CN100475272C - 放射药物的稳定剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了放射药物的改善的稳定剂，所述稳定剂抑制通过两种降解机制产生的杂质，并表现出这样的作用：与常规稳定剂相比，延长了放射药物的制备后贮存期限。所述改善的稳定剂包含氨基取代的芳族羧酸或其盐、酯或酰胺与二膦酸或其盐的组合。

Description

放射药物的稳定剂
发明领域
本发明涉及稳定的放射药物组合物，以及制备稳定的放射药物组合物用的非放射性药盒。
发明背景
由于辐射分解或氧化还原反应，某些放射药物会发生降解，并因此表现出不良的不稳定性。制备放射药物，尤其是Tc-99m放射药物的非放射性药盒可能表现出下述两种不稳定性：
(i)非放射性组合物随时间的贮藏期限不稳定性，
(ii)形成后放射药物的不稳定性。
对于Tc-99m，第二种不稳定性称为重新配制后不稳定性。US4451451公开了用作锝非放射性药盒，包括用于制备二膦酸99mTc-络合物的药盒的稳定剂的对氨基苯甲酸(pABA)和类似物。
Tc-99m-六甲基亚丙基胺肟(下文中称为99mTc-HMPAO)是用作局部脑血流显像剂的市售放射药物。99mTc-HMPAO在重新配制后稳定性方面是特别不稳定的。99mTc-HMPAO通常是用含有HMPAO和亚锡离子的冷冻干燥的非放射性药盒制备的。亚锡离子的作用是将99mTc-过锝酸根(99mTcO4 -)，即氧化态的Tc(VI I)还原成Tc(V)氧化态的99mTc-HMPAO金属络合物。Tc-99m标记一小时后，99mTc-HMPAO的放射化学纯度(Rcp)仅为约80％，这样其必须在99mTc标记后30分钟内使用。
用Tc-99m放射标记后，99mTc-HMPAO的Rcp由于3种不同放射性杂质的增多而下降，这3种杂质是：源自99mTc-HMPAO的结构未知的亲水性次级99mTc络合物，99mTc-过锝酸根(99mTcO4 -)，和还原水解的锝[99mTc]。在这些杂质当中，次级络合物和99mTc-过锝酸根都是99mTc-HMPAO的降解产物；然而，据报道降解机制是不同的(J.Nucl.Med.29，1568-1576，1988)。
据信该次级络合物是当亲脂性99mTc-HMPAO络合物暴露于从过锝酸根还原步骤剩余的过量未氧化的锡(II)(即亚锡)时产生的。另一方面，99mTc-过锝酸根杂质是当99mTc-HMPAO和次级络合物被自由基氧化时产生的，这些自由基是由于放射作用，即溶剂的辐射分解而在溶液中产生的。
因此，为了抑制99mTc-过锝酸根和次级络合物杂质的产生，已有人公开了加入稳定剂。Nucl.Med.Biol.7，675-680(1989)；Eur.J.Nucl.Med.16，541(1990)；Eur.J.Nucl.Med.20，661-666(1993)和Eur.J.Nucl.Med.22，1163-1172(1995)都报道了试图通过加入下述物质来稳定99mTc-HMPAO：2，5-二羟苯甲酸、十羟基焦磷酸钠、亚甲蓝、氯化钴等。特别是，在放射标记后加入亚甲蓝，能将重新配制后4小时的99mTc-HMPAO的Rcp提高至至少80％。类似地，已经发现，在放射标记后加入氯化钴，能将重新配制后6小时的99mTc-HMPAO的Rcp提高至至少80％。
据信亚甲蓝和氯化钴稳定99mTc-HMPAO的机制基本上是相同的。都是在溶液中达到氧化还原平衡，并氧化过量锡(II)，由此稳定了99mTc-HMPAO。然而，当在Tc-99m放射标记步骤之前还原性锡(II)与亚甲蓝或氯化钴在溶液中共存时，锡(II)还原剂被完全氧化，于是Tc-99m标记变得不可能，因为不再有还原剂来还原Tc(VII)99mTc-过锝酸根。也就是说，当使用亚甲基或氯化钴作为99mTc-HMPAO的稳定剂时，必须在Tc-99m放射标记步骤之后加入，并且不能与配体(HMPAO)和99mTc-过锝酸盐预混合。因此，采用这样的稳定剂的制备99mTc-HMPAO用的任何药盒都必须由两个小瓶构成(下文中称为2-瓶药盒)。一个小瓶是装有HMPAO配体和锡(II)还原剂以及其它赋形剂的冷冻干燥的小瓶。另一个小瓶是装有稳定剂(亚甲蓝或氯化钴)的小瓶。因此，迄今为止，现有技术中稳定99mTc-HMPAO的最成功方法都需要使用2-瓶药盒。
当制备99mTc-HMPAO用的药盒是2-瓶药盒时，放射标记操作比用于单瓶药盒中的要复杂，并包括下述两个步骤：
(1)将99mTc-过锝酸盐溶液加到装有HMPAO配体的小瓶中，并通过振摇将所得混合物混合；
(2)将第二个小瓶中的稳定剂溶液(例如亚甲蓝或氯化钴)加到在第一个小瓶内的步骤(1)所得重新配制的混合物中。
需要控制第一个步骤与第二个步骤之间的时间，以尽可能接近2分钟。时间太短，99mTc-HMPAO络合物的形成可能不完全，这样在过锝酸原料完全还原之前，加入的稳定剂可能通过氧化亚锡离子而对Rcp带来不利影响。时间太长，就耽搁了稳定作用。在这样的操作中，还需要注意加入的溶液的量。操作者还必须小心以确保在任何步骤没有将小瓶不利地混淆。此外，由于多次操作，放射剂量影响操作者的危险性增加。另外，当把亚甲蓝加到99mTc-HMPAO中时，产生了沉淀，这样必需过滤步骤，因此使得操作变得更复杂。
所以需要既具有贮藏期限稳定性也具有放射标记后稳定性的制备99mTc-HMPAO用的单瓶药盒。本发明提供了能解决该问题并使用简单的药盒。
本发明
本发明涉及放射药物的稳定剂，所述稳定剂包含氨基取代的芳族羧酸或其盐、酯或酰胺与二膦酸或其盐的组合，条件是放射药物不是二膦酸的金属络合物。
发明详述
在第一个方面，本发明提供了稳定的放射药物组合物，其中包含：
(i)放射药物；
(ii)氨基取代的芳族羧酸或其盐、酯或酰胺；
(iii)二膦酸或其盐，
条件是放射药物不是二膦酸的金属络合物。
术语“氨基取代的芳族羧酸”是指其中芳族羧酸的芳环上的至少一个氢原子被至少一个氨基取代的化合物。芳基优选是苯。优选的氨基取代的芳族羧酸是：2-氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸(pABA)、3，5-二氨基苯甲酸和4-氨基水杨酸。其中4-氨基苯甲酸(pABA)是特别优选的。
合适的氨基取代的芳族羧酸的盐是具有生物相容阳离子的盐。术语“生物相容阳离子”是指与电离的带负电荷的基团(在这里是羧酸根)形成盐的带正电荷的抗衡离子，其中所述带正电荷的抗衡离子也是无毒的，因此适于对哺乳动物体、尤其是人体给药。合适的生物相容阳离子的实例包括：碱金属离子(例如钠离子或钾离子)；碱土金属离子(例如钙离子、镁离子和钡离子)；和铵离子。优选的生物相容阳离子是钠离子。优选的本发明盐包括：2-氨基苯甲酸钠、3-氨基苯甲酸钠、4-氨基苯甲酸钠(NapABA)、3，5-二氨基苯甲酸钠、4-氨基水杨酸钠、2-氨基苯甲酸钾、3-氨基苯甲酸钾、4-氨基苯甲酸钾、3，5-二氨基苯甲酸钾和4-氨基水杨酸钾。4-氨基苯甲酸钠(NapABA)是特别优选的。
合适的芳族羧酸酯包括甲酯、乙酯或丙酯。优选的酯是：2-氨基苯甲酸甲酯、3-氨基苯甲酸甲酯、4-氨基苯甲酸甲酯、3，5-二氨基苯甲酸甲酯、4-氨基水杨酸甲酯、2-氨基苯甲酸乙酯、3-氨基苯甲酸乙酯、4-氨基苯甲酸乙酯、3，5-二氨基苯甲酸乙酯、4-氨基水杨酸乙酯、2-氨基苯甲酸丙酯、3-氨基苯甲酸丙酯、4-氨基苯甲酸丙酯、3，5-二氨基苯甲酸丙酯和4-氨基水杨酸丙酯。
合适的氨基取代的芳族羧酸的酰胺是通过用氨或具有至少一个氨基的化合物将芳族羧酸的羧基衍生化而形成的酰胺，并包括诸如2-氨基苯甲酰胺、3-氨基苯甲酰胺和4-氨基苯甲酰胺。
合适的本发明二膦酸是1，1-或1，2-二膦酸，或胺的二膦酸衍生物例如乙二胺四膦酸(EDTMP)。1，1-二膦酸是优选的，例如亚甲基二膦酸(MDP)、羟甲基二膦酸(HMDP)、羟乙基二膦酸(HEDP)。亚甲基二膦酸(MDP)和羟甲基二膦酸(HMDP)是特别优选的。合适的二膦酸盐是具有如上所定义的生物相容阳离子的盐。优选的二膦酸盐包括：亚甲基二膦酸钠、羟甲基二膦酸钠、羟乙基二膦酸钠、乙二胺四膦酸钠、亚甲基二膦酸铵、羟甲基二膦酸铵、羟乙基二膦酸铵和乙二胺四膦酸铵。
本发明放射药物的稳定剂优选为4-氨基苯甲酸钠(NApABA)与亚甲基二膦酸(MDP)或羟甲基二膦酸(HMDP)的组合。
虽然不希望受缚于理论，但是据信本发明稳定剂按下述方式起作用：
氨基取代的芳族羧酸或其盐、酯或酰胺具有还原能力，能将溶液辐射分解所产生的氧化性自由基除去，因此就抑制了自由基对放射药物造成氧化性破坏。另一方面，当放射标记后剩余过量锡(II)还原剂时，二膦酸或其盐抑制过量亚锡离子还原降解放射药物。本发明惊奇地发现，这样的稳定剂可在单一步骤放射药物制备中存在而不会：
(i)阻止或妨碍放射药物前体的亚锡还原，以及随后对Rcp的不利影响；
(ii)与放射金属络合以形成不良放射性杂质(例如放射性核素的二膦酸络合物)。
因此，加入到放射药物中的二膦酸或其盐的量取决于包含在药物制剂或药盒中的还原性锡(II)的量。能有效地稳定放射药物的二膦酸或其盐的量为1-10摩尔/摩尔亚锡、优选2-8摩尔/摩尔亚锡、最优选4-6摩尔/摩尔亚锡。
本发明放射药物的放射性核素是γ-射线或β-射线发射体，优选Tc-99m、Re-186或Re-188，最优选Tc-99m。γ-射线发射体主要用于放射诊断，β-射线发射体主要用于放射治疗。
当把本发明放射诊断性放射药物给到人体内时，所用的放射性水平为370-1,480MBq，优选为370-1,110MBq。当把本发明放射治疗性放射药物给到人体内时，放射性水平为37-18,500MBq，优选为370-7,400MBq。
放射药物包含易于被还原剂(之所以存在是为了帮助放射性核素标记)的还原作用或因辐射分解而降解的活性组分。通过使用本发明稳定剂组合物来稳定这样的活性组分，能够将放射标记后的使用寿命比现有技术延长至少两倍。当活性组分包括具有四配位二胺二肟供体的配体，尤其是d，1-六甲基亚丙基胺肟或HMPAO(exametazime)、4，9-二氮杂-3，3，10，10-四甲基十二烷-2，11-二酮二肟(PnAO)、和类似化合物时，本发明稳定剂是特别有用的。
另一方面，本发明提供了制备上述稳定的放射药物组合物用的非放射性药盒，其中包含：
(i)氨基取代的芳族羧酸或其盐、酯或酰胺；
(ii)二膦酸或其盐，
条件是放射药物不是二膦酸的金属络合物。
因此，可将本发明放射药物的稳定剂与配体在放射标记之前预混合，使得有可能配制出制备稳定的放射药物(不是二膦酸稳定剂的放射性核素络合物)用的单瓶非放射性药盒。这简化了现有技术2-瓶药盒的标记操作，缩短了标记时间，并减小了操作者暴露于有害放射的危险性。本发明单瓶药盒还具有延长的放射性配制后稳定性，对于药盒的使用者例如临床医师，这又延长了使用寿命。
本发明合适的非放射性药盒包含0.01-10mg氨基取代的芳族羧酸或其盐、酯或酰胺和0.01-1mg二膦酸或其盐。当药盒包含亚锡时，有效地起稳定作用的二膦酸或其盐的量是1-10摩尔/摩尔亚锡。二膦酸或其盐的比例优选为2-8摩尔/摩尔亚锡、最优选4-6摩尔/摩尔亚锡。
在第三个方面，本发明公开了二膦酸或其盐作为放射药物的稳定剂的应用，条件是放射药物不是二膦酸的金属络合物。合适的二膦酸盐是具有如上所定义的生物相容阳离子的那些。放射药物优选还在制剂中包含亚锡。放射药物最优选包含99mTc。用作稳定剂的二膦酸或其盐优选为亚甲基二膦酸(MDP)、羟甲基二膦酸(HMDP)、羟乙基二膦酸(HEDP)、乙二胺四膦酸(EDTMP)、和它们的盐。
在第四个方面，本发明公开了二膦酸或其盐作为制备放射药物用的非放射性药盒的稳定剂的应用，条件是放射药物不是二膦酸的金属络合物。合适的二膦酸盐是具有如上所定义的生物相容阳离子的那些。非放射性药盒优选还在制剂中包含亚锡。非放射性药盒最优选用于制备99mTc放射药物。用作稳定剂的二膦酸或其盐优选为亚甲基二膦酸(MDP)、羟甲基二膦酸(HMDP)、羟乙基二膦酸(HEDP)、乙二胺四膦酸(EDTMP)、和它们的盐。
附图说明
附图1比较了用组合物III、组合物III+乳糖和制备99mTc-HMPAO用的市售药盒制得的99mTc-HMPAO的Rcp变化，其中所述组合物分别在重新配制前贮藏6个月。
用下述实施例更详细地描述本发明：
实施例1是两步法的比较实施例(包括现有技术稳定剂例如氯化钴)。加入3小时后99mTc-HMPAO的Rcp至少为80％视为有效的稳定。然而，从表1中可清楚地看出，满足该标准的唯一稳定剂是氯化钴。
实施例2表明了在一步法中，使用作为稳定剂的两种化合物的混合物可有效地将99mTc-HMPAO稳定，并且该稳定性显著地超过了使用实施例1的两步法所达到的稳定性。
实施例3提供了在一步法中优化MDP/NapABA和HMDP/NapABA组合的数据。Sn2+与MDP/HMDP的摩尔比保持恒定(1∶5)，而加入的量不同。
实施例4表明了制备99mTc放射药物用的冷冻干燥的非放射性药盒可用本发明组合物来制备。表明了乳糖(已知的冷冻干燥制剂的低温防护赋形剂)可用于在延长的贮藏期限内保护亚锡水平。
实施例5表明了HMDP/NapABA组合也是99mTc-HMPAO的有效稳定剂。
实施例6提供了与在黑暗中于4℃贮藏的时间呈函数关系的冷冻干燥药盒的亚锡或锡(II)含量的数据，并表明组合物III+乳糖中的还原性锡(II)的量比组合物III中的高。此外，组合物III中还原性锡(II)的量随着贮藏时间的延长有下降的趋势。因此，当把冷冻干燥药盒贮藏长时间后，可在药盒组合物中使用乳糖来将锡(II)还原剂的量保持在恒定水平。
实施例7比较了贮藏6个月后本发明冷冻干燥药盒的Rcp与由市售药盒制备的99mTc-HMPAO的Rcp。对于市售药盒，Rcp随着重新配制后时间的延长而下降，但是对于组合物III和组合物III+乳糖，重新配制后6个小时的Rcp为至少80％。这表明虽然不含有乳糖的亚锡水平表现出轻度下降(实施例5)，但是这种下降不影响药盒的性能。
实施例8表明含有稳定剂组合物HMDP/NapABA的冷冻干燥药盒具有有效的贮藏期限。
实施例9比较了使用本发明药盒组合物III和组合物III+乳糖与市售99mTc-HMPAO药盒制剂制备的99mTc-HMPAO在大鼠中的生物分布。结果发现在靶器官中的摄取没有显著差异。这包括脑，其是使用现有市售99mTc-HMPAO剂的成象诊断应用。这些结果表明，所加的未存在于市售药盒中的化合物(MDP、NapABA和乳糖)没有对99mTc放射药物的生物性能带来不利影响。
实施例10描述了适用于制备本发明制剂的冷冻干燥药盒的不同冷冻干燥方法。
实施例11比较了实施例10的不同冷冻干燥药盒的Rcp。
实施例1：使用单一稳定剂的99mTc-HMPAO的Rcp：两步法(比较实施例)
使用制备99mTc-HMPAO用的市售药盒(CERETECTM)制得的99mTc-HMPAO在重新配置后一小时的放射化学纯度(Rcp)是80％，之后Rcp随着时间的延长而降低。另一方面，对于用氯化钴稳定的99mTc-HMPAO，放射标记后6小时的Rcp是80％。实验了下述已知的可药用化合物和添加剂：抗坏血酸、抗坏血酸钠、2，5-二羟苯甲酸、2，5-二羟苯甲酸乙醇酰胺、亚甲基二膦酸(MDP)、琥珀酸、4-氨基苯甲酸(pABA)和4-氨基苯甲酸钠(NapABA)。
向分别装有0.5mg HMPAO和4.0μg Sn2+(亚锡)的10个小瓶中分别加入过锝酸钠(在5ml盐水中的1.48GBq)以进行放射标记。对于这10个重新配置的小瓶，放射标记后2分钟向其中的9个瓶中分别加入表1所示化合物。对余下的小瓶不加入任何物质。在该加入后的1分钟和3小时，从每个瓶中取出等分试样，并通过联合的三色谱系统(固定相/展开剂：硅胶/甲基乙基酮，硅胶/盐水，滤纸/50％乙腈的水混合物)测定Rcp。结果如表1所示：
表1：加入单一稳定剂后99mTc-HMPAO的放射化学纯度(Rcp)(％，n＝3)
  添加剂的名称(量)   加入1分钟后的Rcp(％)   加入3小时后的Rcp(％)
  没有添加剂   87±4   38±15
  氯化钴(200μg)   94±3   89±2
  抗坏血酸(4.5μg)   83*   41*
  抗坏血酸钠(10mg)   90*   51*
  2，5-二羟苯甲酸(30μg)   87±2   77±3
  2，5-二羟苯甲酸乙醇酰胺(30μg)   61±3   29±13
  亚甲基二膦酸(10μg)   79*   30*
  4-氨基苯甲酸(30μg)   80±8   67±5
  4-氨基苯甲酸钠(30μg)   69±5   39±11
  琥珀酸(30μg)   51*   14*
注：*：n＝1
实施例2：测定通过两种化合物的组合来稳定99mTc-HMPAO：一步法
所测定的组合是：
(i)抗坏血酸与羟甲基二膦酸(HMDP)；
(ii)4-氨基苯甲酸钠(NapABA)与亚甲基二膦酸(MDP)。
制备含有0.5mg HMPAO，4.0μg Sn2+、1.0μg HMDP和0.5μg抗坏血酸的组合物(组合物A)，和包含0.5mg HMPAO、5.4μg Sn2+、40.5μg MDP和0.5mg NapABA的组合物(组合物B)。向A和B中分别加入过锝酸钠(1.48GBq，5ml)以进行标记。3小时后，分别取出等分试样，并通过联合的三色谱系统(固定相/展开剂：硅胶/甲基乙基酮，硅胶/盐水，滤纸/50％乙腈的水混合物)测定Rcp。
对于组合物A，Tc-99m标记后3小时99mTc-HMPAO的Rcp是约62％，对于组合物B是约80％。
实施例3：优化稳定剂组成：一步法
如表2所示，制备6种不同的样本组合物，并在黑暗中于4℃贮藏。在每个时间点(贮藏1、7、31和32天)将装有每种制剂的一个小瓶取出来，并加入过锝酸钠(1.48GBq，5ml)。加入过锝酸盐6小时后，从每个小瓶中取出等分试样，并通过联合的三色谱系统(固定相/展开剂：硅胶/甲基乙基酮，硅胶/盐水，滤纸/50％乙腈的水混合物)测定Rcp。结果如表2所示：
表2：样本组合物和放射标记6小时后99mTc-HMPAO的Rcp(n＝1，*n＝3)
Figure C0181150100131
注：*n＝3.
组合物II、III和V表现出，即使将样本在黑暗中于4℃贮藏32天，重新配置后6小时的Rcp为至少80％。因而将表现出较高Rcp的组合物III和V用作随后实验的基础。
实施例4：通过MDP和NapABA的组合稳定99mTc-HMPAO：使用冷冻干燥药盒的一步法
使用实施例3的组合物III、和通过将乳糖加到组合物III中制得的组合物(在下文中称为组合物III+乳糖)来分别制备四批冷冻干燥药盒。下面所示化合物的量相当于制备约100个冷冻干燥药盒小瓶的规模。
首先，将无水氯化亚锡(25.8mg)和MDP(122mg)溶解在0.1M盐酸(1,000ml)中。所得溶液在下文中称为溶液1。将d，1-HMPAO(100mg)和NapABA(100mg)溶解在溶液1(100ml)中，以获得在下文中称为溶液2的溶液。将溶液2分成两份，每份50ml，用氢氧化钠将其中一份的pH调节至8.5-9.0，然后通过量筒用水将总体积调节至100ml。在另一份50ml溶液中溶解300mg乳糖一水合物，用氢氧化钠将所得溶液的pH调节至8.5-9.0，然后通过量筒用水将总体积调节至100ml。将所得的各1.0ml溶液置于每个小瓶中，在-50℃--78℃冷冻，然后冷冻干燥约24小时。冷冻干燥完全后，将小瓶密封，并将冷冻干燥药盒在黑暗中于4℃贮藏。将相同操作重复4次以制备4批单独的组合物III与组合物III+乳糖。批号ID-01-ID-04是组合物III，批号ID-05-ID-08是组合物III+乳糖。每批的制备条件和结果如表3所示。
表3：每批的制备条件和结果
  批号   冷冻前的pH   冷冻温度(℃)   制备的小瓶数目   性质#
  ID-01   9.0   -50   99   一般
  ID-02   9.0   -78   90   不好
  ID-03   8.5   -78   39   不好
  ID-04   9.0   -50   99   一般
  ID-05   9.0   -50   91   良好
  ID-06   9.0   -78   92   良好
  ID-07   8.5   -78   94   良好
  ID-08   8.5   -50   91   良好
#“性质”是指冷冻干燥期间的性状：
良好＝冷冻干燥药盒中的结块保持良好；
一般＝冷冻干燥药盒中的结块部分破碎，但是在冷冻干燥期间小瓶中的粉末没有损失；
不好＝冷冻干燥药盒中的结块完全破碎，并且在冷冻干燥期间某些粉末从小瓶中遗失
在除ID-03(是组合物III)的所有批次中，至少生产了90瓶。在组合物III的4批当中，只有ID-03的pH在冷冻前调节至8.5。此外，对于组合物III+乳糖，即使在冷冻前将pH调节至8.5(ID-07，ID-08)，也生产了至少90瓶。因此，对于不含乳糖的组合物III，当生产了冷冻干燥药盒时，需要将pH调节至9.0。
实施例5：通过HMDP和NapABA的组合稳定99mTc-HMPAO：使用冷冻干燥药盒的一步法
使用实施例3的组合物V和通过将乳糖加到组合物V中制得的组合物(下文中称为组合物V+乳糖)来分别制备一批冷冻干燥药盒。以与实施例4非常相似的方式制备冷冻干燥药盒，除了溶液1稍微不同：在本实施例中，将无水氯化亚锡(25.8mg)和HMDP-2Na(132。0mg)溶解在0.1M盐酸(1000mL)中。批号ID-09是组合物V，批号ID-10是组合物V+乳糖。每批的制备条件和结果如表4所示。
表4：每批的制备条件和结果
  批号   冷冻前的pH   冷冻温度(℃)   制备的小瓶数目   性质#
  ID-09   8.8   -50   49   一般
  ID-10   8.8   -50   45   良好
#-定义同实施例4
实施例6：测定与贮藏时间有关的冷冻干燥药盒中锡(II)的量
将已经在黑暗中于4℃贮藏1天、3个月和6个月的装有组合物III(ID-01、02、03和04)、组合物III+乳糖(ID-05、06、07和08)、组合物V(ID-09)和组合物V+乳糖(ID-10)的小瓶温热至室温。然后通过吸收度法测定锡(II)的量。所得结果如表5所示。
表5：测定的还原性锡(II)的量(μg/瓶，n＝2)
  贮藏1天   贮藏3个月   贮藏6个月
  组合物III   9.5±0.2   9.1±0.5   8.7±0.5
  组合物III+乳糖   10.3±0.5   10.5±0.5   10.8±0.4
  组合物V   10.1±0.0   -   -
  组合物V+乳糖   10.3±0.3   -   -
注：每个值是4批的平均值
实施例7：贮藏6个月后含有MDP和NapABA的冷冻干燥药盒的放射化学纯度
分别使用4批在实施例4中制得的组合物III和组合物III+乳糖以测定其在黑暗中于4℃贮藏6个月后的放射化学纯度。
将装有冷冻干燥的组合物III(ID-01、02、03和04)和组合物III+乳糖(ID-05、06、07和08)的小瓶在黑暗中于4℃贮藏6个月。贮藏1天、1个月、3个月和6个月后，让小瓶升至室温，并进行Tc99m标记。向装有每批组合物的各个小瓶中加入过锝酸钠(1.48GBq，5ml)。2分钟、1小时、3小时和6小时后，取出等分试样，并通过联合的三色谱系统(固定相/展开剂：硅胶/甲基乙基酮，硅胶/盐水，滤纸/50％乙腈的水混合物)测定Rcp。6小时后获得的结果如表6所示。当贮藏6个月后将组合物III与组合物III+乳糖放射标记时，同时将过锝酸钠(1.48GBq/5ml)加到制备99mTc-HMPAO用的市售药盒(含有0.5mg HMPAO和4.0μg Sn2+)中以用作对照。1分钟、1小时、3小时和6小时后，取出等分试样，并以相同方法测定Rcp。所得结果如附图1所示。
表6：用MDP和NapABA的组合重新配制6小时后与贮藏时间有关的99mTc-HMPAO的Rcp。
实施例8：贮藏1个月后含有HMDP和NapABA的冷冻干燥药盒的放射化学纯度
分别使用1批在实施例5中制得的组合物V和组合物V+乳糖以测定其在黑暗中于4℃贮藏1个月后的放射化学纯度。以相同方式测定Rcp。所得结果如表7所示。
表6：用HMDP和NapABA的组合重新配制6小时后与贮藏时间有关的99mTc-HMPAO的Rcp。
Figure C0181150100162
实施例9：在大鼠中的生物分布
向在实施例4中制备的分别装有组合物III(ID-02)和组合物III+乳糖(ID-06)的小瓶中以1.48GBq/5ml的比例加入过锝酸钠以进行放射标记。2小时后，将3.0-3.7MBq重新配制的溶液通过尾静脉施用给已经用硫喷妥钠预先麻醉的雌性Sprague-Dawley大鼠(体重为140-170g)。给药后一小时，将大鼠处死，并用NaI单道分析器测定各个器官中的放射性。单独向制备99mTc-HMPAO用的市售药盒中以1.48GBq/5ml的比例加入过锝酸钠。以相同方式，在重新配制15分钟后将3.0-3.7MBq该溶液施用给相同种类的大鼠，并测定放射性在各个器官中的生物分布。所得结果如表8所示：
表8：给药1小时后市售99mTc-HMPAO、组合物III(ID-02)与组合物III+乳糖(ID-06)在雌性大鼠中的生物分布(上行：％ID/器官，下行：％ID/g，n＝5)。
  市售<sup>99m</sup>Tc HMPAO   组合物III(ID-02)   组合物III+乳糖(ID-06)
  脑   1.66±0.130.96±0.07   1.65±0.100.96±0.15   1.73±0.151.01±0.07
  血液   15.38±0.721.56±0.04   14.41±1.681.64±0.06   14.07±1.511.45±0.18
  心脏   0.81±0.041.61±0.08   0.85±0.031.75±0.10   0.90±0.101.72±0.03
  肺   3.41±0.204.05±0.28   3.15±0.184.26±0.29   3.39±0.384.14±0.36
  肝脏   5.91±0.201.10±0.07   6.49±0.481.36±0.13   7.68±0.381.44±0.14
  脾   0.78±0.102.17±0.12   0.79±0.182.24±0.12   0.86±0.122.25±0.21
  肾   4.27±0.274.39±0.16   5.04±0.484.78±0.64   4.81±0.314.46±0.21
  胃   1.41±0.540.49±0.17   2.15±0.461.24±0.43   1.70±0.790.93±0.54
  小肠   17.27±0.852.86±0.17   17.61±0.873.47±0.33   20.23±1.503.94±0.46
  大肠   2.08±0.250.35±0.03   2.14±0.340.40±0.04   2.05±0.240.34±0.03
  皮肤   0.78±0.610.39±0.04   0.68±0.550.37±0.09   0.51±0.340.31±0.09
肌肉   0.91±0.490.28±0.03   0.67±0.41029±0.03   0.49±0.210.16±0.02
  尿   12.36±1.18   11.78±2.18   12.07±1.11
  尸体   36.96±0.830.34±0.02   37.76±2.180.37±0.02   33.95±1.370.31±0.01
实施例10：制备冷冻干燥药盒的方法
通过两种方法制备冷冻干燥药盒(实施例6的组合物V+乳糖)。第一种方法(ID-11)类似于实施例5的方法，但是改变溶液2，将d，1-HMPAO(250mg)、NapABA(250mg)和乳糖一水合物(1.5g)溶解在溶液1(250mL)中。将该溶液加到水(250mL)中，并调节至pH 8.9。ID-11的制备条件和结果如表9所示。
第二种方法(ID-12)如下所示。
将乳糖一水合物(3.03g)、NapABA(505mg)、d，1-HMPAO(505mg)、HMDP(66.6mg)和无水氯化亚锡(13.1mg)以所述顺序溶解在0.1M盐酸(1000mL)中。然后将该溶液调节至pH 9.4。ID-12的制备条件和结果如表9所示。
表9
Figure C0181150100181
#-定义同实施例4
实施例11：通过不同方法制得的冷冻干燥药盒的RCP
使用实施例10的冷冻干燥药盒来测定RCP。按照与实施例7相同的方法测定RCP。所得结果如表10所示。
表10
Figure C0181150100182

Claims (18)

1.一种稳定的放射药物组合物，其中包含：
(i)易于发生还原降解或辐射分解的放射药物，所述放射药物包含放射性核素与配体的金属络合物；
(ii)用于所述放射药物的第一种稳定剂，其包含氨基取代的芳族羧酸或其盐、酯或酰胺；
(iii)用于所述放射药物的第二种稳定剂，其包含二膦酸或其盐，
其中所述第一种稳定剂和第二种稳定剂以有效地稳定所述放射药物的量存在，条件是放射药物不是二膦酸的金属络合物。
2.权利要求1的组合物，其中所述氨基取代的芳族羧酸或其盐、酯或酰胺选自：2-氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、3，5-二氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、及其盐、酯和酰胺。
3.权利要求1和2的组合物，其中所述二膦酸或其盐选自：亚甲基二膦酸、羟甲基二膦酸、羟乙基二膦酸、乙二胺四膦酸、及其盐。
4.权利要求1-3的组合物，其中所述氨基取代的芳族羧酸或其盐、酯或酰胺是4-氨基苯甲酸钠，且二膦酸是亚甲基二膦酸。
5.权利要求1-4的组合物，其中所述放射药物包含γ-射线发射体或β-射线发射体。
6.权利要求5的组合物，其中所述放射药物包含Tc-99m、Re-186或Re-188。
7.权利要求1的组合物，其中所述配体是胺肟。
8.权利要求7的组合物，其中所述胺肟选自d，1-六甲基亚丙基胺肟和4，9-二氮杂-3，3，10，10-四甲基十二烷-2，11-二酮二肟。
9.用于制备权利要求1的稳定的放射药物组合物的非放射性药盒，其中包含：
(i)包含氨基取代的芳族羧酸或其盐、酯或酰胺的第一种稳定剂；
(ii)包含二膦酸或其盐的第二种稳定剂，
(iii)与放射药物的放射性核素形成金属络合物的配体；
条件是放射药物不是二膦酸的金属络合物。
10.权利要求9的药盒，其中包含0.01-10mg氨基取代的芳族羧酸或其盐、酯或酰胺和0.01-1mg二膦酸或其盐。
11.权利要求9或10的药盒，其中还包含锡(II)还原剂，其中所述二膦酸或其盐与锡(II)的摩尔比为1-10。
12.权利要求9-11的药盒，其中所述配体是胺肟。
13.权利要求12的药盒，其中所述胺肟选自d，1-六甲基亚丙基胺肟和4，9-二氮杂-3，3，10，10-四甲基十二烷-2，11-二酮二肟。
14.冷冻干燥的权利要求9-13的药盒。
15.二膦酸或其盐作为易于发生还原降解或辐射分解的放射药物的稳定剂的应用，其中所述放射药物包含放射性核素与配体的金属络合物，条件是放射药物不是二膦酸的金属络合物。
16.二膦酸或其盐作为制备易于发生还原降解或辐射分解的放射药物用的非放射性药盒的稳定剂的应用，其中所述放射药物包含放射性核素与配体的金属络合物，条件是放射药物不是二膦酸的金属络合物。
17.权利要求15和16的应用，其中所述放射药物包含Tc-99m。
18.权利要求15-17的应用，其中所述二膦酸选自：亚甲基二膦酸、羟甲基二膦酸、羟乙基二膦酸、乙二胺四膦酸、及其盐。
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