KR20160144352A - 방사성의약품 제조용 키트 - Google Patents

방사성의약품 제조용 키트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 방사성의약품을 제조하기 위한 안정화된 키트에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 상기 키트의 리간드 성분의 안정화를 위해 사용되는 비수성 용매의 용도에 관한 것이다.

Description

방사성의약품 제조용 키트{A KIT FOR PREPARING A RADIOPHARMACEUTICAL}
본 발명은 방사성의약품을 제조하기 위한 안정화된 키트에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 상기 키트의 리간드 성분의 안정화를 위해 사용되는 비수성 용매의 용도에 관한 것이다.
방사성의약품은 대부분의 방사성핵종(radionuclide)이 사용되는 용도들에서 짧은 반감기로 인해 제한된 시간 내에 제조되고 투여되어야 한다. 보통, GMP 조건하에 생산된 키트로부터 조제된다. 키트는 일반적으로 99mTc와 같은 방사성핵종이 착물화되어야 하는데 적용가능한 리간드, 적당한 양의 환원제, 최적의 표지화(labeling) 조건을 맞추기 위해 pH를 조정하는 완충액, 안정화제 및 부형제를 함유한다. 키트는 안정성과 저장수명을 증가시키는 동결건조 형태로 제조된다. 이러한 키트는 쉽게 수송 및 보관할 수 있고, 그 후 표시된 방사성핵종을 사용하여 복원시킬 수 있다. 동결건조 키트는 간단하게 표지화할 수 있고, 표지화에 더욱 안정한 조건을 보장한다.
동결건조된 키트 포뮬레이션의 이용용이성은 방사성핵종의 첨가 및 필요한 경우 가열만을 수반하기 때문에, 투여 목적의 방사성의약품을 쉽게 제조하는데 책임이 있는 병원 직원에게 유리하다. 따라서, 이러한 제조 단계는 병원 책임자의 능력으로 가능한 것이다.
방사성 의약품의 한 예는 99mTc(테크네튬)-에틸렌디시스테인데옥시글루코사민(99mTc-ECDG)(1)이다. 99mTc-ECDG는 현재 폐암의 1차 병변을 검출하는 능력에 대해 미국에서 3단계 임상 실험 중인 단일광자방출 전산화 단층촬영(SPECT)/전산화 단층촬영(CT)(SPECT/CT) 영상화제(imaging agent)이다1. 99mTc-ECDG의 영상화 능력은 동면심근 및 대사적 활성 암조직의 검출에 널리 이용되는(스캔의 95% 초과) 양전자방출 단층촬영술(PET)/CT 영상화제인 18F-플루오로데옥시글루코오스(18F-FDG)(2)와 유사하다2. 18F-FDG보다 99mTc-ECDG의 실행 잠재성을 뒷받침하는 주요 구동력은 동일한 수준의 폐암 영상화의 질 및 효율을 달성하고 PET 방사성트레이서에 비해 SPECT 방사성트레이서의 이용과 관련하여 비용이 훨씬 낮은 점이다3.
Figure pct00001
Figure pct00002
99mTc-ECDG의 작용 기전은 2개의 글루코사민 치환체를 함유하는 결과로써 헥소사민 경로를 통해 일어나는 것으로 제안되어 있다. 글루코사민은 헥소사민 생합성 경로를 통해 세포에 유입되고, 글루코사민-6-포스페이트의 조절 산물들이 하류 인슐린 활성화를 매개하고 글리코실화 및 암 성장의 전조가 된다2. 헥소사민 경로에서 상승조절된 글루코오스 수송인자는 글루타민: 프럭토오스-6-포스페이트 아미도트란스퍼라제(GFAT)의 과잉발현을 촉진한다. 인산화된 글루코사민은 우리딘 디포스페이트(UDP)에 결합하여 UDPN-아세틸글루코사민(UDP-GLcNAc)을 형성한다. 모든 다세포 진핵세포에서는 O-결합된 단백질 N-아세틸글루코사민(O-GlcNAc) 트란스퍼라제에 의한 핵 및 사이토졸 단백질 상의 세린 잔기와 트레오닌 잔기의 글리코실화가 일반적이다. 글리코실화는 해독후 변형의 일부이며 다수의 핵세포질 단백질을 변형시키는 것으로 보인다. O-GlcNAc 트란스퍼라제 활성은 세포내 UDP-GlcNAc 및 UDP 농도에 매우 예민하고, 결과적으로 글루코오스 농도 및 다른 자극에 매우 민감하다. 세포 핵 내에서는 편재적 전사 인자 Sp1이 O-GlcNAc에 의해 크게 변형된다. Sp1은 고혈당증 또는 상승된 글루코사민에 대한 반응으로 과글리코실화(hyperglycosylation)를 겪는다. O-GlcNAc가 헥소사민 경로 및 핵 활성에 수반되므로, 이는 종양의 감별진단에 매력적인 영상화제가 된다.
공개된 합성에 대한 문헌(참고문헌 [5], [6], [7] 및 [8]) 조사는 ECDG (3)를 생산하는 방식에 대한 몇가지 실험 방법들의 개요를 제공한다. 불행히도, 이와 같이 공개된 절차들 중 어떠한 절차도 성공적으로 재현되지 못했는데, 그 이유는 이 합성들이 공기, 빛, 물 및 온도 민감성인 것으로 밝혀져서 무의미한 것으로 입증된 ECDG를 수성 매질에 노출시키는 단계를 수반하기 때문이다9. ECDG의 합성은 이 리간드의 매우 불안정한 성질을 고려해볼 때, 어려운 임무일 것으로 기술되어 있다. ECDG는 영상화제로써 사용하려고 한 것이기 때문에, 이 물질은 의약품 등급이어야 하며, 이는 수율의 실질적인 손실 없이 정제 단계가 수행되어야 한다는 것을 의미한다. 이는 ECDG의 낮은 안정성으로 인해 매우 어려울 것으로 판명될 것이다.
Figure pct00003
핵의학 환경에서 방사성의약품으로써 유용한 99mTc ECDG를 제조하는 문제를 악화시키는 두번째 요인은 키트 포뮬레이션으로의 제시이다.
수(water) 불안정성 리간드인 ECDG 키트의 생산은 정상 키트 절차가 수성 상에서의 동결건조 단계를 수반하며, 이때 순수 리간드 활성 약학 성분(API)은 환원제, 첨가제 및 완충액 각각을 하나 이상 함유하는 물/식염수에 용해하고, 바이엘에 배분하여 동결건조한다. 병원에서는 식염수 중의 99mTc를 키트에 첨가하여 복원시킨다. 99mTc는 그 다음 ECDG 리간드에 킬레이트화하고, 이 99mTc-ECDG 방사성의약품이 바로 주사용으로 사용된다. 본 발명자들은 ECDG가 물에서 거의 즉시 붕괴한다는 것을 발견했다. 오로지 ECDG에 금속 이온이 킬레이트화되면, 예컨대 99mTc-ECDG인 경우에만 물에 안정하다.
따라서, 안정한 성분을 포함하여 간단하고 반복가능하며 안정한 표지화 기술을 허용하고 진단, 치료 또는 다른 트레이서 용도에 적합하게 하는 안정한 성분을 포함하는 키트 시스템이 필요한 실정이다. 또한, 높은 안정성, 순도 및 수율을 유지하면서 규제 승인에 허용될 수 있는 방사성화학 순도의 수준으로 리간드의 효과적인 방사성표지화가 필요한 실정이다.
본 발명의 제1 관점에 따르면,
a) 비교적 극성 범위의 헥산 내지 글리세린 중에서 선택되는, 비수성 용매에 용해되고 방사성핵종에 결합할 수 있는 리간드;
b) 환원제;
c) 완충 용액; 및
d) 경우에 따라 약한 킬레이트화제, 산화방지제, 용해제 또는 증량제(bulking agent)를 함유하고, 이때 상기 성분 a), b), c) 및 d)가 각각 동결건조 형태인, 방사성의약품 제조용 키트가 제공된다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 환원제는 SnCl2 또는 SnF2 또는 타르타르산주석, 염산 및 물의 혼합물이고, 완충 용액은 인산염 또는 구연산 또는 아세트산염 완충 용액이다. 대안적으로, 완충액은 인산염, 구연산 또는 아세트산염 완충 용액 중 어느 하나의 조합물이다.
바람직하게는, 약한 킬레이트화제는 DTPA, 글루코헵토네이트, 타르트레이트 및 메드로네이트(medronate) 중에서 선택되거나, 또는 이의 임의의 조합물이다. 산화방지제는 젠티신산(gentisic acid), 아스코르빈산(ascorbic acid) 및 파라 아미노 벤조산 중에서 선택되거나, 또는 이의 조합물이다. 용해제는 젤라틴 또는 사이클로덱스트린 중에서 선택되거나, 또는 이의 조합물이고, 증량제는 만니톨, 이노시톨, 글루코오스 및 락토오스 중에서 선택되거나, 또는 이의 조합물이다.
성분 a), b), c) 및 d)는 하나의 바이엘에 담을 수 있다. 대안적으로, 성분 b), c) 및 d)는 제1 용기에 담고, 성분 a)는 제2 용기에 담는다.
리간드는 ECD, HMPAO, MAG3 및 MIBI 중에서 선택될 수 있고, 또는 이의 알칼리 금속 염 또는 이의 알칼리 토금속이다. 바람직하게는, 리간드는 ECDG 또는 이의 알칼리 금속 염이다. 용매는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔, 에테르, 테트라하이드로푸란 및 아세토니트릴 중에서 선택되거나, 또는 이의 조합물이다. 바람직하게는, 용매는 메탄올 또는 에탄올 중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 용매는 메탄올이다.
금속 방사성핵종은 99mTc, 188Re, 186Re, 153Sm, 166Ho, 90Sr, 90Y, 89Sr, 67Ga, 68Ga, 111In, 153Gd, 59Fe, 52Fe, 225Ac, 212Bi, 45Ti, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 195mPt, 191mPt, 193mPt, 117mSn, 103Pd, 103mRh, 89Zr, 177Lu, 169Er, 44Sc, 155Tb, 140Nd, 140Pr, 198Au, 103Ru, 131Cs, 223Ra, 224Ra 및 62Zn 중에서 선택할 수 있다.
바람직하게는, 방사성핵종은 99mTc, 103Pd, 103mRh, 195mPt, 193mPt, 191Pt이다. 더욱 바람직하게는, 방사성핵종은 99mTc이다.
키트는 추가로 사용 지침서를 함유한다.
도 1은 생산된 ECDG의 질량 스펙트럼이다.
키는 다음과 같이 제조했다.
다음과 같은 용액들은 CO2 또는 O2의 부재를 보장하기 위해 Ar(g) 조건하에서 제조했다:
a) 적당한 양의 ECDG 또는 이의 염은 비교적 극성 범위의 헥산 내지 글리세린 중의 비수성 용매에 용해한다.
b) 최적의 표지화 조건을 위해 적당한 pH의 인산염/구연산 완충 용액.
c) 99mTc가 리간드 ECDG와 결합하는 화학적 반응성이도록, 산화 상태 VII 내지 IV의 퍼테크네테이트 이온(99mTcO4 -)의 환원제로써 작용하는 중성 또는 산성 매질 중의 주석산염 용액.
2 바이엘 키트 포뮬레이션의 경우, 전술한 용액을 이용한 동결건조 절차는 다음과 같은 단계를 수반한다:
a) 바이엘 1: 충분한 부피의 ECDG 용액을 바이엘 1에 첨가하고, 동결시킨 뒤, Ar(g) 조건하에서 동결건조한다.
b) 바이엘 2: 제조된 인산염/구연산 완충액 용액의 소정 부피를 Ar(g) 충전된 바이엘 2에 첨가하고, 동결시키고, 밤새 동결건조한 다음, Sn 용액(60 내지 100㎍ Sn(II))을 첨가하고, 그 다음 Ar(g) 조건하에서 동결건조한다.
상기 바이엘들은 모두 냉동고에서 암실 조건하에 보관한다. 표지화 프로토콜은 바이엘 1의 복원 또는 용해, 바이엘 2에 바이엘 1의 첨가, 바로 이어서 적당한 99mTc 활성의 첨가를 수반한다. 반응 혼합물은 표지화를 보장하는 제한된 시간 동안 가열한다(60 내지 80℃). TLC와 HPLC에 의한 품질 관리에서는 90% 초과의 표지화 및 95% 초과의 방사성화학 순도를 기록하는 것이 좋다.
1 바이엘 키트 포뮬레이션인 경우, 전술한 용액들을 이용한 동결 건조 절차는 다음과 같은 단계들을 수반한다:
a) 먼저 제조된 인산염/구연산 완충액의 소정 부피를 동결하고 동결건조한다. 그 다음, Ar(g) 충전된 바이엘에 Sn 용액(60 내지 100㎍ Sn(II))을 첨가하고, 동결시킨 뒤, Ar(g) 조건하에서 동결건조한다.
b) 마지막으로, 동결건조된 물질 a)의 상단에서 비수성 용매에 순수 ECDG를 용해하고, 동결한 뒤 동결건조했다. 이 표지화 프로토콜은 오로지 적당한 99mTc 활성의 첨가에 의한 복원을 수반한다. 반응 혼합물은 표지화를 도모하기 위해 제한된 시간 동안 가열(60 내지 80℃)한다. TLC 및 HPLC에 의한 품질관리에서는 90% 초과의 표지화 및 95% 초과의 방사성화학 순도를 기록하는 것이 좋고, 키트에 첨가하여 즉석 주사용으로 구성되었다.
키트 제조에서, ECDG는 본 출원인에 의해 합성 제조되었다. ECDG를 생산하는 합성 경로는 시판되는 L-티아졸리딘-4-카르복시산으로부터 시작해서 합성 5단계로 성공적으로 수행되었다. 이 합성 경로는 다음과 같이 간단하게 정리할 수 있다.
99mTc-ECDG는 구조적 관점에서, 3가지 성분으로 이루어진 것으로 생각할 수 있고, 즉 (i) 코어에 있는 L,L-에틸렌 디시스테인(EC) 리간드, (ii) 2개의 암 표적화 D-글루코사민 기, 및 (iii) 99mTc 방사성핵종이다. EC는 시판되는 L-4-티아졸리딘카르복시산의 라디칼 촉진된 이량체화 반응으로부터 수득할 수 있다[10]. EC의 티올 및 2차 아민 작용기는 반응성 부위이고, 각각 벤질(Bn)[11] 및 벤질 클로로포르메이트(Cbz) 보호기에 의해 효과적이고 효율적으로 은폐되는 것으로 밝혀져 있다. 2개의 D-글루코사민 기는 이론적으로 시약 에틸 클로로포르메이트를 이용하여 혼합 무수물 커플링 반응을 통해 EC의 산 모이어티에 커플링될 수 있다. 그 다음, 커플링 반응 산물의 나트륨/암모니아 용액에서의 전반적인 탈보호에 의하여 ECDG가 제공될 수 있다[8]. 이 반응은 암모늄 페닐아세테이트에 의해 반응정지될 수 있고, 이는 2-프로판올 용해성 소듐 페닐아세테이트 염을 생산할 것이며, 이는 반응 부산물로부터 ECDG의 적당한 정제를 가능하게 할 것이다. 이와 같이 합성된 ECDG는 그 다음 99mTc로 표지화될 수 있고, 필요할 때 이용될 수 있다.
Figure pct00004
L-티아졸리딘-4-카르복시산으로부터 EC 4의 합성은 문헌[10]에 명시된 바와 같이 정확하게 수행했고 목적 산물을 38% 수율로 제공했다. 반응이 완결되는 즉시, 암모니아는 빠르게 증발하며(비등점 -33℃), 산출되는 잔류물은 물에 용해하여 고 염기성(pH = 12.0) 용액을 제공했다. 염기화된 EC 리간드를 양성자화하고 이 분자를 pH 3.0 내지 2.0에서 달성되는 이염산염으로써 침전시키기 위해 5M HCl을 첨가한다. 출발 물질인 L-티아졸리딘-4-카르복시산은 산성 매질에 용해되어 용액에 남아 있어서, 이 단계는 EC4 정제의 제1 단계로써 작용한다. 침전된 EC 4는 그 다음 여과하고, 이 미정제 EC 4를 비등 에탄올로부터 즉시 재결정화시키고, 그 다음 이 물질을 고진공하에 건조하여 순수 EC 4가 분말형 백색 고체로써 수득된다는 것을 발견했다. EC 4의 NMR은 D2O에서 수행했고, (i) 이염산염을 중화시키고 (ii) 티올 및 산 작용기를 탈양성자화하기 위해 6.0 당량의 K2CO3을 필수적으로 첨가하여 EC 4가 용해되도록 하여 분석했다. EC 4의 양성자 및 탄소 NMR 데이터는 측정된 융점과 함께 문헌의 데이터와 정확하게 일치했다. 이 데이터는 또한 EC 4의 순도가 99%가 넘는다는 것을 나타냈다.
EC 4는 문헌 정보[10]에 따라 벤질화했고, 이로부터 어떠한 이탈도 관찰되지 않았다. 이 보호 단계는 티올 기가 계획된 글루코사민 커플링 반응에서 반응할 수 있어 은폐할 필요가 있을 때 필수적이었다. 하지만, EC-Bn 5의 양성자 또는 탄소 NMR 데이터에 대해서는 인용할 수 있는 문헌이 전혀 없었고, 따라서 용매 시스템과 분석 방법을 결정해야만 했다.
Figure pct00005
실험적으로, EC-Bn 5는 EC-Bn 5의 이염산염을 중화시키고 2개의 산 모이어티를 탈양성자화하는 작용을 하는, 4.0 당량의 K2CO3의 첨가와 함께 6:4 v/v 비의 D2O와 중수소화된 DMF의 혼합물에 완전히 용해된 것으로 발견되었다. 이로써, EC-Bn 5의 NMR 데이터를 수득할 수 있었고, 이 화합물에 대한 최초로 보고되는 양성자 및 탄소 NMR 스펙트럼 역할을 한다. 이 양성자 스펙트럼은 모 화합물인 EC 4의 스펙트럼과 매우 유사하지만, 4.69 ppm에서 일봉선(siglet)으로써 벤질 CH2 양성자를 함유하고 7.16ppm에서 다중선으로써 나타나는 10개의 방향족 양성자를 함유한다. 탄소 NMR 스펙트럼은 CH2 탄소 원자가 35.9ppm에서 관찰되고 127.1ppm, 128.6ppm, 128.8ppm 및 138.6ppm에서의 시그널들이 방향족 고리로 인해 나타나는 것이므로 양성자 NMR 스펙트럼의 발견과 상관성이 있다. 이 데이터는 예상된 문헌 범위내에 있는 측정된 융점과 함께, 벤질 보호가 성공적으로 달성되었음을 확인시켜 준다.
EC-Bn 5의 2차 아민 모이어티는 벤질 클로로포르메이트 보호 기로 보호했다. 티올 기와 유사하게, 이 2차 아민 기도 계획된 글루코사민 커플링 반응에서 반응할 수 있어 캡핑을 필요로 했다. 먼저, EC-Bn Cbz 보호를 0℃에서 2h 동안 수행하고, 그 다음 실온(RT)에서 16h 동안 수행했다. 임의의 미반응 CbzCl을 제거하기 위해 디에틸에테르 세척 단계를 필요로 했고, 그 다음 pH 3.0으로 수성 매질의 산성화를 수행하여 EC-Bn-Cbz 6의 카르복시산 기를 양성자화했다.
Figure pct00006
그 결과, 산물이 백색 고체로써 침전되었다. 이 산물을 다량의 유기 용매에 용해하고 산성화된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하면 EC-Bn-Cbz 6이 분리되는 것으로 발견되었다. 이러한 유기 상의 분리와 후속적인 용매 제거는 목적 산물을 무정형 고체로써 산출했다. EC-Bn-Cbz 6은 미량의 용매 또는 물이 전혀 없도록 고진공의 존재하에 충분히 건조해야만 했다. EC-Bn-Cbz 6 산물은 실리카겔에서 빠르게 분해되었고, 이에 따라 더 이상 정제될 수 없으며, 이는 공개된 데이터[12]와 정반대인 것으로 발견되었다. EC-Bn-Cbz 6의 NMR 분석을 위한 용매 시스템도 결정할 수 없었고, 이 역시 CDCl3 에서 NMR 데이터를 제공하는 문헌 정보와 일치하지 않았다. 또한, 이 산물의 LC-MS 분석은 MS 측정에 문제가 있기로 소문난 벤질 보호기로 인하여 성공적이지 못한 것으로 입증되었다. 따라서, 미정제 EC-Bn-Cbz 6은 다음 단계에 바로 사용했다.
EC-Bn-Cbz 6과 테트라-아세틸글루코사민의 커플링 반응은 커플링 시약으로써 에틸 클로로포르메이트를 이용하여 수행했다. 이 반응 조건과 워크업(work up)은 선행 기술에서 발견된 것과 같은 방식으로 수행했으나, 컬럼 정제 용매 시스템은 새로운 것을 사용했다. 메탄올(MeOH), 에틸 아세테이트(EtOAc) 및 헥산을 (1-5):(10-90):(10-80)의 비율 범위로 혼합한 3성분 용매 조합물이 완전 보호된 ECDG 7을 더 높은 순도로 분리될 수 있게 하는 것으로 발견되었다.
Figure pct00007
마지막 단계에서는 나트륨/암모니아가 완전 보호된 ECDG 7의 전반적 탈보호를 촉진하여 ECDG 3을 산출했다. 완전 보호된 ECDG 7을 20.0 당량의 나트륨 금속과 반응시켜 아세테이트, Cbz 및 Bn 보호기를 완전히 제거했다. 그 다음, 이 반응을 12.0 당량의 암모늄 페닐 아세테이트를 첨가하여 반응정지시켰고, 그 결과 부산물로써 소듐 페닐 아세테이트가 형성되었다. 이 반응 혼합물로부터 아르곤 기체 대기하에서 암모니아 액체가 증발되는 즉시, 2-프로판올 세척 단계를 사용하여 소듐 페닐 아세테이트를 분리했다. 소듐 페닐 아세테이트는 2-프로판올에 고도로 용해성인 반면, ECDG 3은 용해되지 않아서, 불활성 대기하에 유기 매질을 여과하면 ECDG 3이 크림색의 강한 냄새가 나는 고체로써 수득되었다. 이 ECDG 3을 그 다음 디에틸 에테르로 세척한 뒤, 암실에서 고진공하에 1h 동안 건조했다. 이 ECDG의 동정 및 순도는 MS(도 1)로 측정했고, ECDG 3에 대한 필수 MS 피크가 591.1 유닛에서 관찰되었다. ECDG 3은 아르곤하에 -20℃ 암실에서 보관했다.
실시예
실시예 1 - 2 바이엘 키트
동결건조 프로토콜
a) 이염기성 인산나트륨(0.284g, 0.002mol)을 물(탈산소화된)에 용해시킨 용액에 구연산(0.201g, 0.001mol)을 첨가하여 pH 5.5 인산염/구연산 완충 용액을 수득했다. 제조된 인산염/구연산 완충 용액 855㎕를 제1 아르곤 충전된 바이엘에 첨가하고, 밀봉한 뒤, 동결한 다음 밤새 동결건조했다
b) 염산(0.10ml, 0.1M)을 염화주석(II) 이수화물 용액(0.01g, 0.04mmol)에 첨가하고 물(탈산소화된 것)로 10ml가 되게 희석했다. 그 다음, 100㎕ Sn 용액(=60㎍ Sn(II))을 바이엘 1에 첨가하고, 동결한 뒤, 동결건조했다.
c) 제2 아르곤 충전된 바이엘에 ECDG(10mg, 0.017mmol)와 함께 메탄올(1.5ml)을 첨가했다. 이 바이엘을 액체 질소에 침지시켜 용매를 동결하고 동결 건조했다. 이 바이엘은 암실에서 냉동고에 보관되어야 한다.
모든 바이엘들은 Ar으로 충전하여 CO2 또는 O2의 부재를 보장해야 함을 유의한다.
표지화 프로토콜
a) 355㎕ H2O을 동결건조된 ECDG 바이엘에 첨가한다.
b) 동결건조된 완충액/Sn 바이엘로 옮기고 작은 자석 교반기 바를 첨가한다. 완충액 염을 볼텍싱 용해한다.
c) 즉시 그 다음 500㎕ TcO4 -(또는 약 40mCi의 활성을 가진 동등 부피)를 첨가한다.
d) 핫플레이트에 올려놓고 15분 동안 70℃에서 교반한다.
e) TLC 및 HPLC-QC를 수행한다.
실시예 2 - 1 바이엘 키트
동결건조 프로토콜
a) 이염기성 인산나트륨(0.284g, 0.002mol)을 물(탈산소화된)에 용해시킨 용액에 구연산(0.201g, 0.001mol)을 첨가하여 pH 5.5 인산염/구연산 완충 용액을 수득했다. 제조된 인산염/구연산 완충 용액 855㎕를 제1 아르곤 충전된 바이엘에 첨가하고, 밀봉한 뒤, 동결한 다음 밤새 동결건조했다
b) 염산(0.10ml, 0.1M)을 염화주석(II) 이수화물 용액(0.01g, 0.04mmol)에 첨가하고 물(탈산소화된 것)로 10ml가 되게 희석했다. 그 다음, 100㎕ Sn 용액(=60㎍ Sn(II))을 바이엘 1에 첨가하고, 동결한 뒤, 동결건조했다.
c) 제2 아르곤 충전된 바이엘에 ECDG(10mg, 0.017mmol)와 함께 메탄올(1.5ml)을 첨가했다. 이 바이엘을 Sn/완충액을 함유하는 바이엘 1로 정량적으로 이동시켰다. 이 바이엘을 액체 질소에 침지시켜 용매를 동결하고 동결 건조했다. 이 바이엘은 암실에서 냉동고에 보관해야 한다.
모든 바이엘들은 Ar으로 충전하여 CO2 또는 O2의 부재를 보장해야 함을 유의한다.
표지화 프로토콜
a) 500㎕ TcO4 -(또는 약 40mCi의 활성을 가진 동등 부피)를 ECDG, Sn 및 완충액을 함유하는 바이엘에 첨가한다.
b) 핫플레이트에 올려놓고 15분 동안 70℃에서 교반한다.
e) TLC 및 HPLC-QC를 수행한다.
실시예 3 - ECDG의 합성
L, L- 에틸렌디시스테인.2HCl의 합성
Figure pct00008
냉각 응축기(액체 질소 충전됨), 아르곤 가스 입구 및 오일 충전된 출구 트랩이 장착된 2구 둥근바닥 플라스크 중의 액체 암모니아(150ml)에 L-티아졸리딘-4-카르복시산(30.0g, 225mmol)을 천천히 첨가했다. 이 혼합물을 모든 L-티아졸리딘-4-카르복시산이 완전히 용해할 때까지 강력하게 교반하고, 그 다음 세정된 나트륨 금속(8.00g, 349mmol, 1.50 당량)을 15분 동안 분할 첨가했다. 나트륨 금속의 첨가가 완료되는 즉시, 심청색이 관찰되었고, 이 용액을 실온에서 20분 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물이 백색이 되고 모든 미반응 나트륨 금속이 반응정지될 때까지 염화암모늄을 스페출라-팁 분량으로 조심스럽게 첨가했다. 그 다음, 암모니아 용매는 증발시키고, 그 결과 수득되는 반응 잔류물을 물(200ml)에 용해시키고, pH는 농염산으로 3.0으로 조정한 결과, 에틸렌디시스테인의 이염산염이 백색 고체로써 침전되었다. 산물은 진공 여과하여 수거하고, 비등 에탄올로부터 재결정화시킨 뒤, 고 진공하에 건조하여 14.7g(38%)의 에틸렌디시스테인.2HCl 4를 수득했다.
M.p.: 252-254℃ (참조문헌 251-253℃[10]);
1H NMR(400MHz, D2O 및 6.0 당량의 K2CO3):
δH = 3.27(2H, t, 2x CH-COOH), 2.70-3.00(8H, m, 2xCH2-N 및 2x CH2-SH 중첩됨), 2.62(2H, m, 2xNH)2.
13C NMR(400MHz, D2O 및 6.0 당량의 K2CO3):
δC = 177.9(COOH), 65.6(CH-N), 44.8(CH2-N), 26.8(CH2-SH).
S,S '- 디벤질 에틸렌디시스테인.2HCl 5의 합성
Figure pct00009
에틸렌디시스테인.2HCl 4(2.0g, 6.0mmol)를 2M NaOH(30ml)에 실온에서 용해하고, 에탄올(40ml)을 첨가하고, 수득되는 용액을 20분 동안 강력하게 교반했다. 이 에틸렌디시스테인 용액에 디옥산(20ml) 중의 벤질 클로라이드(1.48g, 11.7mmol, 2.0 당량)를 적가한 뒤, 첨가가 끝난 후 추가 30분 동안 교반했다. 그 다음, 에탄올과 디옥산은 진공하에 제거하고, 그 결과 수득되는 수성 혼합물의 pH는 5M HCl로 pH 3.0으로 산성화했다. 그 결과, S,S'-디벤질 에틸렌디시스테인의 염산염 5이 침전되었고, 이를 진공하에 여과하고 고 진공하에 85%(2.7g) 수율로 건조했다.
M.p.: 227-228℃ (참조문헌 251-253℃);
1H NMR(400MHz, D2O/DMF(6:4 v/v 비) 및 4.0 당량의 K2CO3):
δH = 7.16(10H, m, 2x CH2-C6H5), 3.68(4H, s, 2xCH2-C6H5) 3.14(2H, t, CH-COOH), 2.44-2.85(10H, m, 2xCH2-N, 2x CH2-SH 및 2x NH 중첩됨).
13C NMR(400MHz, D2O/DMF(6:4 v/v 비) 및 4.0 당량의 K2CO3):
δC = 179.5(COOH), 138.6(Ar-C), 128.0(Ar-C), 128.6(Ar-C), 127.1(Ar-C), 62.7(CH-N), 46.6(CH2-N), 35.9(CH2-C6H5), 34.4(CH2-SH).
완전 보호된 에틸렌디시스테인 데옥시글루코사민 7의 합성
S,S'-디벤질 에틸렌 디시스테인 5(6.0g, 11.5mmol)를 10% K2CO3 용액(150ml)에 용해하고, 얼음조에서 0℃로 냉각했다. 그 다음, 이 용액에 디옥산(150ml) 중의 벤질 클로로포르메이트 혼합물을 빠르게 첨가한 뒤, 0℃에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 RT에서 16h 동안 교반한 다음, 디에틸에테르(2x50ml)로 추출했다. 수성 층은 그 다음 1M HCl로 pH 3.0으로 조심스럽게 산성화하여 백색 화합물을 침전시켰다. 에틸 아세테이트(200ml)를 첨가했고, 침전된 고체를 강력한 교반하에 이 유기 층에 용해시켰다. 유기층을 분리하여, 무수황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 여과하고 회전증발기에서 용매를 제거했다. 수득되는 투명 잔류물은 그 다음 고진공하에 건조하여 5.75g(70% 수율)의 미정제 N,N'-디벤질옥시카르보닐-S,S'-디벤질 에틸렌디시스테인 6을 무정형 고체로써 수득했다. 이 화합물은 정제에 불안정하고 시험된 NMR 용매들에 불용성이어서, 다음 반응에 바로 사용했다.
Figure pct00010
EC-Bn-CBz 6(1.34g, 1.87mmol)을 트리에틸아민(0.378g, 3.74mmol, 2.0 당량)과 함께 무수 클로로포름(30ml)에 용해하고, 이 용액을 아르곤 대기하에 염화나트륨/얼음 슬러리 냉각조에서 -15℃로 냉각했다. 에틸 클로로포르메이트(0.406g, 3.74mmol, 2.0 당량)를 적가하고, 수득되는 혼합물을 추가 15분 동안 교반했다. 이 반응 혼합물에, 테트라아세틸글루코사민(1.58g, 4.11mmol, 2.2 당량)과 트리에틸아민(0.416g, 4.11mmol, 2.0당량)을 무수 클로로포름(30ml)에 용해시킨 용액을 첨가하고, 합한 반응 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반한 다음 RT에서 12h 동안 교반했다. 이 용액을 그 다음 1M HCl(2x25ml), 5% K2CO3 용액(2x25ml), H2O(50ml)로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 뒤, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 60; 이동상: MeOH/EtOAc/헥산)로 정제하여, 1.80g(70% 수율)의 완전 보호된 에틸렌디시스테인 데옥시글루코사민 7을 백색 결정형 고체로써 수득했다.
Figure pct00011
1H NMR(400MHz, CDCl3):
δH = 8.62(2H, s, 2x NH), 7.48-7.40(20H, m, 2x OCH2-C6H5, 2x SCH2-C6H5), 6.04(2H, d, 테트라하이드로피라나노머성 양성자), 5.45-5.20(6H, m, 2x OCH2-C6H5, 2x 테트라하이드로피란 양성자들(중첩됨)), 4.48-4.07-(6H, m, 2x CH-CONH, 4x 테트라하이드로피란 양성자들(중첩됨)), 3.72-3.48(12H, 4x 테트라하이드로피란 양성자, 4x CH2-N-, 2xCH2-S- 중첩됨), 2.20-1.92(24H, 8xOCH3).
에틸렌디시스테인 데옥시글루코사민 3의 합성
완전 보호된 에틸렌디시스테인 데옥시글루코사민 7(1.00g, 0.73mmol)을 아르곤 대기하에 암모니아 액체(100ml)에 용해하고, 세정된 나트륨 금속(0.334g, 14.5mmol, 20.0 당량)을 소량씩 첨가했다. 반응 혼합물은 심청색으로 변했고, RT에서 15분동안 교반한 다음, 소량의 암모늄 페닐 아세테이트를 첨가하여 미반응 나트륨 금속을 반응정지시켰다. 그 결과 산출되는 유백색 용액을 아르곤 기체 스트림하에 건조하여 강한 냄새가 나는 크림색 고체를 수득했다. 이 미정제 산물은 빛 차단하에 불활성 대기하에서 처리했다. 이 물질에 2-프로판올(200ml)을 첨가하고, 10분 동안 강력하게 교반한 뒤, 진공 여과했다. 그 결과 수득되는 크림색 침전물은 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공하에 2시간 동안 건조하여 0.230g(53% 수율)의 에틸렌디시스테인 데옥시글루코사민(ECDG)의 나트륨 염 3을 제공했다. 산물은 H NMR, HPLC 및 MS 분석으로 확인했고, 문헌 데이터와 일치했다. C20H38O12N4S2는 590.665를 필요로 하는데, 591.1이 관찰되었다.
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Claims (17)

  1. a) 비교적 극성 범위의 헥산 내지 글리세린 내의 어느 하나 이상의 용매 중에서 선택되는, 비수성 용매에 용해되고 방사성핵종에 결합할 수 있는 리간드;
    b) 환원제;
    c) 완충 용액을 함유하고, 이 성분 a), b) 및 c)가 각각 동결건조 형태인, 주사성 방사성의약품으로 사용하기에 적합한 방사성활성 표지화된 리간드 제조용 키트.
  2. 제 1 항에 있어서, 추가로 약한 킬레이트화제, 산화방지제, 용해제 및 증량제(bulking agent) 중 어느 하나 이상 중에서 선택되는 첨가제를 함유하고, 동결건조 형태인 성분 d)를 함유하는, 키트.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 환원제가 SnCl2 또는 SnF2 또는 타르타르산주석; 염산 및 물의 혼합물인, 키트.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 완충액이 인산염, 구연산 및 아세트산염 완충 용액 중 어느 하나 이상 중에서 선택되는, 키트.
  5. 제 2 항에 있어서, 약한 킬레이트화제가 DTPA, 글루코헵토네이트, 타르트레이트 및 메드로네이트 중 어느 하나 이상 중에서 선택되는, 키트.
  6. 제 2 항에 있어서, 산화방지제가 젠티신산, 아스코르빈산 및 파라 아미노벤조산 중 어느 하나 이상 중에서 선택되는, 키트.
  7. 제 2 항에 있어서, 용해제가 젤라틴 또는 사이클로덱스트린 중에서 선택되거나, 또는 이의 조합물인 키트.
  8. 제 2 항에 있어서, 증량제가 만니톨, 이노시톨, 글루코오스 및 락토오스 중 어느 하나 이상 중에서 선택되는, 키트.
  9. 제 2 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 a), b), c) 및 경우에 따라 d)가 하나의 바이엘에 담겨 있는, 키트.
  10. 제 2 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 b), c) 및 경우에 따라 d)가 제1 바이엘에 담겨 있고, 성분 a)가 제2 바이엘에 담겨 있는 키트.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드가 ECDG, ECD, HMPAO, MAG3 및 MIBI 중 어느 하나; 또는 알칼리 금속 염, 또는 이의 알칼리토금속 중에서 선택되는 키트.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔, 에테르, 테트라하이드로푸란 및 아세토니트릴 중 어느 하나 이상으로부터 선택되는, 키트.
  13. 제 12 항에 있어서, 용매가 메탄올인 키트.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성핵종이 99mTc, 188Re, 186Re, 153Sm, 166Ho, 90Sr, 90Y, 89Sr, 67Ga, 68Ga, 111In, 153Gd, 59Fe, 52Fe, 225Ac, 212Bi, 45Ti, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 195mPt, 191mPt, 193mPt, 117mSn, 103Pd, 103mRh, 89Zr, 177Lu, 169Er, 44Sc, 155Tb, 140Nd, 140Pr, 198Au, 103Ru, 131Cs, 223Ra, 224Ra 및 62Zn 중에서 선택되는, 키트.
  15. 제 14 항에 있어서, 방사성핵종이 99mTc, 103Pd, 103mRh, 195mPt, 193mPt, 191Pt인 키트.
  16. 제 15 항에 있어서, 방사성핵종이 99mTc인 키트.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 사용 지침서를 함유하는 키트.
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