TW202120483A - 放射性金屬錯合體之製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明之放射性金屬錯合體之製造方法具備如下所述之步驟：使放射性金屬與DOTA或屬於其衍生物之配位基在反應液中反應，而形成放射性金屬錯合體。上述反應液包含水、緩衝劑及水溶性有機溶劑。上述放射性金屬為89
Zr或225
Ac。上述配位基之構造中可具有連結著肽之基。上述反應液中所包含之上述水溶性有機溶劑之含量以2體積%以上且50體積%以下較佳。較佳係使上述放射性金屬與上述配位基在30℃以上且80℃以下之上述反應液中反應。
Description
本發明係關於一種放射性金屬錯合體之製造方法。
為了能在用以檢測靶分子之試劑及診斷試劑、或用以治療疾病之醫藥品中加以運用，正進行與放射性金屬上配位有配位基之放射性金屬錯合體相關之研究。於專利文獻1中記載有如下內容：使用DOTA作為與抗體偶聯之螯合劑，並將其與放射性金屬配位，而對抗體進行90
Y標記。又，於非專利文獻1中記載有一種使屬於放射性金屬之89
Zr與屬於配位基之DOTA於緩衝液中反應而形成放射性金屬錯合體之方法。
於非專利文獻2中記載有一種使68
Ga或44
Sc與作為配位基之屬於DOTA衍生物的DOTATOC於緩衝液中反應而形成放射性金屬錯合體之方法。
於非專利文獻3中記載有一種使68
Ga或44
Sc與DOTA於含乙醇之生理鹽水中反應而形成放射性金屬錯合體之方法。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
專利文獻1：US 2005/191239 A1
[非專利文獻]
非專利文獻1：Pandya et al., Chem Sci. 2017; 8(3):2309-14.
非專利文獻2：Eppard et al., EJNMMI Radiopharm. Chem. 2017; 1,6.
非專利文獻3：Perez-Malo et al., Inorg. Chem. 2018, 57(10), 6107-6117.
然而，基於本發明人等之見解得知，於採用使除肽等抗體以外之靶分子結合於DOTA而成之衍生物作為配位基之情形時，在專利文獻1或非專利文獻1～3中所揭示之條件下，DOTA與特定之放射性金屬之間無法順利地錯合。此種問題不限於DOTA，DOTAGA等與DOTA類似之衍生物同樣發生此種問題。
因此，本發明之課題在於提供一種放射性金屬錯合體之製造方法，其於包含DOTA及其衍生物或與DOTA類似之構造之配位基中，錯合效率優異。
本發明提供一種放射性金屬錯合體之製造方法，其具備如下所述之步驟：使放射性金屬與下述式(1)所表示之配位基在反應液中反應，而形成放射性金屬錯合體，且
上述反應液包含水、緩衝劑及水溶性有機溶劑，
上述放射性金屬為89
Zr或225
Ac。
[化1]
(式中，R11
、R12
及R13
分別獨立為包含-(CH2
)p
COOH、
-(CH2
)p
C5
H5
N、-(CH2
)p
PO3
H2
或-(CH2
)p
CONH2
之基，R14
或R15
之一者為包含氫原子、-(CH2
)p
COOH、-(CH2
)p
C5
H5
N、-(CH2
)p
PO3
H2
、
-(CH2
)p
CONH2
或-(CHCOOH)(CH2
)p
COOH之基，另一者為包含
-(CH2
)p
COOH、-(CH2
)p
C5
H5
N、-(CH2
)p
PO3
H2
或-(CH2
)p
CONH2
之基或連結著肽之基，p為0以上且3以下之整數)。
本申請案主張基於2019年8月21日提出申請之日本專利申請案2019-151480號之優先權，日本專利申請案2019-151480號之所有內容作為本說明書之一部分併入本說明書中。
根據本發明，可提供一種放射性金屬錯合體之製造方法，其於包含DOTA、其衍生物或與DOTA類似之構造之配位基中，錯合效率優異。本發明對使用水難溶性之配位基之情形尤其有效。
以下，對於本發明之放射性金屬錯合體之製造方法，基於其較佳之實施形態進行說明。本發明之製造方法具備如下所述之步驟：使放射性金屬與配位基在包含水、緩衝劑及水溶性有機溶劑之反應液中反應，而形成放射性金屬錯合體(錯合體形成步驟)。
於本步驟中，使放射性金屬與配位基形成錯合體、利用放射性金屬標記配位基兩者同義，錯合效率與標記率兩者同義。
由提高錯合效率之觀點而言，本步驟中之放射性金屬較佳為以能夠游離之放射性金屬化合物之樣態使用，更佳為以放射性金屬離子之樣態使用(以下，亦將該等樣態統稱為「放射性金屬源」)。作為放射性金屬源，例如可使用於以水為主體之溶劑中溶解或分散有放射性金屬離子之含放射性金屬離子之液體。放射性金屬之具體核種將於後文敍述。
本步驟中所使用之配位基係具有以下式(1)所表示之構造者。即，本步驟中所使用之配位基係包含1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)或其衍生物、或與DOTA類似之構造之配位基。
[化2]
式(1)中，R11
、R12
及R13
分別獨立為包含-(CH2
)p
COOH、-(CH2
)p
C5
H5
N、-(CH2
)p
PO3
H2
、或-(CH2
)p
CONH2
之基。上述p分別獨立為0以上且3以下之整數。
式(1)中，R14
或R15
之一者為包含氫原子、-(CH2
)p
COOH、-(CH2
)p
C5
H5
N、-(CH2
)p
PO3
H2
、-(CH2
)p
CONH2
或
-(CHCOOH)(CH2
)p
COOH之基，另一者為包含-(CH2
)p
COOH、
-(CH2
)p
C5
H5
N、-(CH2
)p
PO3
H2
或-(CH2
)p
CONH2
之基、或連結著肽之基。上述p分別獨立為0以上且3以下之整數。關於肽之詳情，將於後文敍述。
於本步驟中，於形成錯合體時使用水難溶性之配位基之情形時，可進一步提高錯合效率。所謂「水難溶性」意指具有滿足以下(i)或(ii)中之至少一條件之性質，較佳為具有至少滿足(ii)條件之性質。水難溶性亦包含配位基實質上不溶解於水之水不溶性之含義。再者，於滿足以下(i)及(ii)兩者之情形時，亦同樣地設為「水難溶性」。
(i)配位基之辛醇-水分配係數(LogP值)為正值。
(ii)表示配位基於水中之溶解性之指標(LogS值)為負值。
屬於水難溶性之指標之一之「辛醇-水分配係數」係表示化合物之疏水性之指標，被定義為某種物質於包含正辛醇及水之兩相溶劑系統之各相中之分配濃度之比之數值的常用對數。該常用對數之值係基於成為測定對象之受驗物質於正辛醇相(油相)中之濃度C0相對於該受驗物質於水相中之濃度Cw之比(C0/Cw)之數值。即，該數值表示作為受驗物質之配位基容易溶於油相與水相中之哪一者。因此，該數值越大，則表示配位基之疏水性越高，即配位基越為水難溶性。
辛醇-水分配係數之算出例如可藉由以下方法進行：利用JIS Z-7260-107:2000之燒瓶振盪法、或經濟合作與發展組織試驗準則117(OECD Test Guideline 117)之高效液相層析(HPLC，high performance liquid chromatography)法進行實測之方法；或者基於物質之部分構造或構成原子而計算化學性地進行推定之方法。
於本發明中，於求出實測LogP值作為成為測定對象之配位基之辛醇-水分配係數之情形時算出該實測值為正值時，或者於計算化學性地推定LogP值之情形時算出該計算LogP值為正值時，視為「配位基為水難溶性」。
於計算化學性地推定辛醇-水分配係數之情形時，可使用市售之軟體，例如較佳為將使用Perkinelmer公司製造之「Chemdraw Professional」或Daylight Chemical Information Systems公司製造之「CLOGP」等算出之數值(計算LogP值)作為本發明之辛醇-水分配係數。
屬於水難溶性之另一指標之「LogS值」係表示受驗物質於水中之溶解性之指標。LogS值越低，表示受驗物質、亦即配位基越為水難溶性。LogS值例如可將使用Perkinelmer公司製造之「Chemdraw Professional」等市售之軟體而計算化學性地推定所得之值(計算LogS值)作為本發明之LogS值。
於上述式(1)中，R14
或R15
中可包含之肽較佳為分子量為500 Da以上且10000 Da以下。又，由防止錯合反應時之肽之非意圖之分解或反應之觀點而言，該肽例如可為包含D-胺基酸、或經N-甲基等N-脂肪族烴基所修飾之胺基酸等不構成生物體內蛋白質之胺基酸之肽。包含不構成生物體內蛋白質之胺基酸之肽一般為水難溶性，結合有該肽之配位基係整體表現水難溶性。又，此種肽一般具有肽酶抗性，不易於體內分解，因而血中等生物體內穩定性較高，因此於將包含該肽之放射性金屬錯合體應用於生物體時，可容易傳遞至目標部位。此種肽特佳為環狀肽。與鏈狀肽相比，環狀肽具有化學上牢固之構造，因此可進而提高生物體內穩定性。
R14
或R15
中可包含之肽只要為上述分子量之範圍、且表現水難溶性，則無特別限定，可舉例如泡蛙肽等直鏈狀肽、或達托黴素等具有環狀構造之肽等。
如上所述，錯合體形成步驟中之反應液為包含水、緩衝劑及水溶性有機溶劑之水系反應液。作為水，例如可使用蒸餾水或離子交換水。
作為本步驟中所使用之緩衝劑，較佳可使用乙酸及其鹽、磷酸及其鹽、磷酸鹽、2-胺基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇(Tris)、2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-乙磺酸(HEPES)及鹼性胺基酸中之一種。作為緩衝劑之相對離子，可舉例如：鈉、鉀等鹼金屬離子、銨、四甲基銨鹽等一級銨或四級銨等陽離子、或者各種鹵離子等陰離子。除此以外，亦可進而添加氯化鈉等中性鹽。該等緩衝劑亦較佳為根據放射性金屬核種或配位基之種類及組合而選擇。
該等中，作為緩衝劑，進而較佳為使用乙酸及其鹽、磷酸及其鹽、Tris、HEPES、乙酸四甲基銨及鹼性胺基酸中之一種。即，作為使緩衝劑溶解於水中而成之緩衝液，進而較佳為使用乙酸-乙酸鈉緩衝液(以下，亦簡稱為乙酸緩衝液)、乙酸銨緩衝液、磷酸緩衝液、磷酸緩衝生理鹽水、Tris緩衝液、HEPES緩衝液或乙酸四甲基銨緩衝液等緩衝液等。
反應液進而包含水溶性有機溶劑。本步驟中之水溶性有機溶劑係為了提高配位基在反應液中之溶解性、使供於錯合體形成反應之配位基之量增加而使用，尤其適合用於提高水難溶性之配位基之溶解性。水溶性有機溶劑中之水溶性意指於將任意體積之水與任意體積之有機溶劑加以混合時，未觀察到溶劑彼此之界面而自由地混和。
作為水溶性有機溶劑，例如較佳可使用甲醇及乙醇等質子性溶劑、或乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲基亞碸及丙酮等質子性溶劑等極性溶劑。該等中，由可使錯合體形成反應良好地進行之觀點而言，進而較佳為使用自乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸及乙醇選擇之至少一種作為水溶性有機溶劑。
錯合體形成步驟只要可形成放射性金屬離子與配位基之錯合體，則不論放射性金屬源與配位基之添加順序，例如，可將放射性金屬源及配位基中之一者添加至預先收容有包含構成反應液之水、緩衝劑及水溶性有機溶劑之混合溶劑之反應容器中，繼而添加另一者而進行反應；亦可向將放射性金屬源及配位基中之一者溶解於混合溶劑中而成之溶液中添加另一者而進行反應。或亦可將該等同時添加至預先收容有混合溶劑之反應容器中而進行反應。
作為錯合體形成步驟中之反應條件，例如可設為以下條件。作為本步驟中所使用之反應溶劑，使用包含水、緩衝劑及水溶性有機溶劑之混合溶劑。作為反應溫度，例如可為室溫(25℃)，亦可為加熱條件下，但由兼顧抑制配位基之分解與提高錯合體之形成效率之觀點而言，較佳為於30℃以上且80℃以下、進而較佳為於50℃以上且80℃以下進行加熱。關於反應時間，以上述反應溫度為條件，較佳為15分鐘以上且150分鐘以下，進而較佳為30分鐘以上且120分鐘以下。
本步驟中之反應液量並無特別限定，但由製造步驟中之實用性之觀點而言，於本步驟開始時，實用上為0.01 mL以上且100 mL以下。又，由提高目標放射性金屬錯合體之產率之觀點而言，較佳為於本步驟開始時，放射性金屬離子及配位基在反應液中之濃度分別獨立為1 μmol/L以上且100 μmol/L以下，更佳為10 μmol/L以上且9000 μmol/L以下，進而較佳為30 μmol/L以上且600 μmol/L以下，進而更佳為50 μmol/L以上且500 μmol/L以下。反應液之pH值可根據所使用之放射性金屬、配位基及緩衝劑之物性進行適當變更，較佳為4.0以上且7.0以下，更佳為4.5以上且6.5以下，進而較佳為5.0以上且6.0以下。
所獲得之放射性金屬錯合體可直接使用，或亦可使用過濾器、膜濾器、填充有各種填充劑之管柱、層析儀等進行精製。
根據具有上述步驟之本發明之製造方法，可提高配位基在反應液中之溶解性，而使錯合體形成反應充分地進行。藉此，可獲得錯合率較高之放射性金屬錯合體。本發明之特徵之一係於反應系統中含有水溶性有機溶劑，因此即便於使用例如使表現水溶性之配位基之構造一部分被取代或修飾而表現了水難溶性性質之配位基、或原本為水難溶性之配位基等習知技術中未進行錯合體形成反應之水難溶性配位基的情形時，放射性金屬與配位基之錯合反應仍良好地進行，且可以優異之產率獲得放射性金屬錯合體。尤其是，本步驟即便於使用釋出難以檢測之低能量放射線或α射線之放射性金屬核種之情形時，錯合仍良好地進行，且錯合體之產率較高，因此可將包含該放射性金屬核種之錯合體以未精製之狀態供於之後之步驟。
作為錯合後之步驟，可舉例如用以獲得以包含該放射性金屬核種之錯合體作為有效成分之放射性藥劑的製劑化步驟。製劑化步驟可藉由適當地添加檸檬酸緩衝液、磷酸緩衝液、硼酸緩衝液等pH值調節劑、聚山梨醇酯等助溶劑、穩定劑或抗氧化劑，或利用水或生理鹽溶液等等張溶液進行稀釋而實行。又，該製劑化步驟亦可於其後包括利用膜濾器等進行殺菌過濾而製備成注射劑的步驟。
由使上述效果變得更顯著之觀點而言，本發明中所使用之配位基較佳為使用具有以下式(1-a)～(1-h)所表示之任一構造者。該等構造可根據後述之放射性金屬或水溶性有機溶劑之種類進行適當選擇。無論具有哪一構造之配位基，均充分地發揮本發明之效果。以下各式中，P表示肽，較佳為具有上述構成之水難溶性肽。各式所表示之配位基係藉由構造中具有水難溶性肽，而配位基整體表現出水難溶性性質。
[化3]
[化4]
尤其除上述效果以外，尚兼具所使用之配位基之處理性、與所獲得之放射性金屬錯合體之錯合體穩定性之觀點而言，R11
、R12
及R1 3
進而較佳係均為由-(CH2
)p
COOH所表示、且p為1以上且3以下之整數之羧基烷基。於該情形時，較佳係R1 4
及R1 5
中之一者為由-(CH2
)p
COOH表示、且p為1以上且3以下之整數之羧基烷基，而另一者為包含水難溶性肽之化學構造。
由提高配位基在反應液中之溶解性及分散性，並且達成高錯合效率之觀點而言，反應液中所包含之水溶性有機溶劑之含量較佳為2體積%以上，較佳為5體積%以上且70體積%以下，進而較佳為5體積%以上且50體積%以下。
例如，於使用乙醇或乙腈作為水溶性有機溶劑之情形時，較佳為反應液中之含量為2體積%以上，更佳為5體積%以上且70體積%以下，進而較佳為5體積%以上且40體積%以下，又，進而更佳為2體積%以上且20體積%以下，進一步較佳為5體積%以上且15體積%以下。
又，於使用二甲基亞碸作為水溶性有機溶劑之情形時，較佳為反應液中之含量為20體積%以上且70體積%以下，進而較佳為30體積%以上且60體積%以下。
考慮配位基在反應液中之溶解性而選擇所使用之水溶性有機溶劑之種類，且配合所使用之水溶性有機溶劑之種類，將反應液中之水溶性有機溶劑之含量變更為上述範圍，藉此，有可使配位基適度地分散或溶解於反應液中，並且提高放射性金屬與配位基之錯合效率之優點，該優點係於使用水難溶性配位基之情形時變得顯著。
由抑制反應時之非意圖之pH值變化，進一步提高錯合效率之觀點而言，反應液中之緩衝劑之濃度較佳為0.05 mol/L以上且5.0 mol/L以下，進而較佳為0.05 mol/L以上且2.0 mol/L以下。例如於包含乙酸鈉或乙酸銨作為緩衝劑之情形時，反應液中之濃度較佳為0.05 mol/L以上且2.0 mol/L以下，進而較佳為0.1 mol/L以上且1 mol/L以下。又，於包含乙酸四甲基銨作為緩衝劑之情形時，反應液中之濃度較佳為0.01 mol/L以上且2.0 mol/L以下，進而較佳為0.1 mol/L以上且1.0 mol/L以下。
以離子之狀態配位於放射性金屬錯合體之放射性金屬，可使用釋出α射線、β射線或γ射線、或者該等之組合放射線之金屬核種。作為此種放射性金屬之核種，可舉例如：鹼金屬、鹼土類金屬、鑭系元素、錒系、過渡金屬或該等金屬以外之金屬之放射性同位素等。該等中，由可商業使用且達成錯合性提高之觀點而言，較佳為使用44
Sc、51
Cr、57
Co、58
Co、60
Co、59
Fe、67
Ga、68
Ga、64
Cu、67
Cu、89
Sr、89
Zr、90
Y、99m
Tc、103
Ru、111
In、153
Sm、165
Dy、166
Ho、177
Lu、186
Re、188
Re、198
Au、201
Tl、197
Hg、203
Hg、212
Bi、213
Bi、212
Pb、227
Th或225
Ac作為放射性金屬之核種。該等放射性金屬可依據常法製造，較佳為製成依經游離之態樣含有放射性金屬之溶液而獲得。
於將放射性金屬錯合體用於治療疾病之情形時，由提高治療效果之觀點而言，較佳為使用釋出α射線之核種或釋出β射線之核種作為放射性金屬。釋出α射線之核種只要為於放射性金屬之衰變過程中釋出α射線之核種即可，詳細而言，較佳可使用212
Bi、213
Bi、227
Th或225
Ac等，更佳為227
Th或225
Ac，進而較佳為225
Ac。釋出β射線之核種只要為於放射性金屬之衰變過程中釋出β射線之核種即可，詳細而言，較佳可使用60
Co、59
Fe、64
Cu、67
Cu、89
Sr、90
Y、99m
Tc、103
Ru、153
Sm、165
Dy、166
Ho、177
Lu、186
Re、188
Re、198
Au、203
Hg、212
Bi、213
Bi或212
Pb等，更佳為使用64
Cu、67
Cu、89
Sr或90
Y。
又，於將放射性金屬錯合體用於診斷疾病或檢測病灶之情形時，由提高診斷性能之觀點而言，較佳為使用釋出β+
射線之核種、電子捕獲衰變核種或釋出γ射線之核種作為放射性金屬。釋出β+
射線之核種只要為於放射性金屬之衰變過程中釋出正電子之核種即可，較佳可使用44
Sc、58
Co、68
Ga、64
Cu或89
Zr等，更佳為64
Cu或89
Zr。電子捕獲衰變核種只要為於放射性金屬之衰變過程中釋出歐傑電子或特性X射線之核種即可，較佳可使用51
Cr、57
Co、58
Co、67
Ga、68
Ga、64
Cu、89
Zr、111
In、186
Re、201
Tl或197
Hg等。釋出γ射線之核種只要為藉由γ衰變而釋出γ射線之核種即可，作為藉由γ衰變而釋出γ射線之核種，較佳可使用99 m
Tc、68
Ga或201
Tl。
於基於離子半徑而選擇以離子之狀態配位於放射性金屬錯合體之放射性金屬之情形時，作為離子半徑為70～130 pm左右之放射性金屬，可列舉：67
Ga、68
Ga、64
Cu、67
Cu、89
Zr、90
Y、99m
Tc、103
Ru、111
In、153
Sm、165
Dy、166
Ho、177
Lu、186
Re、188
Re、198
Au、201
Tl、197
Hg、203
Hg、212
Bi、213
Bi、212
Pb、225
Ac等。
例如，於將放射性金屬錯合體用於治療疾病之情形時，於使用225
Ac作為放射性金屬之情形時，具有上述式(1-a)～(1-h)所表示之構造之配位基均可較佳地形成放射性金屬錯合體。又，於將放射性金屬標記抗體用於診斷疾病或檢測病灶之情形時，於使用89
Zr作為放射性金屬之情形時，較佳為使用具有上述式(1-b)或(1-d)～(1-h)所表示之構造之配位基之任一者，更佳為使用具有上述式(1-b)、(1-d)或(1-e)所表示之構造之配位基。
又，於將放射性金屬錯合體用於治療疾病、及診斷疾病或檢測病灶兩者之情形時，為了治療疾病而製造之放射性金屬錯合體與為了診斷疾病或檢測病灶而製造之放射性金屬錯合體，更佳係構成其等之配位基具有相同構造。即，於該情形時，更佳為使用具有相同構造之配位基而製造放射性金屬錯合體。
作為放射性金屬、緩衝劑及水溶性有機溶劑之較佳組合，可舉例如以下組合，但可不拘限於此地加以應用。
(a)將放射性金屬設為釋出β+
射線之核種，使反應液中包含濃度為0.05 mol/L以上且2.0 mol/L以下之乙酸鈉或乙酸銨作為緩衝劑、及20體積%以上且50體積%以下之二甲基亞碸作為水溶性有機溶劑。於該情形時，釋出β+
射線之核種，更佳係使用89
Zr，配位基更佳係使用具有上述式(1-b)、(1-d)或(1-e)所表示之構造之配位基。
(b-1)將放射性金屬設為釋出α射線之核種，使反應液中包含濃度為0.1 mol/L以上且2.0 mol/L以下之乙酸四甲基銨作為緩衝劑、及2體積%以上且30體積%以下之乙醇或乙腈作為水溶性有機溶劑。於該情形時，釋出α射線之核種更佳係使用225
Ac，配位基更佳係使用具有上述式(1-a)～(1-h)所表示之構造之配位基之任一者。
於上述(b-1)之條件下使用225
Ac作為放射性金屬，且使用乙醇作為水溶性有機溶劑之情形時，根據本製造方法，即便於乙醇之濃度相對較低之情形時，亦可提高放射性金屬錯合體之形成效率。除此以外，亦有利於可減少水溶性有機溶劑之使用量而降低製造成本。
於上述(b-1)之條件下使用乙醇作為水溶性有機溶劑之情形時，反應液中之乙醇之含量較佳為2體積%以上且30體積%以下，更佳為2體積%以上且20體積%以下。
(b-2)將放射性金屬設為釋出α射線之核種，於反應液中包含作為緩衝劑之0.05 mol/L以上且2.0 mol/L以下之濃度之乙酸鈉或乙酸銨、及作為水溶性有機溶劑之2體積%以上且30體積%以下之乙醇或乙腈。於該情形時，釋出α射線之核種更佳為使用225
Ac，配位基更佳為使用具有上述式(1-a)～(1-h)所表示之構造之配位基之任一者。
於上述(b-2)之條件下使用225
Ac作為放射性金屬，且使用乙醇作為水溶性有機溶劑之情形時，根據本製造方法，即便於乙醇之濃度相對較低且提高了配位基濃度之情形時，仍可提高放射性金屬錯合體之形成效率。上述情況於以下方面有利：可減少水溶性有機溶劑之使用量而降低製造成本，並且即便於放射性金屬錯合體之商業生產中使用了大量配位基之情形時，仍可維持其於反應液中之溶解性且達成較高之放射性金屬錯合體之形成效率。
(b-3)將放射性金屬設為釋出α射線之核種，於反應液中包含作為緩衝劑之0.05 mol/L以上且2.0 mol/L以下之濃度之乙酸鈉或乙酸銨、及作為水溶性有機溶劑之10體積%以上且50體積%以下之二甲基亞碸。於該情形時，釋出α射線之核種更佳為使用225
Ac，配位基更佳為使用具有上述式(1-a)～(1-h)所表示之構造之配位基之任一者。
於上述(b-3)條件下使用225
Ac作為放射性金屬，且使用二甲基亞碸作為水溶性有機溶劑之情形時，根據本製造方法，即便於提高了配位基濃度之情形時，亦可提高放射性金屬錯合體之形成效率。該情況於以下方面有利：即便於放射性金屬錯合體之商業生產中使用了大量配位基之情形時，亦可維持其於反應液中之溶解性且達成較高之放射性金屬錯合體之形成效率。
本發明中可使用之肽例如可藉由液相合成法、固相合成法、自動肽合成法、基因重組法、噬菌體展示法、及遺傳密碼重編程、隨機非標準肽整合發現(RaPID，Random non-standard Peptide Integrated Discovery)法等手法而合成。於合成肽時，亦可視需要對所使用之胺基酸之官能基進行保護。
於使用構造中包含水難溶性肽之配位基作為配位基之情形時，較佳為水難溶性肽與配位基前驅物經由醯胺鍵或硫脲鍵相互連結而形成水難溶性配位基。醯胺鍵例如可使來自構成該肽之胺基酸之側鏈之胺基、與配位基前驅物所具有之羧基進行反應而形成。作為此種配位基，可列舉具有上述式(1-a)或(1-c)所表示之構造之配位基。
又，硫脲鍵例如可藉由以下方式形成：使來自構成該肽之胺基酸之側鏈之胺基、與配位基前驅物所具有之異硫氰酸酯基進行反應；或使來自構成該肽之胺基酸之側鏈之硫醇基、與配位基前驅物所具有之馬來醯亞胺基進行反應。作為此種配位基，可列舉具有上述式(1-b)或(1-d)～(1-h)所表示之構造之配位基。
[實施例]
以下，藉由實施例進一步詳細地說明本發明。然而，本發明之範圍不受所述實施例限制。
[實施例1-1～1-4：89
Zr標記研究(有機溶劑之種類)]
[實施例1-1]
使用89
Zr作為放射性金屬元素。又，使用DOTA(上述式(1)中，R11
、R12
、R13
及R14
均為「-CH2
COOH」基，R15
為氫原子)作為配位基。
使上述配位基溶解於包含90體積%之二甲基亞碸作為有機溶劑之水中，而製成包含200 μmol/L之上述配位基之溶液。將該溶液0.029 mL、作為放射性金屬源之含89
Zr離子之溶液(溶劑：0.1 mol/L鹽酸水溶液，放射性濃度33.4 MBq/mL)0.02 mL及1.5 mol/L乙酸緩衝液(pH值5.5)0.01 mL加以混合而形成反應液，於加熱條件下使該反應液反應，而獲得89
Zr錯合體溶液。反應液之加熱溫度設為70℃，加熱時間設為60分鐘。使用薄層層析儀(Merck公司製造，型號：1.15685.0001，展開溶劑：10體積%氯化銨水溶液/甲醇(1:1))，將89
Zr錯合體之放射性計數相對於包含未反應之89
Zr之總89
Zr放射性計數的百分率設為標記率。本實施例中之89
Zr錯合體之標記率為84%。
[實施例1-2]
使用DOTA作為配位基，使該配位基溶解於包含90體積%之乙腈作為有機溶劑之水中，除此以外，於與實施例1-1相同之條件下進行。89
Zr錯合體之標記率為59%。
[實施例1-3]
使用DOTA作為配位基，使該配位基溶解於包含90體積%之乙醇作為有機溶劑之水中，除此以外，於與實施例1-1相同之條件下進行。89
Zr錯合體之標記率為55%。
[實施例1-4]
使用DOTA作為配位基，使該配位基溶解於包含90體積%之N,N-二甲基甲醛作為有機溶劑之水中，除此以外，於與實施例1-1相同之條件下進行。89
Zr錯合體之標記率為54%。
[實施例2-1～2-6：89
Zr標記研究(緩衝劑之濃度)]
[實施例2-1]
使用DOTA作為配位基，使該配位基溶解於包含90體積%之二甲基亞碸作為有機溶劑之1.5 mol/L乙酸緩衝液(pH值5.5)中而製成包含200 μmol/L之上述配位基之溶液。將該溶液0.029 mL、與作為放射性金屬源之含89
Zr離子之溶液(溶劑：0.1 mol/L之鹽酸水溶液，放射性濃度25.2 MBq/mL)0.02 mL及1.5 mol/L乙酸緩衝液(pH值5.5)0.01 mL加以混合而形成反應液，於加熱條件下使該反應液反應而獲得89
Zr錯合體溶液。反應液中之緩衝劑之最終濃度為0.33 mol/L。反應液之加熱溫度設為70℃，加熱時間設為15分鐘。薄層層析法係於與實施例1相同之條件下進行測定。89
Zr錯合體之標記率為60%。
[實施例2-2]
使用DOTA作為配位基，使該配位基溶解於包含90體積%之二甲基亞碸作為有機溶劑之水中，而製成包含200 μmol/L之上述配位基之溶液，除此以外，於與實施例2-1相同之條件下進行。反應液中之緩衝劑之最終濃度為0.25 mol/L。此時之89
Zr錯合體之標記率為55%。
[實施例2-3]
使用DOTA作為配位基，使該配位基溶解於包含90體積%之二甲基亞碸作為有機溶劑之水中，而製成包含200 μmol/L之上述配位基之溶液。將該溶液0.029 mL、與作為放射性金屬源之含89
Zr離子之溶液(溶劑：0.1 mol/L鹽酸水溶液，放射性濃度25.2 MBq/mL)0.02 mL及0.75 mol/L乙酸緩衝液(pH值5.5)0.01 mL加以混合而形成反應液，於加熱條件下使該反應液反應，除此以外，於與實施例2-1相同之條件下進行。反應液中之緩衝劑之最終濃度為0.13 mol/L。89
Zr錯合體之標記率為66%。
[實施例2-4]
使用DOTA作為配位基，使該配位基溶解於水中而製成包含200 μmol/L之上述配位基之溶液，除此以外，於與實施例2-1相同之條件下進行而獲得89
Zr錯合體溶液。反應液中之緩衝劑之最終濃度為0.25 mol/L。89
Zr錯合體之標記率為50%。
[實施例2-5]
使用DOTA作為配位基，使該配位基溶解於1.5 mol/L乙酸緩衝液(PH值5.5)中，而製成包含200 μmol/L之上述配位基之溶液，除此以外，於與實施例2-1相同之條件下進行而獲得89
Zr錯合體溶液。反應液中之緩衝劑之最終濃度為1.00 mol/L。89
Zr錯合體之標記率為28%。
[實施例2-6]
使用DOTA作為配位基，使該配位基溶解於3.0 mol/L乙酸緩衝液(PH值5.5)中，而製成包含200 μmol/L之上述配位基之溶液，除此以外，於與實施例2-1相同之條件下進行而獲得89
Zr錯合體溶液。89
Zr錯合體之標記率為10%。
[實施例3-1～3-4:89
Zr標記研究(配位基濃度)]
[實施例3-1]
使用DOTA作為配位基，使該配位基溶解於包含90體積%之二甲基亞碸作為有機溶劑之水中而製成包含200 μmol/L之上述配位基之溶液。將該溶液0.029 mL、與作為放射性金屬源之含89
Zr離子之溶液(溶劑：0.1 mol/L鹽酸水溶液，放射性濃度28.5 MBq/mL)0.02 mL及1.5 mol/L乙酸緩衝液(pH值5.5)0.01 mL加以混合而形成反應液，於加熱條件下使該反應液反應而獲得89
Zr錯合體溶液。反應液中之配位基之最終濃度為100 μmol/L。反應液之加熱溫度設為70℃，加熱時間設為60分鐘。薄層層析法於與實施例1-1相同之條件下進行。89
Zr錯合體之標記率為89%。
[實施例3-2]
使用DOTA作為配位基，使該配位基以反應液中之配位基之最終濃度成為50 μmol/L之方式溶解於包含90體積%之二甲基亞碸作為有機溶劑之水中，除此以外，於與實施例3-1相同之條件下使其反應而獲得89
Zr錯合體溶液。89
Zr錯合體之標記率為50%。
[實施例3-3]
使用DOTA作為配位基，使該配位基以反應液中之配位基之最終濃度成為10 μmol/L之方式溶解於包含90體積%之二甲基亞碸作為有機溶劑之水中，除此以外，於與實施例3-1相同之條件下使其反應而獲得89
Zr錯合體溶液。89
Zr錯合體之標記率為12%。
[實施例3-4]
使用DOTA作為配位基，使該配位基以反應液中之配位基之最終濃度成為1 μmol/L之方式溶解於包含90體積%之二甲基亞碸作為有機溶劑之水中，除此以外，於與實施例3-1相同之條件下使其反應而獲得89
Zr錯合體溶液。89
Zr錯合體之標記率為9%。
[實施例4-1～4-6：225
Ac標記研究(有機溶劑之種類與濃度)]
[實施例4-1]
使用DOTA作為配位基，使該配位基溶解於包含10體積%之乙醇作為有機溶劑之水中，而製成包含100 μmol/L之上述配位基之溶液。將該溶液0.039 mL、與作為放射性金屬源之含225
Ac離子之溶液(溶劑：0.2 mol/L鹽酸水溶液，放射性濃度5 MBq/mL)0.02 mL及0.5 mol/L乙酸四甲基銨緩衝液(pH值7.8)0.016 mL加以混合而形成反應液，於加熱條件下使該反應液反應而獲得225
Ac錯合體溶液。反應液之加熱溫度設為70℃，加熱時間設為60分鐘。
薄層層析法係於與實施例1-1相同之條件下進行。225
Ac錯合體之標記率為83%。
[實施例4-2]
使用DOTA作為配位基，使該配位基溶解於包含10體積%之乙腈作為有機溶劑之水中，除此以外，於與實施例4-1相同之條件下使其反應而獲得225
Ac錯合體溶液。225
Ac錯合體之標記率為86%。
[實施例4-3～4-4]
使用DOTA作為配位基，使該配位基溶解於包含90體積%或50體積%之乙醇作為有機溶劑之水中，而製成包含100 μmol/L之上述配位基之溶液，除此以外，於與實施例4-1相同之條件下使其反應而獲得225
Ac錯合體溶液。225
Ac錯合體之標記率分別為25%或67%。
[實施例4-5～4-6]
使上述配位基溶解於包含90體積%或50體積%之乙腈作為有機溶劑之之水中，而製成包含100 μmol/L之上述配位基之溶液，除此以外，於與實施例4-1相同之條件下使其反應而獲得225
Ac錯合體溶液。此時之225
Ac錯合體之標記率分別為27%或69%。
[比較例1]
使用DOTA作為配位基，使該配位基溶解於0.5 mol/L磷酸緩衝液(PH值5.5)中，而製成包含2 mmol/L之上述配位基之溶液，除此以外，於與實施例1-1相同之條件下進行。本比較例為反應液中不包含水溶性有機溶劑者。89
Zr錯合體之標記率為0%，完全未進行錯合反應。
[實施例5-1及5-2]
使用構造中具有DOTA、與計算化學性地推定所得之計算LogS值為負值之肽，且配位基整體之計算LogS值為負值之配位基，除此以外，於與實施例1相同之反應條件下反應。於該情形時，進行錯合反應而獲得89
Zr錯合體溶液。
詳細而言，於本實施例中，使用藉由常法使P-SCN-Bn-DOTA與作為肽之泡蛙肽(實施例5-1，分子量：1265 Da，計算LogS值：-6.664)或達托黴素(實施例5-2，分子量：1619 Da，計算LogS值：-9.777)結合而成之配位基。該等配位基具有上述式(1-b)所表示之構造，且構造中具有來自DOTA之構造及肽。將化學構造之詳情示於以下式(E1)及(E2)。該等配位基之計算LogS值為負值，故為水難溶性。
[化5]
本實施例中之製造方法之詳情如下所示。首先，使各配位基溶解於包含45體積%之二甲基亞碸(DMSO)作為水溶性有機溶劑之1.5 mol/L乙酸緩衝液(pH值5.5)中而製成溶液。將該溶液、作為放射性金屬源之含89
Zr離子之溶液(溶劑：0.1 mol/L鹽酸水溶液，放射性濃度33.4 MBq/mL)、及1.5 mol/L乙酸緩衝液(PH值5.5)加以混合而形成反應液，使該反應液59 μL於70℃、2小時之加熱條件下反應而獲得89
Zr錯合體溶液。反應開始時之反應液中之配位基濃度及放射量如以下表1所示。
對於所獲得之89
Zr錯合體，使用薄層層析儀(Agilent公司製造，iTLC-SG，展開溶劑：水/乙腈(1:1))，將89
Zr錯合體之放射性計數相對於包含未反應之89
Zr之總89
Zr放射性計數的百分率設為標記率(%)。將89
Zr錯合體之標記率之結果示於以下表1中。
[表1]
| 配位基 | 配位基濃度 [μmol/L] | 89 Zr放射量 [MBq] | 緩衝劑 | 水溶性 有機溶劑 | 89 Zr錯合體 標記率[%] | |
| 實施例5-1 | DOTA-泡蛙肽 | 450 | 6.08 | 0.25 mol/L乙酸 -乙酸鈉緩衝液 (pH值5.5) | 45 vol%DMSO | 84.0 |
| 實施例5-2 | DOTA-達托黴素 | 5.84 | 96.8 |
[比較例2]
反應液中不包含水溶性有機溶劑，除此以外，於與實施例5相同之反應條件下反應。於該情形時，不進行錯合反應。
[實施例6-1及6-2]
使用上述式(E1)及(E2)所示之配位基，使該配位基溶解於包含乙醇作為有機溶劑之水中而製成溶液。將該溶液、與作為放射性金屬源之含225
Ac離子之溶液(溶劑：0.2 mol/L鹽酸水溶液，放射性濃度5 MBq/mL)及0.5 mol/L乙酸四甲基銨緩衝液(PH值7.8)加以混合而形成反應液，使該反應液79 μL於70℃、1小時之加熱條件下反應而獲得225
Ac錯合體溶液。反應開始時之反應液中之配位基濃度及放射量如以下表2所示。反應液中之水溶性有機溶劑(乙醇)濃度設為10體積%。
薄層層析法係於與實施例5-1相同之條件下進行。將225
Ac錯合體之標記率(%)之結果示於以下表2。
[表2]
| 配位基 | 配位基濃度 [μmol/L] | 225 Ac放射量 [kBq] | 緩衝劑 | 水溶性 有機溶劑 | 225 Ac錯合體 標記率[%] | |
| 實施例6-1 | DOTA-泡蛙肽 | 500 | 358 | 0.1 mol/L乙 酸四甲基銨 緩衝液 (pH值7.8) | 10 vol% 乙醇 | 91.2 |
| 實施例6-2 | DOTA-達托黴素 | 359 | 97.4 |
[實施例7-1～7-4]
本實施例使用上述式(E2)所示之配位基。反應開始時之反應液中之配位基濃度及225
Ac放射量設為以下表3所示。又，如以下表3所示般變更反應液中之水溶性有機溶劑之種類及濃度。除此以外，於與實施例6-1相同之反應條件下反應而獲得225
Ac錯合體溶液。將225
Ac錯合體之標記率(%)之結果示於以下表3。
[實施例7-5～7-11]
本實施例使用上述式(E2)所示之配位基。反應開始時之反應液中之配位基濃度及225
Ac放射量設為以下表3所示。又，如以下表3所示般變更反應液中之緩衝劑之種類、以及水溶性有機溶劑之種類及濃度。除此以外，於與實施例6-1相同之反應條件下反應而獲得225
Ac錯合體溶液。將225
Ac錯合體之標記率(%)之結果示於以下表3。
[表3]
| 配位基 | 配位基 濃度 [μmol/L] | 225 Ac 放射量 [kBq] | 緩衝劑 | 水溶性 有機溶劑 | 水溶性 有機溶劑於 反應液中之 濃度[vol%] | 225 Ac錯合 體標記率 [%] | |
| 實施例 7-1 | DOTΑ- 達托黴素 | 500 | 176 | 0.1 mol/L 乙酸四甲基 銨緩衝液 (pH值7.8) | 乙醇 | 2 | 96.8 |
| 實施例 7-2 | 216 | 5 | 96.5 | ||||
| 實施例 7-3 | 165 | 15 | 96.6 | ||||
| 實施例 7-4 | 276 | 20 | 95.7 | ||||
| 實施例 7-5 | 91 | 0.1 mol/L 乙酸-乙酸 鈉緩衝液 (pH值5.5) | 2 | 98.8 | |||
| 實施例 7-6 | 76 | 5 | 98.1 | ||||
| 實施例 7-7 | 76 | 15 | 98.0 | ||||
| 實施例 7-8 | 59 | 20 | 96.7 | ||||
| 實施例 7-9 | 76 | DMSO | 10 | 98.4 | |||
| 實施例 7-10 | 79 | 30 | 99.5 | ||||
| 實施例 7-11 | 76 | 50 | 99.7 |
如上所述，可知於反應液中使用水溶性有機溶劑之情形時，錯合體形成反應良好地進行。又，可知藉由配合水溶性有機溶劑或緩衝劑之種類將其等之濃度或配位基之濃度調節為適當之濃度範圍，而使錯合體形成反應良好地進行。
可知於使用89
Zr及水難溶性配位基之製造條件下，藉由採用特定濃度之DMSO與乙酸緩衝液之組合，錯合體形成率(標記率)變得更優異。
可知於使用225
Ac及水難溶性之配位基之製造條件下，藉由採用特定濃度之乙醇與乙酸緩衝液或乙酸四甲基銨緩衝液之組合、或採用特定濃度之DMSO與乙酸緩衝液之組合，錯合體形成率(標記率)變得更優異。
因此，本發明之製造方法之錯合效率優異，於使用水難溶性配位基之情形時該效果尤其顯著。
Claims (14)
- 一種放射性金屬錯合體之製造方法，其具備如下所述之步驟：使放射性金屬與下述式(1)所表示之配位基在反應液中反應，而形成放射性金屬錯合體； 上述反應液包含水、緩衝劑及水溶性有機溶劑， 上述放射性金屬為89 Zr或225 Ac，(式中，R11 、R12 及R13 分別獨立為包含-(CH2 )p COOH、-(CH2 )p C5 H5 N、-(CH2 )p PO3 H2 或-(CH2 )p CONH2 之基，R14 或R15 之一者為包含氫原子、 -(CH2 )p COOH、-(CH2 )p C5 H5 N、-(CH2 )p PO3 H2 、-(CH2 )p CONH2 或 -(CHCOOH)(CH2 )p COOH之基，另一者為包含-(CH2 )p COOH、 -(CH2 )p C5 H5 N、-(CH2 )p PO3 H2 或-(CH2 )p CONH2 之基或連結著肽之基，p為0以上且3以下之整數)。
- 如請求項1之放射性金屬錯合體之製造方法，其中，上述配位基為水難溶性之配位基。
- 如請求項1或2之放射性金屬錯合體之製造方法，其中，於上述式中，R11 、R12 及R13 均為包含-(CH2 )p COOH之基，Rl4 或Rl5 之一者為包含氫原子或-(CH2 )p COOH之基，另一者為包含-(CH2 )p COOH之基或連結著肽之基， 於R14 為連結著肽之基之情形時，R15 為氫原子， 於R14 不為連結著肽之基之情形時，R15 為連結著肽之基。
- 如請求項1或2之放射性金屬錯合體之製造方法，其中，上述反應液中所包含之上述水溶性有機溶劑之含量為2體積%以上且50體積%以下。
- 如請求項1或2之放射性金屬錯合體之製造方法，其中，上述水溶性有機溶劑為極性溶劑。
- 如請求項1或2之放射性金屬錯合體之製造方法，其中，上述水溶性有機溶劑為自乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸及乙醇選擇之至少一種。
- 如請求項6之放射性金屬錯合體之製造方法，其中，上述反應液包含20體積%以上且50體積%以下之二甲基亞碸作為上述水溶性有機溶劑。
- 如請求項6之放射性金屬錯合體之製造方法，其中，上述反應液包含2體積%以上且50體積%以下之乙醇或乙腈作為上述水溶性有機溶劑。
- 如請求項1或2之放射性金屬錯合體之製造方法，其中，上述緩衝劑為乙酸及其鹽、磷酸及其鹽、2-胺基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇、2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-乙磺酸、乙酸四甲基銨及鹼性胺基酸中之一種。
- 如請求項9之放射性金屬錯合體之製造方法，其中，上述反應液中所包含之上述緩衝劑之濃度為0.01 mol/L以上且5.0 mol/L以下。
- 如請求項10之放射性金屬錯合體之製造方法，其中，上述反應液包含0.05 mol/L以上且2.0 mol/L以下之乙酸鈉或乙酸銨作為上述緩衝劑。
- 如請求項10之放射性金屬錯合體之製造方法，其中，上述反應液包含0.1 mol/L以上且2.0 mol/L以下之乙酸四甲基銨作為上述緩衝劑。
- 如請求項1或2之放射性金屬錯合體之製造方法，其係於30℃以上且80℃以下之上述反應液中使上述放射性金屬與上述配位基反應。
- 如請求項1或2之放射性金屬錯合體之製造方法，其中，上述肽之分子量為500 Da以上且10000 Da以下。
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