CN118271393A - 一种靶向fap的二聚化合物及其探针和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种靶向FAP的二聚化合物及其探针和应用，所述靶向FAP的二聚体化合物具有如式（Ⅰ）所示结构。本发明所提供的新型骨架的FAPI所衍生的放射性核素探针，相对于放射性核素标记的传统的基于FAPI的探针具有更高的肿瘤摄取及优异的体内代谢动力学性质。

Description

一种靶向FAP的二聚化合物及其探针和应用
技术领域
本发明涉及一种靶向FAP的二聚化合物及其探针和应用，属于放射性药物领域。
背景技术
成纤维细胞活化蛋白-α (FAP) 是一种II型丝氨酸蛋白酶，具有二肽基肽酶活性和内肽酶活性，由活化的成纤维细胞特异性表达。在肿瘤基质中，肿瘤相关成纤维细（CAFs）大量稳定地表达FAP，并在促进肿瘤生长、侵袭、转移和免疫抑制方面发挥重要作用，CAF过表达FAP通过影响细胞外基质重塑、细胞内信号传导、血管生成、上皮间质转化和免疫抑制等机制来促进肿瘤的发展和转移。FAP在乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、膀胱癌和卵巢癌等恶性肿瘤中过度表达，而在正常组织不表达或低表达。例如，在乳腺癌高发的女性中，CAFs占据了肿瘤微环境中50-70%的细胞比例。鉴于FAP在肿瘤组织广泛高表达及重要的生理作用，FAP已经成为肿瘤诊断与治疗的高潜力靶点。
放射性核素标记的以喹啉骨架衍生的成纤维细胞活化蛋白抑制剂(FAPI)已在肿瘤精准成像领域取得了重要进展。例如，[68Ga]-FAPI-02、[68Ga]FAPI-04、[68Ga]FAPI-46和[18F]FAPI-74等PET/CT显像剂已实现30余种不同类型的肿瘤特异性显像。然而现有的放射性核素标记的FAPI存在清除速度快，肿瘤摄取较低的问题，不利于靶向放射性治疗药物的开发。现有18F标记的FAPI核素探针存在药代动力学性质差的问题，例如18F-FAPI-42 存在肝胆代谢率较高的问题，这会影响腹部肿瘤的成像效果。18F-FAPI-74（临床Ⅱ期）同样存在肝胆肠代谢的问题，这对相关病变部位的检出造成不利影响。现有的177Lu标记的基于FAPI的小分子探针普遍存在清除速率快的问题，这对治疗药物而言是非常不利的。
同二聚化可以提高探针的亲和力，实现肿瘤细胞对探针的高特异性吸收、高内化率，延长滞留时间，是实现靶向放射性治疗药物的开发一种有效策略，虽然很多课题组做了很多的尝试，但是或多或少的存在肾脏、血池、肝脏、唾液腺或胰腺的生理性高摄取的问题，将影响病变部位的检出率，不利于靶向放射性治疗药物的开发。鉴于此，有必要开发放射性核素标记的新型骨架的二聚体FAPI抑制剂，优化其药代动力学性质，减少非生理性摄取，提高肿瘤摄取率及滞留时间，开发出适用于临床显像与治疗的新型探针。针对相关技术中的问题，目前尚未提出非常有效的解决方案。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是提供了一种具有较高的肿瘤摄取率及优异的体内代谢动力学性质的靶向FAP的二聚化合物及其探针和应用。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明提供一种靶向FAP的二聚化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体、相应的放射性元素标记物，所述靶向FAP的二聚体化合物具有如下所示结构：
；
其中，R1、R2独立地选自氢、氘或氟；
R3选自氰基、二羟基硼基或氯乙酰基；
R4选自氢、氘、甲基、乙基或环丙基；
Ar选自任选取代的4-喹诺酮基或者4-喹诺酮基芳环并四\五\六元脂肪环烃（杂）环，所述4-喹诺酮基芳环任选地被氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、羟基或苯基取代；
R5、R6、R7、R8各自独立地选自氢、氟、氯或甲基；
L1和L2独立选自-NH-或基于-(CH2)n-的替换结构，其中n是1至20的整数，其中，每个-CH2-单独地用或不用-O-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-、-CH(NH2)-、-(CO)O-、-(CO)NH-替换，替换的条件是没有两个相邻的-CH2-基团被替换，且包括以不同反应进行拼接的侧链；所述反应选自但不限于包括酰胺缩合反应、酯缩合反应、取代反应或点击化学反应中的至少一种；
Y选自以下任一种：
；
其中，Q是基于-(CH2)p-的替换结构，其中p是1至20的整数，其中每个-CH2-单独地用或不用-O-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-、-CH(NH2)-、-(CO)O-、-(CO)NH-替换，替换的条件是没有两个相邻的-CH2-基团被替换；
Z为核素双功能螯合基团部分，所述双功能螯合剂选自与18F、64Cu、68Ga、89Zr、90Y、111In、177Lu、188Re、212Bi、211At、212Pb、225Ac进行双功能螯合配位的任意一种基团。
其中，所述Ar选自任选取代的4-喹诺酮基选自以下任意一种结构：
。
其中，所述L1和L2独立选自以下任意一种结构：
。
其中，Z选自DOTA、DOTAGA、NOTA、NODA、NOTAGA、DOTP、TETA、ATSM、PTSM、EDTA、EC、HBEDCC、DTPA、BAPEN、Df、DFO、TACN、NO2A、NOTAM、CB-DO2A、Cyclen、DO3A、DO3AP、MAS3、MAG3或异腈。
其中，Z选自以下任意一种结构：
。
其中，所述的化合物是以下任意一种结构：
。
本发明还提供了一种制备所述放射性核素标记的靶向FAP的二聚体化合物的方法，包括以下步骤：将所述的靶向FAP的二聚体化合物与含有放射性核素的化合物按照现有湿法或冻干法标记方法反应，从而制备得到所述放射性核素标记的靶向FAP的二聚体化合物。
其中，所述的放射性核素选自发射α射线的同位素、发射β射线的同位素、发射γ射线的同位素、发射俄歇电子的同位素或发射X射线的同位素。
进一步优选，所述的放射性核素选自18F、51Cr、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、89Zr、111In、186Re、188Re、139La、140La、175Yb、153Sm、166Ho、86Y、90Y、149Pm、165Dy、169Er、177Lu、47Sc、142Pr、159Gd、212Bi、213Bi、72As、72Se、97Ru、109Pd、105Rh、101mRh、119Sb、128Ba、123I、124I、131I、197Hg、211At、151Eu、153Eu、169Eu、201TI、203Pb、212Pb、198Au、225Ac、227Th或199Ag中的任意一种。
更优选的，放射性核素为18F、64Cu、68Ga、89Zr、90Y、111In、177Lu、188Re或225Ac。
本发明还提供了一种放射性核素标记的靶向FAP的二聚体化合物，其是由所述的靶向FAP的二聚体化合物标记了放射性核素得到的；所述的放射性核素选自发射α射线的同位素、发射β射线的同位素、发射γ射线的同位素、发射俄歇电子的同位素或发射X射线的同位素。
本发明还提供了一种试剂盒或药物组合物，其包含所述靶向FAP的二聚体化合物或其在药学上可接受的任意互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或盐或所述放射性核素标记的靶向FAP的二聚体化合物。
本发明还提供了所述靶向FAP的二聚体化合物、所述放射性核素标记的靶向FAP的二聚体化合物或所述药物组合物在制备诊断和/或治疗以成纤维细胞活化蛋白过表达为特征的疾病的药物或试剂中的应用。
其中，所述以成纤维细胞活化蛋白过表达为特征的疾病包括癌症、慢性炎症、动脉粥样硬化、纤维化、组织重塑或瘢痕病。
优选地，所述疾病选自乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、肝癌、食道癌、胃癌、下咽癌、鼻咽癌、喉癌、骨髓瘤、膀胱癌、胆管癌、肾癌、神经内分泌肿瘤、致癌性骨软化症、肉瘤、原发性未知癌、胸腺癌、神经胶质瘤、星形细胞癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：1、本发明中所提供的18F标记的放射性探针，在与18F-FAPI-74头对头实验中，在肿瘤摄取率及体内药代动力学性质方面显示出完全优于18F-FAPI-74的效果；2、18F标记的放射性探针的肿瘤摄取率是18F-FAPI-74的2倍，且主要经肾排泄，体内代谢良好，非常具有临床转化前景；3、基于本发明的新型骨架所衍生的68Ga标记的核素探针，同样也具有很高的肿瘤摄取率及良好的体内代谢动力学性质；4、本发明所提供的177Lu标记的新型骨架的FAPI二聚体化合物，具有相对更高的肿瘤摄取率及肿瘤滞留时间；5、本发明所提供的新型骨架的FAPI所衍生的放射性核素探针，相对于放射性核素标记的传统的基于FAPI的探针具有更高的肿瘤摄取及优异的体内代谢动力学性质。
附图说明
图1是化合物a7的质谱图；
图2是化合物a9的质谱图；
图3是化合物1的质谱图；
图4是化合物6的质谱图；
图5是化合物b5的质谱图；
图6是化合物b6的质谱图；
图7是化合物7的质谱图；
图8是化合物8的质谱图；
图9是化合物9的质谱图；
图10是化合物10的质谱图；
图11是18F标记的化合物6与18F-FAPI-74 MicroPET图像的头对头比较：A：静脉注射18F标记的化合物6后不同时间点U87MG荷瘤小鼠的MicroPET图像，B：静脉注射18F-FAPI-74后相应时间点U87MG荷瘤小鼠的MicroPET图像；
图12是68Ga标记的合物4在U87MG荷瘤小鼠的MicroPET图像；
图13是177Lu标记的合物3在U87MG荷瘤小鼠的MicroSPECT图像。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的技术方案作进一步说明。其中化合物a1、a3、a6、a8、b1、b4均购买于上海毕得医药科技有限公司，a10、b7购买于西安康福诺生物科技有限公司，化合物b2购买于江苏艾康生物医药研发有限公司。
实施例1：化合物1的制备：
合成路线：
1、化合物a2的合成：
取1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-哌嗪-3-喹啉羧酸a1（319 mg，1 mmol），20mL溶于四氢呋喃的溶液（四氢呋喃：水=1：1，v/v）中，加入2 M的NaOH溶液（0.65 mL），室温搅拌至澄清，加入(Boc)2O（226.8 mg，1.05 mmol）室温搅拌过夜。待反应完全，真空浓缩除去THF，柠檬酸调节pH至7，白色固体析出，抽滤，10 mL水洗3遍，真空干燥，得到白色固体（a2）410 mg，产率98 %。
2、化合物a4的合成：
取a2（41.9 mg，0.1 mmol），(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰吡咯烷-2-甲腈a3（20.8 mg，0.11 mmol）溶于1 mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU，49.4 mg，0.13 mmol）和N-乙基二异丙胺（DIPEA，69.5 µL，0.4 mmol），室温反应2 h。TLC检测反应完全，浓缩反应液。加入乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥浓缩。湿法上样，柱层析分离纯化，得化合物a4（38.4 mg，产率65 %）。
3、化合物a5的合成：
将a4（59.0 mg，0.1 mmol）加入到混合溶液（TFA：DCM=1：2，v/v）中，室温反应1 h，浓缩反应液，经C18反相液相制备色谱分离纯化(10%乙腈水溶液等比例增加至50%，每分钟增加1%的乙腈含量，流速2mL/min)，冷冻干燥得到化合物a5（46.6 mg，产率95%）。
4、化合物a7的合成：
取a5（49.0 mg，0.1 mmol），叔丁氧羰酰基6-氨基己酸a6（25.4 mg，0.11 mmol）溶于1 mL 二甲基亚砜（DMSO）中，加入HATU（49.4 mg，0.13 mmol）和DIPEA（69.5 µL，0.4mmol），室温反应2.5 h。TLC检测反应完全，浓缩反应液。加入乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥浓缩。湿法上样，柱层析分离纯化，得固体化合物。将固体化合物加入到混合溶液（TFA：DCM=1：2，v/v）中，室温反应1 h，浓缩反应液，经C18反相液相制备色谱分离纯化(10%乙腈水溶液等比例增加至50%，每分钟增加1%的乙腈含量，流速2mL/min)，冷冻干燥得到化合物a7（38.0 mg，产率63%）MS:[M+H]+=604.37。化合物a7的质谱图如图1所示。
5、化合物a9的合成：
取a7（132.7 mg，0.22 mmol），Boc-L-谷氨酸a8（24.8 mg，0.1 mmol）溶于1mL DMSO中，加入HATU（49.4 mg，0.13 mmol）和DIPEA（69.5 µL，0.4 mmol），室温反应3 h。TLC检测反应完全，浓缩反应液。加入乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥浓缩。湿法上样，柱层析分离纯化，得固体化合物。将固体化合物加入到混合溶液（TFA：DCM=1：2，v/v）中，室温反应1 h，浓缩反应液，经C18反相液相制备色谱分离纯化(10%乙腈水溶液等比例增加至50%，每分钟增加1%的乙腈含量，流速2mL/min)，冷冻干燥得到化合物a9（81.6 mg，产率62%）。MS:M/2=660.33。化合物a9的质谱图如图2所示。
6、化合物1的合成：
取a9（131.7 mg，0.1 mmol），1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸 1-(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)酯a10（50.1 mg，0.1 mmol）溶于1.5 mL DMSO中，加入DIPEA（69.5 µL，0.4 mmol），室温反应4 h。经C18反相液相制备色谱分离纯化(10%乙腈水溶液等比例增加至50%，每分钟增加1%的乙腈含量，流速2mL/min)，冷冻干燥得到化合物1（136.4 mg，产率80%）。MS:M/2=853.61。化合物1的质谱图如图3所示。
实施例2：化合物7的制备：
合成路线：
1、化合物b3的合成：
取3-叔丁氧基羰基氨基戊二酸b1（24.7 mg，0.1 mmol），氨基-五聚乙二醇-叠氮b2（52.4 mg，0.2 mmol）溶于1 mL DMF中，加入HATU（98.8 mg，0.26 mmol）和DIPEA（104.3 µL，0.6 mmol），室温反应4 h。TLC检测反应完全，浓缩反应液。加入乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥浓缩。湿法上样，柱层析分离纯化，得固体化合物。将固体化合物加入到混合溶液（TFA：DCM=1：2，v/v）中，室温反应1 h，浓缩反应液，经C18反相液相制备色谱分离纯化，冷冻干燥得到化合物b3（41.32 mg，产率65%）。
2、化合物b5的合成：
取a5（49.0 mg，0.1 mmol），4-戊炔酸b4（10.8 mg，0.11 mmol）溶于1 mL DMSO中，加入HATU（49.4 mg，0.13 mmol）和DIPEA（69.5 µL，0.4 mmol），室温反应4 h。经C18反相液相制备色谱分离纯化，冷冻干燥得到化合物b5（41.04 mg，产率72%）MS:[M+H]+=571.46。化合物b5的质谱图如图5所示。
3、化合物b6的合成：
取CuSO4·5H2O和维生素C钠配置Cu+水溶液。取b3（63.6 mg，0.1 mmol），b5（114.1mg，0.2 mmol）溶于1.5 mL DMSO溶液（DMSO: H2O=1: 1，v/v）中，加入催化量的Cu+水溶液，室温反应过夜。TLC检测反应完全，经C18反相液相制备色谱分离纯化，冷冻干燥得到化合物b6（138.6 mg，产率78%）MS:MS/2=889.60。化合物b6的质谱图如图6所示。
4、化合物7的合成：
取b6（177.6 mg，0.1 mmol），NOTA-NHS酯b7（40.0 mg，0.1 mmol）溶于1 mL DMSO中，加入DIPEA（69.5 µL，0.4 mmol），室温反应4 h。经C18反相液相制备色谱分离纯化，冷冻干燥得到化合物1（156 mg，产率85%）。化合物7的质谱图如图7所示。
实施例3 化合物2~6、8~10的制备：
化合物2~6的制备方法参照实施例1，依据本领域中熟知的方法用聚乙二醇连接链、甘氨酸连接链等摩尔量替换6-氨基己酸连接链，NOTA-NHS酯等摩尔量替换DOAT-NHS酯，在相同的反应时间、温度、后处理过程，即可得到化合物2-6。化合物6的质谱图如图4所示。
化合物8~10的制备方法参照实施例2，依据本领域中熟知的方法用NOTAGA-NHS酯、DOTA-NHS酯等摩尔量替换NOAT-NHS酯，在相同的反应时间、温度、后处理过程，即可得到化合物8-10。化合物8~10的质谱图如图8~10所示。
实施例4：放射性18F标记配合物的制备：
将2-10 GBq的18F负离子（南京原子高科医药有限公司）溶于4 mL水中，并在阴离子交换柱（Waters Accel Plus QMA Light cartridge，预先用5 mL、0.5 M NaOAc（pH 3.9）和10 mL 水进行预处理活化）上捕获18F负离子，然后用0.30 mL 0.5 M NaOAc（pH 3.9）洗脱。该溶液与6 µL AlCl3水溶液（10 mM）和300 µL DMSO一起，在室温下孵育5分钟，然后加入20µL化合物6溶液（4 mM）。反应在95℃下进行15分钟，冷却至室温，加水稀释至5 mL，并通过固相萃取法处理（Waters Oasis HLB Plus Light cartridge）。最终产物用0.5 mL乙醇和5mL 0.9%生理盐水洗脱，并添加磷酸缓冲液，进行灭菌过滤，得到放射性18F标记配合物6。
实施例5：放射性68Ga标记配合物的制备：
通过将1.00 mL的68Ge/68Ga发生器洗脱液（中国同辐）（0.6 M盐酸；1.2 GBq）加入到15 µL化合物4溶液（4 mM水溶液）、310 µL乙酸钠（2.5 M水溶液）和0.50 mL乙醇的混合物中，实现了与68Ga的螯合。在室温下孵育15分钟后，按照实施例4所述的固相萃取方法进行反应处理，得到放射性68Ga标记配合物4。
实施例6：放射性177Lu标记配合物的制备：
取100 μg化合物3溶于1 mL、0.25 M 的醋酸钠溶液中；以0.05 M的HCl溶液将177LuCl3溶液（100 mCi）稀释至4 mL，于反应瓶中于90 ℃条件下反应30 min；冷却后，将反应瓶内的液体通过C18小柱（预活化：5 mL 70%乙醇冲洗后0.9% NaCl 5 mL冲洗）压入废液瓶；5 mL生理盐水冲洗反应瓶，将反应瓶中的冲洗液通过C18小柱压入废液瓶；淋洗产品：将1 mL 60%乙醇通过C18小柱和无菌滤膜注入产品瓶中，再注入5 mL生理盐水，得到放射性177Lu标记配合物3。
实施例7：放射性90Y标记配合物的制备：
取40 μg化合物3于2mL西林瓶，依次加入0.2 mL 4 M的醋酸钠缓冲液(pH 4.5)，0.1 mL90YCl3溶液(50mCi，0.01M盐酸溶液)。将反应混合物置于95 ℃的金属浴中反应20min。反应结束后，按照实施例6所述的固相萃取方法进行反应处理。用2mL生理盐水稀释标记物并经0.22um微孔滤膜过滤后保存于无菌真空瓶中待用。
实施例8：应用效果分析：
根据实施例4的方法制备好的18F标记配合物6（0.1 mCi）经尾静脉注射到U87MG荷瘤小鼠中（江苏华创信诺医药科技有限公司），然后在1.5%异氟烷麻醉下，分别于给药后0.5h、1 h、2 h进行MicroPET-CT显像。图11A显示了静脉注射18F标记的化合物6后不同时间点U87MG荷瘤小鼠的MicroPET图像，图11B显示了静脉注射18F-FAPI-74后相应时间点U87MG荷瘤小鼠的MicroPET图像，从图11中可以观察到，头对头实验中18F标记的化合物6在肿瘤部位迅速高效摄取，在大多数正常器官中摄取非常低，主要通过肾脏快速清除。与目前临床Ⅱ期所使用的18F-FAPI74相比，18F标记的化合物6在U87MG荷瘤小鼠1小时肿瘤摄取率是22%ID/g，而相应的18F-FAPI-74在肿瘤的摄取率只有10.5%ID/g。且18F-FAPI-74胆肠代谢显著，腹部背景较高，影响相关病变部位的检出。本发明所提供的18F标记的新型骨架化合物具有更高的肿瘤摄取率，且具有优异的体内代谢动力学性质，具有临床应用潜力。
根据实施例5的方法制备好的68Ga标记配合物4经尾静脉注射到U87MG荷瘤小鼠中（0.1 mCi），然后在1.5%异氟烷麻醉下，分别于给药后0.5 h、1 h、2 h进行MicroPET-CT显像。图12小鼠图像显示了静脉注射68Ga标记的化合物4后不同时间点U87MG荷瘤小鼠的MicroPET图像，本发明的新型骨架所衍生的68Ga标记的核素探针，在大多数正常器官中摄取非常低，主要通过肾脏快速清除，同样也具有很高的肿瘤摄取率（1小时小鼠肿瘤摄取率18%ID/g）及良好的体内代谢动力学性质。
根据实施例6的方法制备好的177Lu标记配合物3经尾静脉注射到U87MG荷瘤小鼠中（0.5 mCi），然后在1.5%异氟烷麻醉下，分别于给药后1 h、2 h、12 h、24 h、48 h、72 h进行MicroSPECT显像。图13小鼠图像显示了静脉注射177Lu标记的化合物3后不同时间点U87MG荷瘤小鼠的MicroSPECT图像，本发明的新型骨架所衍生的177Lu标记的核素探针，肿瘤靶向性非常高，且背景信号非常低，主要通过肾脏快速清除，同样也具有很高的肿瘤摄取率（1小时小鼠肿瘤摄取率15%ID/g）及良好的体内代谢动力学性质。具有临床治疗应用潜力。

Claims (10)

1.一种靶向FAP的二聚化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，所述靶向FAP的二聚体化合物具有如下所示结构：
；
其中，R1、R2独立地选自氢、氘或氟；
R3选自氰基、二羟基硼基或氯乙酰基；
R4选自氢、氘、甲基、乙基或环丙基；
Ar选自任选取代的4-喹诺酮基或者4-喹诺酮基芳环并四\五\六元脂肪环烃（杂）环，所述4-喹诺酮基芳环任选地被氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、羟基或苯基取代；
R5、R6、R7、R8各自独立地选自氢、氟、氯或甲基；
L1和L2独立选自-NH-或基于-(CH2)n-的替换结构，其中n是1至20的整数，其中，每个-CH2-单独地用或不用-O-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-、-CH(NH2)-、-(CO)O-、-(CO)NH-替换，替换的条件是没有两个相邻的-CH2-基团被替换，且包括以不同反应进行拼接的侧链；
Y选自以下任一种：
；
其中，Q是基于-(CH2)p-的替换结构，其中p是1至20的整数，其中每个-CH2-单独地用或不用-O-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-、-CH(NH2)-、-(CO)O-、-(CO)NH-替换，替换的条件是没有两个相邻的-CH2-基团被替换；
Z为核素双功能螯合基团部分，所述双功能螯合剂选自与18F、64Cu、68Ga、89Zr、90Y、111In、177Lu、188Re、212Bi、211At、212Pb、225Ac进行双功能螯合配位的任意一种基团。
2.根据权利要求1所述的靶向FAP的二聚体化合物，其特征在于，所述Ar选自任选取代的4-喹诺酮基选自以下任意一种结构：
。
3.根据权利要求1所述的靶向FAP的二聚体化合物，其特征在于，所述L1和L2独立选自以下任意一种结构：
。
4.根据权利要求1所述的靶向FAP的二聚体化合物，其特征在于，Z选自DOTA、DOTAGA、NOTA、NODA、NOTAGA、DOTP、TETA、ATSM、PTSM、EDTA、EC、HBEDCC、DTPA、BAPEN、Df、DFO、TACN、NO2A、NOTAM、CB-DO2A、Cyclen、DO3A、DO3AP、MAS3、MAG3或异腈。
5.根据权利要求1所述的靶向FAP的二聚体化合物，其特征在于，Z选自以下任意一种结构：
。
6.根据权利要求1-5任一项所述的靶向FAP的二聚体化合物，其特征在于，所述的化合物是以下任意一种结构：
。
7.一种放射性核素标记的靶向FAP的二聚体化合物，其特征在于，其是由权利要求1-6任意一项所述的靶向FAP的二聚体化合物标记了放射性核素得到的；所述的放射性核素选自发射α射线的同位素、发射β射线的同位素、发射γ射线的同位素、发射俄歇电子的同位素或发射X射线的同位素。
8.一种试剂盒或药物组合物，其特征在于，其包含权利要求1-6任一项所述靶向FAP的二聚体化合物或其在药学上可接受的任意互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或盐或权利要求7所述放射性核素标记的靶向FAP的二聚体化合物。
9.权利要求1-6任一项所述靶向FAP的二聚体化合物、权利要求7所述放射性核素标记的靶向FAP的二聚体化合物或权利要求8所述药物组合物在制备诊断和/或治疗以成纤维细胞活化蛋白过表达为特征的疾病的药物或试剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述以成纤维细胞活化蛋白过表达为特征的疾病包括癌症、慢性炎症、动脉粥样硬化、纤维化、组织重塑或瘢痕病。
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