ES2316442T3 - Composiciones radiofarmaceuticas estabilizadas. - Google Patents
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Abstract
Una composición radiofarmacéutica estabilizada que comprende: (i) un complejo de metal de 99m Tc; (ii) un radioprotector que comprende ácido ascórbico, ácido para-aminobenzoico o ácido gentísico, o una sal del mismo con un catión biocompatible; (iii) uno o más conservantes antimicrobianos de fórmula (I): en la que R es alquilo C1-4, y M es H o un catión biocompatible.
Description
Composiciones radiofarmacéuticas
estabilizadas.
La presente invención se refiere a composiciones
radiofarmacéuticas de ^{99m}Tc estabilizadas que incluyen tanto
un radioprotector y uno o más conservante(s) antimicrobianos,
y de ahí que tengan un extenso tiempo de vida.
Se conocen compuestos radiofarmacéuticos para
formación de imágenes de diagnóstico basados en el radioisótopo
tecnecio-99m (^{99m}Tc) para una variedad de
diagnósticos clínicos, que incluyen estudios funcionales (por
ejemplo, renal) y perfusión (especialmente corazón y cerebro). El
radioisótopo ^{99m}Tc tiene un periodo de semidesintegración de 6
horas, por lo que tales compuestos radiofarmacéuticos de ^{99m}Tc
se preparan normalmente a partir de los denominados
"kits".
Estos kits para la preparación de compuestos
radiofarmacéuticos de ^{99m}Tc permiten al usuario mantener
reservas de kits no radiactivos, que se diseñan para ser
reconstituidos con pertecnetato de ^{99m}Tc (TcO_{4}^{-}) a
partir de un suministro de ^{99m}Tc. Tal como se conoce en la
técnica se obtiene una solución estéril de pertecnetato de
^{99m}Tc en solución salina isotónica mediante elución de un
generador de tecnecio con solución salina.
Kits para la preparación de compuestos
radiofarmacéuticos de ^{99m}Tc contienen de forma típica:
- (i)
- un ligando que forma un complejo de metal con ^{99m}Tc,
- (ii)
- un agente reductor biocompatible capaz de reducir pertecnetato, es decir, Tc (VII) al estado de oxidación inferior del producto de complejo de metal de ^{99m}Tc deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
El agente reductor biocompatible para el
pertecnetato de ^{99m}Tc es de forma típica hierro estañoso, es
decir Sn (II). El kit puede contener excipientes adicionales, tales
como agentes quelantes débiles (tales como gluconato,
glucoheptonato, tartrato o EDTA), estabilizadores, agentes de ajuste
del pH, tampones, solubilizadores o agentes para carga (tales como
manitol, inositol o cloruro de sodio), para facilitar la
manipulación y liofilización de los componentes del kit. Para
facilitar el almacenamiento y distribución, los kits no radiactivos
son suministran normalmente secados por pulverización en un vial
estéril con cierre. La formulación liofilizada también permite la
reconstitución fácil por parte de los usuarios finales con
pertecnetato estéril en solución salina, dando el compuesto
radiofarmacéutico de ^{99m}Tc inyectable, estéril deseado para uso
humano. La duración de almacenado del kit de tecnecio no radiactivo
puede ser de varios meses.
Las composiciones radiofarmacéuticas puede
sufrir de radiólisis, particularmente del disolvente (de forma
típica agua), con generación subsiguiente de radicales libres
altamente reactivos, que puede degradar uno o más componentes de la
composición. Se conoce el uso de radioprotectores de limpiadores de
radicales libres ayudan a suprimir tal degradación. De forma típica
los limpiadores de radicales libres son tomados de clases conocidas
de compuestos antioxidantes. Se describen en el documento US 4364920
que ácido ascórbico y ascorbatos funcionan como estabilizadores
para kits no radiactivos que contienen estaño para la preparación de
compuestos radiofarmacéuticos de ^{99m}Tc, y subsiguientemente se
han usado ampliamente en preparaciones radiofarmacéuticas de
^{99m}Tc. Se describen en el documento US 4233284 estabilizadores
de ácido gentísico para compuestos radiofarmacéuticos de
^{99m}Tc. Se describen en el documento US 4451451 ácido
para-aminobenzoico (PABA) y estabilizadores
relacionados para preparaciones de radiofarmacéuticas de
^{99m}Tc.
El documento US 3939258 (1976) muestra que los
conservantes anti-microbianos metilparabeno y
propilparabeno se pueden añadir a preparaciones radiofarmacéuticas
que contienen el radioisótopo ^{113m}In. Las preparaciones no
contienen un radioprotector.
El kit no radiactivo comercial CHOLETEC^{TM}
para la preparación de un compuesto radiofarmacéutico de ^{99m}Tc
contiene mebrofenina (4,5 mg), metilparabeno (4,5 mg),
propilparabeno (0,5 mg) y fluoruro estañoso (0,73 mg) en la
formulación. La formulación de kit no contiene un radioprotector. El
prospecto del paquete también incluye el argumento de que "si la
inyección de pertecnetato Tc-99m de sodio debe ser
diluida para uso con Choletec, sólo se debería usar inyección de
cloruro de sodio USP sin conservantes". La mebrofenina es un
agente complejante para ^{99m}Tc que es un ácido iminodiacético
sustituido (IDA).
\newpage
Los parabenos son una serie conocida de
conservantes antimicrobianos:
R = Me metilparabeno
Et etilparabeno
n-Pr propilparabeno
n-Bu butilparabeno
\vskip1.000000\baselineskip
El documento US 5093105 se refiere al uso de
cloruro de benzalconio o cloruro de bencetonio como conservantes
antimicrobianos radiofarmacéuticos, que se reivindica son
compatibles con radioprotectores. Se describe en el documento US
5093105 que otros conservantes antimicrobianos son incompatibles
como radioprotectores. No obstante el cloruro de bencetonio está
clasificado como un carcinógeno débil y el cloruro de benzalconio se
categoriza por lo general como una sustancia tóxica cuando se
administra por vía oral.
Hensel y col. [J Pharm Sci 1995;
84(1):115-118] describen que la degradación
de conservantes de parabeno en presencia de macromoléculas tales
como polisacáridos y de forma específica mediante
transesterificación con alcoholes, era un problema conocido. Estos
autores describieron que la transesterificación de parabenos también
tiene lugar en presencia de polioles, tales como xilitol, glicerina
y sorbitol, pero no observaron transesterificación con aldosas
tales como ribosa o xilosa.
Ciertos agentes radiofarmacéuticos son
particularmente útiles por estar disponibles en una situación aguda,
por ejemplo, un cuidado intensivo o sala de emergencias (ER). Hay
una necesidad de que algunos diagnósticos de pacientes se hagan en
cualquier momento del día o de la noche, con fácil disponibilidad
del agente radiofarmacéutico para el barrido de diagnóstico, a
veces el suministro convencional del compuesto radiofarmacéutico
desde una radiofarmacia puede que simplemente no se trate de una
simple opción. Particularmente para tales fines hay una necesidad
de agentes radiofarmacéuticos que puedan ser preparados por un
radiofarmacéutico especialista, pero que tengan una duración de
almacenado post-reconstitución de más de 12 horas,
por ejemplo, de hasta 36 horas.
La presente invención proporciona una
composición radiofarmacéutica de ^{99m}Tc, que tiene una duración
de almacenado post-reconstitución de al menos 24
horas. Los agentes radiofarmacéuticos de ^{99m}Tc preferidos son
aquellos que tienen beneficio particular en la actualidad que
incluyen agentes para formación de imágenes en corazón, cerebro,
pulmón y trombo.
Resolver el problema de la disponibilidad
post-reconstitución extendida de un agente
radiofarmacéutico de ^{99m}Tc significa que en la reconstitución
el nivel inicial de radiactividad de ^{99m}Tc debe ser alto. Esto
es debido a que el periodo de semidesintegración de 6 horas del
^{99m}Tc significa que la mitad de la radiactividad que se usará
para proporcionar la imagen de diagnóstico se pierde por
desintegración radiactiva cada 6 horas, y de ahí que sólo 1/16 de
la radiactividad original quede a las 24 horas. Tales niveles
elevados de radiactividad durante periodos extendidos poseen
problemas de radiólisis potenciales significativos para la
composición radiofarmacéutica de ^{99m}Tc. La presente invención
incluye por tanto un radioprotector en la composición.
El periodo de utilidad
post-reconstitución para agentes radiofarmacéuticos
inyectables es restringida adicionalmente por el potencial de
crecimiento de microorganismos en soluciones para vía parenteral.
Con el fin de reducir el riesgo de infección de soluciones multiuso
para inyección humana que se conservan durante periodos extensos
(por ejemplo, más de 12 horas), se debe conservar luego la
preparación en la post-reconstitución bien en un
estado congelado o bien a una temperatura de 2 a 8ºC. De forma
alternativa, debería haber presente un bactericida (es decir, un
eliminador microbiano), o un agente bacteriostático (es decir, un
inhibidor de crecimiento microbiano) para suprimir el crecimiento
de micro-organismos. Es muy difícil alcanzar el
almacenamiento prolongado de la preparación radiofarmacéutica ya
sea congelado o a una temperatura fija de 2 a 8ºC en cualquier caso
durante el transporte (por ejemplo, de una radiofarmacia hasta el
facultativo), y conservación antes de uso, y por tanto es
indeseable e inconveniente en una base de rutina. De ahí que la
presente invención incluya uno o más conservante(s)
antimicrobianos en la composición radiofarmacéutica. Las
composiciones estabilizadas y kits de la presente invención se
pueden conservar a temperatura ambiente, es decir, sin condiciones
de almacenamiento a temperatura especial para suprimir el
crecimiento de microorganismos. Esto es una ventaja significativa
en términos de conveniencia de uso.
La presente invención proporciona en un primer
aspecto, una composición radiofarmacéutica de ^{99m}Tc que
comprende:
- (i)
- un complejo de metal de ^{99m}Tc;
- (ii)
- un radioprotector que comprende ácido ascórbico, ácido para-aminobenzoico o ácido gentísico, o una sal del mismo con un catión biocompatible;
- (iii)
- uno o más conservantes antimicrobianos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R es alquilo C_{1-4},
- \quad
- y M es H o un catión biocompatible.
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, contrariamente a lo mostrado por la
técnica anterior, se ha encontrado de forma sorprendente que se
pueden usar los conservantes antimicrobianos de parabeno de fórmula
(I) junto con radioprotectores en preparaciones radiofarmacéuticas
de ^{99m}Tc, sin efectos adversos en la pureza radioquímica (RCP)
del agente de ^{99m}Tc (es decir, niveles significativos de
impurezas basadas en ^{99m}Tc), y de ahí la calidad de imagen.
Con el término "complejo de metal
^{99m}Tc" se entiende un complejo de coordinación de tecnecio
con uno o más ligandos. Se prefiere que el complejo de metal de
^{99m}Tc sea "resistente a la transquelación", es decir, no
sufra fácilmente intercambio de ligandos con otros ligandos
potencialmente competitivos en los sitios de coordinación del
tecnecio. Ligandos potencialmente competitivos podrían ser otros
excipientes en la preparación (por ejemplo, estabilizantes,
radioprotectores, conservantes antimicrobianos o conservantes usados
en kits no radiactivos). Estos compuestos tienen de forma típica
donadores de oxígeno o nitrógeno que son ácidos carboxílicos o sus
ésteres o alcoholes. Los ácidos carboxílicos y alcoholes tienden a
formar complejos relativamente débiles con tecnecio y tales
ligandos potencialmente competitivos no tienen los átomos donadores
dispuestos para quelar el tecnecio.
Ligandos adecuados para uso en la presente
invención que forman complejos de ^{99m}Tc resistentes a la
transquelación incluyen: agentes quelantes, donde 2 a 6,
preferiblemente 2 a 4, átomos donadores de metal que se unen al
tecnecio están dispuestos tal que dan lugar a anillos de quelato de
5 ó 6 miembros (presentando un esqueleto no coordinante de átomos
de carbono o heteroátomos no coordinantes que se unen a átomos
donadores de metales); o ligandos monodentados que comprenden
átomos donadores que se unen fuertemente al tecnecio, tales como
isonitrilos, fosfinas o diacenidas. Ejemplos de tipos de átomos
donadores que se unen bien al tecnecio como parte de agentes
quelantes son: aminas, tioles, amidas, oximas y fosfinas. Las
fosfinas forman complejos de tecnecio fuertes incluso fosfinas
quelantes bidentadas tales como tetrofosmina (es decir,
6,9-bis(2-etoxietil)-3,12-dioxa-6,9-difosfatotetradecano),
forman complejos de ^{99m}Tc adecuados. La geometría lineal de
isonitrilos y diazenidas es tal que no tienden por sí mismos
fácilmente a la incorporación en agentes quelantes, y de ahí que se
usen de forma típica como ligandos monodentados. Ejemplos de
isonitrilos adecuados incluyen isonitrilos de alquilo simples tales
como terc-butilisonitrilo e isonitrilos sustituidos
con éter tales como mibi (es decir,
1-isociano-2-metoxi-2-metilpropano).
Ejemplos de fosfinas adecuadas incluyen tetrofosmina, y fosfinas
monodentadas tales como
tris(3-metoxipropil)fosfina. Ejemplos
de diazenidas adecuadas incluyen la serie NYNIC de ligandos, es
decir, piridinas o nicotinamidas sustituidas con
hidracina.
hidracina.
\newpage
Ejemplos de agentes quelantes adecuados para
tecnecio que forman complejos de ^{99m}Tc resistentes a la
transquelación incluyen:
(i) diaminodioximas de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} a R^{6} son
cada uno independientemente un grupo
R;
cada R es H o alquilo
C_{1-10}, alquilarilalcoxialquilo, hidroxialquilo,
fluoroalquilo o aminoalquilo, donde uno o más de los grupos R se
pueden conjugar opcionalmente con una molécula diana biológica;
y Q es un grupo puente de fórmula
-(A)_{n}-;
en la que n es 3, 4 ó 5 y cada A es
independientemente -O-, -NR- o -CR_{2}- procurando que
(A)_{n} contenga un máximo de un grupo A que es -O- o
-NR-.
\vskip1.000000\baselineskip
Diaminodioximas preferidas tienen R^{1} a
R^{6} = alquilo C_{1-3}, alquilaril
alcoxialquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo o aminoalquilo, donde
uno o más de los grupos R pueden conjugarse opcionalmente con una
molécula diana biológica. Las diaminodioximas más preferidas tienen
R^{1} a R^{6} = CH_{3} donde uno o más de los grupos R pueden
estar conjugados opcionalmente con una molécula diana biológica
y:
Q = -(CH_{2})_{3}^{-} es decir,
propilenaminoxima o PnAO;
Q = -(CH_{2})_{4}^{-} es decir,
butilenaminoxima o BnAO;
Q = -(CH_{2})_{5}^{-} es decir,
pentilenaminoxima o PentAO;
Q =
-N(CH_{2})_{2}NR(CH_{2})_{2}N-;
o R^{1}, R^{3}, R^{5} y R^{6} =
CH_{3}, y R^{2} = R^{4} = H y Q =
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}- es decir,
hexametilpropilenaminaxima o HMPAO;
(ii) ligandos de N3S que tienen un conjunto
donador de trioltriamida tal como MAG3 y ligandos relacionados; o
tienen un conjunto donador de diamidapiridintiol tal como Pica;
(iii) ligandos N2S2 que tienen un conjunto
donador de diaminoditiol tal como BAT o ECD (es decir, dímero de
etilcisteinato) o un conjunto donador de amidaminoditiol tal como
MAMA;
(iv) ligandos N4 que son ligandos de cadena
abierta o macrocíclicos que tienen un conjunto donador de tetramina,
amidatriamina o diamidadiamina, tal como ciclam, monoxociclam o
dioxociclam.
(v) ligandos N2S2 que tienen un conjunto donador
de diaminadifenol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ligandos preferidos de la presente invención son
fosfinas, isonitrilos y diaminodioximas, siendo especialmente
preferidos tetrofosmina y mibi (es decir,
2-metoxi-isobutilnitrilo o
1-isociano-2-metoxi-2-metilpropano),
y siendo tetrofosmina el más especialmente preferido. Tetrofosmina
y mibi forman complejos de ^{99m}Tc catiónicos, lipófilos que son
adecuados para formación de imágenes del corazón y se usan en los
productos comerciales Myoview^{TM} y Cardiolite^{TM}
respectivamente. Con el término "complejo de ^{99m}Tc catiónico,
lipófilo" se entiende un complejo de coordinación de
tecnecio-99m en el que el tecnecio esta cargado
positivamente, y el complejo de tecnecio tiene un coeficiente de
partición de octanol/agua mayor de 0,5.
Los ligandos de ^{99m}Tc de la presente
invención pueden conjugarse opcionalmente con moléculas diana
biológicas para direccional el compuesto radiofarmacéutico de
^{99m}Tc a sitios de interés dentro del cuerpo del mamífero,
tales como órganos determinados, receptores o sitios de enfermedad.
Tales moléculas de direccionamiento biológico adecuadas incluyen:
péptidos de 1 a 100-mer o análogos de péptidos que
pueden ser lineales o cíclicos, especialmente péptidos de 3 a
20-mer; anticuerpos monoclonales o fragmentos de los
mismos; o sustratos o inhibidores de enzima, compuestos de unión al
receptor sintéticos, oligonucleótidos o fragmentos
oligo-ADN u oligo-ARN.
Con el término "conservante antimicrobiano"
se entiende un agente que inhibe el crecimiento de microorganismos
potencialmente dañinos tales como bacterias, levaduras o mohos. El
conservante antimicrobiano puede presentar también algunas
propiedades bacterianas dependiendo de la dosis. El papel principal
de (los) conservante(s) antimicrobiano(s) de la
presente invención es inhibir el crecimiento de cualquier
microorganismo en la post-reconstitución de la
composición radiofarmacéutica de ^{99m}Tc, es decir, en el
producto de diagnóstico radiactivo en sí mismo. El conservante
antimicrobiano se puede usar, no obstante, opcionalmente para
inhibir el crecimiento de microorganismos potencialmente dañinos en
uno o más componentes de kits no radiactivos de la presente
invención antes de la reconstitución.
Los conservantes antimicrobianos de parabeno de
fórmula (I) de la presente invención tienen actividad óptima en un
intervalo de pH de 4 a 8 y de ahí que sean adecuados para un amplio
intervalo de preparaciones radiofarmacéuticas de ^{99m}Tc. Los
parabenos son efectivos a concentraciones bajas frente a hongos
(levaduras y mohos) y bacterias. Estos tienen un efecto más
estático que letal (es decir, bactericida) en los microorganismos.
La actividad del conservante antimicrobiana de los parabenos
aumenta cuando aumenta la longitud de la cadena de alquilo. Los
parabenos también tienen también la ventaja, a diferencia de los
bacteriostáticos alcohol bencílico y clorobutanol, de ser no
volátiles y de ahí que sean susceptibles de inclusión en
formulaciones secadas por pulverización. Los parabenos ya están
también aprobados por las autoridades de regulación de preparaciones
radiofarmacéuticas inyectables. Las soluciones salinas para
inyección humana que contienen un conservante antimicrobiano se
abrevian habitualmente como "BSI" (solución salina
bacteriostática para inyección). Se encuentra comercialmente
disponible un BSI USP que contiene tanto metil como propilparabenos
como conservante antimicrobiano en American Pharmaceutical Partners
(APP). Un cm^{3} de las soluciones contiene:
- Metilparabeno
- 1,2 mg
- Propilparabeno
- 0,12 mg
- Cloruro de sodio
- 9 mg
a un pH de 4,5 a 7,0
Los conservantes antimicrobianos de parabeno de
fórmula (I) de la presente invención se pueden usar en el fenol (es
decir, M = H) o forma de sal (donde M = un catión biocompatible).
Con el término "catión biocompatible" se entiende un contraión
cargado positivamente que forma una sal con un grupo ionizado
cargado negativamente (aquí un grupo fenolato, es decir,
fenil-O^{-}), donde dicho contraión cargado
positivamente es también no toxico y por ello es adecuado para
administración al cuerpo del mamífero, especialmente el cuerpo
humano. Ejemplos de cationes biocompatibles adecuados incluyen: los
metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio); los metales
alcalinotérreos (por ejemplo, calcio, magnesio y bario); y el ión de
amonio. Un catión biocompatible preferido es sodio. Cuando M de
fórmula (I) es un catión biocompatible el conservante antimicrobiano
de parabeno es más soluble en agua. Así pues, por ejemplo, la sal
de sodio de metilparabeno es soluble 1 parte en 2 partes de agua, y
la sal de sodio de propilparabeno es soluble 1 parte en 1 parte de
agua.
Con el término "radioprotector" se entiende
un compuesto que inhibe reacciones de degradación, tales como
procesos redox, atrapando radicales libres altamente reactivos,
tales como radicales libres que contienen oxígeno que resultan de
la radiólisis del agua. Los radioprotectores de la presente
invención se seleccionan de forma adecuada de: ácido ascórbico,
ácido para-aminobenzoico (es decir, ácido
4-aminobenzoico), ácido gentísico (es decir, ácido
2,5-dihidroxibenzoico) y sales de los mismos con un
catión biocompatible como se describió anteriormente.
Radioprotectores preferidos son ácido ascórbico y ascorbato de
sodio. Los radioprotectores de la presente invención se encuentran
comercialmente disponibles, por ejemplo, inyección de ácido
ascórbico USP se encuentra comercialmente disponible en una
pluralidad de suministradores incluyendo Abbott Laboratories.
La concentración del conservante antimicrobiano
de parabeno de fórmula (I) en la solución radiofarmacéutica de
^{99m}Tc debería ser suficiente para funcionar de forma efectiva
como un conservante antimicrobiano, y es preferiblemente al menos
0,3 mg/cm^{3}, hasta el límite de solubilidad de (los)
parabeno(s) en el medio. La efectividad de una concentración
dada se puede evaluar usando procedimientos de ensayo prescritos,
tales como el ensayo de efectividad antimicrobiana del capítulo 51
de USP. La solubilidad de ciertos parabenos específicos (con M = H)
en agua es:
- Metilparabeno:
- 2,5 mg/cm^{3}
- Etilparabeno:
- 0,070% en p/p a 25ºC
\global\parskip0.900000\baselineskip
- Propilparabeno:
- 1 parte en 2000 partes de agua,
- Butilparabeno:
- 1 parte en 5000 partes de agua.
Se pueden determinar fácilmente composiciones de
parabeno adecuadas que quedan en solución en la preparación a una
concentración para funcionar de forma efectiva como conservantes
antimicrobianos en base a la solubilidad acuosa anterior, el pH del
medio, la composición hidrófila/lipófila relativa de la solución y
la concentración final deseada. El pH del medio es importante ya
que todos los conservantes antimicrobianos tienen un intervalo de
pH óptimo. Para formulaciones que son predominantemente acuosas, el
metilparabeno es el parabeno más adecuado de la clase de fenol M =
H, ya que este tiene la mayor solubilidad en agua. El conservante
antimicrobiano de la presente invención puede comprender de forma
adecuada dos o más parabenos diferentes, ya que las combinaciones
de ésteres individuales son conocidas por ser de efecto aditivo. La
solubilidad acuosa del parabeno se reduce cuando la longitud de la
cadena de alquilo aumenta, pero la actividad antimicrobiana aumenta
con la longitud de la cadena de alquilo. De ahí que se prefiera el
uso de una combinación de un parabeno de cadena corta y de uno de
cadena larga como el conservante antimicrobiano. Una combinación de
este tipo proporciona un efecto conservante antimicrobiano aditivo
y, aunque el parabeno de cadena larga tenga solubilidad acuosa más
limitada, se necesita menos debido a que es más potente. Una mezcla
preferida de dos parabenos es la combinación de R = metilo y R =
propilo. Esta combinación se cree que confiere buenas propiedades
antifúngicas y buenas propiedades antibacterianas. Es especialmente
preferida la combinación de metilparabeno (R = metilo y M = H) y
propilparabeno (R = propilo, y M = H).
La concentración del radioprotector para uso en
la presente invención es de forma adecuada de 0,0003 a 0,7 molar,
preferiblemente de 0,001 a 0,07 molar, lo más preferiblemente de
0,002 a 0,02 molar. Para ácido ascórbico esto corresponde a una
concentración adecuada de 0,05 a 100 mg/cm^{3}, preferiblemente de
0,2 a 10 mg/cm^{3}, lo más preferiblemente de 0,3 a 3,0
mg/cm^{3}. Para el compuesto radiofarmacéutico de ^{99m}Tc
Myoview^{TM}, la concentración preferida de un radioprotector de
ácido ascórbico o ascorbato está en el intervalo de 0,0025 a 0,01
molar, que corresponde a 0,4 a 1,5 mg/cm^{3} cuando el
radioprotector es ácido ascórbico.
Un contenido de radiactividad de ^{99m}Tc
adecuado para formación de imágenes de diagnóstico se encuentra en
el intervalo de 180 a 1500 MBq, en función del sitio del que se va a
formar la imagen in vivo, la captación y el direccionamiento a la
relación precedente. Para la formación de imagen de corazón con un
radiofarmacéutico de ^{99m}Tc se puede usar aproximadamente 1110
MBq (30 mCi) durante un estudio de estrés, y aproximadamente 350
MBq (10 mCi) para un estudio residual. De ahí que la actividad de
^{99m}Tc inicial en las composiciones radiofarmacéuticas de
^{99m}Tc estabilizadas de la presente invención se encuentre en el
intervalo de 0,2 a 100 GBq, lo que permite dosificación múltiple
desde la misma preparación incluso tras la desintegración
radiactiva de varios periodos de semidesintegración del
^{99m}Tc.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona composiciones radiofarmacéuticas de ^{99m}Tc
estabilizadas en una forma estéril adecuada para administración
humana en un recipiente o en una jeringuilla
pre-rellenada. Tales jeringuillas
pre-rellenadas contienen una dosis humana única y
son preferiblemente una jeringuilla desechable o de otro tipo
adecuada para uso clínico. La jeringuilla
pre-rellanada puede proporcionarse opcionalmente
con una jeringuilla provista para proteger al operador de dosis
radiactivas. Las protecciones de jeringuillas radiofarmacéuticas
adecuadas son conocidas en la técnica y comprenden preferiblemente
plomo o tungsteno.
La composición radiofarmacéutica de ^{99m}Tc
estabilizada en una forma estéril adecuada para administración
humana se puede proporcionar de forma alternativa en un recipiente
que tenga un sellado que sea adecuado para punción múltiple con una
aguja hipodérmica (por ejemplo, un cierre hermético roscado con
septo). Tales recipientes pueden contener dosis única o múltiple
para paciente. Recipientes preferidos de este tipo comprenden un
vial simple (por ejemplo, volumen de 10 a 30 cm^{3}) que contiene
dosis múltiples para paciente, con lo que dosis simples para
paciente pueden se retiradas en jeringuillas de calidad clínica en
varios intervalos de tiempo durante el tiempo de vida viable de la
preparación estabilizada adecuando la situación clínica.
En un tercer aspecto, la presente invención
proporciona kits no radiactivos para la preparación de la
composición radiofarmacéutica de ^{99m}Tc estabilizada. Tales
kits comprenden de forma adecuada viales secados por pulverización
convencionales para la preparación de agentes radiofarmacéuticos de
^{99m}Tc, junto con uno o más recipientes adicionales que
comprenden el radioprotector y conservante antimicrobiano de
parabeno, junto con instrucciones de preparación. El kit puede
reconstituirse opcionalmente primero con pertecnetato de ^{99m}Tc
en solución salina o BSI (es decir, solución salina al 0,9%
bacteriostática para inyección). Se encontraron viables ambas
opciones para Myview^{TM} pero era preferible formar el complejo
de tetrofosmina de ^{99m}Tc primero y luego añadir el BSI que el
orden inverso de adición ya que esto daba lugar a una pureza
radioquímica (RCP) ligeramente superior.
El radioprotector se puede añadir de forma
alternativa a la preparación de kit radiofarmacéutico en cualquier
fase conveniente. El radioprotector se incorpora de forma adecuada
desde el comienzo en la formulación de kit o se añade tras
formación del agente radiofarmacéutico de ^{99m}Tc. Como con el
conservante antimicrobiano de parabeno, sin embargo, se prefiere
añadir el radioprotector a la preparación radiofarmacéutica tan
pronto como la post-reconstitución convenientemente
posible, ya que la desintegración en la adición del radioprotector
aumenta el riesgo de degradación. Para Myoview^{TM}, el
radioprotector se añade preferiblemente dentro de 15 minutos de
reconstitución radiactiva.
De forma alternativa uno o ambos, radioprotector
y conservante antimicrobiano, se pueden incluir opcionalmente en la
formulación liofilizada del kit no radiactivo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona el uso de una composición que comprende una combinación
de:
- (i)
- un radioprotector que comprende ácido ascórbico, ácido para-aminobenzoico o ácido gentísico, o una sal de los mismos con un catión biocompatible;
- (ii)
- uno o más conservantes antimicrobianos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R es alquilo C_{1-4},
- \quad
- y M es H o un catión biocompatible;
- \quad
- para estabilizar ambos e inhibir el crecimiento de microorganismos en preparaciones radiofarmacéuticas de ^{99m}Tc.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se ilustra con ejemplos detallados
a continuación.
El ejemplo 1 muestra que no se encontró
evidencia en estudios de RMN ^{13}C de reacción significativa
alguna entre el acido ascórbico y metilparabeno o cualquier
hidrólisis significativa en solución más concentrada incluso a un
pH de aproximadamente 9,6 después de 7 días. Hensel y col. [J.
Pharm. Sci. 1995; 84(1): 115-118] han
descrito que la reactividad de los parabenos en una reacción de
transesterificación con polioles era mayor para aquellos ésteres de
parabeno con grupos alquilo de cadena corta. Esto indica que si se
fuera a observar cualquier reacción con ácido ascórbico, esta se
esperaría para el éster metílico en contraposición a análogos de
cadena de alquilo más larga.
El ejemplo 2 muestra que parabenos y ácido
ascórbico juntos en el agente radiofarmacéutico de ^{99m}Tc
Myoview^{TM} no tienen efecto adverso significativo en la pureza
radioquímica (RCP) de la preparación, incluso a las 24 horas de
post-reconstitución. Los ejemplos 3 y 4 muestran que
las preparaciones de la presente invención funcionan incluso como
conservantes antimicrobianos suprimiendo el crecimiento bacteriano
de preparaciones no radiactivas a las que se habían añadido
deliberadamente bacterias.
El ejemplo 5 muestra que la formulación
radiactiva reconstituida de MYOVIEW24 que incorpora ^{99m}Tc
muestra efectividad antimicrobiana frente a especies bacterianas de
ensayo, incluyendo Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,
Pseudomonas stutzeri, Staphylococcus aureus y Micrococcus
luteus. MYOVIEW24 es una preparación de Myoview^{TM}
estabilizada que contiene ácido ascórbico (AA) como radioprotector y
cloruro de sodio bacteriostático al 0,9% como conservante. La
concentración de todas las bacterias en MYOVIEW24 se redujo en al
menos dos factores logarítmicos a las 72 horas tanto en viales como
en jeringuillas en comparación con los viales de control y
jeringuillas que contienen solución salina normal (tabla 1). Las
especies de levaduras y mohos no aumentaron en población en lo que
duraba el estudio (14 días). Las dos especies ensayadas fueron
Candida albicans y Aspergillus niger. Por tanto se
controlaba de forma efectiva la proliferación de microorganismos en
una preparación de Myoview^{TM} reconstituida.
El ejemplo 6 muestra que la biodistribución de
una preparación de Myoview^{TM} estabilizada de la presente
invención es completamente equivalente a la del producto
Myoview^{TM} no estabilizada.
El ejemplo 7 muestra que parabenos y ácido
gentísico juntos en el agente radiofarmacéutico de ^{99m}Tc
Myoview^{TM} no tienen efecto adverso significativo en la pureza
radioquímica (RCP) de la preparación, incluso a las 24 horas
post-reconstitución. El RCP está por encima del 90%
tanto a los 15 minutos como a las 24 horas
post-reconstitución.
La figura 1 muestra la efectividad
antimicrobiana frente a P. aeruginosa de 25 a 200% de BSI
añadido a Myview^{TM}/
ácido ascórbico y conservado en jeringuillas.
ácido ascórbico y conservado en jeringuillas.
La figura 2 muestra la efectividad
antimicrobiana frente a E. coli de 25 a 200% de BSI añadido a
Myview^{TM}/ácido ascórbico y conservado en jeringuillas.
La figura 3 muestra que una formulación de
MYOVIEW24 no radiactiva de la presente invención es efectiva frente
a una exposición microbiana a E. coli.
La figura 4 muestra que una formulación de
MYOVIEW24 no radiactiva de la presente invención es efectiva frente
a una exposición microbiana a P. aeruginosa.
La figura 5 muestra una comparación de la dosis
inyectada en porcentaje de tetrofosmina de ^{99m}Tc administrada
como Myoview^{TM} o MYOVIEW24 en los corazones de ratas Wistar
(hembra, media \pm desviación típica, n = 3), que indica que el
conservante antimicrobiano añadido y el radioprotector no tienen
efecto significativo.
Experimento
A
Se mezclan ácido ascórbico (1,0 g) y
metilparabeno (48 mg) en agua destilada (2,1 cm^{3}). Se
añadieron pequeñas porciones de hidróxido de sodio en polvo con
agitación para ajustar el pH. A los 3 pH definidos (pH 7,5, 8,8 y
9,6) se transfirió una alícuota representativa (0,5 cm^{3}) a un
tubo de RMN. Se controlaron diariamente las tres mezclas de
reacción muestreadas durante una semana mediante RMN ^{13}C.
Cuando no se estaban controlando se conservaban las mezclas a
temperatura ambiente protegidas de la luz. Al final del periodo de
control se añadió una pequeña cantidad de metanol a la solución para
confirmar que si tuvo lugar hidrólisis, la señal de RMN ^{13}C
para cualquier metanol producido mediante transesterificación se
habría separado bien de la de la resonancia del éster metílico
inicial.
A pH 7,5 el parabeno había limitado la
solubilidad de modo que era necesario asegurar la mezcla eficiente
de los componentes antes de eliminar la alícuota de la muestra. La
intensidad de las señales para el parabeno en el espectro de RMN
^{13}C de esta muestra se redujeron también sustancialmente por
razones similares.
Se obtuvieron espectros de RMN ^{13}C usando
un espectrómetro de RMN JEOL EAX270 con una sonda sintonizable de
banda ancha que opera a una frecuencia de 67,94 MHz. Se adquirieron
los datos para cada espectro durante un periodo de aproximadamente
30 minutos.
Experimento
B
Se añadió hidróxido de sodio en polvo en
pequeñas porciones a una mezcla agitada vigorosamente de ácido
ascórbico (100 mg) y metilparabeno (100 mg) en agua (2,0 cm^{3})
hasta que se obtuvo un pH constante de 9,5. Se retiró una alícuota
(0,5 cm^{3}) de la solución incolora y se controló mediante
espectroscopia por RMN ^{13}C. Como parte del proceso de control
se dispuso la muestra en un espectrómetro de RMN Bruker AM250 tras
29 horas y se registró su espectro de RMN ^{13}C durante un
periodo de 16 horas. Los datos procesados dieron un espectro con
una señal de relación de ruido de 230:1. Este espectro mostró que no
se habían producido cantidades significativas de componentes
adicionales a partir de la interacción de los dos componentes y por
tanto no había evidencia de la formación de metanol alguno de la
hidrólisis de los metilparabenos. Se añadió luego una pequeña
cantidad de metanol a la muestra como un pico de referencia.
Se observaron las siguientes resonancias en los
espectros de RMN: \delta_{C} (H_{2}O) 51,9, 62,7, 69,6, 78,4,
113,2, 115,0, 118,2, 132,1, 169,9, 171,1, 175,5, 177,4 [los
desplazamientos están en ppm respecto al MeOH a 49 ppm]. Las
resonancias a 62,7, 69,6, 78,4, 113,2, 175,5 y 177,4 son debidas al
ascorbato mientras que las señales restantes son debidas al
metilparabeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Myoview^{TM} es una formulación liofilizada
que contiene:
que se sella en gas nitrógeno
USP/NF en un vial de vidrio de 10 ml, que tras reconstitución con
inyección de pertecnetato (^{99m}Tc) de sodio estéril USP/Ph.
Eur., da una solución que contiene la tetrofosmina de ^{99m}Tc
radiofarmacéutica para la formación de imágenes del
corazón.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como sigue una preparación de
Myoview^{TM} que contiene ácido ascórbico y parabenos:
(i) se añadió solución de ácido ascórbico USP
(500 mg/cm^{3}, 0,5 cm^{3}) mediante jeringuilla a un vial que
contiene solución salina bacteriostática para inyección USP
[metilparabeno al 1,2% (p/v), propilparabeno al 0,12% (p/v) en
solución de cloruro de sodio al 0,9% (p/v), 10 cm^{3}];
(ii) se reconstituyó un vial de Myoview^{TM}
convencional con pertecnetato de ^{99m}Tc en solución salina de
un generador de ^{99m}Tc (1,5 a 5,0 cm^{3}, 30 a 400
mCi/cm^{3});
(iii) a los 5 minutos de la reconstitución de
etapa (ii) se añadió una alícuota de la solución de la etapa (i)
(0,2 cm^{3}) al vial de Myoview^{TM} reconstituido de la etapa
(ii);
(iv) se añadió un volumen adicional de BSI que
es igual al volumen de eluído usado en la etapa (ii) (1,5 a 5,0
cm^{3}) a la solución de la etapa (iii) dando una preparación de
MYOVIEW24.
\vskip1.000000\baselineskip
MYOVIEW24 es una preparación de Myoview^{TM}
estabilizada que contiene ácido ascórbico (AA) como radioprotector
y 0,9% de cloruro de sodio bacteriostático (BSI) como
conservante.
Se determinó luego la pureza radioquímica (RCP)
mediante ITLC (cromatografía en capa fina instantánea) y PC
(cromatografía en papel) como en el prospecto de Myoview^{TM}. El
perfil radioquímico de MYOVIEW24 en ITLC y PC es el mismo que el de
Myoview^{TM} regular, con la misma variación en las mismas
impurezas minoritarias que el producto original. A los 30 minutos
post-marcado los radiocromatogramas son similares,
si bien la preparación de MYOVIEW24 en este caso particular dio un
RCP de 94% y el marcado de Myoview^{TM} normal tenía un RCP de
96% para el complejo de tetrofosmina de ^{99m}Tc deseado. A las 24
y 30 horas tras el marcado el RCP de la preparación de MYOVIEW24 es
casi constante en comparación con el marcado inicial - es decir aún
mayor de 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron un intervalo de concentraciones de
parabenos que corresponde de 25 a 200% de la concentración de
parabenos de BSI (1,2 mg/cm^{3} de metilparabeno y 0,12
mg/cm^{3} de propilparabeno) a un kit no radiactivo para la
preparación de Myoview^{TM}, al que se había añadido ácido
ascórbico (4,76 mg). Se añadieron bacterias
gram-negativas (1 x 10^{6} ufc/vial; donde ufc es
unidades de formación de colonias), se dispensó el producto en
viales y jeringuillas, y luego se incubó durante 72 horas a 37ºC.
Todas las concentraciones mostraron efectividad que corresponde a
reducción de más de 1 log en recuentos de bacterias a las 72 horas
tras incubación en jeringuillas (figura 1) y viales para P.
aeruginosa. Para E. coli todas las concentraciones por
encima de BSI al 40% mostraron efectividad antibacteriana que
corresponde a una reducción de más de 1 log a las 72 horas tras la
incubación en jeringuillas (figura 2) y viales.
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación de MYOVIEW24 del ejemplo 2 que
contiene BSI al 50% se expuso a seis microorganismos como se
especifica en USP <51>, es decir E. coli, P. aeruginosa
Staph. aureus, A.niger, C. albicans y M.
luteus. Se conservaron los incubados en jeringuillas y viales.
El producto mostró una reducción de más de 1 log en todos los
recuentos de bacterias en 72 horas y una reducción de más de 2 log
tras 14 días. Las figuras 3 y 4 muestran datos representativos para
E. coli y P. aeruginosa respectivamente. Para
levaduras y mohos no hubo aumento en recuentos microbianos en ningún
momento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inocularon viales de MYOVIEW24 reconstituidos
preparados como en el ejemplo 2 con 100 \mul (1,0% del volumen
total) de inóculos estandarizados (seis microorganismos como se
especifica en USP <51>, es decir E. coli, P. aeruginosa
Staph. aureus, A. niger, C. albicans y M.
luteus) y se mezclaron. Se prepararon tres viales para cada
organismo. Se estimó que el inóculo de cada organismo es 1,0 x
10^{7} a 1,0 x 10^{8} UFC/ml, de modo que cuando se añadió el
inóculo a viales de MYOVIEW24, la concentración final de la
preparación de ensayo estaba entre 10^{5} y 10^{6} ufc/ml del
producto por ml del producto.
Se dispuso una alícuota (3 ml) de cada vial de
inoculado en una jeringuilla de plástico de 3 ml, y se dispuso los
7 ml restantes de inoculado en un vial vacío. Se prepararon
triplicados de tales jeringuillas y viales para cada organismo.
Se reconstituyeron seis viales de Myoview^{TM}
inactivamente con 10 ml de solución salina normal y solución USP de
inyección de ácido ascórbico (concentración de 500 mg/ml de AA, 9
mg/ml de cloruro de sodio y 5 mg/ml de hidrosulfito de sodio a un
pH de 5,5 a 7,0), y luego se inocularon con el mismo inóculo como
anteriormente para controles positivos durante el ensayo (es decir,
sin conservante). No se prepararon controles positivos con
tecnecio-99m. Se dispensó el volumen en viales y
jeringuillas como anteriormente.
Se prepararon controles negativos como
duplicados de viales de Myoview^{TM} rellenos de solución salina
sin inóculos. Se dispensó el volumen en jeringuillas y viales como
anteriormente. Se incubó un conjunto de jeringuilla/vial y se
dispuso en TSA (ágar de soja triptona) como la especie de bacteria.
Se incubó un conjunto de jeringuilla/vial y se dispuso en SDA (ágar
de dextrosa Saboraud) TSA como las especies de moho y de
levadura.
Todas las jeringuillas y viales se mantuvieron a
22,5 \pm 2,5ºC hasta que se tomaron muestras. Se retiraron
muestras de cada jeringuilla y vial de acuerdo con el protocolo a
tiempos 0, 6, 24 y 72 horas, más 7 y 14 días. Se retiró una muestra
a las 48 horas para C. albicans, A. niger y P.
stutzeri. Se dispusieron las muestras con medio de crecimiento
fundido, se enfriaron y se incubaron. Se registró el número de
organismos recubiertos. Se muestra en la tabla 1 la reducción
logarítimica:
\vskip1.000000\baselineskip
Se reconstituyó un vial de Myoview^{TM} con
eluído de generadores de ^{99m}Tc de Amertec dando una
concentración radiactiva final de 5,4 mCi/cm^{3} (0,2
GBq/cm^{3}) (actividad normal) o 64,9 mCi/cm^{3} (2,4
GBq/cm^{3}) (actividad alta). Se preparó MYOVIEW24 como en el
ejemplo 2 con eluído de generadores de ^{99m}Tc dando una
concentración radiactiva final de 33,8 mCi/cm^{3} (1,25
GBq/cm^{3}) (actividad normal) o 64,9 mCi/cm^{3} (2,4
GBq/cm^{3}) (actividad alta). Se midió la RCP de todas las
preparaciones dentro de 15 a 30 minutos
post-reconstitución e inmediatamente tras uso a 1
hora post-reconstitución y se encontró en todos los
casos que era mayor de 90%. Se anestesiaron ligeramente (halotano)
ratas Wistar que pesaban de 150 a 200 g y se les inyectó por vía
intravenosa 0,15 cm^{3} de Myoview^{TM} reconstituido o
MYOVIEW24 mediante una vena lateral de la cola. Se determinó el
porcentaje de la radiactividad inyectada (expresado como dosis
inyectada en %) mediante disección y ensayo de radiactividad usando
un contador gamma de cristal doble a 2 minutos, 20 minutos, 1 hora
y 7 horas tras inyección de preparaciones de actividad normal o 24
horas tras inyección de preparaciones de alta actividad.
Los resultados del porcentaje de la
radiactividad inyectada en cada órgano o tejido puso de manifiesto
que no hubo diferencia significativa en la biodistribución de
tetrofosmina ^{99m}Tc administrada como MyoviewTM o MYOVIEW24 en
ratas macho o hembra. Ambos Myoview^{TM} y MYOVIEW24
mostraron:
(i) durante los primeros dos minutos tras
inyección la radiactividad en la sangre disminuyó rápidamente hasta
menos del 2% de la dosis inyectada;
(ii) la cantidad de radiactividad en el corazón
es aproximadamente 1,5% a los dos minutos tras la inyección (p.i.),
reduciéndose hasta aproximadamente 0,8% a las 7 horas p.i.;
(iii) a las 24 horas tras inyección la
eliminación corporal completa es aproximadamente 75% (60% fecal; 15%
urinaria). El sitio principal de radiactividad retenida en este
momento es el músculo del esqueleto.
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 5 ilustra los datos de biodistribución
equivalente para Myoview^{TM} y MYOVIEW24 en el órgano de interés
para Myoview^{TM}, es decir el corazón.
\vskip1.000000\baselineskip
Se estudió el efecto del ácido gentísico (AG)
como el radioprotector en lugar de ácido ascórbico (AA), en
combinación con parabenos es un Myoview^{TM} estabilizado, de
forma análoga al ejemplo 2. Así pues, se reconstituyó un kit de
Myoview^{TM} con eluído de ^{99m}Tc (1,5 ml), ácido gentísico (5
mg en 0,2 ml de BSI) y BSI (1,5 ml). Se analizó el RCP de acuerdo
con el ejemplo 2, con las preparaciones conservadas a temperatura
ambiente entre análisis. Los resultados son como siguen:
Claims (17)
1. Una composición radiofarmacéutica
estabilizada que comprende:
- (i)
- un complejo de metal de ^{99m}Tc;
- (ii)
- un radioprotector que comprende ácido ascórbico, ácido para-aminobenzoico o ácido gentísico, o una sal del mismo con un catión biocompatible;
- (iii)
- uno o más conservantes antimicrobianos de fórmula (I):
- \quad
- en la que R es alquilo C_{1-4},
- \quad
- y M es H o un catión biocompatible.
2. La composición radiofarmacéutica estabilizada
de la reivindicación 1, en la que el radioprotector es ácido
ascórbico o una sal de ascorbato del mismo con un catión
biocompatible.
3. La composición radiofarmacéutica estabilizada
de las reivindicaciones 1 y 2, en la que el complejo de metal de
^{9m}Tc es un complejo de ^{99m}Tc catiónico, lipófilo.
4. La composición radiofarmacéutica estabilizada
de las reivindicaciones 1 y 2, en la que el complejo de metal de
^{9m}Tc es neutro.
5. La composición radiofarmacéutica estabilizada
de la reivindicación 3, en la que el complejo de metal de ^{9m}Tc
catiónico, lipófilo se selecciona de:
TcO_{2}(tetrofosmina)_{2}^{+},
y
Tc(1-isociano-2-metoxi-2-metilpropano)_{6}^{+}.
6. La composición radiofarmacéutica estabilizada
de las reivindicaciones 1 a 5, en la que M es H.
7. La composición radiofarmacéutica estabilizada
de la reivindicación 6, en la que el conservante antimicrobiano
comprende metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno
o una combinación de los mismos.
8. La composición radiofarmacéutica estabilizada
de la reivindicación 7, en la que el conservante antimicrobiano
comprende una combinación de metilparabeno y propilparabeno.
9. La composición radiofarmacéutica de
^{99m}Tc estabilizada de la reivindicación 1, en la que:
- (i)
- el complejo de metal de ^{99m}Tc es TcO_{2}(tetrofosmina)_{2}^{+},
- (ii)
- el radioprotector comprende ácido ascórbico o una sal de ascorbato del mismo con un catión biocompatible.
10. La composición radiofarmacéutica de
^{99m}Tc estabilizada de la reivindicación 9, en la que el
conservante antimicrobiano comprende una combinación de
metilparabeno y propilparabeno.
11. Una preparación radiofarmacéutica estéril
adecuada para administración humana, que comprende la composición
de ^{99m}Tc estabilizada de las reivindicaciones 1 a 10 en
solución en una jeringuilla pre-rellenada.
12. Una preparación radiofarmacéutica estéril
adecuada para administración humana, que comprende la composición
de ^{99m}Tc estabilizada de las reivindicaciones 1 a 10 en un
recipiente.
13. Un kit no radiactivo para la preparación de
la composición radiofarmacéutica estéril de las reivindicaciones 11
ó 12 que comprende:
- (i)
- un ligando que forma el complejo de metal de ^{99m}Tc;
- (ii)
- un radioprotector que comprende ácido ascórbico, ácido para-aminobenzoico o ácido gentísico, o una sal de los mismos con un catión biocompatible;
- (iii)
- un conservante antimicrobiano de fórmula (I) de la reivindicación 1;
proporcionado en forma estéril en
uno o más
recipientes.
14. El kit no radiactivo de la reivindicación
13, en el que el ligando se selecciona de tetrofosmina o
1-isociano-2-metoxi-2-metilpropano.
15. El kit no radiactivo de las reivindicaciones
13 y 14, en el que el conservante antimicrobiano comprende
metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno o una combinación de los
mismos.
16. El kit no radiactivo de las reivindicaciones
13 a 15, en el que uno o más de los componentes del kit está
liofilizado.
17. Uso de una composición que comprende una
combinación de:
- (i)
- un radioprotector que comprende ácido ascórbico, ácido para-aminobenzoico o ácido gentísico, o una sal de los mismos con un catión biocompatible;
- (ii)
- uno o más conservantes antimicrobianos de fórmula (I):
- \quad
- en la que R es alquilo C_{1-4},
- \quad
- y M es H o un catión biocompatible;
- \quad
- tanto para estabilizar como para inhibir el crecimiento de microorganismos en preparaciones radiofarmacéuticas de ^{99m}Tc.
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