KR20240072200A - 18f-표지된 실릴-플루오라이드 화합물의 제조 방법 - Google Patents
18f-표지된 실릴-플루오라이드 화합물의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240072200A KR20240072200A KR1020247012983A KR20247012983A KR20240072200A KR 20240072200 A KR20240072200 A KR 20240072200A KR 1020247012983 A KR1020247012983 A KR 1020247012983A KR 20247012983 A KR20247012983 A KR 20247012983A KR 20240072200 A KR20240072200 A KR 20240072200A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- silyl
- labeled
- fluoride
- solution
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 73
- XPBBUZJBQWWFFJ-UHFFFAOYSA-N fluorosilane Chemical class [SiH3]F XPBBUZJBQWWFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 140
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 68
- -1 silyl-fluoride compound Chemical class 0.000 claims description 65
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 claims description 19
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 10
- AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 2.2.2-cryptand Chemical compound C1COCCOCCN2CCOCCOCCN1CCOCCOCC2 AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002739 cryptand Substances 0.000 claims description 8
- NLMDJJTUQPXZFG-UHFFFAOYSA-N 1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadecane Chemical compound C1COCCOCCNCCOCCOCCN1 NLMDJJTUQPXZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- JHVKJDUXDRKAOO-UHFFFAOYSA-N methylazanium;carbonate Chemical group [NH3+]C.[NH3+]C.[O-]C([O-])=O JHVKJDUXDRKAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 abstract description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 32
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 29
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 13
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 10
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M fluorine-18(1-) Chemical compound [18F-] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M 0.000 description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 4
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- ABTOQLMXBSRXSM-UHFFFAOYSA-N silicon tetrafluoride Chemical compound F[Si](F)(F)F ABTOQLMXBSRXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710183768 Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037516 PSMA-617 Proteins 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- AEBYHKKMCWUMKX-LNTZDJBBSA-K gallium (68Ga) gozetotide Chemical compound [68Ga+3].OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCNC(=O)CCCCCNC(=O)CCC1=CC=C(O)C(CN(CCN(CC([O-])=O)CC=2C(=CC=C(CCC([O-])=O)C=2)O)CC([O-])=O)=C1 AEBYHKKMCWUMKX-LNTZDJBBSA-K 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- JBHPLHATEXGMQR-LFWIOBPJSA-N vipivotide tetraxetan Chemical compound OC(=O)CC[C@H](NC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)[C@H](CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1)NC(=O)[C@H]1CC[C@H](CNC(=O)CN2CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC2)CC1)C(O)=O)C(O)=O JBHPLHATEXGMQR-LFWIOBPJSA-N 0.000 description 2
- DZTVAULYUGBHSF-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 DZTVAULYUGBHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108090000369 Glutamate Carboxypeptidase II Proteins 0.000 description 1
- 206010062904 Hormone-refractory prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-aspartic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RFFFFGRYVZESLB-CXODGJKXSA-N OC(=O)CC[C@H](NC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)[C@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(=O)c1ccc(CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)c2ccc([18F])nc2)cc1)C(O)=O)C(O)=O Chemical compound OC(=O)CC[C@H](NC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)[C@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(=O)c1ccc(CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)c2ccc([18F])nc2)cc1)C(O)=O)C(O)=O RFFFFGRYVZESLB-CXODGJKXSA-N 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 108010083158 PSMA-1007 Proteins 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010921 in-depth analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000006480 iodobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical compound OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000012633 nuclear imaging Methods 0.000 description 1
- 229920002601 oligoester Polymers 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/12—Organo silicon halides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/12—Organo silicon halides
- C07F7/121—Preparation or treatment not provided for in C07F7/14, C07F7/16 or C07F7/20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/004—Acyclic, carbocyclic or heterocyclic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur, selenium or tellurium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 용액의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법으로 제조된 화합물 및 조성물은 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상화 약제로 유용할 수 있다. 본 발명의 방법으로 제조된 화합물 및 조성물은 혈관 신생 또는 암의 진단 또는 영상화에 유용할 수 있다.
Description
본 발명은 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 용액의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법으로 제조된 화합물 및 조성물은 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상화 약제로 유용할 수 있다. 본 발명의 방법으로 제조된 화합물 및 조성물은 혈관 신생 또는 암의 진단 또는 영상화에 유용할 수 있다.
전립선암
전립선암(PCa)은 지난 수십 년 동안 남성에게 가장 흔한 악성 질환으로, 발병률이 높고 생존율이 낮다. 전립선암에서 과발현에 기인해서 전립선 특이적 막 항원(PSMA) 또는 글루타메이트 카르복시펩티다제 II(GCP II)는 전립선암의 방사선 치료 및 영상화를 위한 고감도 방사선 표지제 개발의 훌륭한 표적으로서 그 적격성이 입증되었다. 전립선 특이적 막 항원은 촉매 중심이 가교 수산화 리간드를 가지는 두 개의 아연(II) 이온으로 구성된 세포 외 가수분해효소이다. 이는 전이성 및 호르몬 불응성 전립선 암에서 고도로 발현되지만, 신장, 침샘, 소장, 뇌 및 낮은 정도로 건강한 전립선 조직에서도 생리적 발현이 보고되었다. PSMA는 장에서 프테로일폴리-γ-글루타메이트를 프테로일글루타메이트(엽산)로 전환하여 엽산의 흡수를 촉진한다. 이는 뇌에서 N-아세틸-L-아스파르틸-L-글루타메이트(NAAG)를 N-아세틸-L-아스파르테이트와 글루타메이트로 가수분해한다.
전립선 특이적 막 항원(PSMA)
전립선 특이적 막 항원(PSMA)은 전립선암 상피 세포에서 고도로 과발현되는 제2형 막 통과 당단백질이다. 이름과는 달리, PSMA는 다양한 비전립선암의 신생 혈관에서도 다양한 정도로 발현된다. PSMA가 발현되는 가장 흔한 비전립선암에는 유방암, 폐암, 대장암 및 신장 세포 암종(cell caricinoma)이 있다.
PSMA 표적 분자의 일반적인 필수 구조는 P1' 글루타메이트 잔기(moiety)에 연결된 아연 결합기(예를 들어, 우레아, 포스피네이트 또는 포스포라미데이트)를 포함하는 결합 단위로 구성되며, 이는 PSMA에 대한 높은 친화도와 특이성을 보장하고 일반적으로 효과기 기능(effector functionality)에 추가로 연결된다. 효과기 부분은 보다 유연하고 구조적 변형에 어느 정도 내성이 있다. 입구 터널에는 리간드 결합에 중요한 두 가지 다른 주요 구조적 특징이 있다. 첫 번째는 아르기닌 패치로, 입구 깔때기 벽의 양전하 영역 및 PSMA의 P1 위치에서 음전하 기능의 선호에 대한 기계적 설명이다. 이는 리간드-스캐폴드 내에 음전하를 띠는 잔여물(residue)이 선호되는 이유인 것으로 보인다. 양전하가 PSMA 리간드에 미치는 영향에 대한 심층적인 분석은 지금까지 수행되지 않은 것으로 알려져 있다. 결합 시 아르기닌 측쇄의 공동 재배치는 여러 우레아 기반 억제제의 요오도-벤질기를 수용하는 것으로 나타난 두 번째 중요한 구조인 S1 소수성 보조 포켓의 개방으로 이어질 수 있고, 따라서 PSMA에 대한 높은 친화도에 기여할 수 있다.
Zhang 등은 이중 결합 모드에 사용할 수 있는 PSMA의 원격 결합 부위를 발견했다(Zhang 등, Journal of the American Chemical Society 132, 12711-12716 (2010)). 소위 아레네 결합 부위는 Arg463, Arg511 및 Trp541의 측쇄로 형성된 단순한 구조적 모티프이며 GCPII 입구 뚜껑의 일부이다. 아레네 결합 부위가 원위 억제제 잔기에 의해 결합하면 열성 효과로 인해 PSMA에 대한 억제제 친화도가 크게 증가할 수 있다. 비록 결합 모드에 대한 결정 구조 분석은 제공되지 않지만, PSMA I&T는 이러한 방식으로 PSMA와 상호 작용할 의도로 개발되었다. Zhang 등에 따르면 필요한 구조는 링커 유닛(PSMA I&T의 경우, 수베르산)으로, 이는 GCPII 입구 뚜껑의 개방형 구조를 용이하게 하여 아레네 결합 부위의 접근성을 가능하게 한다. 또한, 링커의 구조적 구성은 종양 표적화 및 생물학적 활성뿐만 아니라 영상 조영 및 약동학에 중요한 영향을 미치는 것으로 나타났으며(Liu 등, Bioorganic & medicinal chemistry letters 21, 7013-7016 (2011)), 이는 높은 영상 품질과 효율적인 표적 방사선 치료 모두에 중요한 특성이다.
현재 임상 환경에서는 두 가지 종류의 PSMA 표적 억제제가 사용되고 있다. 한쪽에는 PSMA I&T 또는 관련 화합물과 같은 방사성 핵종 복합체를 위한 킬레이트 단위가 있는 추적자가 있다. 다른 쪽에는 표적 단위와 효과기 분자로 구성된 저분자 분자가 있다.
18
F-rhPSMA-7 및
18
F-rhPSMA-7.3
방사성 하이브리드 PSMA 리간드(rhPSMA)의 개념은 2017년 뮌헨의 이자르 클리닉에서 처음으로 소개되었다(Wurzer 등, J. Nucl. Med. 2020;61(5):735-42). rhPSMA 리간드는 방사성 핵종(즉, 18F, 68Ga, 177Lu 또는 한 분자 내의 비방사성 대응 물질)을 표지하기 위한 두 개의 결합 부위를 제공한다. 구조식은 동위원소 교환 반응에서 18F-표지화를 위한 실리콘-플루오라이드 수용체(SiFA), (방사성) 금속 착화를 위한 DOTA-GA-킬레이터 및 전립선 특이적 막 항원(PSMA)의 효소 포켓에 결합하기 위한 글루-우레아-글루-(Glu-Urea-Glu-)(EuE-) 기반 억제제 그룹으로 구성된다(Wurzer 등, J. Nucl. Med. 2020;61(5):735-42). 18F-rhPSMA-7의 경우, DOTA-GA (2-(4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-일)펜탄에디오산)) 킬레이터는 비방사성 natGa와 복합체를 이루고, SiFA 그룹의 냉(cold) 19F는 표지화 과정에서 18F로 치환된다. 이러한 18F-표지된 PET 추적자는 빠른 합성, 68Ga-PSMA-11에 비해 긴 반감기, 대규모 생산, 낮은 양전자 범위를 가능하게 하므로, 전립선암 환자의 영상화에 사용되는 것에 대한 관심이 증가하고 있다(Eiber 등, J. Nucl. Med. 2020;61(5):696-701; Oh 등, J. Nucl. Med. 2020;61(5):702-9).
선택적 PSMA 영상화에 사용되는 다른 약제로는 주로 68Ga(88.9% β+, Eβ+,최대 = 1.89 MeV, t½ = 68 분)로 표지된 PSMA HBED-CC, PSMA-617 및 PSMA I&T가 있다. 이 중 68Ga-PSMA-HBED-CC(68Ga-PSMA-11이라고도 함)가 전립선암의 PET 영상화에 선호된다.
18
F 표지화
여러 그룹이 전립선암 진단을 위한 새로운 18F-표지된 우레아 기반 억제제 개발에 집중하고 있다. 상업적으로 유통되는 68Ge/68Ga 방사성 핵종 발생기(68Ge; t½ = 270.8 d)에서 얻을 수 있는 방사성 금속 68Ga와 달리, 방사성 동위원소 18F-플루오라이드(96.7% β+, Eβ+,최대 = 634 keV)는 생산을 위해 온사이트 사이클로트론이 필요하다. 이러한 제한에도 불구하고, 18F는 반감기가 길고(t½ = 109.8 분) 양전자 에너지가 낮아 일상적인 취급 및 영상 품질 측면에서 상당한 이점을 제공한다. 또한, 사이클로트론에서 대규모 생산이 가능하여 환자 처리량 증가와 생산 비용 절감에 도움이 될 수 있다. 18F-표지된 우레아 기반 PSMA 억제제인 18F-DCFPyl은 원발성 및 전이성 전립선암 검출에서 유망한 결과를 보였으며(Rowe 등, Molecular Imaging and Biology, 1-9 (2016)), 비교 연구에서 68Ga-PSMA-HBED-CC보다 우수성을 입증했다(Dietlein 등, Molecular Imaging and Biology 17, 575-584 (2015)). PSMA-617의 구조를 기반으로 최근에 비슷한 종양 대 장기 비율을 보인 18F-표지된 유사체 PSMA-1007이 개발되었다(Cardinale 등, Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine 58, 425-431 (2017); Giesel 등, European journal of nuclear medicine and molecular imaging 43, 1929-1930 (2016)). 68Ga-PSMA-HBED-CC와의 비교 연구에서, 두 추적자의 진단 정확도가 비슷하고 18F-PSMA-1007의 요 청소율이 감소하여 전립선에 대한 나은 평가를 나타낼 수 있었다(Giesel 등, European journal of nuclear medicine and molecular imaging 44, 678-688 (2017)).
18F-표지를 도입하기 위한 매력적인 접근 방식은 실리콘 플루오라이드 수용체(SIFA)를 사용하는 것이다. 실리콘 플루오라이드 수용체는, 예를 들어, Lindner 등, Bioconjugate Chemistry 25, 738-749(2014)에 설명되어 있다. 실리콘-플루오라이드 결합을 보존하기 위해 실리콘 플루오라이드 수용체를 사용하면 실리콘 원자 주위에 입체적으로 요구되는(sterically demanding) 그룹이 필요하게 된다. 이로 인해 실리콘 플루오라이드 수용체는 소수성이 높아진다. 표적 분자, 특히 PSMA라는 표적 분자에 대한 결합 측면에서, 실리콘 플루오라이드 수용체에 의해 제공되는 소수성 잔기는 Zhang 등, Journal of the American Chemical Society 132, 12711-12716 (2010)에 설명된 방사선 진단 또는 방사선 치료 화합물과 소수성 포켓의 상호작용을 확립하기 위한 목적으로 이용될 수 있다. 그러나, 결합 전에 분자에 도입된 높은 수준의 친유성은 생체 내 생체 분포에 적합한 방사성 의약품 개발, 즉 비표적 조직에서의 낮은 비특이적 결합과 관련하여 심각한 문제를 제기한다.
WO2020/157177에 설명된 것과 같은 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물의 이전 제조 방법은 pH 조정을 위해 옥살산을 사용하는 데 의존한다. 이러한 방법에 사용되는 옥살산의 양은 방사화학적 수율의 중요한 파라미터로 인식되어 왔다(EJNMMI Radiopharm Chem. 2021;6(1):4). 옥살산을 사용하는 방법에서는 제품 구성에 잔류 옥살산이 남아 있다. 옥살산은 현재 의약품용 물질로 인정되지 않으며 독성이 있을 수 있다. 또한, 현재 유럽 약전에는 옥살산에 대한 적절한 시험 방법이 설명되어 있지 않다.
따라서, 옥살산을 사용하지 않고 허용 가능한 방사화학적 수율을 가지는 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물의 제조 방법이 필요하다.
본 발명
본 발명은 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 용액의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 실릴-플루오라이드(SIFA) 잔기(moiety)를 포함하는 화합물 중에서 19F를 18F로 전환하는 것을 포함한다.
본 발명은
a) 음이온 교환 카트리지를 통해 18F 수용액을 통과시키는 단계;
b) [2.2.2]-크립탠드, 무기 염기, 유기 용매 및 물을 포함하는 용액을 사용하여 음이온 교환 카트리지로부터 18F를 용출시키는 단계;
c) 용출액을 공비 건조시키는 단계; 및
d) 공비 건조된 용출액에 아세트산 및 19F 실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물을 포함하는 용액을 첨가하는 단계를 포함하는 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 용액의 제조 방법에서,
18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 적어도 100 mM의 농도의 아세트산을 더 포함하는 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 용액의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 방법으로 제조된 화합물 및 조성물은 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상화 약제로 유용할 수 있다. 본 발명의 방법으로 제조된 화합물 및 조성물은 혈관 신생 또는 암의 진단 또는 영상화에 유용할 수 있다. 본 발명의 방법으로 제조된 화합물 및 조성물은 신혈관 신생/혈관 신생 또는 암(암이 전립선암, 유방암, 폐암, 대장암 또는 신장 세포 암인 경우)의 진단 또는 영상화에 유용할 수 있다. 특히, 본 발명의 방법으로 제조된 화합물 및 조성물은 전립선암의 진단 또는 영상화에 유용할 수 있다.
도 1은 아세트산 함량이 이성질체화(관련 화합물 A의 형성) 및 수율에 미치는 영향을 보여주는 도표이다.
본 발명은 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 용액의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 실릴-플루오라이드(SIFA) 잔기를 포함하는 화합물 중에서 19F를 18F로 전환하는 것을 포함한다.
본 발명은
a) 음이온 교환 카트리지를 통해 18F 수용액을 통과시키는 단계;
b) [2.2.2]-크립탠드, 무기 염기, 유기 용매 및 물을 포함하는 용액을 사용하여 상기 음이온 교환 카트리지로부터 18F를 용출시키는 단계;
c) 용출액을 공비 건조시키는 단계; 및
d) 공비 건조된 용출액에 아세트산 및 19F 실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물을 포함하는 용액을 첨가하는 단계를 포함하는 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 용액의 제조 방법에서,
18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 적어도 약 100 mM의 농도의 아세트산을 더 포함하는 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 용액의 제조 방법을 제공한다.
본 명세서에 설명된 방법에서, 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 제조된 용액은 적어도 약 100 mM의 농도의 아세트산을 포함할 수 있다. 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 제조된 용액은 적어도 약 130 mM의 농도의 아세트산을 포함할 수 있다. 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 제조된 용액은 약 100 mM 내지 약 200 mM의 농도의 아세트산을 포함할 수 있다. 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 제조된 용액은 약 130 mM 내지 약 160 mM의 농도의 아세트산을 포함할 수 있다. 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 용액 중 아세트산의 농도는 약 100 mM 내지 약 200 mM일 수 있다. 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 용액 중 아세트산의 농도는 약 130 mM 내지 약 160 mM일 수 있다. 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 제조된 용액은 약 2:1 내지 약 15:1의 몰비로 아세트산 및 카보네이트를 포함할 수 있다.
본 명세서에 설명된 방법에서, 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 제조된 용액은 아세트산에 비해 낮은 농도의 비-아세테이트 유기산을 포함할 수도 있다. 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 약 1 mM 미만의 농도의 비-아세테이트 유기산을 포함할 수 있다. 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 약 0.5 mM 미만의 농도의 비-아세테이트 유기산을 포함할 수 있다. 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 약 0.3 mM 미만의 농도의 비-아세테이트 유기산을 포함할 수 있다. 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 약 0.1 mM 미만의 농도의 비-아세테이트 유기산을 포함할 수 있다. 비-아세테이트 유기산은 아세트산 이외의 임의의 유기산 또는 각각의 산의 탈양성자화로부터 발생하는 아세테이트 이외의 임의의 유기 음이온일 수 있다. 본 명세서의 방법으로 제조된 용액에 저농도로 존재할 수 있는 비-아세테이트 유기산의 예로는, 예를 들어, 메틸렌 부탄디옥산에서 발생하는 메틸렌 부탄디오에이트가 포함된다.
본 명세서에 설명된 방법에서, 아세트산 및 19F 실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물을 포함하는 제조된 용액은 비양성자성 용매를 포함할 수 있다. 아세트산 및 19F 실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물을 포함하는 제조된 용액에 존재하는 비양성자성 용매는, 예를 들어, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 아세토나이트릴 또는 디메틸포름아마이드(DMF), 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 비양성자성 용매는 DMSO일 수 있다. 비양성자성 용매는 아세토나이트릴일 수 있다. 비양성자성 용매는 DMF일 수 있다.
본 명세서에 설명된 방법에서, 단계 a)에서 사용되는 음이온 교환 카트리지는 4차 메틸 암모늄 카보네이트 음이온 교환 카트리지일 수 있다. 음이온 교환 카트리지는, 예를 들어, 셉-팍® 악셀 플러스(Sep-Pak® Accell Plus) QMA 카보네이트 카트리지일 수 있다. 음이온 교환 카트리지는 18F 수용액을 첨가하기 전에 물로 전처리될 수 있다.
본 명세서에 설명된 방법에서, 단계 b)에서 18F는 [2.2.2]-크립탠드, 무기 염기, 유기 용매 및 물을 포함하는 용액을 사용하여 음이온 교환 카트리지에서 용출된다. 무기 염기는 탄산 칼륨일 수 있다. 유기 용매는 아세토나이트릴일 수 있다. [2.2.2]-크립탠드는 용액 중 약 5 mg/mL 내지 약 60 mg/mL의 농도로 존재할 수 있다. [2.2.2]-크립탠드는 용액 중 약 15 mg/mL 내지 약 53 mg/mL의 농도로 존재할 수 있다. [2.2.2]-크립탠드는 용액 중 약 10 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 농도로 존재할 수 있다. [2.2.2]-크립탠드는 용액 중 약 15 mg/mL의 농도로 존재할 수 있다. 탄산 칼륨은 용액 중 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 농도로 존재할 수 있다. 탄산 칼륨은 용액 중 약 2 mg/mL의 농도로 존재할 수 있다. [2.2.2]-크립탠드, 무기 염기, 유기 용매 및 물을 포함하는 용액은 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 탄산 칼륨 및 약 15 mg/mL 내지 약 53 mg/mL의 [2.2.2]-크립탠드를 포함할 수 있다. 용액 중 아세토나이트릴/물의 비율은 약 5/1(v/v) 내지 약 20/1(v/v)일 수 있다. 용액 중 아세토나이트릴/물의 비율은 약 9/1(v/v)일 수 있다. 단계 b)에서 18F 플루오라이드는 크립탠드에 결합되어 용출액과 함께 컬럼에서 제거된다.
[2.2.2]-크립탠드(K222)는 칼륨(K+)과 같은 알칼리 금속 양이온에 높은 친화도를 가지는 화학식 N(CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2)3N(하기 구조 참조)의 잘 알려진 킬레이트제이다.
[2.2.2.]-크립탠드
본 명세서에 설명된 방법에서, 단계 c)에서 공비 건조는 물과 공비를 형성하는 다른 액체를 첨가하여 용출액으로부터 물을 제거하는 공정을 포함한다. 이를 통해 유기 용매를 완전히 제거하지 않고도 물을 제거할 수 있다. 딘-스타르크(Dean-Stark) 장치, 증류 트랩 또는 소규모로 사용하기 위한 균등한 장치와 같은 장비가 물의 공비 제거를 보조하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 설명된 방법에서, 단계 d)에서 아세트산 및 19F 실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물을 포함하는 용액은 DMSO 중에서 약 100 mM 내지 약 200 mM의 아세트산 용액을 사용하여 제조될 수 있다. 단계 d)에서 아세트산 및 19F 실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물을 포함하는 용액은 DMSO 중에서 약 160 mM 아세트산 용액을 사용하여 제조될 수 있다.
본 명세서에 설명된 방법으로 제조된 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물 및 아세트산을 포함하는 용액은 방사선 진단 또는 영상화 약제로 투여되기 전에 정제된다. 상기 정제는 소수성 수지를 포함하는 고상(solid-phase) 추출 카트리지를 통해 용액을 통과시키는 것을 포함할 수 있다. 소수성 수지를 포함하는 고상 추출 카트리지는 셉-팍® 플러스 쇼트(Sep-Pak® Plus Short) tC18 카트리지일 수 있다. 카트리지는 에탄올(EtOH)로 전처리된 후 H2O로 전처리될 수 있다. 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물 및 아세트산을 포함하는 용액은 시트레이트 완충액(pH 5)으로 희석되고 카트리지로 통과된 후 시트레이트 완충액이 통과될 수 있다. 생성물은 에탄올/물 혼합물을 사용하여 카트리지에서 용출될 수 있다.
다음 단계들을 포함하는 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 용액의 제조 방법이 제공된다:
a) 음이온 교환 카트리지를 통해 18F 수용액을 통과시키는 단계;
b) [2.2.2]-크립탠드, 탄산 칼륨, 아세토나이트릴 및 물을 포함하는 용액을 사용하여 음이온 교환 카트리지로부터 18F를 용출시키는 단계;
c) 용출액을 공비 건조시키는 단계; 및
d) 공비 건조된 용출액에 아세트산 및 19F 실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물을 포함하는 용액을 첨가하는 단계를 포함하는 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 용액의 제조 방법에서,
18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 상기 용액은 약 100 mM 내지 약 200 mM의 농도의 아세트산을 더 포함한다.
다음 단계들을 포함하는 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 용액의 제조 방법이 제공된다:
a) 음이온 교환 카트리지를 통해 18F 수용액을 통과시키는 단계;
b) [2.2.2]-크립탠드, 무기 염기, 유기 용매 및 물을 포함하는 용액을 사용하여 음이온 교환 카트리지로부터 18F를 용출시키는 단계;
c) 용출액을 공비 건조시키는 단계;
d) 공비 건조된 용출액에 아세트산 및 19F 실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물을 포함하는 용액을 첨가하는 단계; 및
e) 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물 및 적어도 약 100 mM의 농도의 아세트산을 포함하는 생성 용액을 시트레이트 완충액으로 희석하고 소수성 수지를 포함하는 고상 추출 카트리지에 통과시키는 단계.
본 명세서에 설명된 방법은 산성 전구체 용액에 알칼리성 [18F]플루오라이드/K222를 첨가하는 대신 알칼리성 [18F]플루오라이드/K222에 산성화된 19F 실릴-플루오라이드 전구체 용액을 '역첨가'하는 것을 필요로 한다. 도 1에 도시된 바와 같이, 카보네이트의 존재 하에서 19F 실릴-플루오라이드 전구체와 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물의 이성질체화를 방지하려면 더 많은 양의 산이 필요하다. 따라서, 사용되는 산의 함량과 성질은 본 발명의 중요한 측면이다. 용액의 '역첨가'와 함께 공비 건조 공정을 사용하려면 기본 조건에서 이성질체화를 최소화하기 위해 아세트산 함량을 최적화해야 했다.
본 발명은 또한 본 명세서에 설명된 방법으로 제조된 조성물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물 및 약 100 mM 내지 약 200 mM의 농도의 아세트산을 포함하고, 약 0.3 mM 이상의 농도의 비-아세테이트 유기산을 포함하지 않는 액체 조성물을 제공한다. 본 발명은 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물 및 약 130 mM 내지 약 160 mM의 농도의 아세트산을 포함하고, 약 0.3 mM 이상의 농도의 비-아세테이트 유기산을 포함하지 않는 액체 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 기재된 바와 같은 화학식 (IIIa), (1a), (1b), (1c), (3a), (3b), (3c) 또는 (5a)의 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물 및 약 100 mM 내지 약 200 mM의 농도의 아세트산을 포함하고, 약 0.3 mM 이상의 농도의 비-아세테이트 유기산을 포함하지 않는 액체 조성물을 제공한다. 본 발명은 하기 기재된 바와 같은 화학식 (IIIa), (1a), (1b), (1c), (3a), (3b), (3c) 또는 (5a)의 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물 및 약 130 mM 내지 약 160 mM의 농도의 아세트산을 포함하고, 약 0.3 mM 이상의 농도의 비-아세테이트 유기산을 포함하지 않는 액체 조성물을 제공한다.
본 명세서에 설명된 방법에서, "18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물" 또는 "19F실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물"에서의 실릴-플루오라이드는 Si와 F 사이에 공유 결합을 가지는 임의의 잔기를 의미하며, 실릴-플루오라이드(SIFA) 잔기는 화학식 (10a)로 표시되는 구조를 가질 수 있다:
(10a).
(여기서, q는 0 내지 3이다.)
실릴-플루오라이드(SIFA) 잔기는 화학식 (10b)로 표시되는 구조를 가질 수 있다:
(10b).
본 명세서에 구조적으로 표시된 화합물 및 잔기에서 F는 19F와 18F를 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 설명된 방법에서, 18/19F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 화학식 (IIIa) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
(IIIa).
(여기서, m은 2 내지 6의 정수이고;
n은 2 내지 6의 정수이고;
b는 0 내지 4의 정수이고;
c는 0 내지 4의 정수이고;
R1L은 CH2, NH 또는 O이고;
R3L은 CH2, NH 또는 O이고;
R2L은 C 또는 P(OH)이고;
X1는 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 우레아 결합 및 아민 결합 중에서 선택되고;
L1은 올리고아미드, 올리고에테르, 올리고티오에테르, 올리고에스테르, 올리고티오에스테르, 올리고우레아, 올리고(에테르-아마이드) 올리고(티오에테르-아마이드), 올리고(에스테르-아마이드), 올리고(티오에스테르-아마이드), 올리고(우레아-아마이드), 올리고(에테르-티오에테르), 올리고(에테르-에스테르), 올리고(에테르-티오에스테르), 올리고(에테르-우레아), 올리고(티오에테르-에스테르), 올리고(티오에테르-티오에스테르), 올리고(티오에테르-우레아), 올리고(에스테르-티오에스테르), 올리고(에스테르-우레아) 및 올리고(티오에스테르-우레아) 중에서 선택된 구조를 가지는 2가 연결기이고, 여기서, L1은 선택적으로 -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2 및 -NHC(NH)NH2 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
X4는 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 우레아 결합, 아민 결합, 화학식의 연결기 중에서 선택되고:
여기서, 로 표시된 아미드 결합은 킬레이트기와 화학식의 연결기로 형성되고:
여기서, 카르보닐 말단에서 로 표시된 결합은 킬레이트기와 함께 형성되고;
RCH은 선택적으로 킬레이트화된 방사성 또는 비방사성 양이온을 포함하는 킬레이트기이다.)
본 명세서에 설명된 방법에서, 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 화학식 (1a)일 수 있고:
(1a),
19F 실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물은 화학식 (2a)일 수 있다:
(2a).
(여기서, 각 X는 독립적으로 OH 또는 O-이고;
M은 킬레이트화된 양이온이거나 부재이다.)
본 명세서에 설명된 방법에서, 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 화학식 (1b)일 수 있고:
(1b),
19F 실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물은 화학식 (2b)일 수 있다:
(2b).
(여기서, 각 X는 독립적으로 OH 또는 O-이고;
M은 킬레이트화된 양이온이거나 부재이다.)
본 명세서에 설명된 방법에서, 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 화학식 (1c)일 수 있고:
(1c),
19F 실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물은 화학식 (2c)일 수 있다:
(2c).
(여기서, 각 X는 독립적으로 OH 또는 O-이고;
M은 킬레이트화된 양이온이거나 부재이다.)
본 명세서에 설명된 방법에서, 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 화학식 (3a)일 수 있고:
(3a),
19F 실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물은 화학식 (4a)일 수 있다:
(4a).
(여기서, 각 X는 독립적으로 OH 또는 O-이고;
M은 킬레이트화된 비방사성 양이온이거나 부재이다.)
본 명세서에 설명된 방법에서, 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 화학식 (3b)일 수 있고:
(3b),
19F 실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물은 화학식 (4b)일 수 있다:
(4b).
(여기서, 각 X는 독립적으로 OH 또는 O-이고;
M은 킬레이트화된 비방사성 양이온이거나 부재이다.)
본 명세서에 설명된 방법에서, 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 화학식 (3c)일 수 있고:
(3c),
19F 실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물은 화학식 (4c)일 수 있다:
(4c).
(여기서, 각 X는 독립적으로 OH 또는 O-이고;
M은 킬레이트화된 비방사성 양이온이거나 부재이다.)
전술한 화학식 (1a) 내지 (4c)의 화합물에서, M은 Sc, Cu, Ga, Y, In, Tb, Ho, Lu, Re, Pb, Bi, Ac, Er 및 Th의 양이온들 중에서 선택될 수 있다. M은 Ga3+일 수 있다.
본 명세서에 설명된 방법에서, 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 화학식 (5a)일 수 있고:
(5a),
19F 실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물은 화학식 (6a)일 수 있다:
(6a).
본 발명의 방법으로 제조된 조성물은 전술한 바와 같은 화학식 (IIIa), (1a), (1b), (1c), (3a), (3b), (3c) 또는 (5a)의 18F-표지된 화합물 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법으로 제조된 화합물 및 조성물은 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상화 약제로 유용할 수 있다. 본 발명의 방법으로 제조된 화합물 및 조성물은 혈관 신생 또는 암의 진단 또는 영상화에 유용할 수 있다. 본 발명의 방법으로 제조된 화합물 및 조성물은 신혈관 신생/혈관 신생 또는 암(암이 전립선암, 유방암, 폐암, 대장암 또는 신장 세포 암인 경우)의 진단 또는 영상화에 유용할 수 있다. 특히, 본 발명의 방법으로 제조된 화합물 및 조성물은 전립선암의 진단 또는 영상화에 유용할 수 있다.
실시예
rhPMSA-7, rhPMSA-10 및 2C013
19F 화합물 19F-rhPSMA-7.1, 19F-rhPSMA-7.2, 19F-rhPSMA-7.3, 19F-rhPSMA-7.4, 19F-rhPSMA-10.1, 19F-rhPSMA-10.2 및 19F-2C013(하기 표시)에 대한 합성 프로토콜은 WO2019/020831, WO2020/157177, WO2020/157184 및 EP21157154.2에 제공된다.
rhPMSA-7.1
rhPMSA-7.2
rhPMSA-7.3
rhPMSA-7.4
rhPMSA-10.1
rhPMSA-10.2
2C013
rhPSMA-7.3의
18
F-플루오르화
수성(aqueous) 18F-를 5 mL의 물로 전처리된 4차 메틸 암모늄 카보네이트 음이온 교환 카트리지(Sep-Pak Accell Plus QMA 카보네이트)를 통해 통과시켰다. 18F-를 아세토나이트릴/물(9/1 v/v) 중 15 mg/mL의 크립탠드 222 및 2.0 mg/mL의 탄산 칼륨 용액으로 용출시켰다. 생성된 [18F]플루오라이드, 크립탠드 및 탄산 칼륨 용액을 약 100 ℃에서 가열하여 공비 건조시켰다. 방사성 표지 전에 DMSO 중 160 mM 아세트산 용액을 사용하여 0.27 μmol의 rhPSMA-7.3을 용해시켰다. 생성된 rhPSMA-7.3 용액을 공비 건조된 [18F]플루오라이드에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 5 분간 배양했다. 정제를 위해, 5 mL의 에탄올에 이어 10 mL의 H2O로 전처리된, 소수성 수지를 포함하는 고상 추출 카트리지(Sep-Pak Plus Short tC18 카트리지)를 사용했다. 표지 혼합물을 5 mL의 시트레이트 완충액(pH 5)으로 희석하고 카트리지를 통과시킨 후 24 mL의 시트레이트 완충액을 통과시켰다. 18F-rhPSMA-7.3을 3 mL의 물 중 에탄올의 1:1 혼합물(v/v)로 용출시켰다.
이전에는 알칼리성 [18F]플루오라이드/K222의 카트리지 내 건조와 함께, 옥살산을 사용한 공정 및 옥살산 함량이 rhPSMA-7.3 및 유사한 실리콘-플루오린 수용체와의 방사성 핵종 결합에 미치는 영향을 평가했다(Kostikov, A. P. 등. Bioconjugate Chem. 2012, 23, 106-114). 90 μmol의 수산화 칼륨(산-염기 몰비 ~0.6:1)에 대해 약 30 μmol 옥살산을 사용할 때 최대 18F-방사성 표지에 도달했다(Wurzer, A. 등. EJNMMI radiopharm. chem. 6, 4 (2021)).
옥살산은 제한된 양으로 사용되지만 독성이 있을 수 있다. 따라서, 옥살산을 비경구 투여 시 일반적으로 사용되는 부형제인 아세트산으로 대체하기 위한 추가 개발이 진행되었다. 따라서, 옥살산(디카르복실산, 30 μmol)은 2몰 당량의 아세트산(모노카르복실산, 60 μmol)으로 대체되었고, Scintomics GRP 합성 모듈을 사용하여 18F-rhPSMA-7.3이 성공적으로 생성되는 것으로 나타났다.
[18F]플루오라이드의 공비 건조 공정을 구현하려면 역첨가, 즉, 산성 전구체 용액에 알칼리성 [18F]플루오라이드/K222를 첨가하는 대신 알칼리성 [18F]플루오라이드/K222에 산성 전구체 용액을 첨가하는 것이 필요하다. 도 1에 도시된 바와 같이, 카보네이트의 존재 하에서 18F-rhPSMA-7.3 또는 19F-rhPSMA-7.3이 하기 표시된 관련 화합물 A로 이성질체화되는 것을 방지하기 위해 더 많은 양의 산이 필요했다. 산 함량이 증가함에 따라 방사성 표지 전환의 감소도 관찰되었다. 각 공정에 최적화된 아세트산 함량은 표 1에 나와 있다.
화합물 A
| 구성 요소 | 카트리지 내 건조 | 공비 건조 공정 |
| 수산화 칼륨 | 5.6 mg (100 μmol) | N/A |
| 탄산 칼륨(K2CO3) | N/A | 2.8 mg 내지 7 mg (20 μmol 내지 52 μmol) |
| 아세트산(AcOH) | 3.4 μL (60 μmol) |
8.5 μL 내지 15 μL (150 μmol 내지 260 μmol) |
| 아세트산/염기의 몰비 | 0.6 | 2.9 내지 7.7 |
Claims (24)
- a) 음이온 교환 카트리지를 통해 18F 수용액을 통과시키는 단계;
b) [2.2.2]-크립탠드, 무기 염기, 유기 용매 및 물을 포함하는 용액을 사용하여 상기 음이온 교환 카트리지로부터 상기 18F를 용출시키는 단계;
c) 용출액을 공비 건조시키는 단계; 및
d) 공비 건조된 상기 용출액에 아세트산 및 19F 실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물을 포함하는 용액을 첨가하는 단계를 포함하는 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 용액의 제조 방법에서,
상기 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 적어도 100 mM의 농도의 아세트산을 더 포함하는 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 용액의 제조 방법. - 제1 항에 있어서, 상기 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 상기 용액은 0.3 mM 미만의 농도의 비-아세테이트 유기산을 포함하는 방법.
- 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 상기 아세트산 및 상기 19F 실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물을 포함하는 상기 제조된 용액은 비양성자성 용매를 포함하는 방법.
- 제3 항에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 DMSO, 아세토나이트릴, 또는 DMF 또는 이들의 조합인 방법.
- 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 염기는 탄산 칼륨인 방법.
- 제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 용매는 아세토나이트릴인 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 상기 용액의 상기 아세트산의 상기 농도는 100 mM 내지 200 mM인 방법.
- 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물을 포함하는 상기 용액의 상기 아세트산의 상기 농도는 130 mM 내지 160 mM인 방법.
- 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 화학식 1a, 1b 또는 1c인 방법:
(1a),
(1b),
(1c).
여기서, 각 X는 독립적으로 OH 또는 O-이고; M은 킬레이트화된 양이온이거나 부재이다. - 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 화학식 3a, 3b 또는 3c인 방법:
(3a),
(3b),
(3c).
여기서, 각 X는 독립적으로 OH 또는 O-이고; M은 킬레이트화된 비방사성 양이온이거나 부재이다. - 제9 항 또는 제10 항에 있어서, M은 Sc, Cu, Ga, Y, In, Tb, Ho, Lu, Re, Pb, Bi, Ac, Er 및 Th의 양이온들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제11 항에 있어서, M은 Ga3+인 방법.
- 제1 항 내지 제12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 화학식 5a이고,
상기 19F 실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물은 화학식 6a인 방법:
(5a),
(6a). - 제1 항 내지 제13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 음이온 교환 카트리지는 4차 메틸 암모늄 카보네이트 음이온 교환 카트리지인 방법.
- 제1 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 음이온 교환 카트리지는 상기 18F 수용액을 첨가하기 전에 물로 전처리되는 방법.
- 제1 항 내지 제15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 [2.2.2]-크립탠드, 상기 무기 염기, 상기 유기 용매 및 상기 물을 포함하는 상기 용액은 2 mg/mL 내지 10 mg/mL의 탄산 칼륨 및 15 mg/mL 내지 53 mg/mL의 [2.2.2]-크립탠드를 포함하는 방법.
- 제1 항 내지 제16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용출액은 아세토나이트릴과 공비 건조되는 방법.
- 제1 항 내지 제17 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)의 상기 아세트산 및 상기 19F 실릴-플루오라이드 결합을 가지는 화합물을 포함하는 상기 용액은 DMSO 중에서 160 mM 아세트산 용액을 사용하여 제조되는 방법.
- 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물 및 100 mM 내지 200 mM의 농도의 아세트산을 포함하고, 0.3 mM 이상의 농도의 비-아세테이트 유기산을 포함하지 않는 액체 조성물.
- 제19 항에 있어서, 상기 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 화학식 1a, 1b 또는 1c인 조성물:
(1a),
(1b),
(1c).
여기서, 각 X는 독립적으로 OH 또는 O-이고; M은 킬레이트화된 양이온이거나 부재이다. - 제19 항에 있어서, 상기 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 화학식 3a, 3b 또는 3c인 조성물:
(3a),
(3b),
(3c).
여기서, 각 X는 독립적으로 OH 또는 O-이고; M은 킬레이트화된 양이온이거나 부재이다. - 제19 항에 있어서, 상기 18F-표지된 실릴-플루오라이드 화합물은 화학식 5a인 조성물:
(5a). - 신혈관 신생/혈관 신생의 진단 또는 영상화에 사용하기 위해, 제1 항 내지 제19 항 중 어느 한 항의 방법을 포함하는 방법으로 제조된 조성물.
- 전립선암, 유방암, 폐암, 대장암 또는 신장 세포 암의 암 진단 또는 영상화 약제 용도용, 제1 항 내지 제19 항 중 어느 한 항의 방법을 포함하는 방법으로 제조된 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2113646.0 | 2021-09-24 | ||
| GBGB2113646.0A GB202113646D0 (en) | 2021-09-24 | 2021-09-24 | Method of preparation of 18F labelled silyl-fluoride compounds |
| PCT/GB2022/052432 WO2023047138A1 (en) | 2021-09-24 | 2022-09-26 | Methods of preparation of 18f labelled silyl-fluoride compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240072200A true KR20240072200A (ko) | 2024-05-23 |
Family
ID=78399677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020247012983A KR20240072200A (ko) | 2021-09-24 | 2022-09-26 | 18f-표지된 실릴-플루오라이드 화합물의 제조 방법 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20240072200A (ko) |
| CN (1) | CN118019749A (ko) |
| AU (1) | AU2022351783A1 (ko) |
| GB (1) | GB202113646D0 (ko) |
| WO (1) | WO2023047138A1 (ko) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200064057A (ko) | 2017-07-28 | 2020-06-05 | 테크니쉐 우니베르지테트 뮌헨 | 이중 모드 방사성 트레이서 및 치료법 |
| CN113573743B (zh) | 2019-01-30 | 2023-11-07 | 慕尼黑工业大学 | 癌症诊断成像剂 |
| US20220096668A1 (en) | 2019-01-30 | 2022-03-31 | Technische Universität München | Psma binding dual mode radiotracer and therapeutic |
| US20230106083A1 (en) * | 2019-04-26 | 2023-04-06 | The Regents Of The University Of California | Silicon-fluoride heteroaromatic systems for applications in positron emission tomography (pet) molecular imaging |
-
2021
- 2021-09-24 GB GBGB2113646.0A patent/GB202113646D0/en not_active Ceased
-
2022
- 2022-09-26 CN CN202280064258.0A patent/CN118019749A/zh active Pending
- 2022-09-26 WO PCT/GB2022/052432 patent/WO2023047138A1/en active Application Filing
- 2022-09-26 AU AU2022351783A patent/AU2022351783A1/en active Pending
- 2022-09-26 KR KR1020247012983A patent/KR20240072200A/ko unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023047138A1 (en) | 2023-03-30 |
| GB202113646D0 (en) | 2021-11-10 |
| CN118019749A (zh) | 2024-05-10 |
| AU2022351783A1 (en) | 2024-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107382846B (zh) | Psma-结合剂及其用途 | |
| EP2533817B1 (en) | Targeted alpha-particle emitting complexes comprising thorium radionuclide and hydroxypyridinone containing ligand | |
| AU2020213678B2 (en) | PSMA binding dual mode radiotracer and therapeutic | |
| CA2617319A1 (en) | Radiolabeled-pegylation of ligands for use as imaging agents | |
| US10646598B2 (en) | Cage-like bifunctional chelators, copper-64 radiopharmaceuticals and PET imaging using the same | |
| EP3318555B1 (en) | Bifunctional chelating agents | |
| EP3919082A1 (en) | Psma targeting urea-based ligands for prostate cancer radiotherapy and imaging | |
| US9061078B2 (en) | Tetraaza macrocyclic compound, preparation method thereof and use thereof | |
| AU2022328455A1 (en) | Radiopharmaceuticals, methods for the production thereof, and uses in treatment, diagnosis and imaging diseases | |
| TW202241527A (zh) | 雙模放射性追蹤劑及治療方法 | |
| EP2004642B1 (en) | Bifunctional polyazamacrocyclic chelating agents | |
| Singh et al. | A homodimeric bivalent radioligand derived from 1-(2-methoxyphenyl) piperazine with high affinity for in vivo 5-HT1A receptor imaging | |
| KR20240072200A (ko) | 18f-표지된 실릴-플루오라이드 화합물의 제조 방법 | |
| EP3494998A1 (en) | Glycosylated psma inhibitors for imaging and endoradiotherapy | |
| CN118271393A (zh) | 一种靶向fap的二聚化合物及其探针和应用 | |
| CA2458267C (en) | Bifunctional chelating agent for actinium | |
| Terry et al. | George P. Keeling, Billie Sherin, Jana Kim, Belinda San Juan, Tilmann Grus, b Thomas R. Eykyn, Frank Rösch, b Gareth Smith, c Philip J. Blower | |
| Keeling et al. | tracer with Facile Radiolabelling and Broad Calcium Mineral Affinity | |
| AU2018237784A1 (en) | Isomerically pure 18F-labelled tetrahydrofolates | |
| HU221187B1 (en) | Process for the production of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives, complexes and conjugates with antibody thereof and medicaments containing the same and diagnostics compraising these conjugates and complexes |