CN114269724A - 放射性金属络合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
放射性金属络合物的制造方法具有使放射性金属与作为配体的DOTA或其衍生物在反应液中进行反应、形成放射性金属络合物的工序。前述反应液含有水、缓冲剂及水溶性有机溶剂。前述放射性金属为89Zr或225Ac。前述配体在其结构中可具有连结有肽的基团。优选前述反应液所含的前述水溶性有机溶剂的含量为2体积％以上50体积％以下。优选在30℃以上80℃以下的前述反应液中使前述放射性金属与前述配体反应。
Description
技术领域
本发明涉及放射性金属络合物的制造方法。
背景技术
出于在用于检测靶分子的试剂及诊断剂、或用于治疗疾病的医药品中应用的目的，对配体与放射性金属配位而成的放射性金属络合物进行了研究。专利文献1中，使用DOTA作为与抗体进行缀合的螯合剂，使其与放射性金属配位，对抗体进行了90y标记。另外，非专利文献1中，记载了使作为放射性金属的89Zr与作为配体的DOTA在缓冲液中反应而形成放射性金属络合物的方法。
非专利文献2中，记载了使68Ga或44Sc、与作为配体的DOTA衍生物DOTATOC在缓冲液中反应而形成放射性金属络合物的方法。
非专利文献3中，记载了使68Ga或44Sc、与DOTA在含有乙醇的生理盐水中反应而形成放射性金属络合物的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：US 2005/191239 A1
非专利文献
非专利文献1：Pandya等，Chem Sci.2017；8(3)：2309-14.
非专利文献2：Eppard等，EJNMMI Radiopharm.Chem.2017；1，6.
非专利文献3：Perez-Malo等，Inorg.Chem.2018，57(10)，6107-6117.
发明内容
然而，根据本申请发明人的见解，发现在使用了使肽等抗体以外的靶分子结合于DOTA而得的衍生物作为配体时，在专利文献1、非专利文献1～3中公开的条件下，有时DOTA与特定的放射性金属之间不能顺利地形成络合物。上述问题不限于DOTA，在DOTAGA等与DOTA相似的衍生物中也发生了同样的问题。
因此，本发明的课题在于，提供在DOTA、其衍生物、或包含与DOTA相似的结构的配体中络合物形成效率优异的放射性金属络合物的制造方法。
本发明提供放射性金属络合物的制造方法，其具有下述工序：
使放射性金属与下式(1)表示的配体在反应液中进行反应，形成放射性金属络合物，
所述反应液含有水、缓冲剂及水溶性有机溶剂，
所述放射性金属为89Zr或225Ac，
[化学式1]
(式中，R11、R12及R13各自独立地为包含-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H5N、-(CH2)pPO3H2、或-(CH2)pCONH2的基团，R14或R15中的一者为氢原子、包含-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H5N、-(CH2)pPO3H2、-(CH2)pCONH2、或(CHCOOH)(CH2)pCOOH的基团，另一者为包含-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H5N、-(CH2)pPO3H2、或、-(CH2)pCONH2的基团、或者与肽连结的基团，p为0以上3以下的整数。)
具体实施方式
本申请基于2019年8月21日提出申请的日本专利申请2019-151480号主张优先权，日本专利申请2019-151480号的全部内容作为本说明书的一部分并入本说明书。
根据本发明，可提供在DOTA、其衍生物、或包含与DOTA相似的结构的配体中络合物形成效率优异的放射性金属络合物的制造方法。本发明在使用了水难溶性的配体时是尤为有效的。
以下，基于优选实施方式对本发明的放射性金属络合物的制造方法进行说明。本发明的制造方法具有下述工序：使放射性金属与配体在含有水、缓冲剂及水溶性有机溶剂的反应液中反应，形成放射性金属络合物(络合物形成工序)。
本工序中，使放射性金属与配体形成络合物、和使用放射性金属对配体进行标记的含义相同，络合物形成效率和标记率的含义相同。
对于本工序中的放射性金属而言，从提高络合物形成效率的观点考虑，优选以能电离的放射性金属化合物的形态使用，更优选以放射性金属离子的形态使用(以下也将这些形态总称为“放射性金属源”)。作为放射性金属源，可使用例如放射性金属离子溶解或分散于以水作为主体的溶剂中而得的含有放射性金属离子的液体。放射性金属的具体的核素见后述。
本工序中使用的配体具有以下的式(1)表示的结构。即，本工序中使用的配体为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)或其衍生物、或包含与DOTA相似的结构的配体。
[化学式2]
式(1)中，R11、R12及R13各自独立地为包含-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H5N、-(CH2)pPO3H2、或-(CH2)pCONH2的基团。上述p各自独立地为0以上3以下的整数。
式(1)中，R14或R15中的一者为氢原子、包含-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H5N、-(CH2)pPO3H2、-(CH2)pCONH2、或-(CHCOOH)(CH2)pCOOH的基团，另一者为包含-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H5N、-(CH2)pPO3H2、或-(CH2)pCONH2的基团、或者与肽连结的基团。上述p各自独立地为0以上3以下的整数。关于肽的详细内容见后述。
本工序中，络合物形成时，使用水难溶性的配体的情况下能够进一步提高络合物形成效率。所谓“水难溶性”，是指具有满足以下的(i)或(ii)之中至少一者的条件的性质、优选具有满足至少(ii)的条件的性质。水难溶性也包括配体实质上不溶于水的水不溶性的含义。需要说明的是，满足以下的(i)及(ii)这两者的情况也同样为“水难溶性”。
(i)配体的辛醇-水分配系数(LogP值)为正值。
(ii)表示配体在水中的溶解性的指标(LogS值)为负值。
作为水难溶性的指标之一的“辛醇-水分配系数”是表示化合物的疏水性的指标，其被定义为某一物质在由正辛醇及水组成的二相溶剂系的各相中的分配浓度之比的数值的常用对数。该常用对数的值是基于成为测定对象的被测物质在正辛醇相(油相)中浓度C0与该被测物质在水相中浓度Cw之比(C0/Cw)的数值。也即，该数值显示出作为被测物质的配体容易溶于油相和水相中的哪一方。因此，该数值越大，则配体的疏水性越高，即呈水难溶性。
辛醇-水分配系数可通过例如基于JIS Z-7260-107：2000的烧瓶振荡法、或OECDTest Guideline 117的HPLC法进行实测的方法、或基于物质的部分结构、构成原子以计算化学方式进行推定的方法来算出。
本发明中，求得实测LogP值作为成为测定对象的配体的辛醇-水分配系数的情况下，该实测值为正值时，或者，以计算化学方式推定得到LogP值的情况下，算出该计算LogP值为正值时，设为“配体为水难溶性”。
以计算化学方式推定辛醇-水分配系数时，可使用市售的软件，优选将使用例如Perkinelmer公司制“Chemdraw Professional”、Daylight Chemical InformationSystems公司制“CLOGP”等算出的数值(计算LogP值)用作本发明的辛醇-水分配系数。
作为水难溶性的另一指标的“LogS值”是表示被测物质在水中的溶解性的指标。LogS值越低，则表示被测物质即配体越呈水难溶性。对于LogS值而言，可将使用例如Perkinelmer公司制“Chemdraw Professional”等市售的软件以计算化学方式推定而得的值(计算LogS值)用作本发明的LogS值。
上式(1)中，R14或R15中可包含的肽的分子量优选为500Da以上10000Da以下。另外，从防止络合物形成反应时的肽的计划外的分解、反应的观点考虑，该肽可以是包含例如D-氨基酸、经N-甲基等N-脂肪族烃基修饰的氨基酸等不构成生物体内蛋白质的氨基酸的肽。包含不构成生物体内蛋白质的氨基酸的肽一般为水难溶性，该肽所结合的配体就配体整体而言呈现水难溶性。另外，这样的肽一般具有肽酶耐性而在生物体内不易被分解，因此，血中等的生物体内稳定性高，因而将包含该肽的放射性金属络合物适用于生物体时，能够容易地送达靶部位。特别地，这样的肽优选为环肽。环肽具有与链肽相比在化学上更牢固的结构，因此能够进一步提高生物体内稳定性。
R14或R15中可包含的肽只要是上述分子量的范围、且显示水难溶性即可，没有特别限定，可举出例如泡蛙肽等直链肽、达托霉素等具有环状结构的肽等。
如上所述，络合物形成工序中的反应液为含有水、缓冲剂及水溶性有机溶剂的水性反应液。作为水，可使用例如蒸馏水、离子交换水。
作为本工序中使用的缓冲剂，优选使用乙酸及其盐、磷酸及其盐、磷酸盐、2-氨基-2-(羟基甲基)丙烷-1,3-二醇(Tris)、2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-乙磺酸(HEPES)、以及碱性氨基酸之中的一种。作为缓冲剂的反离子，可举出例如钠、钾等碱金属离子、铵、四甲基铵盐等伯铵或季铵等阳离子、各种卤素离子等阴离子。此外，也可进一步添加氯化钠等中性盐。这些缓冲剂优选根据放射性金属核素、配体的种类及组合进行选择。
上述之中，作为缓冲剂，进一步优选使用乙酸及其盐、磷酸及其盐、Tris、HEPES、四甲基乙酸铵、以及碱性氨基酸之中的一种。即，作为使缓冲剂溶解于水中而得的缓冲液，进一步优选使用乙酸-乙酸钠缓冲液(以下也简称为乙酸缓冲液)、乙酸铵缓冲液、磷酸缓冲液、磷酸缓冲生理盐水、Tris缓冲液、HEPES缓冲液、或四甲基乙酸铵缓冲液等缓冲液等。
反应液还含有水溶性有机溶剂。本工序中的水溶性有机溶剂是出于提高配体在反应液中的溶解性、增加供于络合物形成反应的配体的量的目的而使用的，特别地，适合为了提高水难溶性的配体的溶解性而使用。水溶性有机溶剂的水溶性是指，将任意体积的水与任意体积的有机溶剂混合时，观察不到溶剂彼此的界面而自由地进行混合。
作为水溶性有机溶剂，优选使用例如甲醇及乙醇等质子性溶剂、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜及丙酮等质子性溶剂等极性溶剂。从能够使络合物形成反应良好地进行的观点考虑，进一步优选使用上述之中的选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及乙醇中的至少一种作为水溶性有机溶剂。
对于络合物形成工序而言，只要能形成放射性金属离子与配体的络合物即可，不限制放射性金属源和配体的添加顺序，例如，可向预先容纳有含有构成反应液的水、缓冲剂及水溶性有机溶剂的混合溶剂的反应容器中添加放射性金属源及配体之中的一者，然后添加另一者而使其反应，也可向将放射性金属源及配体之中的一者溶解于混合溶剂，向所得溶液中添加另一者而使其反应。或者，也可向预先容纳有混合溶剂的反应容器中同时地添加放射性金属源及配体使其反应。
作为络合物形成工序中的反应条件，可设为例如以下的条件。作为本工序中可使用的反应溶剂，使用含有水、缓冲剂及水溶性有机溶剂的混合溶剂。作为反应温度，可以是例如室温(25℃)，也可以是加热条件下，从同时实现抑制配体分解和提高络合物形成效率的观点考虑，优选加热至30℃以上80℃以下，进一步优选加热至50℃以上80℃以下。反应时间以成为上述的反应温度作为条件，优选15分钟以上150分钟以下，进一步优选30分钟以上120分钟以下。
本工序中的反应液量没有特别限定，从制造工序中的实用性的的观点考虑，在本工序开始时为0.01mL以上100mL以下是现实的。另外，对于放射性金属离子及配体在反应液中的浓度而言，从提高目标的放射性金属络合物的收率的观点考虑，各自独立地，在本工序开始时优选为1μmol/L以上100μmol/L以下，更优选为10μmol/L以上9000μmol/L以下，进一步优选为30μmol/L以上600μmol/L以下，更进一步优选为50μmol/L以上500μmol/L以下。反应液的pH可根据使用的放射性金属、配体及缓冲剂的物性而适宜变更，优选4.0以上7.0以下，更优选4.5以上6.5以下，进一步优选5.0以上6.0以下。
得到的放射性金属络合物可直接使用，或者也可使用过滤器、膜滤器、填充有各种填充剂的色谱柱、色谱仪等进行纯化。
根据具有上述的工序的本发明的制造方法，能够提高配体在反应液中的溶解性，使络合物形成反应充分地进行。由此，能够得到络合物形成率高的放射性金属络合物。本发明的特征之一在于使反应体系含有水溶性有机溶剂，因此，即使是例如使用了显示水溶性的配体的结构的部分被取代或者修饰而呈现水难溶性的性质的配体、原本即为水难溶性的配体等、现有技术中不会进行络合物形成反应的水难溶性的配体的情况，放射性金属与配体的络合物形成反应仍然良好地进行，能够以优异的收率得到放射性金属络合物。特别地，对于本工序而言，即使是使用了释放难以检测的低能量放射线、α射线的放射性金属核素的情况下，仍然良好地进行络合物形成，络合物的收率高，因此在能够将含有该放射性金属核素的络合物以未纯化的状态供于后续工序的方面是有利的。
作为络合物形成后的工序，可举出例如用于得到以含有该放射性金属核素的络合物作为有效成分的放射性药物的制剂化工序。制剂化工序可通过适宜添加柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液、硼酸缓冲液等pH调节剂、聚山梨醇酯等增溶剂、稳定剂或抗氧化剂，或用水、生理盐水等等渗液进行稀释来实施。另外，该制剂化工序也可在之后包括使用膜滤器等进行灭菌过滤而制备成注射剂形式的工序。
从使上述的效果更为显著的观点考虑，用于本发明中的配体优选使用具有以下的式(1-a)～(1-h)所示的任一种结构的配体。这些结构可根据后述的放射性金属、水溶性有机溶剂的种类而适宜选择。具有任一种的结构的配体均可充分地起到本发明的效果。以下的各式中，P表示肽，优选为具有上述的构成的水难溶性肽。各式中所示的配体在结构中具有水难溶性肽，从而作为配体整体显示水难溶性的性质。
[化学式3]
[化学式4]
特别地，从在上述的效果的基础上，同时实现使用的配体的操作性、和所得到的放射性金属络合物的络合物稳定性的观点考虑，进一步优选R11、R12及R13均为以-(CH2)pCOOH表示、p为1以上3以下的整数的羧基烷基。这种情况下，优选R14及R15之中的一者为以-(CH2)pCOOH表示、p为1以上3以下的整数的羧基烷基，另一者为包含水难溶性肽的化学结构。
从提高配体在反应液中的溶解性及分散性、同时达成高的络合物形成效率的观点考虑，反应液中所含的水溶性有机溶剂的含量优选为2体积％以上，优选为5体积％以上70体积％以下，进一步优选为5体积％以上50体积％以下。
例如，使用乙醇或乙腈作为水溶性有机溶剂的情况下，反应液中的含量为优选为2体积％以上，更优选为5体积％以上70体积％以下，进一步优选为5体积％以上40体积％以下，另外，再进一步优选为2体积％以上20体积％以下，更进一步优选为5体积％以上15体积％以下。
另外，使用二甲基亚砜作为水溶性有机溶剂的情况下，反应液中的含量优选为20体积％以上70体积％以下，进一步优选为30体积％以上60体积％以下。
考虑配体在反应液中的溶解性，选择使用的水溶性有机溶剂的种类，并且，根据使用的水溶性有机溶剂的种类，将反应液中的水溶性有机溶剂的含量变更为上述的范围，从而具有能够使配体适度地分散或溶解于反应液中、同时提高放射性金属与配体的络合物形成效率的优点，该优点在使用水难溶性的配体时变得显著。
从抑制反应时的计划外的pH变化、进一步提高络合物形成效率的观点考虑，反应液中的缓冲剂的浓度优选为0.05mol/L以上5.0mol/L以下，进一步优选为0.05mol/L以上2.0mol/L以下。例如，含有乙酸钠或乙酸铵作为缓冲剂的情况下，反应液中的浓度优选为0.05mol/L以上2.0mol/L以下，进一步优选为0.1mol/L以上1mol/L以下。另外，含有四甲基乙酸铵作为缓冲剂的情况下，反应液中的浓度优选为0.01mol/L以上2.0mol/L以下，进一步优选为0.1mol/L以上1.0mol/L以下。
放射性金属络合物中以离子的状态进行配位的放射性金属可使用释放α射线、β射线或γ射线或者它们的组合的放射线的金属核素。作为这样的放射性金属的核素，可举出例如碱金属、碱土金属、镧系元素、锕系元素、过渡金属或这些金属以外的金属的放射性同位素等。上述之中，从可商业利用且实现提高络合物形成性的观点考虑，作为放射性金属的核素，优选使用44Sc、51Cr、57Co、58Co、60Co、59Fe、67Ga、68Ga、64Cu、67Cu、89Sr、89Zr、90Y、99mTc、103Ru、111In、153Sm、165Dy、166Ho、177Lu、186Re、188Re、198Au、201Tl、197Hg、203Hg、212Bi、213Bi、212Pb、227Th或225Ac。这些放射性金属可按照常规方法制造，优选作为以放射性金属电离的形态含有的溶液得到。
以治疗疾病为目的使用放射性金属络合物时，从提高治疗效果的观点考虑，优选使用α射线释放核素或β–射线释放核素作为放射性金属。α射线释放核素为在放射性金属的衰变过程中释放α射线的核素即可，详细而言，优选使用212Bi、213Bi、227Th或225Ac等，更优选为227Th或225Ac，进一步优选为225Ac。β-射线释放核素为在放射性金属的衰变过程中释放β-射线的核素即可，详细而言，优选使用60Co、59Fe、64Cu、67Cu、89Sr、90Y、99mTc、103Ru、153Sm、165Dy、166Ho、177Lu、186Re、188Re、198Au、203Hg、212Bi、213Bi或212Pb等，更优选使用64Cu、67Cu、89Sr或90Y。
另外，以疾病的诊断、病灶的检测为目的使用放射性金属络合物时，从提高诊断性能的观点考虑，优选使用β+射线释放核素、电子俘获衰变核素、或γ射线释放核素作为放射性金属。β+射线释放核素为在放射性金属的衰变过程中释放阳电子的核素即可，优选使用44Sc、58Co、68Ga、64Cu或89Zr等，更优选为64Cu或89Zr。电子俘获衰变核素为在放射性金属的衰变过程中释放俄歇电子或特征X射线的核素即可，优选使用51Cr、57Co、58Co、67Ga、68Ga、64Cu、89Zr、111In、186Re、201Tl或197Hg等。γ射线释放核素为通过γ崩解释放γ射线的核素即可，作为通过γ崩解释放γ射线的核素，优选使用99mTc、68Ga或201Tl。
基于离子半径对放射性金属络合物中以离子状态进行配位的放射性金属进行选择的情况下，作为离子半径为70～130pm左右的放射性金属，可举出67Ga、68Ga、64Cu、67Cu、89Zr、90Y、99mTc、103Ru、111In、153Sm、165Dy、166Ho、177Lu、186Re、188Re、198Au、201Tl、197Hg、203Hg、212Bi、213Bi、212Pb、225Ac等。
例如，以疾病的治疗为目的使用放射性金属络合物时，使用225Ac作为放射性金属的情况下，具有上式(1-a)～(1-h)所示的结构的配体中的任一者均能合适地形成放射性金属络合物。另外，以疾病的诊断、病灶的检测为目的使用放射性金属标记抗体，使用89Zr作为放射性金属的情况下，优选使用具有上式(1-b)或(1-d)～(1-h)所示的结构的配体中的任一者，更优选使用具有上式(1-b)、(1-d)或(1-e)所示的结构的配体。
另外，以疾病的治疗、和疾病的诊断、病灶的检测这两者为目的使用放射性金属络合物时，对于以疾病的治疗为目的制造的放射性金属络合物、和以疾病的诊断、病灶的检测为目的制造的放射性金属络合物而言，更进一步优选构成它们的配体为相同结构。即，这种情况下，更进一步优选使用具有相同结构的配体制造放射性金属络合物。
作为放射性金属、缓冲剂及水溶性有机溶剂的优选组合，可举出例如以下的组合，但可不限于这些而进行使用。
(a)将β+射线释放核素作为放射性金属，在反应液中，作为缓冲剂，含有0.05mol/L以上2.0mol/L以下的浓度的乙酸钠或乙酸铵，作为水溶性有机溶剂，含有20体积％以上50体积％以下的二甲基亚砜。这种情况下，β+射线释放核素更优选使用89Zr，配体更优选使用具有上式(1-b)、(1-d)或(1-e)所示的结构的配体。
(b-1)将α射线释放核素作为放射性金属，在反应液中，作为缓冲剂，含有0.1mol/L以上2.0mol/L以下的浓度的四甲基乙酸铵，作为水溶性有机溶剂，含有2体积％以上30体积％以下的乙醇或乙腈。这种情况下，α射线释放核素更优选使用225Ac，配体更优选使用具有上式(1-a)～(1-h)所示的结构的配体中的任一者。
上述(b-1)的条件中，使用225Ac作为放射性金属、且使用乙醇作为水溶性有机溶剂的情况下，根据本制造方法，在乙醇的浓度较低的情况下，也能够提高放射性金属络合物的形成效率。除此以外，在能够减少水溶性有机溶剂的使用量、减少制造成本的方面是有利的。
上述(b-1)的条件中，使用乙醇作为水溶性有机溶剂的情况下，反应液中的乙醇的含量优选为2体积％以上30体积％以下，更优选为2体积％以上20体积％以下。
(b-2)将α射线释放核素作为放射性金属，在反应液中，作为缓冲剂，含有0.05mol/L以上2.0mol/L以下的浓度的乙酸钠或乙酸铵，作为水溶性有机溶剂，含有2体积％以上30体积％以下的乙醇或乙腈。这种情况下，α射线释放核素更优选使用225Ac，配体更优选使用具有上式(1-a)～(1-h)所示的结构的配体中的任一者。
上述(b-2)的条件中使用225Ac作为放射性金属，且使用乙醇作为水溶性有机溶剂的情况下，根据本制造方法，在乙醇的浓度较低的情况下，并且，在使配体浓度较高的情况下，也能够提高放射性金属络合物的形成效率。能够减少水溶性有机溶剂的使用量、减少制造成本，并且，在放射性金属络合物的商业生产中使用了大量的配体的情况下仍然能够在维持其在反应液中的溶解性的同时达成放射性金属络合物的高形成效率的方面是有利的。
(b-3)将α射线释放核素作为放射性金属，在反应液中，作为缓冲剂，含有0.05mol/L以上2.0mol/L以下的浓度的乙酸钠或乙酸铵，作为水溶性有机溶剂，含有10体积％以上50体积％以下的二甲基亚砜。这种情况下，α射线释放核素更优选使用225Ac，配体更优选使用具有上式(1-a)～(1-h)所示的结构的配体中的任一者。
上述(b-3)的条件中，使用225Ac作为放射性金属、且使用二甲基亚砜作为水溶性有机溶剂的情况下，根据本制造方法，在使配体浓度较高的情况下，也能够提高放射性金属络合物的形成效率。这在放射性金属络合物的商业生产中使用了大量的配体的情况下仍然能够在维持其在反应液中的溶解性的同时达成放射性金属络合物的高形成效率的方面是有利的。
本发明中能使用的肽可通过例如液相合成法、固相合成法、自动肽合成法、基因重组法、噬菌体展示法、及遗传密码重编程、RaPID(Random non-standard PeptideIntegrated Discovery，随机非标准肽整合发现)法等方法进行合成。合成肽时，也可根据需要而保护所使用的氨基酸的官能团。
作为配体，使用在结构中包含水难溶性的肽的配体时，优选水难溶性的肽与配体前体以酰胺键或硫脲键彼此连结而形成水难溶性的配体。对于酰胺键而言，例如，可使来自构成该肽的氨基酸的侧链的氨基、与配体前体所具有的羧基进行反应而形成。作为这样的配体，可举出具有上述的式(1-a)或(1-c)所示的结构的配体。
另外，对于硫脲键而言，例如，可通过使例如来自构成该肽的氨基酸的侧链的氨基、与配体前体所具有的异硫氰酸酯基进行反应，或使来自构成该肽的氨基酸的侧链的硫醇基、与配体前体所具有的马来酰亚胺基进行反应而形成。作为这样的配体，可举出具有上述的式(1-b)或(1-d)～(1-h)所示的结构的配体。
实施例
以下，通过实施例更详细地说明本发明。但本发明的范围不限于这些实施例。
[实施例1-1～1-4：89Zr标记研究(有机溶剂的种类)]
[实施例1-1]
使用了89Zr作为放射性金属元素。另外，作为配体，使用了DOTA(上式(1)中，R11、R12、R13及R14全部为“-CH2COOH”基，R15为氢原子。)。
使上述配体溶解于含有90体积％的二甲基亚砜作为有机溶剂的水中，制成以200μmol/L含有上述配体的溶液。使将该溶液0.029mL、作为放射性金属源的含有89Zr离子的溶液(溶剂：0.1mol/L盐酸水溶液、放射性浓度33.4MBq/mL)0.02mL、1.5mol/L乙酸缓冲液(pH5.5)0.01mL混合而得的反应液在加热条件下反应，得到89Zr络合物溶液。反应液的加热温度为70℃，加热时间为60分钟。使用薄层色谱法(Merck公司制，型号：1.15685.0001，展开溶剂：10体积％氯化铵水溶液/甲醇(1:1))，将相对于包含未反应的89Zr的总89Zr放射性计数而言的89Zr络合物的放射性计数的百分率作为标记率。本实施例中的89Zr络合物的标记率为84％。
[实施例1-2]
使用DOTA作为配体，使该配体溶解于含有90体积％的乙腈作为有机溶剂的水中，除此以外，在与实施例1-1同样的条件下进行。89Zr络合物的标记率为59％。
[实施例1-3]
使用DOTA作为配体，使该配体溶解于含有90体积％的乙醇作为有机溶剂的水中，除此以外，在与实施例1-1同样的条件下进行。89Zr络合物的标记率为55％。
[实施例1-4]
使用DOTA作为配体，使该配体溶解于含有90体积％的N,N-二甲基甲醛作为有机溶剂的水中，除此以外，在与实施例1-1同样的条件下进行。89Zr络合物的标记率为54％。
[实施例2-1～2-6：89Zr标记研究(缓冲剂的浓度)]
[实施例2-1]
使用DOTA作为配体，使该配体溶解于含有90体积％的二甲基亚砜作为有机溶剂的1.5mol/L乙酸缓冲液(pH5.5)中，制成以200μmol/L含有上述配体的溶液。使将该溶液0.029mL、作为放射性金属源的含有89Zr离子的溶液(溶剂：0.1mol/L盐酸水溶液、放射性浓度25.2MBq/mL)0.02mL及1.5mol/L乙酸缓冲液(pH5.5)0.01mL混合而得的反应液在加热条件下反应，得到89Zr络合物溶液。反应液中的缓冲剂的最终浓度为0.33mol/L。反应液的加热温度为70℃，加热时间为15分钟。薄层色谱法在与实施例1同样的条件下进行测定。89Zr络合物的标记率为60％。
[实施例2-2]
使用DOTA作为配体，使该配体溶解于含有90体积％的二甲基亚砜作为有机溶剂的水中，制成以200μmol/L含有上述配体的溶液，除此以外，在与实施例2-1同样的条件下进行。反应液中的缓冲剂的最终浓度为0.25mol/L。此时的89Zr络合物的标记率为55％。
[实施例2-3]
使用DOTA作为配体，使该配体溶解于含有90体积％的二甲基亚砜作为有机溶剂的水中，制成以200μmol/L含有上述配体的溶液。使将该溶液0.029mL、作为放射性金属源的含有89Zr离子的溶液(溶剂：0.1mol/L盐酸水溶液、放射性浓度25.2MBq/mL)0.02mL及0.75mol/L乙酸缓冲液(pH5.5)0.01mL混合而得的反应液在加热条件下反应，除此以外，在与实施例2-1同样的条件下进行。反应液中的缓冲剂的最终浓度为0.13mol/L。89Zr络合物的标记率为66％。
[实施例2-4]
使用DOTA作为配体，使该配体溶解于水中，制成以200μmol/L含有上述配体的溶液，除此以外，在与实施例2-1同样的条件进行，得到89Zr络合物溶液。反应液中的缓冲剂的最终浓度为0.25mol/L。89Zr络合物的标记率为50％。
[实施例2-5]
使用DOTA作为配体，使该配体溶解于1.5mol/L乙酸缓冲液(pH5.5)中，制成以200μmol/L含有上述配体的溶液，除此以外，在与实施例2-1同样的条件进行，得到89Zr络合物溶液。反应液中的缓冲剂的最终浓度为1.00mol/L。89Zr络合物的标记率为28％。
[实施例2-6]
使用DOTA作为配体，使该配体溶解于3.0mol/L乙酸缓冲液(pH5.5)中，制成以200μmol/L含有上述配体的溶液，除此以外，在与实施例2-1同样的条件进行，得到89Zr络合物溶液。89Zr络合物的标记率为10％。
[实施例3-1～3-4：89Zr标记研究(配体浓度)]
[实施例3-1]
使用DOTA作为配体，使该配体溶解于含有90体积％的二甲基亚砜作为有机溶剂的水中，制成以200μmol/L含有上述配体的溶液。使将该溶液0.029mL、作为放射性金属源的含有89Zr离子的溶液(溶剂：0.1mol/L盐酸水溶液、放射性浓度28.5MBq/mL)0.02mL及1.5mol/L乙酸缓冲液(pH5.5)0.01mL混合而得的反应液在加热条件下反应，得到89Zr络合物溶液。反应液中的配体的最终浓度为100μmol/L。反应液的加热温度为70℃，加热时间为60分钟。薄层色谱法在与实施例1-1同样的条件下进行测定。89Zr络合物的标记率为89％。
[实施例3-2]
使用DOTA作为配体，使该配体以按照反应液中配体的最终浓度计成为50μmol/L的方式溶解于含有90体积％的二甲基亚砜作为有机溶剂的水中，除此以外，使其在与实施例3-1同样的条件下反应，得到89Zr络合物溶液。89Zr络合物的标记率为50％。
[实施例3-3]
使用DOTA作为配体，使该配体以按照反应液中配体的最终浓度计成为10μmol/L的方式溶解于含有90体积％的二甲基亚砜作为有机溶剂的水中，除此以外，使其在与实施例3-1同样的条件下反应，得到89Zr络合物溶液。89Zr络合物的标记率为12％。
[实施例3-4]
使用DOTA作为配体，使该配体以按照反应液中配体的最终浓度计成为1μmol/L的方式溶解于含有90体积％的二甲基亚砜作为有机溶剂的水中，除此以外，使其在与实施例3-1同样的条件下反应，得到89Zr络合物溶液。89Zr络合物的标记率为9％。
[实施例4-1～4-6：225Ac标记研究(有机溶剂的种类和浓度)]
[实施例4-1]
使用DOTA作为配体，使该配体溶解于含有10体积％的乙醇作为有机溶剂的水中，制成以100μmol/L含有上述配体的溶液。使将该溶液0.039mL、作为放射性金属源的含有225Ac离子的溶液(溶剂：0.2mol/L盐酸水溶液，放射性浓度5MBq/mL)0.02mL及0.5mol/L四甲基乙酸铵缓冲液(pH7.8)0.016mL混合而得的反应液在加热条件下反应，得到225Ac络合物溶液。反应液的加热温度为70℃，加热时间为60分钟。薄层色谱法在与实施例1-1同样的条件下实施。225Ac络合物的标记率为83％。
[实施例4-2]
使用DOTA作为配体，使该配体溶解于含有10体积％的乙腈作为有机溶剂的水中，除此以外，使其在与实施例4-1同样的条件下反应，得到225Ac络合物溶液。225Ac络合物的标记率为86％。
[实施例4-3～4-4]
使用DOTA作为配体，使该配体溶解于含有90体积％或50体积％的乙醇作为有机溶剂的水中，制成以100μmol/L含有上述配体的溶液，除此以外，使其在与实施例4-1同样的条件下反应，得到225Ac络合物溶液。225Ac络合物的标记率分别为25％或67％。
[实施例4-5～4-6]
使上述配体溶解于含有90体积％或50体积％的乙腈作为有机溶剂的水中，制成以100μmol/L含有上述配体的溶液，除此以外，使其在与实施例4-1同样的条件下反应，得到225Ac络合物溶液。此时的225Ac络合物的标记率分别为27％或69％。
[比较例1]
使用DOTA作为配体，使该配体溶解于0.5mol/L磷酸缓冲液(pH5.5)中，制成以2mmol/L含有上述配体的溶液，除此以外，在与实施例1-1同样的条件下进行。本比较例在反应液中不含水溶性有机溶剂。89Zr络合物的标记率为0％，完全没有进行络合物形成反应。
[实施例5-1及5-2]
使用在结构中具有DOTA、和以计算化学方式推定的计算LogS值为负值的肽、就配体整体而言计算LogS值为负值的配体，除此以外，使其在与实施例1同样的反应条件下反应。这种情况下，进行络合物形成反应并得到89Zr络合物溶液。
详细而言，本实施例中，使用了通过常规方法使p-SCN-Bn-DOTA、与作为肽的泡蛙肽(实施例5-1；分子量：1265Da、计算LogS值：-6.664)或达托霉素(实施例5-2；分子量：1619Da、计算LogS值：-9.777)结合而得的配体。这些配体具有上式(1-b)表示的结构，在结构中具有源自DOTA的结构和肽。化学结构的详细内容示于以下的式(E1)及(E2)。这些配体的计算LogS值为负值，因此是水难溶性的。
[化学式5]
(E1)DOTA-泡蛙肽
(E2)DOTA-达托霉素
本实施例中的制造方法的详细内容如下。首先，使各配体溶解于含有45体积％的二甲基亚砜(DMSO)作为水溶性有机溶剂的1.5mol/L乙酸缓冲液(pH5.5)中，制成溶液。使将该溶液、作为放射性金属源的含有89Zr离子的溶液(溶剂：0.1mol/L盐酸水溶液、放射性浓度33.4MBq/mL)、1.5mol/L乙酸缓冲液(pH5.5)混合而得的反应液59μL在70℃、2小时的加热条件下反应，得到89Zr络合物溶液。反应开始时的反应液中的配体浓度及放射性活度如以下的表1所示。
针对得到的89Zr络合物，使用薄层色谱法(Agilent公司制、iTLC-SG、展开溶剂：水/乙腈(1:1))，将相对于包含未反应的89Zr的总89Zr放射性计数而言的89Zr络合物的放射性计数的百分率作为标记率(％)。89Zr络合物的标记率的结果示于以下的表1。
[表1]
[比较例2]
除了反应液中不含水溶性有机溶剂以外，使其在与实施例5相同的反应条件下反应。这种情况下，未进行络合物形成反应。
[实施例6-1及6-2]
使用上式(E1)及(E2)所示的配体，使该配体溶解于含有乙醇作为有机溶剂的水中，制成溶液。使将该溶液、作为放射性金属源的含有225Ac离子的溶液(溶剂：0.2mol/L盐酸水溶液、放射性浓度5MBq/mL)及0.5mol/L四甲基乙酸铵缓冲液(pH7.8)混合而得的反应液79μL在70℃、1小时的加热条件下反应，得到225Ac络合物溶液。反应开始时的反应液中的配体浓度及放射性活度如以下的表2所示。反应液中的水溶性有机溶剂(乙醇)浓度为10体积％。
薄层色谱法在与实施例5-1同样的条件下实施。225Ac络合物的标记率(％)的结果示于以下的表2。
[表2]
[实施例7-1～7-4]
本实施例使用了上式(E2)所示的配体。反应开始时的反应液中的配体浓度及225Ac放射性活度如以下的表3所示。另外，反应液中的水溶性有机溶剂的种类及浓度按以下表3所示的那样变更。除此以外，使其在与实施例6-1同样的反应条件下反应，得到225Ac络合物溶液。225Ac络合物的标记率(％)的结果示于以下的表3。
[实施例7-5～7-11]
本实施例使用了上式(E2)所示的配体。反应开始时的反应液中的配体浓度及225Ac放射性活度如以下的表3所示。另外，反应液中的缓冲剂的种类、以及水溶性有机溶剂的种类及浓度按以下表3所示的那样变更。除此以外，使其在与实施例6-1同样的反应条件下反应，得到225Ac络合物溶液。225Ac络合物的标记率(％)的结果示于以下的表3。
[表3]
如上所示，可知在反应液中使用水溶性有机溶剂的情况下，良好地进行了络合物形成反应。另外，可知通过根据水溶性有机溶剂、缓冲剂的种类将它们的浓度、或配体的浓度调节为合适的浓度范围，使得络合物形成反应良好地进行。
可知通过在使用了89Zr和水难溶性的配体的制造条件下，采用规定浓度的DMSO和乙酸缓冲液的组合，络合物形成率(标记率)变得更优异。
可知通过在使用了225Ac和水难溶性的配体的制造条件下，采用规定浓度的乙醇、和乙酸缓冲液或四甲基乙酸铵缓冲液的组合，或者采用规定浓度的DMSO和乙酸缓冲液的组合，络合物形成率(标记率)变得更优异。
因此，本发明的制造方法的络合物形成效率优异，尤其在使用了水难溶性的配体时，其效果变得显著。
Claims (14)
1.放射性金属络合物的制造方法，其具有下述工序：
使放射性金属与下式(1)表示的配体在反应液中进行反应，形成放射性金属络合物，
所述反应液含有水、缓冲剂及水溶性有机溶剂，
所述放射性金属为89Zr或225Ac，
式中，R11、R12及R13各自独立地为包含-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H5N、-(CH2)pPO3H2、或-(CH2)pCONH2的基团，R14或R15中的一者为氢原子、包含-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H5N、-(CH2)pPO3H2、-(CH2)pCONH2、或-(CHCOOH)(CH2)pCOOH的基团，另一者为包含-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H5N、-(CH2)pPO3H2、或-(CH2)pCONH2的基团、或者与肽连结的基团，p为0以上3以下的整数。
2.如权利要求1所述的放射性金属络合物的制造方法，其中，所述配体为水难溶性的配体。
3.如权利要求1或2所述的放射性金属络合物的制造方法，其中，所述式中，R11、R12及R13均为包含-(CH2)pCOOH的基团，R14或R15中的一者为氢原子或包含-(CH2)pCOOH的基团，另一者为包含-(CH2)pCOOH的基团、或与肽连结的基团，
R14为与肽连结的基团的情况下，R15为氢原子，
R14不是与肽连结的基团的情况下，R15为与肽连结的基团。
4.如权利要求1至3中任一项所述的放射性金属络合物的制造方法，其中，所述反应液所含的所述水溶性有机溶剂的含量为2体积％以上50体积％以下。
5.如权利要求1至4中任一项所述的放射性金属络合物的制造方法，其中，所述水溶性有机溶剂为极性溶剂。
6.如权利要求1至5中任一项所述的放射性金属络合物的制造方法，其中，所述水溶性有机溶剂为选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、及乙醇中的至少一种。
7.如权利要求6所述的放射性金属络合物的制造方法，其中，所述反应液含有20体积％以上50体积％以下的二甲基亚砜作为所述水溶性有机溶剂。
8.如权利要求6或7所述的放射性金属络合物的制造方法，其中，所述反应液含有2体积％以上50体积％以下的乙醇或乙腈作为所述水溶性有机溶剂。
9.如权利要求1至8中任一项所述的放射性金属络合物的制造方法，其中，所述缓冲剂为乙酸及其盐、磷酸及其盐、2-氨基-2-(羟基甲基)丙烷-1,3-二醇、2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-乙磺酸、四甲基乙酸铵、以及碱性氨基酸之中的一种。
10.如权利要求9所述的放射性金属络合物的制造方法，其中，所述反应液所含的所述缓冲剂的浓度为0.01mol/L以上5.0mol/L以下。
11.如权利要求10所述的放射性金属络合物的制造方法，其中，所述反应液含有0.05mol/L以上2.0mol/L以下的乙酸钠或乙酸铵作为所述缓冲剂。
12.如权利要求10所述的放射性金属络合物的制造方法，其中，所述反应液含有0.1mol/L以上2.0mol/L以下的四甲基乙酸铵作为所述缓冲剂。
13.如权利要求1至12中任一项所述的放射性金属络合物的制造方法，其中，在30℃以上80℃以下的所述反应液中，使所述放射性金属与所述配体反应。
14.如权利要求1至13中任一项所述的放射性金属络合物的制造方法，其中，所述肽的分子量为500Da以上10000Da以下。
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