamente tres veces más baja para la Formulación P en todos los puntos de tiempo después de la inyección. La absorción y conservación de la radiactividad en el cerebro fue similar en todos excepto en el punto de tiempo, pi, de 20 minutos en ambas formulaciones. En el pi de 15 20 minutos, aproximadamente el 0,45% de la dosis inyectada (di) se conservó en el cerebro después de la administración de la formulación radioprotectora, en relación con el 0,29% de di después de la administración para la formulación no estabilizada. Esta diferencia en cuanto a la absorción en el cerebro se reflejó en el porcentaje elevado de dosis inyectada presente en las regiones cerebrales a los 20 minutos pi cuando se expresó por gramo de región cerebral. 20
La principal diferencia observada fue la elevada conservación selectiva en el estriatum después de la administración de la formulación radioprotectora, que fue máxima a 2,31  0,31 después de 2 horas pi y permaneció a este nivel máximo hasta 4 horas pi (2,42  0,80). Si la comparamos, después de la administración de la formulación no estabilizada, la conservación selectiva en el estriatum fue de 1,74  0,96 a las 2 horas pi y de 0,76  0,30 a las 4 horas pi. 25
Ejemplo 8: Estudio de Compatibilidad de una Formulación de kits de la Presente Invención con Generadores Comerciales de 99mTc.
Los kits de Formulación P de la presente invención se reconstituyeron con 2 GBq de 99mTc en 2,5 ml de eluato de 3 generadores europeos diferentes de 99mTc, se calentaron y se enfriaron como en el Ejemplo 2 y se conservaron a 5ºC o a 25ºC y se analizaron a las 0, 4 y 6 horas después de la preparación. Los ensayos se realizaron en kits 30 reconstituidos con eluato recién preparado y maduro de generadores de 99mTc. Los resultados se muestran en la Tabla 7 (al dorso):
Ejemplo 9: Condiciones de Reconstitución Alternativa a Temperatura Ambiente para un Kit de Formulación de la Presente Invención.
El kit de la Formulación P se reconstituyó en dos etapas. Primero, se añadieron 1, 5 ml de solución de 35 pertecnetato de sodio 99mTc, que contenía 2GBq de radiactividad, al vial del kit. Inmediatamente después se añadió solución de tampón fosfato de pH 7,4 (1 ml), y se determinó la PRQ 30 minutos después de la adición de la solución de pertecnetato. Los resultados se proporcionan en la Tabla 6:
Tabla 6: PRQ de un kit reconstituido mediante un protocolo a temperatura ambiente en 2 etapas.
Preparación Nº
% medio de PRQ Media de A:B
1
86,4 47:53
2
85,7 47:53
3
87,4 44:56
4
92,0 51:49
Tabla 7: datos de PRQ para las kits de Formulación P reconstituidos con eluato recién preparado y maduro de 3 generadores europeos de 99mTc.
Punto de tiempo del análisis (horas)
% de PRQ a 5ºC % de PRQ a 25ºC
1. Drytec™ (Amersham Health).
Eluato recién preparado (eluciones entre 24 horas y <2 horas)
0
94 94
4
91 92
6
90 90
Eluato maduro (eluciones entre 72 horas y >6 horas)
0
92 92
4
89 89
6
91 88
2. Ultra Technekow™ (Tyco/Mallinckrodt).
Eluato recién preparado (eluciones entre 24 horas y <2 horas)
0
94 95
4
93
6
92 92
Eluato maduro (eluciones entre 72 horas y >6 horas)
0
92 94
4
90 92
6
89 90
3. Elutec™ (SMS/Nordion).
Eluato recién preparado (eluciones entre 24 horas y <2 horas)
0
94 94
4
91 92
6
92 90
Eluato maduro (eluciones entre 72 horas y >6 horas)
0
92 90
4
91 87
6
90 86

Claims (28)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición estabilizada que comprende:
    (i) un complejo metálico de un isótopo radiactivo de tecnecio o renio quelado con un conjugado, en el que dicho conjugado comprende un agente quelante tetradentado conjugado con un tropano y dicho agente quelante 5 tetradentado forma un complejo metálico neutro con dicho isótopo radiactivo de tecnecio o renio;
    (ii) al menos un radioprotector.
  2. 2. La composición estabilizada de la reivindicación 1, en la que el conjugado es de Formula Ia:
    10
    [{tropano}-(A)n]m-[agente quelante tetradentado] (Ia)
    en la que:
    -(A)n- es un grupo engarzador en el que cada A es independientemente -CR2-, -CR=CR-, -CC- , -CR2CO2- , -15 CO2CR2- , NRCO- , -CONR- , NR(C=O)NR-, -NR(C=S)NR-, -SO2NR- , -NRSO2- , -CR2OCR2- , -CR2SCR2- , -CR2NRCK2-, un grupo cicloheteroalquileno C4-8, un grupo cicloalquileno C4-8, un grupo arileno C5-12 o un grupo heteroarileno C3-12;
    R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxialquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4; 20
    n es un número entero comprendido entre 0 y 10; y
    m es 1, 2 ó 3.
  3. 3. La composición estabilizada de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el tropano es un fenil tropano de Fórmula III: 25
    en la que:
    R1 es H, alquilo C1-4, alquenilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4;
    R2 es CO2R5, CON(R5)2, COR5 o alquilo C1-4, en las que cada R5 es independientemente H o alquilo C1-3;
    R3 y R4 son independientemente H, Cl, Br, F, I, CH3, C2H5, CF3, NO2, OCH3 o NH2. 30
  4. 4. La composición estabilizada de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el isótopo radiactivo de tecnecio es 99mTc.
  5. 5. La composición estabilizada de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente quelante tetradentado está conjugado con la posición 2 o con la 8 del tropano. 35
  6. 6. La composición estabilizada de la reivindicación 5, en la que el agente quelante tetradentado está conjugado con la posición 2 del tropano.
  7. 7. La composición estabilizada de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el agente quelante tetradentado tiene un 40 grupo donante seleccionado de:
    (i) N2S2;
    (ii) N3S;
    (iii) diaminadioxima, o 45
    (iv) amidatriamina.
  8. 8. La composición estabilizada de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el agente quelante tetradentado tiene un grupo donante N2S2 diaminaditiol.
    50
  9. 9. La composición estabilizada de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el radioprotector comprende ácido
    ascórbico, ácido para-aminobenzoico o ácido gentísico o una sal de los mismos con un catión biocompatible.
  10. 10. La composición estabilizada de la reivindicación 9, en la que el radioprotector comprende ácido ascórbico o una sal del mismo con un catión biocompatible.
    5
  11. 11. La composición estabilizada de la reivindicación 10, en la que el radioprotector comprende ácido ascórbico o ascorbato de sodio.
  12. 12. La composición estabilizada de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el complejo metálico comprende el isótopo radiactivo de tecnecio 99mTc; 10
    el agente quelante tetradentado tiene un grupo donante N2S2 diaminaditiol y está conjugado con la posición 2 de un fenil tropano de Fórmula III de la reivindicación 3, y el radioprotector comprende ácido ascórbico o una sal del mismo con un catión biocompatible.
  13. 13. La composición estabilizada de la reivindicación 12, en la que el complejo metálico tiene la Fórmula: 15
  14. 14. Una composición precursora útil en la preparación de la composición estabilizada de las reivindicaciones 1 a 13, comprendiendo dicha composición precursora:
    (i) el conjugado de Fórmula Ia como se define en la reivindicación 2; 20
    (ii) el radioprotector de la reivindicación 1 y de las reivindicaciones 9 a 11.
  15. 15. La composición precursora de la reivindicación 14, en la que el tropano del conjugado de Fórmula Ia es un fenil tropano de Fórmula III de la reivindicación 3.
    25
  16. 16. La composición precursora de las reivindicaciones 14 ó 15 en el que el conjugado quelante es de Fórmula IV:
    en la que P1 y P2 son independientemente H o un grupo protector tiol.
  17. 17. La composición precursora de la reivindicación 16, en la que P1 y P2 son H. 30
  18. 18. Un agente radiofarmacéutico que comprende la composición estabilizada de las reivindicaciones 1-13 junto con un vehículo biocompatible, en una forma adecuada para administrar a un mamífero.
  19. 19. El agente radiofarmacéutico de la reivindicación 18, en el que el agente radiofarmacéutico se proporciona en 35 una jeringa.
  20. 20. El agente radiofarmacéutico de la reivindicación 18, en el que el agente radiofarmacéutico se proporciona en un vial provisto con un cierre, en el que dicho cierre es adecuado para mantener la integridad estéril cuando se perfora con una aguja. 40
  21. 21. Un kit para la preparación del agente radiofarmacéutico de las reivindicaciones 18 a 20 que comprende:
    (i) el conjugado de Fórmula (Ia) de la reivindicación 2 o una sal de dicho conjugado con un contraión biocompatible;
    (ii) el radioprotector de la reivindicación 1;
    (iii) un reductor biocompatible. 5
  22. 22. El kit de la reivindicación 21, en el que el radioprotector es como se define en las reivindicaciones 9 a 11.
  23. 23. El kit de las reivindicaciones 21 ó 22, en el que el reductor biocompatible comprende estaño.
    10
  24. 24. Un procedimiento de preparación del agente radiofarmacéutico de las reivindicaciones 18-20, que comprende la formación del complejo metálico de las reivindicaciones 1 a 8 en un vehículo biocompatible en una forma adecuada para la administración a un mamífero mediante:
    (i) la reacción de un isótopo radiactivo de tecnecio o renio con la composición precursora de las 15 reivindicaciones 14 y 17 en un vehículo biocompatible en una forma adecuada para la administración a un mamífero; o
    (ii) la formación del complejo metálico de las reivindicaciones 1 a 8 en un vehículo biocompatible en una forma adecuada para la administración a un mamífero, y después posteriormente añadir una cantidad eficaz de al menos un radioprotector. 20
  25. 25. El procedimiento de la reivindicación 24, en el que el complejo metálico comprende el conjugado de Fórmula Ia de la reivindicación 2.
  26. 26. El procedimiento de las reivindicaciones 24 ó 25, en el que el radioprotector es como se define en las 25 reivindicaciones 9 a 11.
  27. 27. El uso del agente radiofarmacéutico de las reivindicaciones 18 a 20 en un procedimiento de diagnóstico por imagen del cuerpo de un mamífero.
    30
  28. 28. Un procedimiento de diagnóstico por imagen del cuerpo de un mamífero que comprende la formación de imágenes de un mamífero al que previamente se le ha administrado el agente radiofarmacéutico de las reivindicaciones 18 a 20.
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