CN115505032A - 一种成纤维细胞活化蛋白FAP和整合素αvβ3双重靶向化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可靶向FAP和整合素αvβ3的双重靶向化合物，结构如下式(I)或式(II)所示，其中R1、R2、R3和R4相同或不同，均独立的选自H或F；A是与整合素αvβ3特异性结合的配体结构；Z1为
Figure DDA0003873258380000011
Z、Q、V和U为相同或不同的连接结构，分别独立地选自‑NH‑、
Figure DDA0003873258380000012
Figure DDA0003873258380000013
或者基于‑(CH2)n‑的替换结。本发明所述的靶向化合物可协同靶向肿瘤中的FAP靶点及整合素αvβ3靶点，可以提升肿瘤中的有效受体数量和利用效率。本发明还提供基于所述靶向化合物的放射性核素标记化合物，及其制备方法和在诊断或治疗以成纤维细胞激活蛋白(FAP)和/或整合素αvβ3过度表达为特征的疾病中的应用。
Figure DDA0003873258380000014

Description

一种成纤维细胞活化蛋白FAP和整合素αvβ3双重靶向化合物及 其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及核医学与分子影像学领域，具体地涉及一种化合物、包含或组成为所述化合物的药物组合物、包含或组成为所述化合物或药物组合物的试剂盒，以及所述化合物或药物组合物在诊断或治疗以成纤维细胞激活蛋白(FAP)和/或整合素αvβ3过度表达为特征的疾病中的用途。
背景技术
成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast activation protein，FAP)是一种膜丝氨酸肽酶，表达于肿瘤间质活化的成纤维细胞表面，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。既往研究表明，FAP在正常人组织中一般无表达，但是选择性地高表达于90％以上的上皮恶性肿瘤的基质成纤维细胞表面，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌和胰腺癌等。鉴于其在肿瘤中的广泛表达及重要作用，FAP已成为肿瘤显像和治疗的重要靶点。放射性核素标记的以喹啉酸衍生物为代表的成纤维细胞活化蛋白抑制剂(FAPI)已在肿瘤精准成像领域取得了重要进展。例如，FAPI-02和FAPI-04等PET/CT显像剂已实现30余种不同类型的肿瘤特异性显像。
整合素αvβ3(integrinαvβ3)是位于细胞表面的异源二聚体受体，在正常血管内皮和上皮细胞很少表达，但在肺癌、骨肉瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤及浸润性黑色素瘤等多种实体肿瘤细胞表面有高水平的表达，而且在所有肿瘤组织新生血管内皮细胞膜有高表达，提示整合素αvβ3在肿瘤生长、侵袭和转移过程中起着关键作用。含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列的多肽能与整合素αvβ3特异性结合。多种放射性核素标记的RGD肽已在多种荷瘤动物模型成像研究中获得成功。在临床方面，18F-Galacto-RGD已成为第一个进入临床试验的非侵入的整合素αvβ3靶向肿瘤显像剂，成功地应用于肿瘤患者的PET诊断，在胶质母细胞瘤的临床试验中表现出好的生物学分布及特异性靶点识别。
考虑到肿瘤的异质性，为了进一步提高肿瘤的诊断和治疗效率，有必要开发一种针对FAP和整合素αvβ3两种靶点均可发挥靶向作用的药物。
发明内容
鉴于上述背景，本发明的首要目的在于：开发一种新的化合物结构，可协同靶向肿瘤中的FAP靶点及整合素αvβ3靶点，可以提升肿瘤中的有效受体数量和利用效率，从而提升肿瘤的摄取效率和阳性肿瘤检出效率和/或治疗效率。
本发明的另一个目的在于：提供制备所述的新化合物的方法，以通过方便易得的合成路线合成可协同靶向肿瘤中的FAP靶点及整合素αvβ3靶点的化合物。
本发明的再一个目的在于：提供所述化合物在诊断或治疗以成纤维细胞激活蛋白(FAP)和/或整合素αvβ3过度表达为特征的疾病中的应用。
本发明的上述目的通过以下技术方案实现：
第一方面，本发明提供一种可靶向FAP和整合素αvβ3的靶向化合物，其结构中同时包含FAP和整合素αvβ3的特异性结合配体结构，本发明将该结构记作FAPI-RGD结构，所述的化合物结构如下式(I)或式(II)所示，
Figure BDA0003873258360000021
其中：
R1、R2、R3和R4相同或不同，均独立的选自H或F；
Z、Q、V和U为相同或不同的连接结构，分别独立地选自-NH-、
Figure BDA0003873258360000022
Figure BDA0003873258360000023
或者基于-(CH2)n-的替换结构；Z1为
Figure BDA0003873258360000024
当Z、Q、V和U为基于-(CH2)n-的替换结构时，其中的n是0至30的整数，其中每个-CH2-单独地用或不用-O-、-NH-、-(CO)-、-NH-(CO)-、-CH(NH2)-或-(CO)-NH-替换，替换的条件是没有两个相邻的-CH2-基团被替换。
A是与整合素αvβ3特异性结合的配体结构，选自：
Figure BDA0003873258360000031
或者
Figure BDA0003873258360000032
所述的式(III)中的R5选自H或OH；
所述式(IV)中的R5和R6相同或不同，均独立的选自H或OH；M和P为基于-(CH2)n-的替换结构时，其中的n是0至30的整数，其中每个-CH2-单独地用或不用-O-、-NH-、-(CO)-、-NH-(CO)-、-CH(NH2)-或-(CO)-NH-替换，替换的条件是没有两个相邻的-CH2-基团被替换；G选自
Figure BDA0003873258360000033
或者
Figure BDA0003873258360000034
本发明优选的方案中，所述的式(I)或式(II)中的Z为-NH-CH2-(CH2-O-CH2)2-CH2-(CO)-、-NH-CH2-(CH2-O-CH2)3-CH2-(CO)-、-NH-CH2-(CH2-O-CH2)4-CH2-(CO)-、
Figure BDA0003873258360000035
Figure BDA0003873258360000036
或-(CH2)0-；Q为
Figure BDA0003873258360000037
V为-NH-CH2-(CH2-O-CH2)2-CH2-(CO)-、-NH-CH2-(CH2-O-CH2)3-CH2-(CO)-、-NH-CH2-(CH2-O-CH2)4-CH2-(CO)-或-(CH2)0-；U为-NH-或者
Figure BDA0003873258360000038
所述的式(II)中的Z1为
Figure BDA0003873258360000039
基于本发明所述的靶向化合物，本发明进一步提供一种可被放射性核素标记的化合物，它是所述的式(I)或式(II)中Z、Q或V任一结构中的氨基连接核素螯合基团构成的，其通式如下式(V)或(VI)所示：
Figure BDA00038732583600000310
其中，W是带有核素螯合基团的片段，来自1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N,N'-四乙酸(DOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、三亚乙基四胺(TETA)、亚氨基二乙酸、二亚乙基三胺-N,N,N',N',N”-五乙酸(DTPA)、双-(羧甲基咪唑)甘氨酸或6-肼基吡啶-3-羧酸(HYNIC)中的任意一种，或者是以下任意一种结构：
Figure BDA0003873258360000041
其中D是基于-(CH2)p-的替换结构，其中的p是0至30的整数，其中每个-CH2-单独地用或不用-O-、-NH-、-(CO)-、-NH-(CO)-、-CH(NH2)-或-(CO)-NH-替换，替换的条件是没有两个相邻的-CH2-基团被替换。
再进一步，本发明还提供一种放射性核素标记的靶向化合物，它是由所述式(V)或式(VI)所示的化合物中的W基团螯合了放射性核素的化合物。
本发明所述的方案中，所述的放射性核素可以选自发射α射线的同位素、发射β射线的同位素、发射γ射线的同位素、发射俄歇电子的同位素或发射X射线的同位素等，例如18F、51Cr、67Ga、68Ga、111In、99mTc、186Re、188Re、139La、140La、175Yb、153Sm、166Ho、86Y、90Y、149Pm、165Dy、169Er、177Lu、47Sc、142Pr、159Gd、212Bi、213Bi、72As、72Se、97Ru、109Pd、105Rh、101mRh、119Sb、128Ba、123I、124I、131I、197Hg、211At、151Eu、153Eu、169Eu、201Tl、203Pb、212Pb、64Cu、67Cu、198Au、225Ac、227Th、89Zr或199Ag中的任意一种；更优选的放射性核为18F、64Cu、68Ga、89Zr、90Y、111In、99mTc、177Lu、188Re或225Ac。
本发明还提供所述靶向化合物、所述可被放射性核素标记的化合物或所述放射性核素标记的靶向化合物在药学上可接受的互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或盐。
第二方面，本发明提供一种制备式(V)所示的部分靶向化合物及其放射性核素标记化合物的方法，包括：
①6-羟基喹啉-4-羧酸的羧基首先与甘氨酸叔丁酯的氨基发生酰胺缩合反应；然后在酰胺缩合产物羟基位置通过烷基链连接Boc保护的哌嗪基；酸性条件下脱去Boc和叔丁基保护基，接着在哌嗪环引入Boc保护基；接着与(S)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐或(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐发生酰胺缩合反应；脱除Boc保护基后与N-Boc-3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙酸发生缩合反应；接着脱去Boc保护基，依次与丙酸马来酰亚胺、带保护的半胱氨酸反应，或者接着与带保护的谷氨酸或赖氨酸反应；最后通过活化酯反应引入RGD(c(RGDyK)、c(RGDfK)或者带有PEG短链的c(RGDyK)/c(RGDfK))，得到双重靶向化合物。
②将①所得的双重靶向化合物与核素螯合剂反应，所述的核素螯合剂选自羟基琥珀酰亚胺-四氮杂环十二烷-N,N',N,N'-四乙酸(DOTA-NHS)、NOTA-琥珀酰亚胺酯(NOTA-NHS)、亚氨基二乙酸的琥珀酰亚胺活性酯、二亚乙基三胺-N,N,N',N',N”-五乙酸的琥珀酰亚胺活性酯(DTPA-NHS)、双-(羧甲基咪唑)甘氨酸或6-肼基吡啶-3-羧酸的琥珀酰亚胺活性酯(HYNIC-NHS)中的任意一种，得到一部分式(V)所示的可被放射性核素标记的化合物；
③将②所得可被放射性核素标记的化合物与含放射性核素的化合物按照现有的湿法标记方法或冻干法标记法反应，即可制备得到本发明所述的一种放射性核素标记的靶向化合物。
第三方面，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含本发明第一方面所述的靶向化合物、所述的可被放射性核素标记的化合物、所述的放射性核素标记的化合物、或它们在药学上可接受的任意互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或盐；或者是由本发明第一方面所述的靶向化合物、所述的可被放射性核素标记的化合物、所述的放射性核素标记的化合物、或它们在药学上可接受的任意互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或盐与药学上可接受的任意载体和/或赋形剂组成。
第四方面，本发明提供第一方面所述的靶向化合物、所述的可被放射性核素标记的化合物、所述的放射性核素标记的化合物、或第三方面所述的药物组合物在制备用于诊断或治疗动物或人类个体的以成纤维细胞激活蛋白(FAP)和/或整合素αvβ3过度表达为特征的疾病的药物中的应用。
本发明所述的应用中，所述的以成纤维细胞激活蛋白(FAP)和/或整合素αvβ3过度表达为特征的疾病包括但不限于：癌症、慢性炎症、动脉粥样硬化、纤维化、组织重塑和瘢痕病；优选地，所述的癌症进一步选自乳腺癌、胰腺癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、肝细胞癌、食道癌、下咽癌、鼻咽癌、喉癌、骨髓瘤细胞、膀胱癌、胆管细胞癌、透明细胞肾癌、神经内分泌肿瘤、致癌性骨软化症、肉瘤、CUP(原发性未知癌)、胸腺癌、胶质瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、子宫颈癌或前列腺癌。
第五方面，本发明还提供一种试剂盒，其包含或组成为本发明式(I)或式(II)所示的靶向化合物、式(V)或式(VI)所示的化合物、本发明所述的放射性核素标记的靶向化合物、或本发明所述的药物组合物，以及用于诊断疾病的说明书。
本发明提供的所述FAPI-RGD化合物结构，能够协同靶向肿瘤中的FAP靶点及整合素αvβ3靶点，可以提升肿瘤中的有效受体数量和利用效率，基于该结构进一步提供的放射性标记的化合物有望应用于诊断或治疗以成纤维细胞激活蛋白(FAP)和/或整合素αvβ3过度表达为特征的疾病。
附图说明
图1为本发明实施例1中的化合物2的质谱图。
图2为本发明实施例1中的化合物2的核磁氢谱。
图3为本发明实施例1中的化合物2的核磁碳谱。
图4为本发明实施例1中的化合物3的质谱图。
图5为本发明实施例1中的化合物3的核磁氢谱。
图6为本发明实施例1中的化合物4的质谱图。
图7为本发明实施例1中的化合物4的核磁氢谱。
图8为本发明实施例1中的化合物4的核磁碳谱。
图9为本发明实施例1中的化合物7的质谱图。
图10为本发明实施例1中的化合物7的核磁氢谱。
图11为本发明实施例1中的化合物7的核磁碳谱。
图12为本发明实施例1中的化合物9的质谱图。
图13为本发明实施例1中的化合物10的质谱图。
图14为本发明实施例1中的化合物11的质谱图。
图15为本发明实施例1中的化合物V-1的质谱图。
图16为本发明实施例2中的中间体M的质谱图。
图17为本发明实施例2中的中间体O的质谱图。
图18为本发明实施例2中的中间体B的质谱图。
图19为本发明实施例2中的中间体C的质谱图。
图20为本发明实施例2中的中间体D的质谱图。
图21为本发明实施例2中的中间体E的质谱图。
图22为本发明实施例2中的中间体F的质谱图。
图23为本发明实施例2中的中间体G的质谱图。
图24为本发明实施例2中的中间体H的质谱图。
图25为本发明实施例2中的中间体I的质谱图。
图26为本发明实施例2中的中间体J的质谱图。
图27为本发明实施例2中的中间体Q的质谱图。
图28为本发明实施例2中的化合物V-14的质谱图。
图29为本发明实施例3中的中间体K的质谱图。
图30为本发明实施例3中的化合物V-23的质谱图。
图31为本发明实施例4中的中间体B1的质谱图。
图32为本发明实施例4中的中间体D1的质谱图。
图33为本发明实施例4中的中间体G1的质谱图。
图34为本发明实施例4中的中间体H1的质谱图。
图35为本发明实施例4中的中间体I1的质谱图。
图36为本发明实施例4中的中间体J1的质谱图。
图37为本发明实施例4中的中间体V-25的质谱图。
图38为本发明实施例6中的中间体H3的质谱图。
图39为本发明实施例6中的中间体I2的质谱图。
图40为本发明实施例6中的中间体O1的质谱图。
图41为本发明实施例6中的中间体P1的质谱图。
图42为本发明实施例6中的化合物V-30的质谱图。
图43为本发明实施例7中的中间体N2的质谱图。
图44为本发明实施例7中的中间体F3的质谱图。
图45为本发明实施例7中的化合物V-35的质谱图。
图46为本发明实施例1中的化合物V-1的68Ga标记的FAPI-RGD(式V-1)配合物的HPLC质控结果图。
图47为本发明中68Ga标记的FAPI-RGD(式V-1)配合物在HepG2-FAP荷瘤小鼠体内的MicroPET显像结果图。
图48为本发明中68Ga标记的FAPI-RGD(式V-1)配合物与FAPI-02共注射后在HepG2-FAP荷瘤小鼠体内的MicroPET显像结果图。
图49为本发明中68Ga标记的FAPI-RGD(式V-1)配合物与RGD共注射后在HepG2-FAP荷瘤小鼠体内的MicroPET显像结果图。
图50为本发明中68Ga标记的FAPI-RGD(式V-1)配合物与C(RGDfK)或FAPI-02共注射30min后肿瘤及重要器官的摄取结果统计图(图中横坐标为不同器官，每个器官中从左到右的柱状图形分别对应68Ga标记的FAPI-RGD配合物的摄取、共注射FAPI-02阻断FAP蛋白后68Ga-FAPI-RGD的摄取和共注射RGD阻断整合素后68Ga-FAPI-RGD的摄取)。
图51为本发明中68Ga标记的FAPI-RGD(式V-25)配合物在生理盐水中的稳定性实验结果图。
图52为本发明中68Ga标记的FAPI-RGD(式V-25)配合物的细胞摄取和细胞结合实验结果图。
图53为本发明中68Ga标记的FAPI-RGD(式V-25)配合物以及单体68Ga-FAPI-02和68Ga-C(RGDfK)在HT1080-FAP荷瘤小鼠体内的MicroPET显像结果图。
图54为本发明中68Ga标记的FAPI-RGD(式V-25)配合物与C(RGDfK)或/和FAPI-02共注射30min后MicroPET成像结果及肿瘤及重要器官的摄取结果统计图。
图55为本发明中68Ga标记的FAPI-RGD配合物、18F-FDG和68Ga-FAPI46在胰腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和鼻咽癌患者经静脉注射3小时后的PET/CT显像结果图。
图56为本发明实施例5中的中间体G2的质谱图。
图57为本发明实施例5中的中间体N1的质谱图。
图58为本发明实施例5中的中间体P的质谱图。
图59为本发明实施例5中的中间体V-26的质谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1：FAPI-RGD连接物(V-1)的制备
化合物2的合成：
在100mL烧瓶中分别投入化合物1(6-羟基喹啉-4-羧酸，1.89g，10.0mmol)、甘氨酸叔丁酯(1.89g，10.0mmol)，HATU(3.8g，10.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.6g，20.0mmol)依次投入至30mL N,N-二甲基甲酰胺。反应混合物搅拌过夜，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。经硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝30:1)纯化得白色固体化合物2，产率87％，图1为化合物2的质谱图，图2为化合物2的核磁氢谱，图3为化合物2的核磁碳谱。
化合物3的合成：
在100mL烧瓶中分别将化合物2(1.51g，5.0mmol))、1-溴-3-氯丙烷(1.55g，10.0mmol)，碳酸钾(1.38g，10.0mmol)依次投入至50mL N,N-二甲基甲酰胺中。将体系升温到60度，保持体系60度搅拌过夜，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。经硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝50：1)纯化得白色固体化合物3，产率63％，图4为化合物3的质谱图，图5为化合物3的核磁氢谱。
化合物4的合成：
在100mL烧瓶中分别将化合物3(0.76g，2.0mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(0.55g，3.0mmol)，和碘化钾(0.49g，3.0mmol)依次投入至30mL乙腈中。将体系升温到60摄氏度，保持体系60摄氏度搅拌过夜，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。经硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝30:1)纯化得白色固体化合物4，产率58％。MS(ESI)m/z calculatedfor[C28H40N4O6]:528.29；found:529.10[M+H]+.图6为化合物4的质谱图，图7显示了化合物4的核磁氢谱，图8为化合物4的核磁碳谱。
化合物5的合成：
在冰浴条件下，将化合物4(0.52g，1.0mmol)溶解在10mL二氯甲烷和三氟乙酸(体积比9:1)混合溶液中，将体系升温到室温反应2h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，用10mL的N,N-二甲基甲酰胺溶解，得到化合物5，备用。
化合物6的合成：
向化合物5的N,N-二甲基甲酰胺中分别加入二碳酸二叔丁酯(0.22g，1.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.39g，3.0mmol)，室温搅拌过夜，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。经硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得白色固体化合物6，产率72％。
化合物7的合成：
在100mL烧瓶中分别投入化合物6(0.47g，1.0mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(0.13g，1.0mmol)，HATU(0.38g，1.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.26g，2.0mmol)依次投入至10mL N,N-二甲基甲酰胺。反应混合物室温搅拌至反应结束，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。经硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝50:1)纯化得白色固体化合物7，产率85％。图9为化合物7的质谱图，图10为化合物7的核磁氢谱，图11为化合物7的核磁碳谱。
化合物8的合成：
在100mL烧瓶中分别投入化合物7(0.55g，1.0mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.27g，1.5mmol)依次投入至10mL乙腈中。反应体系升温至60摄氏度搅拌至反应结束，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物8粗产物。
化合物9的合成：
在上述化合物8的反应烧瓶中分别投入N-Boc-3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙酸(0.27g，1.0mmol)，HATU(0.38g,1.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.26g，2.0mmol)以及10mLN,N-二甲基甲酰胺。反应混合物搅拌过夜，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。经硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝50:1)纯化得白色固体化合物9，产率64％。图12为化合物9的质谱图。
化合物10的合成：
在100mL烧瓶中分别投入化合物9(0.66g，1.0mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.27g，1.5mmol)依次投入至10mL乙腈中。反应体系升温至60摄氏度搅拌至反应结束，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。将粗产物溶解在10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入HATU(0.38g,1.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.26g，2.0mmol)以及丙酸马来酰亚胺(0.17g，1.0mmol)，反应3h，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。经硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝50:1)纯化得白色固体化合物10，产率59％。MS(ESI)m/z calculatedfor[C35H51N7O8]:697.38；found:698.43[M+H]+.图13为化合物10的质谱图。
化合物11的合成：
在25mL烧瓶中分别投入化合物10(0.072g，0.1mmol)，Boc保护的半胱氨酸(0.022g，0.1mmol)以及10mL N,N-二甲基甲酰胺，常温搅拌反应3h。监测反应结束后，向体系加入0.12mmol的DCC和NHS，体系搅拌反应12h，加入c(RGDyK)(0.06g，0.1mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(0.065g，0.05mmol)反应12h，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。将粗产物经反相柱化，冷冻干燥得到纯的化合物11，两步产率43％。图14为化合物11的质谱图。
化合物V-1的合成：
在25mL烧瓶中分别投入化合物11(0.146g，0.1mmol)、使用硫代苯甲醚：1,2-乙二硫醇:苯甲醚:TFA(5:3:2:90)在室温下下进行脱处叔丁酯和Boc保护。反应结束后，通过氩气流除去TFA，接着用10mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，依次加入DOTA-NHS(0.05g，0.1mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(0.04g，0.3mmol)。反应体系室温搅拌反应，通过HPLC监测脱至反应结束，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。将粗产物经反相柱化，冷冻干燥得到纯的化合物V-1，产率53％。图15为化合物V-1的质谱图。
上述步骤合成路线如下：
Figure BDA0003873258360000101
实施例2：FAPI-RGD连接物(化合物V-14)的制备
中间体M的制备：将SM(6-羟基喹啉-4-羧酸)溶于100mL甲醇中，滴入1mL浓硫酸，放入90℃外浴反应过夜，TLC监控反应结束。将甲醇缩干，将缩干后体系滴入40mL饱和NaHCO3中，滴加完毕搅拌析晶1h，过滤干燥得中间体M，收率59％。理论分子量203.0582，实测分子量203.06767，质谱结果与目标物一致。图16为中间体M的质谱图。
中间体N的制备：将中间体M溶于30mL的DMF中，依次加入碳酸钾(2.00g，14.5mmol)，1-溴-3-氯丙烷(2.19g，13.9mmol)，25℃外浴反应过夜，TLC监控，反应结束后，加入70mL纯化水，用70mL的DCM萃取两次，合并有机相干燥后缩干得粗品中间体N，粗品收率83.8％。
中间体O的制备：将中间体N，1-Boc-哌嗪(1.67g，6.8mmol)，KI(1.11g，6.7mmol)，依次溶于10mL的DMF中，100℃外浴反应，TLC监控反应结束后，加入60mL的纯化水，用30mL的DCM萃取两次，合并有机相用30mL纯化水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后进行柱纯化，粗品收率86％。理论分子量429.2264，实测分子量429.24041，质谱结果与目标物一致。图17为中间体O的质谱图。
中间体B的制备：将中间体O溶于10mL甲醇中，加入LiOH/1V的水溶液，25℃外浴反应，TLC监控反应结束后，将体系中甲醇缩干，体系中加入2mL水，缓慢滴入1N HCl，调节pH到6-7，析晶1h，过滤干燥得中间体B，收率85％。理论分子量415.2107，实测分子量415.21775，质谱结果与目标物一致。图18为中间体B的质谱图。
中间体C的制备：将中间体B，(S)-4,4-二氟-1-甘氨酰吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(1.11g，2.7mmol)，HATU(1.06g，2.8mmol)，DIPEA(1.1g，8.1mmol)，依次溶于10mL的DMF中，25℃外浴反应，TLC监控反应结束后，向体系中加入30mL纯化水，然后用3mL的DCM萃取两次，合并有机相用无水硫酸钠干燥后缩干，进行柱纯化，得到中间体C，收率73.4％。理论分子量586.2715，实测分子量586.28448，质谱结果与目标物一致。图19为中间体C的质谱图。
中间体D的制备：将中间体C溶于10mL的乙腈中，加入对甲苯磺酸一水合物(1.54g，8.1mmol)，放入65℃外浴反应，TLC监控反应，结束后得粗品中间体D。理论分子量486.2191，实测分子量486.22858，质谱结果与目标物一致。图20为中间体D的质谱图。
中间体E的制备：将中间体D溶于10mL的DMF中，依次加入DIPEA(2.71g，21.1mmol)，t-Boc-N-amido-PEG2-NHS-ester(1.22g，6.3mmol)，外浴25℃反应，HPLC监控，反应结束后，向体系中加入30mL的纯化水，用30mL的DCM萃取两次，合并有机相干燥浓缩后进行柱纯化，得中间体E，两步收率64.7％。理论分子量745.3611，实测分子量745.37466，质谱结果与目标物一致。图21为中间体E的质谱图。
中间体F的制备：将中间体E溶于10mL的乙腈中，加入对甲苯磺酸一水合物(2.42g，12.7mmol)，65℃外浴反应，HPLC监控，反应结束后将体系缩干，得到中间体F粗品。理论分子量645.3086，实测分子量645.31807，质谱结果与目标物一致。图22为中间体F的质谱图。
中间体G的制备：将中间体F，DIPEA(1.28g，10.1mmol)依次溶于5mL的DMF得到体系①；将HATU(0.84g，2.2mmol)，Fmoc-Glu(OtBu)OH(0.61g，2.2mmol)依次溶于5mL的DMF中，得体系②；将体系②25℃搅拌1h后加入体系①中，25℃反应，TLC监控反应，反应结束后，向体系中加入20mL的纯化水，然后用20mL的DCM萃取两次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤一次，浓缩后进行柱纯化得中间体G，两步收率63.6％。理论分子量1052.4819，实测分子量1052.49330，质谱结果与目标物一致。图23为中间体G的质谱图。
中间体H的制备：将中间体G溶于10mL的乙腈中，加入对甲苯磺酸一水合物(2.87g，15.1mmol)，65℃反应，HPLC监控，反应结束后将体系缩干，进行柱纯化，得到中间体H。理论分子量996.4193，实测分子量996.42947，质谱结果与目标物一致。图24为中间体H的质谱图。
中间体I的制备：将中间体H，DIPEA(1.62g，10.1mmol)溶于10mL的DMF中，依次加入HATU(1.37g，3.6mmol)，NHS(1.28g，5.85mmol)，30℃搅拌反应，得体系①；将RGDfK(2.17g，3.6mmol)溶于10mL的DMSO中，得体系②；TLC监控体系①反应结束后，将体系②分三批加入体系①中，每批间隔15min，全部加完后，30℃外浴反应，HPLC监控，反应结束后体系缩干送制备，得中间体I，收率34.2％。理论分子量1581.7216，实测分子量1581.7372，质谱结果与目标物一致。图25为中间体I的质谱图。
中间体J的制备：将中间体I溶于30mL的DMF中，加入2mL的哌啶，25℃反应，HPLC监控，反应结束后向体系中加入200mL的MTBE析晶，静置，将上清液吸出，将剩余体系缩干，得中间体J粗品，直接用于下一步。理论分子量1359.6536，实测分子量1359.66432，质谱结果与目标物一致。图26为中间体J的质谱图。
中间体Q的制备：将中间体J溶于20mL的DMF，依次加入DIPEA(0.81g，5.0mmol)和DOTA-TRIS-TBU-NHS Ester(0.50g，1.0mmol)，HPLC监控，反应结束后，体系浓缩送制备纯化，得到中间体Q，两步收率15.7％。理论分子量1914.0215，实测分子量1914.03418，质谱结果与目标物一致。图27为中间体Q的质谱图。
化合物V-14制备：将中间体Q溶于10mL的TFA中，25℃外浴反应，HPLC监控，反应结束后，向体系中加入100mL的MTBE析晶，静置，将上清液吸出，剩余体系浓缩干，然后用MTBE缩带至无明显TFA残留，送制备纯化，得到化合物V-14。理论分子量1745.8337，实测分子量1745.84714，质谱结果与目标物一致。图28为化合物V-14的质谱图。
上述步骤合成路线如下：
Figure BDA0003873258360000131
Figure BDA0003873258360000141
实施例3：FAPI-RGD连接物(化合物V-23)的制备
中间体K的制备：将按照实施例2的方法制备的中间体J溶于30mL的DMF中，加入DIPEA(0.97g，7.5mmol)和2eq NOTA-Bis-TBU-NHS Ester(按中间体J计算)，25℃外浴反应，HPLC监控，反应结束后将体系缩干送制备，得到中间体K，两步收率25.1％。理论分子量1756.9112，实测分子量1756.92282，质谱结果与目标物一致。图29为中间体K的质谱图。
V-23的制备：将中间体K溶于30mL的TFA中，25℃外浴反应，HPLC监控，反应结束后，向体系中加入200mL的MTBE析晶，静置，将上清液吸出，剩余体系浓缩干，并用MTBE缩带至无明显TFA残留，制备纯化，得到化合物V-23，收率14.2％。理论分子量1644.7860，实测分子量1644.8104，质谱结果与目标物一致。图30为V-23的质谱图。
上述步骤合成路线如下：
Figure BDA0003873258360000142
Figure BDA0003873258360000151
实施例4：FAPI-RGD连接物(化合物V-25)的制备
中间体B1的制备：将化合物7(2.50g，4.5mmol)，对甲苯磺酸一水合物(2.58g，13.6mmol)，25mL的乙腈加入反应瓶中，65℃反应1h，TLC监测SM1反应完全(甲醇：二氯甲烷＝5:1)，40℃减压蒸干。加入14mL的DMF、DIPEA(3.05g，23.6mmol)，25℃搅拌，反应编号(1)，即化合物7的哌嗪脱保护得到中间体8。将N-叔丁氧羰基-二聚乙二醇-羧酸(1.62g，4.8mmol)，HATU(2.60g,6.8mmol)，10mL的DMF加入另一反应瓶中，25℃反应30min，反应编号(2)，将反应(2)流加到反应(1)中，反应1h。40℃减压蒸干，加入50mL的纯化水，用DCM萃取两次，每次50mL，合并DCM，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得粗品，柱层析提纯，得目标物1.68g。理论分子量709.3799，实测分子量709.38801，质谱结果与目标物一致。图31为中间体B1的质谱图。
中间体D1的制备：将中间体B1，对甲苯磺酸一水合物(1.61g,8.5mmol)，20mL的乙腈加入反应瓶中，65℃反应1h，40℃减压蒸干。加入20mL的DMF，DIPEA(1.83g,14.2mmol)，25℃搅拌，反应编号(1)，即中间体B1脱保护得到中间体C1。将Fmoc-O-叔丁基-L-谷氨酸(1.43g,3.4mmol)，HATU(1.29g,3.4mmol)，20mL的DMF加入另一反应瓶中，25℃反应30min，反应编号(2)，将反应(2)流加到反应(1)中，反应1h。40℃减压蒸干，得粗品，柱层析提纯，得目标物1.19g。理论分子量1016.5008，实测分子量1016.51094，质谱结果与目标物一致。图32为中间体D1的质谱图。
中间体G1的制备：将c(RGDfK)(1.00g,1.7mmol)，t-Boc-N-amido-PEG2-NHS ester(0.74g,1.9mmol)，DIPEA(0.44g,3.4mmol)，20mL的DMF，加入反应瓶中，30℃反应20h。40℃减压蒸干，加入10mL的甲醇，滴加60mL的MTBE，析出固体，得到中间体F1，抽滤，40℃真空干燥2h。将固体的中间体F1加入反应瓶中，加入30mL的TFA，1.5mL的纯化水，30℃反应1h，降温至0-5℃，滴加200mL的MTBE，0-5℃搅拌30min，抽滤，用MTBE淋洗，40℃真空干燥，得产品。理论分子量762.4024，实测分子量762.40768，质谱结果与目标物一致。图33为中间体G1的质谱图。
中间体H1的制备：将中间体D1，对甲苯磺酸一水合物(0.34g,1.8mmol)，20mL的乙腈加入反应瓶中，65℃反应4h，40℃减压蒸干。加入20mL的DMF，DIPEA(0.36g,2.8mmol)，DCC(0.14g,0.7mmol)，NHS(0.08g，0.7mmol)，35℃反应15-20h得到中间体E1，降温至25℃，加入中间体G1，反应1h，40℃减压蒸干，得粗品，制备液相制备，得目标物66.5mg。理论分子量1704.8300，实测分子量1704.84518，质谱结果与目标物一致。图34为中间体H1的质谱图。
中间体I1的制备：将中间体H1，0.5mL的哌啶，2mL的DMF加入反应瓶中，25℃反应1h，滴加10mL的乙酸乙酯析晶，搅拌30min，抽滤，固体40℃真空干燥2h，得产品50.8mg。理论分子量1482.7619，实测分子量1482.7759，质谱结果与目标物一致。图35为中间体I1的质谱图。
中间体J1的制备：将中间体I1，NOTA-Bis-TBU-NHS Ester，DIPEA(0.010g,0.08mmol)，2mL的DMF加入反应瓶中，25℃反应1h，40℃减压蒸干，加入2mL的乙酸乙酯，2mL的MTBE析晶，搅拌20min，抽滤，固体40℃真空干燥，得产品43.2mg。理论分子量1880.0196，实测分子量1880.0369，质谱结果与目标物一致。图36为中间体J1的质谱图。
化合物V-25的制备：将中间体J1，2mL的三氟乙酸加入反应瓶中，25℃反应1h，40℃减压蒸干，得粗品，用制备液相提纯，冻干，得产品，理论分子量1767.8944，实测分子量1767.91036，质谱结果与目标物一致。图37为化合物V-25的质谱图。
上述步骤合成路线如下：
Figure BDA0003873258360000161
Figure BDA0003873258360000171
Figure BDA0003873258360000181
实施例5：FAPI-RGD连接物(化合物V-26)的制备
中间体B1的制备：称取起始物料7(5.50g，10mmol)，对甲苯磺酸(5.71g，30mmol)加入反应瓶中，加入10mL的乙腈，搅拌升温至65℃反应1h，脱去哌嗪环上的保护基，得到中间体8。TLC检测(展开剂二氯甲烷：甲醇＝5：1)反应完全，40℃减压蒸干。加入4mL的DMF，DIPEA(9.05，70mmol)搅拌溶解，加入t-Boc-N-amido-PEG2-NHS ester(中间体C2，5.62g，15mmol)，25℃反应3h。TLC检测(展开剂二氯甲烷：甲醇＝5：1)反应完全，40℃减压蒸干。加入5mL的纯化水，用DCM萃取两次，每次5mL的，合并有机相，用无水硫酸钠(1m/m)干燥30min，抽滤，母液40℃减压蒸干，得到粗品。柱层析提纯得到中间体B1。产品直接用于下一步投料。
中间体G2的制备：称取中间体B1，对甲苯磺酸(5.14g，27mmol)加入反应瓶中，加入10mL的乙腈，搅拌升温至65℃反应1h，脱去保护基，得到中间体C1。TLC检测(展开剂二氯甲烷：甲醇＝10：1)反应完全，40℃减压蒸干。加入DIPEA(5.82g，45mmol)，10mL的DMF，3-马来酰亚胺丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(2.88g，10.8mmol)，室温反应1h。TLC板检测(展开剂二氯甲烷：甲醇＝10：1)反应完全，40℃减压蒸干。柱层析提纯得到中间体G2。目标物理论分子量为760.35443，液质显示分子量为760.37090，质谱结果与目标物一致。图52为中间体G2的质谱图。
中间体N1的制备：称取中间体G2，Boc-半胱氨酸(1.77g，8mmol)加入反应瓶中，加入10mL的DMF，25℃反应2h，得到中间体H2。TLC检测(展开剂二氯甲烷：甲醇＝5：1)反应完全，加入DCC(1.98g，9.6mmol)、NHS(1.86g，9.6mmol)，35℃反应2h。TLC检测(展开剂二氯甲烷：甲醇＝5：1)反应完全，加入环肽Cyclo(Arg-Gly-Asp-DPhe-Lys)(4.83g，8mmol)、DIPEA(3.10g，24mmoleq)，25℃反应1h。TLC检测(展开剂二氯甲烷：甲醇＝5：1)反应完全，40℃减压蒸干，得到粗品，制备液相提纯，得中间体N1。目标物理论分子量为1566.72893，液质显示分子量为1566.74480，质谱结果与目标物一致。图53为中间体N1的质谱图。
中间体P的制备：称取中间体N1加入反应瓶中，加入2mL的甲基苯基硫醚，2mL的1,2-乙二硫醇，20mL的三氟乙酸，氮气保护，室温反应1h。加入20mL的甲基叔丁基醚，有固体析出，抽滤，固体40℃真空干燥1h，得中间体P。目标物理论分子量为1466.67650，液质显示分子量为1466.69746，质谱结果与目标物一致。图54为中间体P的质谱图。
产品化合物V-26的制备：称取中间体P，NOTA-Bis-TBU-NHS Ester加入反应瓶中，加入40mL的DMF室温反应1h。加入4mL的DIPEA，室温反应3h。40℃减压蒸干，得到中间体S。加入30mL的三氟乙酸，室温搅拌1h。40℃减压蒸干，得到粗品，制备液相提纯，得到产品化合物V-26。目标物理论分子量为1751.80898，液质显示分子量为1751.83088，质谱结果与目标物一致。图55为中间体化合物V-26的质谱图。
上述合成路线如下：
Figure BDA0003873258360000191
Figure BDA0003873258360000201
实施例6：FAPI-RGD连接物(化合物V-30)的制备
中间体Cmpd3的制备：将Fmoc-PEG4-CH2CH2COOH(1.46g，3.0mmol)溶解于DMF中，再加入DCC(0.68g，3.3mmol)和HOSu(0.38g，3.3mmol),室温下反应6小时，过滤，滤液中加入TEA(0.90g，9.0mmol)再加入Cyclo(RGDfK)(2.23g，3.6mmol)室温下反应3小时，旋干反应液，再溶于25％DEA/THF中，室温反应4小时，浓缩至剩少量溶液，加到10倍体积的乙醚中，大量固体析出，过滤得粗品Cyclo(RGDfK)-PEG4，通过反相制备液相纯化后得精品Cyclo(RGDfK)-PEG4，洗脱液为(A液：0.1％TFA in H2O；B液：乙腈)。
中间体(RGDfK)2-PEG4-Glu的合成：将Boc-Glu-OH(0.4g，2.0mmol)溶解于DMF中，再加入DCC(0.45g，2.2mmol)和HOSu(0.25g，2.2mmol),室温下反应6小时，过滤，滤液中加入TEA(0.60g，6.0mmol)，再加入Cyclo(RGDfK)-PEG4(2.61g，2.4mmol)，室温下反应3小时，旋干反应液，再溶解于TFA中，室温反应10分钟，加到10倍体积的乙醚中，大量固体析出，过滤得粗品2(RGDfK)-PEG4-Glu，通过反相制备液相纯化后得精品(RGDfK)2-PEG4-Glu，洗脱液为(A液：0.1％TFA in H2O；B液：乙腈)，再将精品(RGDfK)2-PEG4-Glu用TEA调pH至中性，再走一遍反相制备液相，冻干得成品(RGDfK)2-PEG4-Glu。
中间体H3的制备：将按照实施例1方法制备的中间体8(0.45g，1mmol)，Fmoc-O-叔丁基-L-谷氨酸(0.42g，1mmol)，HATU(0.38g，1mmol)和DIPEA(0.58g，4.5mmol)依次溶于10mL的DMF中，25℃外浴反应，HPLC监控，反应结束后，向反应体系中加入20mL的纯化水，用20mL的DCM萃取两次，合并有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩进行柱纯化，得到中间体H3，两步粗品收率97％。理论分子量735.3956，实测分子量735.40744，质谱结果与目标物一致。图38为中间体H3的质谱图。
中间体I2的制备：将中间体H3溶于20mL的乙腈中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.65g，3.4mmol)，70℃外浴反应，HPLC监控，反应结束后将体系中乙腈缩干后直接用于下一步。理论分子量579.2805，实测分子量579.28563，质谱结果与目标物一致。图39为中间体I2的质谱图。
中间体O1的制备：将中间体I2，DIPEA(0.64g，5.0mmol)溶于10mL的DMF中，然后加入DOTA-TRIS-TBU-NHS Ester(1.7g，2.5mmol)，HPLC监控，反应结束后，将体系中溶剂缩干，剩余体系进行制备纯化后得到中间体O1，两步收率27.15％。理论分子量1133.6485，实测分子量1133.65551，质谱结果与目标物一致。图40为中间体O1的质谱图。
中间体P1的制备：将中间体O1溶于5mL的DMF中，加入HATU(0.076g，0.2mmol)，室温搅拌1h得体系①；将DIPEA(0.090g，0.7mmol)，(RGDfK)2-PEG4-Glu(0.24g，0.13mmol)溶于5mL的DMSO中，得体系②；将体系①加入体系②中后，28℃搅拌，HPLC监控，反应结束后，将DMF缩干，加入100mL的MTBE析晶，静置，将上层清液倒出，剩余油状物送制备纯化，得到中间体P1，收率17.09％。理论分子量2927.5797，实测分子量2927.60652，质谱结果与目标物一致。图41为中间体P1的质谱图。
V-30的制备：将中间体P1溶于5mL的TFA中，25℃外浴反应，HPLC监控，反应结束后，向体系中加入25mL的MTBE析晶，静置，将上清液吸出，剩余体系用MTBE缩带至无明显TFA残留，送制备纯化，得V-30，收率32.13％。理论分子量2759.3919，实测分子量2759.40972，质谱结果与目标物一致。图42为V-30的质谱图。
上述合成路线如下：
Figure BDA0003873258360000221
Figure BDA0003873258360000231
实施例7：FAPI-RGD连接物(化合物V-35)的制备
中间体N2的制备：将按照实施例6的方法制备的中间体I2，DIPEA(3.90g，30mmol)溶于10mL的DMF中，然后向体系中加入NOTA-Bis-TBU-NHS Ester(7.65g，15mmol)，HPLC监控，反应结束后将体系内DMF缩干，剩余体系进行制备纯化，得到中间体N2，两步收率22.88％。理论分子量976.5382，实测分子量976.56026，质谱结果与目标物一致。图43为中间体N2的质谱图。
中间体F3的制备：将中间体N2溶于10mL的DMF中，加入HATU(0.46g，1.2mmol)，30℃外浴反应1h后得到体系①；将c(RGDfK)2-PEG4-Glu(1.54g，0.8mmol)，DIPEA(0.62g，4.8mmol)溶于5mL的DMF和5mL的DMSO中，得到体系②；将体系①加入体系②中，30℃外浴搅拌，HPLC监控，反应结束后将溶剂缩干，剩余体系进行制备纯化得到中间体F3，收率15.34％。理论分子量2770.4894，实测分子量2770.49229，质谱结果与目标物一致。图44为中间体F3的质谱图。
V-35的制备：将中间体F3溶于20mL的TFA中，25℃外浴反应，HPLC监控，反应结束后向体系中加入50mL的MTBE析晶，静置，将上清液倒出，剩余体系用MTBE缩带至体系中无明显TFA残留后送制备纯化，得到V-35，收率2.89％。理论分子量2658.3442，实测分子量2658.36508，质谱结果与目标物一致。图45为V-35的质谱图。
上述合成路线如下：
Figure BDA0003873258360000241
实施例8-48
实施例8-48的化合物结构分别如式(V-2)至式(V-13)、式(V-15)至式(V-22)、式(V-24)、式(V-27)至式(V-29)、式(V-31)至式(V-34)、式(V-36)至式(V-40)以及式(VI-1)至(VI-8)所示，它们的制备方法均可参考以上实例，例如在上述实施例基础上替换一些原料，包括将c(RGDfK)替换为c(RGDyK)、将c(RGDyK)替换为c(RGDfK)、将(S)-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐替换成(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐，等等，得到如下相应的结构：
Figure BDA0003873258360000251
Figure BDA0003873258360000261
Figure BDA0003873258360000271
Figure BDA0003873258360000281
Figure BDA0003873258360000291
Figure BDA0003873258360000301
Figure BDA0003873258360000311
Figure BDA0003873258360000321
Figure BDA0003873258360000331
Figure BDA0003873258360000341
Figure BDA0003873258360000351
Figure BDA0003873258360000361
Figure BDA0003873258360000371
实施例49-86：
参考实施例1-48的制备方法，制备以下表1中的属于式(V)或表2中属于式(VI)的FAPI-RGD化合物：
Figure BDA0003873258360000372
表1
Figure BDA0003873258360000373
Figure BDA0003873258360000381
Figure BDA0003873258360000391
Figure BDA0003873258360000401
表2
Figure BDA0003873258360000411
Figure BDA0003873258360000421
Figure BDA0003873258360000431
Figure BDA0003873258360000441
实施例99.放射性Ga-68标记FAPI-RGD(式V-1)配合物的制备：
湿法：将约18.5～1850兆贝可(MBq)68GaCl3盐酸溶液(淋洗自锗镓发生器)加入到含0.5mL实施例1制备的化合物V-1的醋酸-醋酸盐溶液(1.0g/L)的离心管中，置于37℃下反应20min。取一C18分离小柱，先用10mL无水乙醇缓慢淋洗，再用10mL水淋洗。用10mL水将标记液稀释后，上样到分离柱上，先用10mL水除去未标记的68Ga离子，再用0.3mL 10mM的HCl的乙醇溶液淋洗得到68Ga标记的FAPI-RGD(V-1)配合物。该淋洗液经生理盐水稀释，并经无菌过滤后即得68Ga标记的FAPI-RGD(V-1)配合物的注射液。
冻干法：将约18.5～1850兆贝可(MBq)68GaCl3盐酸溶液(淋洗自锗镓发生器)加入到含有化合物V-1的冻干药盒中，混匀后37℃下反应20min。取一C18分离小柱，先用10mL无水乙醇缓慢淋洗，再用10mL水淋洗。用10mL水将标记液稀释后，上样到分离柱上，先用10mL水除去未标记的68Ga离子，再用0.3mL 10mM的HCl的乙醇溶液淋洗得到配合物淋洗液。该淋洗液经生理盐水稀释，并经无菌过滤后即得68Ga标记的FAPI-RGD(V-1)配合物的注射液。
实验例.分析及应用效果
1、68Ga标记的FAPI-RGD(V-1)配合物的HPLC分析鉴定
HPLC体系如下：SHIMADZULC-20A；C18色谱柱(YMC，3μm，4.6×150mm)用于分析。检测波长254nm，流速为1mL/min，淋洗梯度：0～3分钟：10％乙腈0和90％水(50mM醋酸铵)保持不变；3-16分钟：增加到90％乙腈和10％水(50mM醋酸铵)；16-18min：保持90％乙腈和10％水(50mM醋酸铵)；18-20min：降低到10％乙腈和90％水(50mM醋酸铵)；20-22min：保持10％乙腈和90％水(50mM醋酸铵)。68Ga标记的FAPI-RGD(V-1)配合物的HPLC质控结果图如图46。
2、68Ga标记的FAPI-RGD(V-1)配合物在荷瘤小鼠体内的MicroPET显像
按实施例99的方法制备好的68Ga-FAPI-RGD(V-1)，在HepG2-FAP荷瘤小鼠中，经尾静脉注射7.4MBq的68Ga-FAPI-RGD(V-1)，然后在异氟烷麻醉下，分别于给药后0～120min进行MicroPET显像，结果见图47。图47显示了静脉注射68Ga-FAPI-RGD(V-1)后不同时间的HepG2-FAP荷瘤小鼠(n＝3)的代表性冠状MicroPET图像。在采集成像的时间点(30min和2h)，肿瘤清晰可见。68Ga-FAPI-RGD(V-1)在体内特异性结合整合素和FAP的性能通过阻断实验得到证实。另外，将上述68Ga-FAPI-RGD(V-1)与RGD或FAPI-02共注射到HepG2-FAP荷瘤小鼠体内，其MicroPET显像结果图及器官摄取结果如图48-50所示。从图48-49中可以看到，共注射RGD或FAPI-02均能降低肿瘤对68Ga-FAPI-RGD(V-1)的摄取。从图50中可以看到，注射0.5小时后获得主要器官和肿瘤的摄取值(％ID/g)，肿瘤摄取68Ga-FAPI-RGD(V-1)被RGD或FAPI-02部分抑制，阻断实验证实68Ga-FAPI-RGD(V-1)在体内能够通过结合整合素和FAP蛋白实现肿瘤特异性靶向。
3、68Ga标记的式(V-25)FAPI-RGD的配合物的稳定性分析
参考实施例99的方法，制备68Ga标记的式(V-25)FAPI-RGD的配合物。移取20μL的68Ga-FAPI-RGD(3.7MBq活度/20μL)的溶液加入到含有100μL生理盐水或PBS(pH＝7.4)的离心管中，在37℃条件下共孵育0.5h、1h和4h，共孵育溶液。取20μL共孵育溶液，过0.22μm针式滤膜，采用HPLC分析放射化学纯度。测试结果如图51所示，68Ga-FAPI-RGD(V-25)在生理盐水中孵育后，未见明显分解，放射化学纯度均大于99％，说明本发明制备的68Ga-FAPI-RGD(V-25)稳定性优异。
4、68Ga标记的式(V-25)FAPI-RGD的配合物细胞实验分析
在HT1080-FAP肿瘤细胞中进行68Ga-FAPI-RGD(V-25)的细胞摄取实验，测试结果如图52中的A部分所示，68Ga-FAPI-RGD(V-25)具有快速的细胞摄取，在孵育30分钟时，摄取达到最大并保持在相似摄取水平长达2小时。此外，阻断实验证实，68Ga-FAPI-RGD(V-25)的细胞摄取可以被C(RGDfK)或FAPI-02部分抑制，可以被FAPI-RGD完全阻断(参见图52中的A部分)。在HT1080-FAP和U87MG肿瘤细胞中进行了细胞结合实验，测试结果分别如图52中的B和C所示，在HT1080-FAP细胞实验中，测得68Ga-FAPI-RGD(V-25)和68Ga-FAPI-02的IC50两分别为11.17nM和4.14nM。HT1080-FAP细胞实验中，测得68Ga-FAPI-RGD(V-25)和68Ga-C(RGDfK)的IC50两分别为18.93nM和11.49nM组。实验结果表明FAPI-RGD与相应的单体相比，与相应受体FAP蛋白和整合素αvβ3具有相似的亲和力。
5、68Ga标记的式(V-25)FAPI-RGD的配合物在荷瘤小鼠体内的MicroPET显像
在HT1080-FAP荷瘤小鼠中，针对随机分组的小鼠，分别经尾静脉注射7.4MBq的68Ga-FAPI-RGD(V-25)、68Ga-FAPI-02和68Ga-C(RGDfK)，然后在异氟烷麻醉下，68Ga-FAPI-RGD(V-25)组分别于给药后0～240min进行MicroPET显像，其余组分别于给药后0～120min进行MicroPET显像，结果见图53。图53中A、C和E分别显示了上述三组小鼠静脉注射后不同时间的HT1080-FAP荷瘤小鼠(n＝3)的MicroPET最大密度投影图像，B、D和F分别体现了上述三组小鼠注射后各器官或组织(血、肝、肾、肿瘤和肌肉)在不同时间点的摄取，每组中三个摄取量从左至右分别对应注射后0.5h、1h和2h。图53显示了在采集成像的时间点，肿瘤清晰可见，并且68Ga-FAPI-RGD(V-25)的肿瘤摄取高于单体68Ga-FAPI-02和68Ga-C(RGDfK)的肿瘤摄取。68Ga-FAPI-RGD(V-25)在体内特异性结合整合素αvβ3和FAP的性能通过阻断实验得到证实。将上述68Ga-FAPI-RGD(V-25)与C(RGDfK)或FAPI-02共注射到HT1080-FAP荷瘤小鼠体内，其MicroPET显像结果图及器官摄取结果如图54所示。图54中，A的四个影像从左至右分别对应单独注射68Ga-FAPI-RGD(V-25)、68Ga-FAPI-RGD(V-25)与C(RGDfK)共注射、68Ga-FAPI-RGD(V-25)与FAPI-02共注射、68Ga-FAPI-RGD(V-25)与C(RGDfK)和FAPI-02共注射得到的影像；B和C分别体现了上述四组不同注射方式注射后小鼠各器官或组织(血、肝、肾、肿瘤和肌肉)对68Ga-FAPI-RGD(V-25)的摄取和靶/非靶比值，B和C的每种器官或组织中四个柱状从左至右分别对应A中的四种注射方式。从图54中可以看到，与68Ga-FAPI-RGD(V-25)共注射RGD或FAPI-02均能降低肿瘤对68Ga-FAPI-RGD(V-25)的摄取，与68Ga-FAPI-RGD(V-25)共注射RGD+FAPI-02则进一步降低肿瘤对68Ga-FAPI-RGD(V-25)的摄取，阻断实验证实68Ga-FAPI-RGD(V-25)在体内能够通过结合整合素和FAP蛋白实现肿瘤特异性靶向。
6、68Ga标记的式(V-25)FAPI-RGD的配合物在肿瘤病人上的PET/CT显像
经厦门大学第一附属医院临床研究伦理委员会批进行68Ga-FAPI-RGD(V-25)的临床试验，所有受试者均签署书面知情同意书，包括一名胰腺癌患者，一名非小细胞肺癌患者，一名小细胞肺癌患者和一名鼻咽癌患者。根据受试者体重计算静脉注射68Ga-FAPI-RGD(V-25)的剂量(1.8～2.2MBq[0.05～0.06mCi]/kg)。在静脉注射3小时后，使用混合PET/CT扫描仪(Discovery MI，GE Healthcare，Milwaukee，WI，USA)获取数据，显像结果如图55。使用在经轴图像上绘制的感兴趣区域(ROI)自动计算最大标准摄取值(SUVmax)。双靶点靶向的68Ga-FAPI-RGD(V-25)在不同类型肿瘤中的SUVmax均高于FAP蛋白单靶向的68Ga-FAPI-46，SUVmax升高约30-50％，证实了双靶点靶向的设计可以提升肿瘤中的有效受体数量和利用效率进而提升肿瘤摄取
综上所述，本发明开发了FAPI-RGD双靶向的结构，对于FAP靶点及整合素αvβ3靶点均具有较高的亲和力，能够协同靶向肿瘤中的FAP靶点及整合素αvβ3靶点，表现出优异的代谢动力学、较高的肿瘤摄取和肿瘤滞留时间，有望应用于诊断或治疗以成纤维细胞激活蛋白(FAP)和/或整合素αvβ3过度表达为特征的疾病。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (13)

1.一种可靶向FAP和整合素αvβ3的双重靶向化合物，其结构中同时包含FAP和整合素αvβ3的特异性结合配体结构，所述的化合物结构如下式(I)或式(II)所示，
Figure FDA0003873258350000011
其中：
R1、R2、R3和R4相同或不同，均独立的选自H或F；
Z、Q、V和U为相同或不同的连接结构，分别独立地选自-NH-、
Figure FDA0003873258350000012
Figure FDA0003873258350000013
或者基于-(CH2)n-的替换结构；Z1为
Figure FDA0003873258350000014
当Z、Q、V和U为基于-(CH2)n-的替换结构时，其中的n是0至30的整数，其中每个-CH2-单独地用或不用-O-、-NH-、-(CO)-、-NH-(CO)-、-CH(NH2)-或-(CO)-NH-替换，替换的条件是没有两个相邻的-CH2-基团被替换；
A是与整合素αvβ3特异性结合的配体结构，选自：
Figure FDA0003873258350000015
或者
Figure FDA0003873258350000016
所述的式(III)中的R5选自H或OH；
所述式(IV)中的R5和R6相同或不同，均独立的选自H或OH；M和P为基于-(CH2)n-的替换结构时，其中的n是0至30的整数，其中每个-CH2-单独地用或不用-O-、-NH-、-(CO)-、-NH-(CO)-、-CH(NH2)-或-(CO)-NH-替换，替换的条件是没有两个相邻的-CH2-基团被替换；G选自
Figure FDA0003873258350000021
或者
Figure FDA0003873258350000022
2.权利要求1所述的双重靶向化合物，其特征在于，所述的式(I)或式(II)中的Z为-NH-CH2-(CH2-O-CH2)2-CH2-(CO)-、-NH-CH2-(CH2-O-CH2)3-CH2-(CO)-、-NH-CH2-(CH2-O-CH2)4-CH2-(CO)-、
Figure FDA0003873258350000023
或-(CH2)0-；Q为
Figure FDA0003873258350000024
Figure FDA0003873258350000025
V为-NH-CH2-(CH2-O-CH2)2-CH2-(CO)-、-NH-CH2-(CH2-O-CH2)3-CH2-(CO)-、-NH-CH2-(CH2-O-CH2)4-CH2-(CO)-或-(CH2)0-；U为-NH-或者
Figure FDA0003873258350000026
所述的式(II)中的Z1为
Figure FDA0003873258350000027
3.一种可被放射性核素标记的双重靶向化合物，它是权利要求1或2任意一项所述的式(I)或式(II)中Z、Q或V任一结构中的氨基连接核素螯合基团构成的，其通式如下式(V)或(VI)所示：
Figure FDA0003873258350000028
其中，W是带有核素螯合基团的片段，来自1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N,N'-四乙酸(DOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、三亚乙基四胺(TETA)、亚氨基二乙酸、二亚乙基三胺-N,N,N',N',N”-五乙酸(DTPA)、双-(羧甲基咪唑)甘氨酸或6-肼基吡啶-3-羧酸(HYNIC)中的任意一种；或者W是以下任意一种结构：
Figure FDA0003873258350000029
上述结构中的D是基于-(CH2)p-的替换结构，其中的p是0至30的整数，每个-CH2-单独地用或不用-O-、-NH-、-(CO)-、-NH-(CO)-、-CH(NH2)-或-(CO)-NH-替换，替换的条件是没有两个相邻的-CH2-基团被替换。
4.权利要求3所述的双重靶向化合物，其特征在于：所述的式(V)化合物结构是以下式(V-1)至式(V-40)所示的任意一种：
Figure FDA0003873258350000031
Figure FDA0003873258350000041
Figure FDA0003873258350000051
Figure FDA0003873258350000061
Figure FDA0003873258350000071
Figure FDA0003873258350000081
Figure FDA0003873258350000091
Figure FDA0003873258350000101
Figure FDA0003873258350000111
Figure FDA0003873258350000121
5.权利要求3所述的双重靶向化合物，其特征在于：所述的式(VI)化合物结构是以下式(VI-1)至式(VI-8)所示的任意一种：
Figure FDA0003873258350000131
Figure FDA0003873258350000141
Figure FDA0003873258350000151
6.一种放射性核素标记的双重靶向化合物，它是权利要求3-5任意一项所述的双重靶向化合物标记了放射性核素得到的；所述的放射性核素选自发射α射线的同位素、发射β射线的同位素、发射γ射线的同位素、发射俄歇电子的同位素或发射X射线的同位素；进一步优选18F、51Cr、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、89Zr、111In、99mTc、186Re、188Re、139La、140La、175Yb、153Sm、166Ho、86Y、90Y、149Pm、165Dy、169Er、177Lu、47Sc、142Pr、159Gd、212Bi、213Bi、72As、72Se、97Ru、109Pd、105Rh、101mRh、119Sb、128Ba、123I、124I、131I、197Hg、211At、151Eu、153Eu、169Eu、201Tl、203Pb、212Pb、198Au、225Ac、227Th或199Ag中的任意一种；更优选的放射性核为18F、64Cu、68Ga、89Zr、90Y、111In、99mTc、177Lu、188Re或225Ac。
7.制备权利要求3所述式(V)所示的一种可被放射性核素标记的双重靶向化合物的方法，包括：
6-羟基喹啉-4-羧酸的羧基首先与甘氨酸叔丁酯的氨基发生酰胺缩合反应；然后在酰胺缩合产物羟基位置通过烷基链连接Boc保护的哌嗪基；酸性条件下脱去Boc和叔丁基保护基，接着在哌嗪环引入Boc保护基；接着与(S)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐或(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐发生酰胺缩合反应；脱除Boc保护基后与N-Boc-3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙酸发生缩合反应；接着脱去Boc保护基，依次与丙酸马来酰亚胺、带保护的半胱氨酸反应，或者接着与带保护的谷氨酸或赖氨酸反应；最后通过活化酯反应引入RGD(c(RGDyK)、c(RGDfK)或者带有PEG短链的c(RGDyK)/c(RGDfK))，得到双重靶向化合物；最后双重靶向化合物与核素螯合剂反应，得到一种可被放射性核素标记的双重靶向化合物。
8.制备权利要求6所述放射性核素标记的双重靶向化合物的方法，包括：将权利要求7所得的可被放射性核素标记的双重靶向化合物与含放射性核素的化合物按照现有的湿法标记方法或冻干法标记法反应，即可制备得到所述的放射性核素标记的靶向化合物。
9.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1-2任意一项所述的双重靶向化合物、权利要求3-5任意一项所述的可被放射性核素标记的双重靶向化合物、权利要求6所述的放射性核素标记的双重靶向化合物、或它们在药学上可接受的任意互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或盐。
10.一种药物组合物，其特征在于：由药学上可接受的任意载体和/或赋形剂与权利要求1-2任意一项所述的双重靶向化合物、权利要求3-5任意一项所述的可被放射性核素标记的双重靶向化合物、权利要求6所述的放射性核素标记的双重靶向化合物、或它们在药学上可接受的任意互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或盐组成。
11.权利要求1-2任意一项所述的双重靶向化合物、权利要求3-5任意一项所述的可被放射性核素标记的双重靶向化合物、权利要求6所述的放射性核素标记的双重靶向化合物、或它们在药学上可接受的任意互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或盐、或权利要求9-10任意一项所述的药物组合物在制备用于诊断或治疗动物或人类个体的以成纤维细胞激活蛋白(FAP)和/或整合素αvβ3过度表达为特征的疾病的药物中的应用。
12.权利要求11所述的应用，其特征在于：所述的以成纤维细胞激活蛋白(FAP)和/或整合素αvβ3过度表达为特征的疾病包括但不限于：癌症、慢性炎症、动脉粥样硬化、纤维化、组织重塑和瘢痕病；优选地，所述的癌症进一步选自乳腺癌、胰腺癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、肝细胞癌、食道癌、下咽癌、鼻咽癌、喉癌、骨髓瘤细胞、膀胱癌、胆管细胞癌、透明细胞肾癌、神经内分泌肿瘤、致癌性骨软化症、肉瘤、CUP(原发性未知癌)、胸腺癌、胶质瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、子宫颈癌或前列腺癌。
13.一种试剂盒，其包含或组成为：①权利要求1-2任意一项所述的双重靶向化合物、权利要求3-5任意一项所述的可被放射性核素标记的双重靶向化合物、权利要求6所述的放射性核素标记的双重靶向化合物、或它们在药学上可接受的任意互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或盐、或权利要求9-10任意一项所述的药物组合物；②用于诊断疾病的说明书。
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