JP6067580B2

JP6067580B2 - オキシム連結反応の放射性安定化におけるアニリンの使用

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Publication number: JP6067580B2
Application number: JP2013546219A
Authority: JP
Inventors: インジェル，トーグリム; オスボーン，ナイジェル
Original assignee: GE Healthcare Ltd
Current assignee: GE Healthcare Ltd
Priority date: 2010-12-21
Filing date: 2011-12-15
Publication date: 2017-01-25
Anticipated expiration: 2031-12-15
Also published as: AU2011349698A1; SG191218A1; JP2014508126A; US20130274436A1; EP2654798A1; ES2739504T3; MX2013007364A; CN103370084B; NZ612151A; WO2012087725A1; KR20130132941A; CN103370084A; CA2822583A1; RU2013128354A; EP2654798B1; US9567372B2; BR112013015580A2

Description

本発明は、アニリンを用いてオキシム連結反応を放射性安定化すると共に触媒する方法に関する。

オキシム連結又はイミン形成におけるアニリンの使用は、全体の反応速度を増大する点で効果的であり、かつかかる反応がより低い酸性ｐＨ値で起こることを可能にすることが示されている（Ａ．Ｄｉｒｋｓｅｎ，ら，“ＮｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃＣａｔａｌｙｓｉｓｏｆＯｘｉｍｅＬｉｇａｔｉｏｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４５，７５８１−７５８４Ａ．Ｄｉｒｋｓｅｎ，Ｔ．Ｈａｃｋｅｎｇ及びＰ．Ｄａｗｓｏｎ）。しかし、かかる反応は非放射性標識化合物に限定されている。

米国特許出願公開第２０１１／１１７０１６号

以下により詳細に記載するように、驚くべきことに、アニリンを使用して、放射性標識された反応物質のオキシム連結又はイミン形成反応を放射性安定化することができ、改善された反応動力学と顕著な放射性安定化という予想外の結果が得られることが判明した。

本発明は、各々本明細書に記載されている以下の放射性標識アルデヒド（Ｉ）を以下のアミノオキシ（ＩＩ）と以下のアニリン（ＩＩＩ）の存在下で反応させて以下の放射性標識イミン−オキシ（ＩＶ）を形成する工程を含む放射性安定化する方法を提供する。

本発明はまた、各々本明細書に記載されている以下のアルデヒド（Ｖ）を以下の放射性標識アミノオキシ（ＶＩ）と以下のアニリン（ＩＩＩ）の存在下で反応させて以下の放射性標識イミン−オキシ（ＶＩＩ）を形成する工程を含む放射性安定化する方法も提供する。

本発明はさらに、各々本明細書に記載されている以下の放射性標識アルデヒド（ＶＩＩＩ）を以下のアミノオキシ（ＩＸ）と以下のアニリン（ＩＩＩ）の存在下で反応させて以下の放射性標識イミン−オキシ（Ｘ）を形成する工程を含む放射性安定化する方法を提供する。

本発明はさらに、各々本明細書に記載されている以下のアルデヒド（ＸＩ）を以下の放射性標識アミノオキシ（ＸＩＩ）と以下のアニリン（ＩＩＩ）の存在下で反応させて以下の放射性標識イミン−オキシ（ＸＩＩＩ）を形成する工程を含む放射性安定化する方法を提供する。

本発明の放射性安定化する方法においてアニリンを使用することによって、（ｉ）高まった反応動力学と、驚くべきことに（ii）顕著な放射性安定化という２つの明確な利点が得られる。従って、本発明の放射性安定化する方法において使用するアニリンは予想外に触媒と放射性安定化剤の両方としての二元の機能性を示す。放射性安定化の増大によって、殊に高い放射能の、得られる放射性標識イミン−オキシの収率の増大が可能になる。

放射性標識アルデヒド
本発明の放射性安定化方法で使用される放射性標識アルデヒド（Ｉ）は、本明細書に記載されているアミノオキシと反応することができる、本明細書に記載されている少なくとも１種の放射性同位体で標識されたあらゆるアルデヒドであることができる。本発明の一実施形態では、放射性標識アルデヒドは次式（ＶＩＩＩ）の化合物である。

式中、
Ｒ₁ ^*は、あらゆる放射性標識された有機又は生物学的部分であることができる。本発明によると、放射性標識された有機又は生物学的部分は、各々本明細書に記載されている少なくとも１種の放射性同位体／放射性核種を含有する有機又は生物学的部分である。

Ｒ₁ ^*の放射性標識は、限定されることはないが米国特許出願公開第２００８／０２７９７７１号（援用によりその全体が本明細書の内容の一部をなす）に記載されているイメージング部分を含めて当技術分野で公知のあらゆる放射性同位体又は放射性核種であることができる。好ましくは、放射性同位体又は放射性核種はイメージング（例えば、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ）に適した放射性同位体／放射性核種である。一実施形態では、放射性核種はＰＥＴイメージングに適した放射性同位体である。より好ましくは、放射性核種は¹¹Ｃ、¹³Ｎ、¹⁵Ｏ、⁶⁸Ｇａ、⁶²Ｃｕ、¹⁸Ｆ、⁷⁶Ｂｒ、¹²⁴Ｉ又は¹²⁵Ｉであり、さらにより好ましくは、放射性核種は１８Ｆである。一実施形態では、放射性核種はＳＰＥＣＴイメージングに適した放射性同位体である。より好ましくは、放射性核種は^99mＴｃ、¹¹¹Ｉｎ、⁶⁷Ｇａ、²⁰¹Ｔｌ、¹²³Ｉ、又は¹³³Ｘｅであり、さらにより好ましくは、放射性核種は^99mＴｃ又は¹²³Ｉである。

本発明の一実施形態では、Ｒ１^*はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキルから選択される放射性標識有機部分である。別の実施形態では、Ｒ１^*はＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルキニル、Ｃ₅〜Ｃ₂₀アリール、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₂₀ヘテロシクリル、Ｃ₅〜Ｃ₂₀ヘテロアリール、又はＣ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル基から選択される放射性標識有機部分である。

本発明の一実施形態では、Ｒ１^*はアミノ酸、ペプチド、及びベクターから選択される放射性標識生物学的部分である。

適切な放射性標識アルデヒドの例には、限定されることはないが、次式の［１８Ｆ］−パラベンズアルデヒド、

並びに米国特許出願公開第２０１０／００６８１３９号及び米国特許出願公開第２００４／０８０４９２号（各々援用により本明細書の一部の内容の一部をなす）に記載されているものがある。本発明の一実施形態では、放射性標識アルデヒドは［１８Ｆ］−パラベンズアルデヒドである。

本明細書に記載されている放射性標識アルデヒドは、文献及び当技術分野で知られている方法によって製造することができる。

アミノオキシ
本発明の放射性安定化方法で使用されるアミノオキシ（ＩＩ）は、本明細書に記載されている放射性標識アルデヒドと反応することができるアミノ−オキシ部分（すなわち、−Ｏ−ＮＨ₂）を含有するあらゆる化合物であることができる。本発明の一実施形態では、アミノオキシ（ＩＩ）は次式（ＩＸ）の化合物である。

Ｒ２−Ｏ−ＮＨ₂ （ＩＸ）
式中、Ｒ２はあらゆる有機又は生物学的部分であることができる。本発明の一実施形態では、Ｒ２はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキルから選択される有機部分である。別の実施形態では、Ｒ２はＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルキニル、Ｃ₅〜Ｃ₂₀アリール、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₂₀ヘテロシクリル、Ｃ₅〜Ｃ₂₀ヘテロアリール、又はＣ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル基から選択される有機部分である。

本発明の一実施形態では、Ｒ２はアミノ酸、ペプチド、及びベクターから選択される生物学的部分である。

適切なアミノオキシ化合物の例には、限定されることはないが次式のＦｌｕｃｉｃｌａｔｉｄｅペプチド前駆体

及び次式のｃＭＥＴがある。

本明細書に記載されているアミノオキシは、文献及び当技術分野で知られている方法で製造することができる。

アニリン
本発明の放射性安定化方法で使用されるアニリン（ＩＩＩ）は、当技術分野で公知のあらゆるアニリンであることができ（例えば、ＡｄａｍＲ．Ｂｌａｎｄｅｎ、ら、ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．、２０１１、２２（１０）、ｐｐ１９５４−１９６１；ＭｉｋｋｅｌＢ．Ｔｈｙｇｅｓｅｎ、ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０１０、７５（５）、ｐｐ１７５２−１７５５）、例えば、市販されている次式のアニリン、

又はその塩（例えば、臭化物、塩化物、ヨウ化物、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＩ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））又はその誘導体（例えば、４−メトキシアニリン、４−ニトロアニリン、２，６−ジメチルアニリン、重水素化アニリン誘導体（すなわち、少なくとも１つの水素が重水素で置き換えられているアニリン化合物）、ポリマーに結合したアニリン（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号第５６４７６１号参照））であることができる。アニリン誘導体は本発明の放射性安定化方法を実施するのに使用することができる任意のアニリン系化合物である。本発明の一実施形態では、本発明の放射性安定化方法で使用されるアニリン（ＩＩＩ）はまた、本明細書に記載されているアニリン類の混合物（例えばアニリンとアニリン塩酸塩の混合物）であることもできる。

本発明の一実施形態では、本発明の反応で使用するアニリン（ＩＩＩ）はその市販のＨＣｌ塩形態である。

本発明の一実施形態では、アニリン（ＩＩＩ）は単独で、又は市販のパラ−アミノ安息香酸（ｐＡＢＡ）と組み合わせて使用することができる。

本発明の一実施形態では、アニリン（ＩＩＩ）は単独で、又は当技術分野で公知の他の放射性安定化剤と組み合わせて使用することができる。中性又は塩基性のｐＨ条件を必要とする適切な放射性安定化剤の例には、限定されることはないが、ｐ−アミノ安息香酸、ゲンチジン酸（２，５−ジヒドロキシ安息香酸）、トコフェロール、ヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルフェノール、及びジ−ｔ−ブチル化ヒドロキシトルエン）がある。脱プロトン化を必要としない放射性安定化剤も使用することができる。公知のラジカルトラップの例として、限定されることはないが、ガルビノキシル（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−α−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−２，５−シクロヘキサジエン−１−イリデン）−ｐ−トリルオキシ、フリーラジカル、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販）、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシド）、ＤＰＰＨ（ジフェニルピクリルヒドラジル）、１，２−ジフェニルエチレン、ベータ−カロチン、及びＤＭＰＯ（５，５−ジメチル−１−ピロリン−１−オキシド）がある。

ｐＨ
本発明の放射性安定化方法は約１．０〜７．０のｐＨで実施することができる。本発明の一実施形態では、ｐＨ範囲は約２．０〜５．０である。本発明の一実施形態では、ｐＨ範囲は約２．８〜４．２である。本発明の一実施形態では、ｐＨ範囲は約２．８〜３．５である。

放射性標識イミン−オキシ（ＩＶ）
本発明の放射性安定化方法の放射性標識イミン−オキシ（ＩＶ）は、各々本明細書に記載されている放射性標識アルデヒド（Ｉ）とアミノオキシ（ＩＩ）とのアニリン（ＩＩＩ）の存在下における所定のｐＨでのオキシム連結反応生成物である。

本発明の一実施形態では、放射性標識イミン−オキシは次式（Ｘ）の化合物である。

式中、Ｒ２及びＲ₁ ^*は各々本明細書に記載されている通りである。

アルデヒド
本発明の放射性安定化方法で使用されるアルデヒド（Ｖ）、本明細書に記載されている放射性標識アミノオキシと反応することができる当技術分野で公知のあらゆるアルデヒドであることができる。本発明の一実施形態では、アルデヒドは次式（ＸＩ）の化合物である。

式中、Ｒ１はあらゆる有機又は生物学的部分であることができる。

本発明の一実施形態では、Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキルから選択される有機部分である。別の実施形態では、Ｒ１はＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルキニル、Ｃ₅〜Ｃ₂₀アリール、Ｃ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₂₀ヘテロシクリル、Ｃ₅〜Ｃ₂₀ヘテロアリール、又はＣ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル基から選択される有機部分である。

本発明の一実施形態では、Ｒ１はアミノ酸、ペプチド、及びベクターから選択される生物学的部分である。

適切なアルデヒドの例には、限定されることはないが、次式のベンズアルデヒドがある。

本明細書に記載されているアルデヒドは市販されているか、又は文献及び当技術分野で知られている方法によって製造することができる。

放射性標識アミノオキシ
本発明の放射性安定化方法で使用される放射性標識アミノオキシ（ＶＩ）は、本明細書に記載されている少なくとも１つの放射性同位体を含有する本明細書に記載されているあらゆるアミノオキシ化合物であることができる。本発明の一実施形態では、放射性標識アミノオキシ（ＶＩ）は次式（ＸＩＩ）の化合物である。

Ｒ₂ ^*−Ｏ−ＮＨ₂ （ＸＩＩ）
式中、Ｒ₂ ^*はあらゆる放射性標識有機又は生物学的部分であることができ、ここで放射性標識有機又は生物学的部分は各々本明細書に記載されている少なくとも１つの放射性同位体／放射性核種を含有する有機又は生物学的部分である。

Ｒ₂ ^*の放射性標識は、限定されることはないが米国特許出願公開第２００８／０２７９７７１号（援用によりその全体が本明細書の内容の一部をなす）に記載されているイメージング部分を含めて当技術分野で公知のあらゆる放射性同位体又は放射性核種であることができる。好ましくは、放射性同位体又は放射性核種はイメージング（例えば、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ）に適した放射性同位体／放射性核種である。一実施形態では、放射性核種はＰＥＴイメージングに適した放射性同位体である。さらにより好ましくは、放射性核種は¹¹Ｃ、¹³Ｎ、¹⁵Ｏ、⁶⁸Ｇａ、⁶²Ｃｕ、¹⁸Ｆ、⁷⁶Ｂｒ、¹²⁴Ｉ又は¹²⁵Ｉであり、さらにより好ましくは、放射性核種は¹⁸Ｆである。一実施形態では、放射性核種はＳＰＥＣＴイメージングに適した放射性同位体である。さらにより好ましくは、放射性核種は^99mＴｃ、¹¹¹Ｉｎ、⁶⁷Ｇａ、²⁰¹Ｔｌ、¹²³Ｉ又は¹³³Ｘｅであり、さらにより好ましくは、放射性核種は^99mＴｃ又は¹²³Ｉである。

本明細書に記載されている放射性標識アミノオキシは、文献及び当技術分野で知られている方法により製造することができる。

放射性標識イミン−オキシ（ＶＩＩ）
本発明の放射性安定化方法の放射性標識イミン−オキシ（ＶＩＩ）は、所定のｐＨでの各々本明細書に記載されているアニリン（ＩＩＩ）の存在下におけるアルデヒド（Ｖ）と放射性標識アミノオキシ（ＶＩ）のオキシム連結反応生成物である。

本発明の一実施形態では、放射性標識イミン−オキシは次式（ＸＩＩＩ）の化合物である。

式中、Ｒ１及びＲ₂ ^*は各々本明細書に記載されている通りである。

一実施形態では、本発明の放射性安定化方法は自動放射性合成装置を用いて自動化される。ＴＲＡＣＥＲｌａｂ（商標）及びＦＡＳＴｌａｂ（商標）（いずれもＧｅｎｅｒａｌＥｌｅｃｔｒｉｃＣｏｍｐａｎｙの一部門であるＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅから市販されている）を含めて、かかる装置の市販の例が幾つかある。かかる装置は一般に、放射性合成を実行するために装置に嵌め込まれて放射化学が行われる、使い捨て式であることが多い「カセット」を含んでいる。カセットは通常、流体通路、反応容器、及び試薬バイアルを受容する口並びに放射性合成後のクリーンアップ工程で使用される固相抽出カートリッジを含む。従って、本発明は、本発明の自動化された放射性安定化方法のためのカセットを提供する。

実施例１Ｆｌｕｃｉｃｌａｔｉｄｅの放射性安定化されたコンジュゲーション反応
アニリンの存在下で様々なｐＨ範囲において４−［１８Ｆ］フルオロベンズアルデヒドをアミノオキシ、すなわち以下の式のＡＨ１１１６９５（ｆｌｕｃｉｃｌａｔｉｄｅペプチド前駆体）と反応させてｆｌｕｃｉｃｌａｔｉｄｅを得た。

反応の放射化学結果を図１に示す。

以下の図１は、ＦＡＳＴｌａｂでの粗ｆｌｕｃｉｃｌａｔｉｄｅの生成の結果を示す。菱形は、放射性安定化されてないコンジュゲーション反応（すなわち、アニリンもｐＡＢＡも存在しない）であり、明らかに出発活性の量と未補正収率との間の直線関係を示す。三角形は、放射性安定化されたコンジュゲーション反応条件下におけるＦＡＳＴｌａｂでの粗Ｆｌｕｃｉｃｌａｔｉｄｅの生成の結果を示す。すなわち、ｐＨ６．１でｐＡＢＡをコンジュゲーション反応に添加すると未補正収率がおよそ５０％増大し、空気の存在はコンジュゲーションをさらに安定化するのに役立った。ｐＨをおよそ１ｐＨ単位下げると収率がさらに５％上昇し、さらにアニリンを添加すると同様な量ＲＣＰが改善された。

図１は、明らかに、ｆｌｕｃｉｃｌａｔｉｄｅペプチド前駆体と［１８Ｆ］フルオロベンズアルデヒドとのコンジュゲーション反応に対するアニリンの放射性安定化効果を示している。菱形の（放射性安定化されてない）点は放射性安定化剤が存在しない場合の反応の未補正収率％の明らかな相関を示している。しかし、三角形の点（放射性安定化）は明らかに放射性安定化剤を用いることの劇的な効果を示している。

図１：Ｆｌｕｃｉｃｌａｔｉｄｅのコンジュゲーション反応の放射性安定化
ｐＨ５．０の１０ｍｇのアニリン塩酸塩又は同じｐＨの１０ｍｇのアニリンとアニリン塩酸塩の混合物の存在は、未補正収率％の劇的な改善を示す。しかし、放射性安定化剤のパラアミノ安息香酸の存在は、これがコンジュゲーション反応の放射性安定化の部分的な原因であることを排除しない。しかし、空気の存在下又は不在下でｐ−アミノ安息香酸を全て除去すると未補正収率％の劇的なシフトが生じ、前記結果がｐＡＢＡの存在の効果よりもアニリン自体の存在の結果であることが立証される。
（図１）
比較例１．Ｆｌｕｃｉｃｌａｔｉｄｅの非放射性安定化コンジュゲーション反応
以下のグラフは、ｆｌｕｃｉｃｌａｔｉｄｅペプチド前駆体と［１８Ｆ］フルオロベンズアルデヒドとの非放射性安定化反応における収率とＲＣＰ％との強い相関を示す。これらのデータの回帰分析により、原点を通る直線が引かれた。明らかに、収率はｆｌｕｃｉｃｌａｔｉｄｅのＲＣＰ％と直接相関しており、観察された変化を説明するのに他の重大な要因は必要とされない。
（図２）
実施例２
５ｍｇのｆｌｕｃｉｃｌａｔｉｄｅペプチド前駆体を水中の１．７ｍｌのアニリン塩酸塩（１０ｍｇ／ｍｌ）に加え、［１８Ｆ］フルオロベンズアルデヒドを含有する１．１５ｍｌのエタノールを加える。反応を６０℃で５分進行させる。

Claims

連結反応を放射性安定化するための放射性安定化剤としてアニリンを使用する方法であって、放射性標識アルデヒド（Ｉ）をアミノオキシ（ＩＩ）とアニリン（ＩＩＩ）の存在下で、２．８〜３．５の範囲内のｐＨで反応させてイミン−オキシ（ＩＶ）を形成する工程を含む方法。
前記放射性標識アルデヒド（Ｉ）が次式（ＶＩＩＩ）の化合物である、請求項１記載の方法。
式中、Ｒ₁ ^*は放射性標識有機又は生物学的部分である。
前記放射性標識アルデヒドが［¹⁸Ｆ］パラベンズアルデヒドである、請求項１記載の方法。
前記アミノオキシ（ＩＩ）が次式（ＩＸ）の化合物である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
Ｒ２−Ｏ−ＮＨ₂ （ＩＸ）
式中、Ｒ２は有機又は生物学的部分である。
前記アミノオキシ（ＩＩ）が次式のものである、請求項４記載の方法。
前記放射性標識イミン−オキシが次式（Ｘ）の化合物である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
連結反応を放射性安定化するための放射性安定化剤としてアニリンを使用する方法であって、アルデヒド（Ｖ）を放射性標識アミノオキシ（ＶＩ）とアニリン（ＩＩＩ）の存在下で、２．８〜３．５の範囲内のｐＨで反応させてイミン−オキシ（ＶＩＩ）を形成する工程を含む方法。
前記アルデヒドが次式（ＸＩ）の化合物である、請求項７記載の方法。
式中、Ｒ１は有機又は生物学的部分である。
前記アルデヒドがベンズアルデヒドである、請求項８記載の方法。
前記放射性標識アミノオキシが次式（ＸＩＩ）の化合物である、請求項７乃至請求項９のいずれか１項記載の方法。
Ｒ₂ ^*−Ｏ−ＮＨ₂ （ＸＩＩ）
式中、Ｒ₂ ^*は放射性標識有機又は生物学的部分である。
前記放射性標識イミン−オキシが次式（ＸＩＩＩ）の化合物である、請求項７乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法。
連結反応を放射性安定化するための放射性安定化剤としてアニリンを使用する方法であって、次式の放射性標識アルデヒド（ＶＩＩＩ）をアミノオキシ（ＩＸ）とアニリン（ＩＩＩ）の存在下で、２．８〜３．５の範囲内のｐＨで反応させてイミン−オキシ（Ｘ）を形成する工程を含む方法。
式中、
Ｒ₁ ^*は少なくとも１つの放射性同位体又は放射性核種で標識された有機又は生物学的部分であり、
Ｒ₂は有機又は生物学的部分である。
前記アルデヒド（Ｖ）が以下の式のアルデヒド（ＸＩ）であり、前記放射性標識アミノオキシ（ＶＩ）が以下の式の放射性標識アミノオキシ（ＸＩＩ）であり、前記イミン−オキシ（ＶＩＩ）が以下の式のイミン−オキシ（ＸＩＩＩ）である、請求項７記載の方法。
式中、
Ｒ₂ ^*は少なくとも１つの放射性同位体又は放射性核種で標識された有機又は生物学的部分であり、
Ｒ₁は有機又は生物学的部分である。
前記アニリンが次式のもの、その塩若しくは誘導体又はこれらの混合物である、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の方法。
前記アニリンをパラ−アミノ安息香酸又は放射性安定化剤と組み合わせて使用する、請求項１４記載の方法。