KR20200124706A - 에반스 블루 유도체의 화학적 접합체 및 전립선 암 표적화를 위한 방사선 치료 및 조영제로서의 용도 - Google Patents

에반스 블루 유도체의 화학적 접합체 및 전립선 암 표적화를 위한 방사선 치료 및 조영제로서의 용도 Download PDF

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샤오웬 첸
오릿 제이콥슨 바이스
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더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈
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Abstract

화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염, 또는 이러한 에스테르 또는 아미드의 염, 또는 이러한 에스테르 아미드 또는 염의 용매화물:
[화학식 I]
Figure pct00062

여기서. R1-R13 은 본 개시에서 제공되어 있으며, R14는 전립선 특이적 막항원 (PSMA)에 결합할 수 있는 기이다.

Description

에반스 블루 유도체의 화학적 접합체 및 전립선 암 표적화를 위한 방사선 치료 및 조영제로서의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018 년 2 월 22 일에 출원된 미국 가출원 번호 62/633,648의 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참조로 통합된다.
발명의 분야
본 발명은 에반스 블루 염료의 기능화 유도체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 전립선 암 표적화를 위한 방사선 요법 및 조영제로서 유용한 에반스 블루 염료의 기능화 유도체에 관한 것이다.
배경기술의 간략한 설명
전립선 암은 전 세계 남성에게 가장 흔한 악성 종양이다. 전립선-특이적 막 항원 (PSMA)은 전립선 종양 세포에 의해 특이적으로 발현되는 것으로 보이는 표면 분자이다. PSMA 발현 수준은 질병 단계 및 호르몬-불응성 암과 관련이 있다. 대부분의 PSMA 발현은 전립선 암으로 제한되는 것으로 보이지만 낮은 수준의 발현은 뇌, 신장, 침샘 및 소장에서도 검출될 수 있다. 항원은 또한 여러 다른 암의 신생 혈관 종양 혈관에 의해 발현되는 것으로 나타났다.
PSMA의 발현은 전립선 암 및 전이성 거세 저항성 전립선 암 (mCRPC)의 진행 단계에서 실질적으로 증가하기 때문에 항원은 영상 및 치료의 인기있는 표적이 되었다. PSMA의 고유한 속성은 백신, 특정 항체, 약물-접합 항체 및 방사선 요법을 포함하여 질병에 대한 치료법으로 항원을 표적으로 하는 여러 전략을 유발하였다.
인간 환자에서 177Lu로 표지된 항-PSMA 항체는 효과적인 약제인 것으로 나타 났지만, 혈액 내 긴 반감기(여러 날)로 인해 골수 및 혈액학 독성 문제를 가졌다. 세포 내 에피토프 (PSM의 7E11)를 표적으로 하는 111In 방사성 표지된 항-PSMA 항체 capromab pendetide (ProstaScint; EUSA Pharma)는 미국 식품의약국(FDA)에 의해 허가되었다. 그러나, 상기 항체의 큰 분자 구조와 PSMA의 세포 내 도메인의 제한된 가용성은 성공적인 진단/방사선 요법 후 생존 가능한 종양 병변의 낮은 탐지율 및 위양성 결과를 유발하였다.
PSMA는 N-아세틸아스파르틸글루타메이트(NAAG)의 가수분해를 통해 신경 전달 물질인 글루타메이트와 N- 아세틸아스파르테이트 (NAA)를 생성하는 신경 펩티다제인 N-아세틸-L-아스파르틸-L-글루타메이트 펩티다아제와 매우 상동성이 있다고 보고되었다. 이러한 발견은 인 에스테르(phosphorous esters), 카르바메이트 또는 유레아와 같은 다양한 구조적 모티프를 기반으로 한 다양한 종류의 작은 분자의 설계 및 개발로 이어졌다. 상기 유레아-기반 리간드는 영상화 및 방사선 치료에서 가장 성공적이었다. PSMA 유레아-기반 리간드는 3개의 요소: 결합 모티프 (글루타메이트-유레아-라이신 [Glu-urea-Lys]가 가장 널리 사용되는 스캐폴드), 링커, 및 방사성 표지-함유 모이어티 (방사선 표지를 위한 킬레이터 분자) 로 구성된다. PSMA에 결합하면, 상기 리간드는 내재화 된다. 세포 내에서 엔도좀 리사이클링은 침착을 증가시켜 종양 흡수, 유지, 추후 진단 절차를 위한 높은 영상 품질 및 치료적 적용을 위한 높은 국소 선량을 유발한다. 그러나, 다른 소분자 기반 조영 추적자와 유사하게 이러한 PSMA 리간드는 순환에서 빠른 클리어런스를 나타내며, 이는 주사 후 초기에 낮은 백그라운드를 부여하고 전립선 암 종양의 축적을 현저히 제한한다.
PSMA를 표적으로 하는 몇 가지 소분자가 177Lu와 같은 베타 방출제로 표지 되어 전립선 암 환자에서 평가되었다. 가장 일반적으로 사용되는 소분자인 177Lu-PSMA-617은 현재 많은 국가에서 임상적 평가를 수행중이다. 대부분의 임상 시험에서 환자의 일반적인 치료는 177Lu-PSMA-617의 최대 3 주기로 구성되었다. 제한적인 이용 가능한 데이터에 따르면, 일부 환자에서 몇 주로 제한되었던 부분 반응률이 최대 70 ~ 80 %임을 시사한다. 고무적으로, 1 ~ 2 기 혈액학적 독성 및 산발적으로 경미한 구강 건조증과 피로만이 부작용으로 보고되었지만, 상기 약물 후보의 장기 독성은 아직 알려지지 않았다.
그러나 현재까지 미국 FDA에서는 PSMA 소분자를 진단/ 치료제로서 허가하지 않았다. 따라서, 전립선 암 치료를 위한 효과적이고 안전한 소분자에 대한 필용성이 여전히 남아 있다
요약
일 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염, 또는 이러한 에스테르 또는 아미드의 염, 또는 이러한 에스테르 아미드 또는 염의 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pct00001
여기서:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로 알킬이고;
L1은-(CH2)m-이고, 여기서 m은 0 내지 12의 정수이고, 여기서 각각의 CH2는 -O-, -NH(CO)-, 또는 -(CO)-NH-로 개별적으로 대체될 수 있되, 단 인접한 두개의 CH2 기는 대체되지 않고;
L2는-(CH2)n-이고, 여기서 n은 0 내지 12의 정수이고, 여기서 각 CH2는 -O-, -NH(CO)- 또는 -(CO)-NH-로 개별적으로 대체될 수 있되, 단 인접한 두개의 CH2 기는 대체되지 않고;
L3은-(CH2)p-이고, 여기서 p는 0 내지 12의 정수이고, 여기서 각 CH2는 -O-, -NH(CO)-, 또는 -(CO)-NH-로 개별적으로 대체될 수 있되, 단 인접한 두개의 CH2 기는 대체되지 않고;
L4는 C1-C60 연결기로서, 선택적으로 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)-, -C (=O)-, C(=O)O-, -OC(=O)-, -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)O-, -N(R)C(=O)O-, 또는 -OC(=O)N(R)-을 포함하는 연결기이고, 여기서 각각의 R은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13은 킬레이팅 기이고; 및
R14는 전립선 특이적 막항원 (PSMA)에 결합할 수 있는 기이다.
다른 일 양상에서, 본 발명은 상기 화합물 중 하나로서, 방사성 핵종을 추가로 포함하는 화합물을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 일 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 화합물 중 하나를 선택적으로 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 전립선 암을 치료 또는 진단하는 방법에 관한 것이다.
이러한 양상 및 다른 양상은 하기 발명의 상세한 설명을 읽으며 명백해질 것이다.
하기 발명의 설명은 이어지는 도면과 함께 고려 시, 더 잘 이해될 것이며, 도면에서:
도 1은 유세포 분석을 사용하여 세포에 의한 PSMA 수준 발현의 평가를 보여주는 그래프 세트이다;
도 2는 면역형광을 사용하여 세포에 의한 PSMA 수준의 평가를 보여주는 일련의 이미지이다;
도 3은 PSMA+(PC3-PIP) 및 PSMA-(PC3) 세포에서 PSMA-617 및 EB-PSMA-617 결합 분석의 결과를 도시한 일련의 그래프이다;
도 4는 PSMA+ 세포에서 86Y-EB-PSMA-617 흡수/내재화/유출 연구 결과를 도시한 일련의 다이어그램이다.
도 5는 PSMA+ 세포에서 86Y-PSMA-617 흡수/내재화/유출 연구의 결과를 도시한 일련의 다이어그램이다.
도 6은 PSMA+ 종양 모델에서 86Y-EB-PSMA-617 PET 결합 연구 및 신장 흡수를 도시한 일련의 이미지이다.
도 7은 86Y-EB-PSMA-617 PET 결합 연구에서 얻어진 종양 및 신장 정량 결과를 도시한 일련의 그래프이다.
도 8은 86Y-EB-PSMA-617 및 86Y-PSMA-617의 종양 흡수 AUC를 도시한 일련의 그래프이다;
도 9는 86Y-EB-PSMA-617 및 86Y-PSMA-617의 신장 흡수 AUC를 도시한 일련의 그래프이다;
도 10은 86Y-EB-PSMA-617 및 86Y-PSMA-617의 혈액 흡수 AUC를 도시한 일련의 그래프이다.
도 11은 86Y-EB-PSMA-617 및 86Y-PSMA-617의 생체 분포를 보여주는 다이어그램이다.
도 12는 다른 특이적 활성으로 86Y-EB-PSMA-617 종양 및 신장 흡수를 보여주는 다이어그램이다;
도 13은 PC3-PIP (PSMA+) 종양 모델을 보유한 마우스에서 177Lu-EB-PSMA-617 /177Lu-PSMA-617 방사선 요법 연구를 보여주는 일련의 다이어그램이다;
도 14는 PC3-PIP (PSMA+) 종양 모델을 갖는 마우스에서 90Y-EB-PSMA-617/90Y-PSMA-617 방사선 치료 연구를 보여주는 다이어그램 세트이다;
도 15는 90Y-PSMA-617, 90Y-EB-PSMA-617, 및 177Lu-EB-PSMA-617 방사선 치료 후 염색 결과를 보여주는 일련의 이미지이다.
도 16은 90Y-EB-PSMA-617 및 177Lu-EB-PSMA-617 방사선 치료 후 신장의 PSMA 염색을 보여주는 일련의 이미지이다.
도 17은 PSMA+ (PC3-PIP) 및 PSMA- (PC3) 세포에서 EB-MCG 및 DOTA-MCG 결합 분석의 결과를 도시한 일련의 그래프이다.
도 18은 PSMA+ 세포에서 86Y-EB-MCG 흡수/내재화/유출 연구의 결과를 도시한 일련의 다이어그램이다.
도 19는 PSMA+ 세포에서 86Y-DOTA-MCG 흡수/내재화/유출 연구의 결과를 도시한 일련의 다이어그램이다.
도 20은 PSMA+ 종양 모델에서 86Y-EB-MCG PET 결합 연구 및 신장 흡수를 도시한 일련의 이미지이다.
도 21은 86Y-EB-MCG PET 결합 연구에서 얻은 종양 및 신장 정량화 결과를 도시한 일련의 그래프이다.
도 22는 86Y-EB-MCG 및 86Y-DOTA-MCG의 종양 흡수 AUC를 도시한 일련의 그래프이다;
도 23은 86Y-EB-MCG 및 86Y-DOTA-MCG의 신장 흡수 AUC를 도시한 일련의 그래프이다;
도 24는 86Y-EB-MCG 및 86Y-DOTA-MCG의 혈액 흡수 AUC를 도시한 그래프 세트이다;
도 25는 86Y-EB-MCG 및 86Y-DOTA-MCG의 생체 분포를 보여주는 다이어그램이다;
도 26은 PC3-PIP(PSMA+) 종양 모델을 갖는 마우스에서 90Y-EB-MCG 및 90Y-DOTA-MCG 방사선 요법 연구를 보여주는 다이어그램이다;
도 27은 90Y-EB-MCG 및 90Y-DOTA-MCG 생존 및 체중 변화를 보여주는 이미지 세트이다;
도 28은 PC3-PIP(PSMA+) 종양 모델을 보유한 마우스에서 177Lu-EB-MCG/177Lu-DOTA-MCG 방사선 치료 연구를 보여주는 다이어그램 세트이다;
도 29는 177Lu-EB-MCG/177Lu-DOTA-MCG 생존 및 체중 변화를 보여주는 이미지 세트이다;
도 30은 90Y-DOTA-MCG, 90Y-EB-MCG, 및 177Lu-EB-MCG 방사선 치료 후 염색 결과를 보여주는 이미지 세트이다;
도 31은 종양 재발 후 90Y-EB-MCG 및 177Lu-EB-MCG 염색 결과를 보여주는 이미지 세트이다; 및
도 32는 90Y-EB-MCG 및 177Lu-EB-MCG 방사선 치료 후 신장의 PSMA 염색을 보여주는 이미지 세트이다.
용어
화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 "a" 및 "an"은 수량의 제한을 나타내지 않고, 오히려 지시하는 항목의 적어도 하나의 존재를 나타낸다. 용어 "떠는"은 "및/또는"을 의미한다. 용어 "포함하는(comprising)", "갖는(having)", "포함하는(including)", 및 "함유하는(containng)"은 개방형 용어(즉, "포함하지만, 이에 제한되지 않는"을 의미)로서 해석되어야 한다.
값 범위의 기재은 본 명세서에서 달리 지시하지 않는 한, 범위 내에 있는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 약식 방법으로 제공되는 것을 의도하며, 각각의 개별 값은 마치 본 명세서에서 개별적으로 기재된 것처럼 명세서에 통합된다. 모든 범위의 종말 값은 그 범위 내에 포함되며 독립적으로 결합될 수 있다.
본 명세서에 기재된 모든 방법은 본 명세서에 달리 지시되거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 적절한 순서로 수행될 수있다. 임의의 모든 예시 또는 예시적인 언어(예를 들어, "같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떤 언어도 본 명세서에서 비-청구된 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 기술 및 과학 용어는 본 개시 내용의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
또한, 본 개시는 나열된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 절, 및 설명 용어가 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포함한다. 예를 들어, 다른 청구항에 종속된 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속된 임의의 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 변경될 수 있다. 요소가 예를 들어 마쿠쉬(Markush) 그룹 형식으로 목록으로 표시되는 경우, 상기 요소의 각 하위 그룹도 공개되며, 임의의 모든 요소(들)이 그룹에서 제거 될 수 있다.
모든 화합물은 화합물에서 발생하는 원자의 모든 가능한 동위 원소를 포함하는 것으로 이해된다. 동위 원소는 원자 번호는 같지만 질량수가 다른 원자를 포함하며 중(heavy) 동위원소와 방사성 동위원소를 포함한다. 비제한적인 일반적인 예시로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 11C, 13C 및 14C를 포함한다. 따라서, 본원에 개시된 화합물은 화합물의 구조 중에 또는 그에 부착된 치환체에서 중 동위원소 또는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 유용한 중 동위원소 또는 방사성 동위원소의 예는 18F, 15N, 18O, 76Br, 125I 및 131I를 포함한다.
화학식 I 및 II는 화학식 I 및 II의 모든 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
개방형 용어 "포함하는"은 중간 폐쇄형 및 폐쇄형 용어 "실질적으로 구성되는(consisting essentially of)" 및 "구성되는(consisting of)"을 포함한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자의 정상 원자가(atom's normal valence)가 초과되지 않는 한, 지정된 원자 또는 기(group) 상의 임의의 하나 이상의 수소가 표시된 기로부터의 선택으로 대체됨을 의미한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터의 단리 및 효과적인 치료제로의 후속 제제화을 견디기에 충분히 강건한 화합물을 함축하는 것을 의미한다.
두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환기의 부착 지점을 표시하는데 사용된다.
"알킬"은 특정 수의 탄소 원자, 일반적으로 1 내지 약 8 개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 모두 포함한다. 본원에 사용된 용어 C1-C6알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. 다른 구체예는 1 내지 8 개의 탄소 원자, 1 내지 4 개의 탄소 원자 또는 1 또는 2 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예를 들어 C1-C8알킬, C1-C4알킬 및 C1-C2알킬을 포함한다. 본 명세서에서 C0-Cn 알킬이 다른 기와 함께 사용되는 경우, 예를 들어 -C0-C2 알킬(페닐)의 경우, 그 나타낸 기, 이 경우에 페닐은 단일 공유결합(C0 알킬)에 의해 직접 결합되거나, 특정 수의 탄소 원자, 이 경우 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기에 부착된다. 알킬은 또한 -O-C0-C4알킬(C3-C7 시클로알킬)에서와 같이 헤테로 원자와 같은 다른 기를 통해 부착될 수 있다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 3-메틸부틸, t-부틸, n-펜틸 및 sec-펜틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"알콕시"는 기(group)에 공유 결합된 표시된 수의 탄소 원자를 가지고, 산소 브릿지 (-O-)로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소-펜톡시, neo-펜톡시, n-헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 및 3-메틸헥속시를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유사하게 "알킬티오", "티오알킬" 기는 그 기에 공유결합된 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기이며, 황 브릿지 (-S-)로 치환된다. 유사하게, "알케닐옥시", "알키닐옥시", 및 "사이클로알킬옥시"는 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬 기를 지칭하며, 각각의 경우 공유결합으로 산소 브릿지 (-O-)로 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로 모 또는 요오도를 의미하고, 본원에서 중 동위원소 및 방사성 동위원소를 포함하여 그의 모든 동위 원소를 포함하는 것으로 정의된다. 유용한 할로 동위원소의 예는 18F, 76Br 및 131I를 포함한다. 추가의 동위 원소는 당업자에 의해 쉽게 인식될 것이다.
"할로알킬"은 일반적으로 최대 허용 가능한 할로겐 원자 수까지, 1 개 이상의 할로겐 원자로 치환된 특정 수의 탄소 원자를 갖는 분지 쇄 및 직쇄 알킬기를 의미한다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸 및 펜타-플루오로에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"할로알콕시"는 산소 브릿지 (알코올 라디칼의 산소)를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 할로알킬기이다.
"펩티드"는 아미드 결합 (펩티드 결합이라고도 함)을 통해 함께 연결된 아미노산 체인인 분자를 의미한다.
"약학 조성물"은 화학식 I의 화합물 또는 염과 같은 하나 이상의 활성제 및 담체와 같은 하나 이상의 다른 물질을 포함하는 조성물을 의미한다. 약학 조성물은 인간 또는 비인간 의약에 대한 미국 FDA의 GMP(Good Manufacturing Practice) 표준에 부합한다.
"담체"는 활성 화합물과 함께 투여되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 의미합니다. "약학적으로 허용되는 담체"는 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 물질, 예를 들어 부형제, 희석제 또는 비히클을 의미하며, 수의학적 용도 및 인간의 약학적 용도에 허용되는 담체를 포함한다. "약학적으로 허용되는 담체" 이러한 담체를 하나 및 그 이상 모두를 포함한다.
"환자"는 치료가 필요한 인간 또는 비인간 동물을 의미한. 의학적 치료에는 질병이나 장애와 같은 기존 상태의 치료 또는 진단적 치료가 포함될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 환자는 인간 환자이다.
"제공"이란 기부, 관리, 판매, 배포, 양도 (수익 여부에 관계없이), 제조, 배합 또는 분배를 의미한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임의의 질병 증상을 측정 가능하게 감소시키고, 질병 진행을 늦추거나 질병 퇴행을 유발하기에 충분한 양으로 활성 화합물을 환자에게 제공하는 것을 의미한다. 특정 구체예에서, 질병의 치료는 환자가 질병의 증상을 나타내기 전에 시작될 수있다.
약학적 조성물의 "치료적 유효량"은 환자에게 투여될 때 증상 개선, 질병 진행 감소 또는 질병 퇴행과 같은 치료적 이점을 제공하는 데 효과적인 양을 의미한다.
"치료 화합물"은 질병의 진단 또는 치료에 사용될 수 있는 화합물을 의미한다. 상기 화합물은 소분자, 펩티드, 단백질 또는 다른 종류의 분자일 수 있다.
유의한 변화는 Student's T-test에서 p <0.05 와 같이 통계적 유의성을 갖는, 표준 파라미터 테스트에서 통계적으로 유의한 감지 가능한 변화이다.
화학적 설명
화학식 I 및 II의 화합물은 입체 중심, 입체 축 등과 같은 하나 이상의 비대칭 요소, 예를 들어 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으므로, 화합물은 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물은 예를 들어 라세미체 또는 광학적으로 활성인 형태일 수 있다. 둘 이상의 비대칭 요소를 가진 화합물의 경우, 이러한 화합물은 추가로 부분 입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 비대칭 중심을 갖는 화합물의 경우, 순수한 형태의 모든 광학 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 이러한 상황에서, 단일 거울상 이성질체, 즉 광학 활성 형태는 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터 합성, 또는 라세미체의 분리(resolution)에 의해 얻을 수 있다. 라세미체의 분리는 또한 예를 들어, 분리제(resolving agent)의 존재 하에서의 결정화, 또는 예를 들어 키랄 HPLC 컬럼을 사용하는 크로마토 그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 달성될 수있다. 모든 형태는 이들을 얻기 위해 사용된 방법에 관계 없이 본 명세서에서 고려된다.
활성제의 모든 형태 (예를 들어 용매화물, 광학 이성질체, 거울상 이성질체 형태, 다형체, 유리 화합물, 및 염)는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
"키랄"은 거울상 파트너의 중첩되지 않는 특성을 갖는 분자를 의미한다.
"입체이성질체"는 화학적 구성이 동일하지만 공간에서 원자 또는 기(group)의 배열이 다른 화합물이다.
"부분 입체이성질체"는 둘 이상의 키랄 중심을 갖고, 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 부분 입체이성질체는 융점, 끓는점, 스펙트럼 특성 및 반응성과 같은 물리적 특성이 다르다. 부분 입체이성질체의 혼합물은 전기 영동, 분해제의 존재 하에서의 결정화, 또는 크로마토그래피(예를 들어, 키랄 HPLC 컬럼을 사용)와 같은 고해상도 분석 절차 하에서 분리될 수 있다.
"거울상 이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울상인, 화합물의 2 개의 입체이성질체를 지칭한다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라고 하며, 화학 반응 또는 과정에서 입체 선택 또는 입체 특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 입체 화학적 정의 및 통상의 기술은 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York.를 따른다. 유기 화합물의 입체 화학 (1994) John Wiley &amp; Sons, Inc., New York. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력이 있다. 광학 활성 화합물을 설명할 때 접두사 D 및 L 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 기호를 지정하는데 사용되며, (-) 또는 1은 화합물이 좌회전을 의미합니다. (+) 또는 d 접두사가 붙은 화합물은 우회적이다.
"라세미 혼합물" 또는 "라세미체"는 2 개의 거울상 이성질체 종의 동일몰 (즉, 50:50) 혼합물로서, 광학 활성이 없다. 라세미 혼합물은 화학 반응이나 과정에서 입체 선택성이나 입체 특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다.
"킬레이트기" 또는 "킬레이터"는 일반적으로 금속 이온인 단일 중심 원자에 대해 2 개 이상의 별개의 배위 결합을 형성할 수있는 리간드 기(group)이다. 본원에 개시된 킬레이트기는 다수의 N, O 또는 S 헤테로 원자를 보유하고, 상기 헤테로 원자의 2 개 이상이 동일한 금속 이온에 결합을 형성하는 것을 가능하게 하는 구조를 갖는 유기 기이다.
"약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 무기 및 유기, 무독성, 산 또는 염기 부가염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 포함한다. 본 화합물의 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예 : Na, Ca, Mg 또는 K 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시키거나, 유리 염기를 화학양론적 양의 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매에서, 또는 둘의 혼합물에서 수행된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 실행 가능한 경우에 사용된다. 본 화합물의 염은, 화합물 및 화합물의 염의 용매화물을 추가로 포함한다.
약학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 염 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 염 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염 및 4 차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 통상적인 무독성 산 염은, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설파민산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 설파닐산, 2-아세톡시 벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서 n은 0-4 임) 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 추가적인 적합한 염의 목록은 예를 들어 G. Steffen Paulekuhn, et al., Journal of Medicinal Chemistry 2007, 50, 6665, 및 Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts: Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, Editors, Wiley-VCH, 2002 에서 찾을 수 있다.
구체예
본 발명의 일 양상은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염, 또는 이러한 에스테르 또는 아미드의 염, 또는 이러한 에스테르 아미드 또는 염의 용매화물을 갖는 에반스 블루(Evans Blue) 염료의 화학적 접합체를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
화학식 I에서,
치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 독립적으로수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로부터 선택된다. R12는 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로 알킬이다. R13은 킬레이팅 기이다. R14는 전립선 특이적 막항원 (PSMA)에 결합할 수 있는 기이다.
화학식 I는 또한 -(CH2)m-이고, 여기서 m은 0 내지 12의 정수인 연결기 L1; -(CH2)n-이고, 여기서 n은 0 내지 12의 정수인 연결기 L2; -(CH2)p-이고, 여기서 p는 0 내지 12의 정수인 연결기 L3를 포함할 수 있다. 상기 L1, L2, 및 L3 각각에서, 각각의 CH2 는 -O-, -NH(CO)- 또는 -(CO)-NH-로 개별적으로 대체될 수 있되, 단 인접한 두개의 CH2 기가 대체되지는 않는다.
일부 구체예에서, 연결기 L1-L3은 폴리에틸렌 글리콜 분절 -CH2CH2O-를 포함한다.
화학식 I의 일 구체예에서, L1은 -NH(CO)- 이다. 화학식 I의 또 다른 구체예에서, L2는 -(CH2)4-NH(CO)-(CH2)2-이다. 화학식 I의 또 다른 구체예에서, L3은 -NH(CO)CH2-이다.
화학식 I은 또한 선택적으로 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)-, C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)O-, -N(R)C(=O)O-, 또는 -OC(=O)N(R)-을 선택적으로 포함하고, 여기서 각각의 R은 H 또는 C1-C6 알킬인, C1-C60 연결기 L4 를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, L4는 -(CH2)q-를 포함할 수 있으며, 여기서 q는 0 내지 12의 정수이고, 여기서 각각의 CH2는 -O-, -NH(CO)-, 또는 -(CO)-NH-로 개별적으로 대체될 수 있으며, 단 두 개의 인접한 CH2 기가 대체되지는 않는다.
화학식 I의 또 다른 구체예에서, R1 및 R4는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 또 다른 구체예에서, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 수소이다.
화학식 I의 또 다른 구체예에서, R1 및 R4는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 또 다른 구체예에서, R1 및 R4는 각각 메틸이다.
화학식 I의 또 다른 구체예에서, R12는 수소이다.
R13은 킬레이트기일 수있다. 일부 구체예에서, 상기 킬레이트기는 NOTA 기, DOTA 기, 머캅토아세틸트리글리신(MAG3), 디피콜릴아민 에탄올산(DPA), 사이클로덱스트린, 크라운 에테르, 또는 포르피린과 같은 거대 고리 모이어티일 수 있거나, 또는 1,4,7-트리아자헵탄-1,4,7,7-테트라아세트산기(DTPA)와 같은 선형 모이어티일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이들 및 일부 다른 화합물 및 기의 화학 구조는 하기 나타낸 바와 같다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
기호 "
Figure pct00006
" 는 부착점을 나타낸다.
화학식 I의 또 다른 일 구체예에서, R13은
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
, 크라운 에테르, 시클로덱스트린, 또는 포르피린에서 선택된다.
화학식 I의 또 다른 일 구체예에서, R13은
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
일 수 있다.
R14의 리간드는 질병을 치료할 수 있는 리간드 유래의 기 또는 질병 진단에 사용할 수 있는 리간드 유래의 기일 수 있다. 일 구체예에서, R14는
Figure pct00016
을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, R14는
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
를 포함할 수 있다.
또 다른 일 구체예에서, R14는
Figure pct00019
를 포함할 수 있다.
리간드로부터 유래된 R14로 지정된 기는 화학식 I의 일부로서 여전히 부착되어 있는 동안 생물학적 효과를 유발하는 작용을 할 수 있다. 또는, 리간드로부터 유래된 R14로 지정된 기는 예를 들어 효소에 의해 화학식 I로부터 절단될 수 있다. 상기 리간드는 표적 세포 또는 조직에 결합할 수 있는 리간드일 수 있으며, 예를 들어 상기 리간드는 종양에 결합할 수있다. 상기 결합은 공유 또는 비공유 결합을 통해 이루어질 수 있다.
일부 구체예에서, R14는 치료 화합물로부터 유래된 기일 수있다. 상기 치료 화합물은 치료적 특성을 갖는 임의의 화합물일 수 있으며, 소분자 치료 분자, 펩티드 약물, 또는 단백질-기반 치료제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일 구체예에서, R은 전립선 암을 치료하거나 진단하는 능력을 위해 선택된다. R14는 천연 치료 분자 또는 이의 치료 활성 단편일 수 있음을 이해해야 한다.
일부 구체예에서, R14는 18F, 76Br, 124I, 125I, 또는 131I와 같은 방사성 핵종을 더 포함한다. 방사성 핵종을 포함하는 유용한 치환기 R14의 예는 다음과 같다.
Figure pct00020
.
화학식 I로 표시되는 화합물은 다음과 같을 수 있다:
Figure pct00021
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
전립선 특이적 막 항원(PSMA)을 발현하는 종양에 대한 방사성 핵종 요법은 클리닉에서 전립선 암 종양 치료에 효과적인 것으로 입증되었다. 다수의 조영제와 방사선 치료제가 최근 개발되었다. 인간 환자에서, 177Lu로 표지된 항-PSMA 항체는 효과가 있는 것으로 나타났지만, 혈액에서의 긴 반감기(수일)로 인해 골수 및 혈액학 독성이 있을 수 있다. PSMA를 표적으로 하는 몇 가지 소분자가 177Lu와 같은 베타 방출체로 표지되어 전립선 암 환자에서도 평가되었다. 가장 일반적인 것은 177Lu-PSMA-617로서, 많은 국가에서 임상 평가를 수행 중에 있다. 대부분의 임상 시험에서 환자의 일반적인 치료는 177Lu-PSMA-617의 최대 3 주기로 구성된다. 앞서 언급한 바와 같이, 입수 가능한 제한된 데이터는 최대 70% ~ 80%의 부분 반응률을 시사하며, 일부 환자에서 몇 주로 제한되었다. 고무적으로, 1 ~ 2 기 혈액 독성과 산발적으로 경미한 구강 건조증과 피로만이 부작용으로서 보고되었으며 장기 독성은 아직 알려지지 않고 있다.
본 발명의 발명자들은 요로를 통해 더 천천히 청소되고, 동시에 증가된 혈액 순환 반감기와 종양에서 더 높은 표적 축적을 갖는 화학적 유사체를 제조함으로써 PSMA 방사선 요법의 효과를 개선하기 시작했다. 이 목표는 (((R-)-1-카르복시-2-머캅토에틸)카바모일)-L-글루탐산 유래의 잔기를 함유하는 임상적으로 사용되는 일반적인 리간드를 Evans blue 유사체 (EB)에 접합함으로써 달성되었으며, 이는 순환하는 혈청 알부민에 가역적으로 결합하여 PSMA에 대한 친화성과 특이성을 유지하는 방사성 의약품을 제공한다. 상기 제안된 변경은 혈액 반감기를 유의적으로 증가시키고, 종양 흡수를 증가시키며, 보다 효과적인 항-종양 방사선 요법을 초래하고, PSMA 양성 종양 환자의 치료를 개선할 수 있다.
상기 새롭게 설계된 분자는 또한 접합된 표적 리간드의 높은 내재화 속도를 유지했기 때문에, PSMA 양성 종양에서 유의하게 더 높은 축적을 보였다. 새로운 EB-PSMA 유도체를 치료용 순수 베타 방출체, 90Y, 177Lu 및 기타로 라벨링하면, PSMA 이종 이식 모델을 보유한 마우스의 종양 반응 및 생존율이 향상되었으며, 리간드 자체와 비교할 때 장기적인 효능을 가졌다. 이러한 접근법은 PSMA-함유 종양 환자에게 보다 효과적인 치료 전략을 제공할 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 R13 그룹은 64Cu, 67Cu, 90Y, 86Y, 111In, 186Re, 188Re, 89Zr, 99Tc, 153Sm, 213Bi, 225Ac, 177Lu, 223Ra 등과 같은 방사성 핵종을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, R13에 포함된 방사성 핵종은 86Y, 90Y 또는 177Lu이다. 상기 방사성 핵종은 킬레이트화에 의해, 또는 화학 분야에 공지된 종래의 공유 또는 이온 결합과 같은 다른 수단에 의해 R13에 결합될 수있다. 상기 방사성 핵종은 예를 들어, PET 영상과 같은 영상화 또는 스캐닝과 같은 적합한 목적일 수 있고, 상기 화학식 I의 화합물은 PET 조영제일 수 있다. 상기 방사성 핵종은 환자 치료, 예를 들어 방사선 치료의 목적에 적합할 수 있고, 상기 화학식 I의 화합물은 전립선암 치료제일 수 있다.
또 다른 일 양상에서, 본 발명은 하기 도시된 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르, 아미드, 용매화물, 또는 염, 또는 이러한 에스테르 또는 아미드의 염, 또는 이러한 에스테르 아미드 또는 염의 용매화물을 갖는 Evans Blue 염료의 화학적 접합체를 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00024
화학식 II에서, R13은 킬레이트 기이고, R14는 전립선-특이 막 항원 (PSMA)에 결합할 수 있는 기이다.
화학식 II는 또한 -(CH2)m-이고, 여기서 m은 0 내지 12의 정수인 연결기 L2; 및 C1-C60 연결기인 L4를 포함할 수 있으며, 여기서 C1-C60 연결기는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)-, C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)O-, -N(R)C(=O)O-, 또는 -OC(=O)N(R)-을 선택적으로 포함하고, 여기서 각각의 R은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 단 두 개의 인접한 CH2기가 대체되지는 않는다
일부 구체예에서, 연결기 L1-L4는 폴리에틸렌글리콜 분절 -CH2CH2O-를 포함한다.
일 구체예에서, L2는-(CH2)4-NH(CO)-(CH2)2-이고; L4-R14는
Figure pct00025
이다.
다른 일 구체예에서, L2는 -(CH2)4-NH(CO)-(CH2)2- 이고; L4-R14는
Figure pct00026
이다.
화학식 I의 화합물에 대해 제공된 R14의 구체예의 설명은 화학식 II의 화합물에도 적용된다. 또한, 화학식 II의 R13 및/또는 R14는 전술한 바와 같은 방사성 핵종을 추가로 포함할 수 있고, 화학식 I의 화합물에 대해 제공한 상기 방사성 핵종 구체예의 설명은 화학식 II의 화합물에도 적용된다.
일부 구체예에서, 본 개시 내용의 신규 분자는 알부민-결합 모티프로서 절단 된 Evans Blue 도메인, 방사성 핵종으로 표지하기 위한 킬레이터, 스페이서, 링커로서 말레이미드로부터 유래된 잔기, 및 생체 분자 결합 모티프를 포함한다.
약학적 제제
화학식에 대한 언급은 모든 하위 화학식에 대한 언급을 포함하며, 예를 들어 화학식 I은 화학식 II의 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 순수 화학 물질로서 투여될 수 있지만 바람직하게는 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 화학식 I의 화합물과 같은 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 상기 약학적 조성물은 유일한 활성제로서 화학식 I의 화합물 또는 염을 함유할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 하나의 추가 활성제를 함유한다. 특정 구체예에서, 약학 조성물은 단위제형당 화학식 I의 화합물을 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg을 함유하고, 선택적으로 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 추가 활성제를 함유하는 제형이다. 약학적 조성물은 또한 화학식 I의 화합물과 같은 화합물 및 추가 활성제의 몰비를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 약 0.5:1, 약 1:1, 약 2:1, 약 3:1, 또는 약 1.5:1 내지 약 4:1의 몰비로 추가 활성제 대 화학식 I의 화합물을 함유할 수있다.
본원에 개시된 화합물은 경구, 국소, 비경구, 흡입 또는 분무, 설하, 경피, 버칼 투여를 통해, 안과 용액으로서 또는 다른 수단에 의해 통상적인 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 투여 단위 제형으로 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 임의의 약학적으로 유용한 형태, 예를 들어 에어로졸, 크림, 겔, 환, 캡슐, 정제, 시럽, 경피 패치 또는 안과 용액으로서 제제화될 수있다. 정제 및 캡슐과 같은 일부 제형은 적절한 양의 활성 성분, 예를 들어 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적절한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
담체는 부형제 및 희석제를 포함하며. 치료 중인 환자에게 투여하기에 적합하도록 충분히 고순도 및 충분히 낮은 독성이어야 한다. 담체는 불활성일 수도 있고 그 자체로 약학적 이점을 가질 수도 있다. 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량 당 투여를 위한 실질적인 양의 물질을 제공하기에 충분하다.
담체의 부류는 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 향미제, 활택제, 윤활제, 방부제, 안정화제, 계면활성제, 타정제 및 습윤제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 담체는 하나 이상의 부류로 열거될 수 있다. 예를 들어, 식물성 기름은 일부 제제에서는 윤활제로 사용되고, 다른 제제에서는 희석제로 사용될 수 있다. 예시적인 약제학적으로 허용되는 담체는 당, 전분, 셀룰로스, 분말화 트라가칸스, 맥아, 젤라틴, 탈크, 및 식물성 오일을 포함한다. 본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 활성제가 약제 학적 조성물에 포함될 수있다.
약제학적 조성물/조합은 경구 투여용으로 제제화 될 수있다. 이들 조성물은 0.1 내지 99 중량 % (wt.%)의 화학식 I의 화합물을 함유하며, 일반적으로 약 5 중량 % 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 일부 구체예는 약 25 중량% 내지 약 50 중량% 또는 약 5 중량% 내지 약 75중량 %의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
치료 방법
화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 암과 같은 질병의 진단 또는 치료에 유용하다. 본 발명에 따르면, 전립선암을 치료하는 방법은 이러한 치료를 필요로하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 환자는 포유 동물이고, 보다 구체적으로 인간이다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명은 또한 반려 동물, 예를 들어 고양이, 개 및 가축 동물과 같은 비인간 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
약학적 조성물의 치료적 유효량은 바람직하게는 질병 또는 상태의 증상을 감소시키거나 개선하기에 충분한 양이다. 예를 들어, 전립선 암의 경우, 치료적 유효량은 고혈당을 감소시키거나 개선하기에 충분한 양일 수있다. 본원에 기재된 화합물 또는 약학적 조성물의 치료적 유효량은 또한 환자에게 투여될 때 충분한 농도의 화학식 I의 화합물을 제공할 것이다. 충분한 농도는 바람직하게는 장애를 예방하거나 퇴치하는데 필요한 환자의 신체 내 화합물 농도이다. 이러한 양은 실험적으로, 예를 들어 화합물의 혈액 농도를 분석하거나, 이론적으로 생체이용률을 계산하여 확인할 수 있다.
본 발명에 따르면, 본원에 개시된 치료 방법은 특정 투여량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 제공하는 것을 포함한다. 1일 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 140mg의 각 화합물의 투여 수준은 상기 언급된 상태의 치료에 유용하다(환자당 약 0.5mg 내지 약 7g/일). 단일 제형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 화합물의 양은 치료되는 환자 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단위 제형은 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 각 활성 화합물을 함유할 것이다. 특정 구체예에서 25 mg 내지 500 mg, 또는 25 mg 내지 200 mg의 화학식 I의 화합물이 매일 환자에게 제공된다. 투여 빈도는 사용되는 화합물과 치료되는 특정 질병에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 대부분의 질병 및 장애의 치료를 위해, 1 일 4 회 이하의 투여 용법이 사용될 수 있고, 특정 구체예에서 1 일 1 또는 2 회 투여 용법이 사용된다.
그러나, 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 그리고 배설 속도, 약물 조합, 및 치료중인 특정 질병의 중증도를 포함한 다양한 요인에 따라 달라진다는 것이 이해될 것이다. .
화학식 I의 화합물은 전립선암과 같은 질병 및 상태를 치료 또는 예방하기 위해 단독으로(즉, 용법의 유일한 치료제) 투여될 수 있거나, 다른 활성제와 조합하여 투여될 수 있다. 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 항암 세포독성제와 같은 하나 이상의 다른 활성제의 용법과 함께 투여 될 수있다. 일 구체예에서, 포유 동물에서 전립선 암을 치료 또는 진단하는 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 임의로 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여 상기 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본원에 제공된 치료 방법은 또한 말, 및 가축, 예를 들어 소(cattle), 양, 소(cows), 염소, 돼지 등, 및 개와 고양이와 같은 애완 동물 (반려 동물)를 치료하는 것과 같은 수의학 적용을 포함하여 인간 이외의 포유 동물의 치료에 유용하다.
진단 또는 연구에서의 적용을 위해, 설치류(예를 들어, 생쥐, 쥐, 햄스터), 토끼, 영장류 및 돼지, 예를 들어 근친 돼지 등을 포함하는 다양한 포유 동물이 적합한 대상이 될 것이다. 또한, 체외 진단 및 연구 적용과 같은 체외 애플리케이적용의 경우, 상기 대상체의 체액(예: 혈액, 혈장, 혈청, 세포 간질액, 타액, 대변, 소변) 및 세포 및 조직 샘플이 사용을 위해 적합할 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 이러한 치료가 필요한 것으로 확인된 환자에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 본원에 제공된 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성제와 함께 투여될 수 있다.
또 다른 일 구체예에서, 전립선 암을 치료하는 방법은 추가로 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 추가 화합물(여기서 추가 화합물 중 적어도 하나는 활성제이다)과 조합하여 이러한 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가 화합물은 독소루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 캄프토테신, 테모졸로미드, 아바스틴, 허셉틴, 에르비툭스 등과 같은 항암 치료 화합물을 포함하는 추가 치료 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 많은 소분자 및 생물학적 제제가 고수율 및 고순도로 한 단계에서 쉽게 변형될 수 있다는 이점을 제공한다. EB 모이어티의 알부민과의 상대적으로 강한 결합으로 인해, 생체 내 생체 분포를 쉽게 제어하여 EB 모이어티 및 링커의 수를 조정할 수 있다. 또한, 상대적으로 작은 크기의 EB 모이어티는 소분자 또는 생물학적 분자의 생물학적 기능에 대한 간섭 가능성을 줄인다. EB 모이어 티에 연결된 NOTA 또는 DOTA와 같은 킬레이터의 첨가는 방사성 핵종과 같은 추가적인 기의 용이한 첨가를 가능하게 하며, 이는 본 분자가 조영제 및/또는 방사선 치료제로서 작용할 수 있게 한다. 따라서, 본 발명은 고 효능을 갖는 오래 지속되고 오래 작용하는 치료제 및 조영화제를 개발하기 위한 효율적인 시스템을 제공한다.
실시예
본 발명을 하기 실시예를 통해 더욱 상세하게 설명된다. 모든 파트(parts) 및 백분율은 별도로 명시하지 않는 한 중량 기준이며 모든 온도는 섭씨이다.
[약어]
Boc tert-부톡시카르보닐
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DOTA 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산
Fmoc 플루오레닐메틸옥시카르보닐 클로라이드
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리 디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피/질량분석
PET 양전자방출단층촬영
RT 실온
TFA 트리플루오로아세트산
[일반적인 방법]
Boc-라이신-Fmoc 아미노산을 AppTech에서 구입하였다. DOTA-NHS 에스테르)는 Macrocyclics에서 구입했다. 다른 모든 용매 및 화학 물질은 Sigma-Aldrich 또는 Fisher Scientific에서 구입했다.
하기 두 가지 구배 시스템이 있는 Phenomenex Luna C18 컬럼 (5μm, 4.60x150 mm)을 사용하여 분석 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에서 화학적 순도를 결정하였다; 시스템 1 - 5분 동안 용매 A 95 %, 수중 TFA 0.1 %, 및 용매 B (CH3CN) 5 %에서 시작하여, 30분 뒤에 용매 B 65 %로 증가시킨 다음, 1 mL/분의 유속에서 5분 뒤에 90%로 증가하는 기울기. 시스템 2 - 용매 A (50mM NH4OAc) 및 용매 B (CH3CN)를 사용하는 시스템 1과 동일한 기울기. 자외선(uv) 흡광도는 254 및 600 nm에서 모니터링 하였다. 화합물을 5분 동안 95 % 용매 A (0.1 % TFA 수용액) 및 5 % 용매 B (CH3CN)의 구배 시스템을 사용하여, 40 mL/분의 유속으로 66분에 용매 B 65 %까지 증가시키는 Biotage system (C-18, SNAP 120 g)상에서 정제하였다.
LC-MS 분석은 보고된 절차(1)와 유사하게 수행하였다. 86YCl3는 NIH 사이클로트론 시설에서 구입했다. 90YCl3는 Perkin-Elmer에서 구입했다. 177LuCl3는 University of Missouri Research Reactor (MURR)에서 구입했다.
실시예 1 : DOTA-말레이미드-EB (DMEB)의 합성
단계 1-2 : 톨리딘-Lys-Boc의 합성
Figure pct00027
1.1 g의 Boc-라이신-Fmoc 아미노산 (1 eq) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)(10 mL)를 포함하는 100 mL 둥근 플라스크에 아르곤 하에 HATU (0.94 g, 1.05 eq)를 첨가했다. 그 혼합물을 실온(RT)에서 10-15 분 동안 교반 하였다. 그런 다음, 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(4 mL, 10 eq)을 첨가한 다음 10 mL DMF 중의 톨리딘 (0.75 g, 1.5 eq)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반 하였다. 원하는 생성물로의 전환을, 시스템 1 (유지 시간 32.3 분)을 사용하여 분석용 HPLC에 의해 평가하였다. 오일 진공 펌프를 사용하여 회전 증발기로 용매를 제거 하였다. 남은 오일을 5-10 mL DMF에 재용해 한 다음 20%의 피페리딘(v/v)을 첨가했다. 혼합물을 RT에서 15-20 동안 교반하고, Fmoc의 탈 보호를 분석용 HPLC 시스템 1에 주입하여 평가했다(유지 시간 18.7 분). 조 혼합물을, 상기 구배 시스템을 사용하여 Biotage 시스템에서 정제하고 수집된 순수한 원하는 분획을 동결 건조시켰다. 원하는 톨리딘-Lys-Boc의 화학적 순도는 백색 분말의 68-72 % 범위의 수율로 95% 이상이었다. LC-MS: [MH]- = 439.18 (m/z), 계산치:.440.2.
단계 3 : DOTA-톨리딘-Lys-Boc의 합성
Figure pct00028
톨리딘-Lys-Boc (0.52 g, 1 eq)를 5 mL DMF에 용해시켰다. 그런 다음, 2-3 mL DMF 중 DOTA-NHS 에스테르 (1 g, 1.1 eq)를 첨가한 다음, DIPEA (1 mL, 5 eq)를 첨가했다. 그 혼합물을 RT에서 2-3 시간 동안 교반하였다. 원하는 생성물로의 전환은 분석용 HPLC 시스템 1에서 평가하였다 (유지 시간 18.1 분). Biotage 시스템에서 정제를 수행하고 수집된 순수한 원하는 분획을 동결 건조하여 화학적 순도가 95%를 초과하는 백색 분말을 76%의 수율로 얻었다. LC-MS: [MH]-= 825.5 (m/z), 계산치:.826.4.
단계 4 : DOTA-톨리딘-Lys의 합성
Figure pct00029
5 mL의 순수 TFA를 DOTA-Tol-Lys-Boc에 첨가했다. 그 혼합물을 RT에서 15-20 분 동안 배양하였다. 그런 다음 TFA를 증발 건조시키고 물을 첨가 하였다. 분석용 HPLC 시스템 1은 Boc의 탈보호를 확인했다(유지 시간 10.4 분). 물과의 혼합물을 동결 건조하여 80% 이상의 화학적 수율로 순수한 원하는 생성물을 얻었다. LC-MS:[MH]-= 725.2(m/z), 계산치:.726.4.
단계 5 : DOTA-톨리딘-Lys-말레이미드 합성
Figure pct00030
DOTA-톨리딘-Lys-Boc (0.57 g, 1 eq)를 디메틸 설폭사이드(DMSO) 5 mL에 용해시켰다. 그런 다음 3 mL DMSO 중의 3-(말레이미도)프로피온산 N-히드록시숙신이 미드 에스테르(0.23 g, 1.1 eq)를 첨가한 다음, 트리에틸아민(Et3N, 0.56 mL, 5 eq)을 첨가했다. 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반 하였다. 분석용 HPLC는 원하는 생성물로의 완전한 전환을 확인했다(유지 시간 14.0분). Biotage 시스템에서 정제를 수행하고 수집된 순수한 원하는 분획을 동결건조하여 화학적 순도가 95 %를 초과하는 백색 분말을 76 % 수율로 얻었다. LC-MS:[M-H]-= 876.4(m/z), 계산치:.877.4.
단계 5 : DOTA-말레이미드-EB (DMEB)의 합성
Figure pct00031
DOTA-톨리딘-Lys-말레이미드 (0.5g)를 유리 바이알에서 CH3CN 1mL 및 H2O 1mL중에 용해시켰다. 그런 다음, 3 eq (0.062 g, 0.054 mL)의 30 % HCl을 1 mL의 H2O에 첨가 하였다. 그 용액을 빙욕(ice bath)에서 냉각시키고. 몇 분 후, 1 mL H2O 중의 차가운 NaNO2 용액(3 eq, 0.12 g)을 첨가 하였다. 조 혼합물을 얼음에서 30 분 동안 교반 하였다. 그 용액은 디아조늄 염의 형성을 나타내는 노란색으로 변했다.
상기 디아조늄염 용액을, 1 mL H2O 중의 1-아미노-8-나프톨-2,4-디설폰산 모노소듐염 (1 당량, 0.2g) 및 중탄산나트륨 (4-5 당량, 0.2g)이 들어있는 유리 바이알에 소량씩 첨가 하였다. 상기 혼합물을 얼음에서 추가 1 시간 동안 교반하고, DMEB의 형성을 분석 HPLC 시스템 2(유지 시간 16.8 분)로 분석 하였다. Biotage 시스템에서 정제를 수행하고 수집된 순수한 원하는 분획을 동결 건조하여 90% 이상의 화학적 순도를 갖는 백색 분말을 60 % 수율로 얻었다. LC-MS:[MH]-= 1206.2(m/z), 계산치:.1207.7.
실시예 2 : DOTA-말레이미드-EB (DMEB)의 대안적 합성
단계 1: Evans Blue 아민 (EB-NH2)의 제조
2-톨리딘(4.3g) 및 메틸렌클로라이드(40ml)를 함유하는 100ml 둥근 바닥 플라스크에 디-t-부틸 디카보네이트(4.4g)를 첨가 하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. 그 반응물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 3.2 g의 N-Boc-2-톨리딘을 얻었다. LC-MS:[MH]+ = 313.4135(m/z), 계산치:312.1838.
Figure pct00032
N-Boc-2-톨리딘(0.46g, 1.47mmol)을 유리 바이알에 담긴 아세토니트릴 (10ml)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시킨 다음 염산(0.3M, 15ml)을 첨가 하였다. 차가운 아질산나트륨 용액(물 5ml에 0.31g)을 적가하고 20 분 동안 교반하면 용액이 밝은 노란색으로 변했다. 이 용액을 0 ℃에서 물(20ml)에 녹인 1-아미노-8-나프톨 -2,4-디설폰산 모노소듐염(0.59g) 및 중탄산나트륨(0.49g)을 함유하는 다른 유리 바이알에 적가 하였다. 그 반응물은 LC/MS에 의해 완료된 것으로 간주되었고, 그 반응물을 추가 정제 없이 동결 건조하여 Boc-EB 생성물을 생성시켰다. [M-H]-= 541.4425, 계산치: 542.0930.
Figure pct00033
Boc EB 생성물을 80% TFA, 10% 1,2-에탄디티올 및 10% 티오아니솔 용액에 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 교반 하였다. 그 혼합물을 물(100ml)로 희석하고 C-18 크로마토그래피 카트리지(3x15cm) 상에 로딩 하였다. 그 컬럼을 물로 세척 한 다음 80% 에탄올로 세척하여 원하는 생성물을 용리시켰다. 그 용리액에서 용매를 증발시킨 후, 0.6g의 80% 순수 생성물 EB-NH2를 얻었다. 소량의 생성물을 HPLC로 추가로 정제 하였다. LC-MS:[M-H]-= 541.4425, 계산치: 542.0930.
Figure pct00034
단계 2: EB-Lys-Boc 합성
Figure pct00035
무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(2-3 mL)에 녹인 Boc-Lys-Fmoc(3.6 eq) 용액에 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트)(HATU, 4.2 당량)을 아르곤 하에 부가하였다. 그 용액을 실온(RT)에서 10 분 동안 교반 하였다. 그 다음 10 eq의 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 첨가한 다음 5-7 mL DMF 중의 EB-NH2를 첨가 하였다. 반응을 밤새 RT에서 교반 하였다. EB-NH2의 보호된 Fmoc-Lys-Boc에 접합된 EB로의 전환은 분석용 HPLC 시스템 1을 사용하여 모니터링 하였다. EB-NH2의 체류 시간은 7.7 분이었고 접합된 EB-보호 Lys는 11 분이었다. 전환 완료 후, 20%의 피페리딘(v/v)을 첨가하고 그 반응물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 고진공 오일 펌프로 DMF를 제거하고, 그 반응물을 메탄올/H2O (2:1)에 다시 용해시키고, Biotage 시스템에서 정제했다. 수집된 HPLC 분획을 분석용 HPLC에 재주입하여 90% 이상의 순도를 결정하고, 추가로 동결 건조시켰다. EB-Lys-Boc 머무름 시간(rt)은 8.3분(시스템 1) 또는 23.2분(시스템 2) 였다. LC-MS 분석은 769[MH]-의 질량을 확인했다.
단계 3: DOTA-EB-Lys-Boc의 합성
Figure pct00036
EB-Lys-Boc 및 DOTA-bis(t-Bu 에스테르) 사이의 반응은 상기 설명한 조건과 유사하게 수행했다. 분석용 HPLC 시스템 2는 r.t.에서 29.3 분에서 순도>90% 및 질량 1167 [MH]-를 확인했다.
단계 4 : DOTA-EB-Lys의 합성
Figure pct00037
탈보호는 티오아니솔:1,2-에탄디티올:아니솔:TFA (5:3:2:90)를 사용하여 RT에서 수행했다. 탈보호의 완료는 HPLC (r.t. 17.1 분)로 모니터링 하였다. 정제 전에 아르곤 흐름에 의해 TFA를 제거 하였다. DOTA-EB-Lys는 Biotage 시스템에서 정제하였다. LC-MS 분석으로 954[MH]-의 질량을 확인하였다.
단계 5 : DOTA-말레이미드-EB (DMEB)의 합성
Figure pct00038
DOTA-EB-Lys를 0.5 mL DMF에 용해시켰다. 이어서 1.26 eq의 트리메틸아민을 첨가한 다음, 0.2mL DMF 중의 1.26 eq의 3-(말레이미도)프로피온산 N-히드록시숙신이미드 에스테르를 첨가 하였다. 그 반응물을 RT에서 2 시간 동안 교반 하였다. Higgins 컬럼에서 정제를 수행했다. 분석용 HPLC 주입(시스템 2)은 r.t. 17.4 분에서 90% 이상의 순도 및 질량 1105 [MH]-를 나타냈다.
실시예 3 : PSMA-617-SH의 합성
t-Bu-PSMA-617-아민을 CS Bio Inc.에서 구입했다. SATA(N-숙신이미딜 S-아세틸티오아세테이트)를 ThermoFisher Scientific에서 구입했다. PSMA-617을 다음과 같이 3 단계로 합성하였다.
단계 1 : PSMA-617-S-아세틸의 합성
Figure pct00039
t-Bu-PSMA-617 (65 mg, 1 eq)을 1 mL의 무수 DMSO에 용해시켰다. 그런 다음 0.4 mL DMSO 중의 1.1 eq (21 mg)의 SATA를 첨가한 다음, DIPEA 5 eq (0.074 mL)를 첨가했다. 그 혼합물을 RT에서 2-3 시간 동안 교반하고, 구배 시스템 1 및 12 mL/분의 유속을 사용하여 Higgins 컬럼 (C-18, 5μm, 250x20mm)에서 정제했다. 수집 된 분획을 동결 건조하였다. LC-MS:[MH]-= 882.5(m/z), 계산치:.883.4.
단계 2-3 : PSMA-617-SH 합성
Figure pct00040
PSMA-S-아세틸을 RT에서 10-20 분 동안 순수 TFA를 사용하여 탈보호시켰다. 탈보호를 분석용 HPLC 시스템 1에 의해 확인한 후, TFA를 증발 건조시켰다. 이어서 3ml의 보레이트 완충제 pH 9.4 중의 70mg의 하이드록실아민(HCl 염) 및 20mg의 EDTA를 첨가하였다. 그 혼합물의 최종 pH는 pH 종이로 측정했을 때 약 6이었다. 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 전술한 바와 같이 Higgins 컬럼에서 정제 하였다. 그 수집된 분획을 동결 건조하였다. LC-MS:[MH]-= 728.24(m/z), 계산치:.729.3.
실시예 4 : MCG-SH의 합성
MCG-SH는 Banerjee S.R. et al. "Synthesis and Evaluation of Techmetium-99m- and Rhenium-Labeled Inhibitors of the Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA), J. Med. Chem. 2008, 51(15), 4504-4517 에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 5A : DOTA-말레이미드-EB-PSMA-617의 합성
Figure pct00041
DOTA-말레이미드-EB (DMEB, 23 mg, 1 eq)를 PBS(w/v) 중 0.1% Na-아스코르 베이트 탈기 용액 2 mL에 용해시켰다. 0.1 mL의 DMSO 중의 PSMA-617-SH (14.6 mg, 1.05 eq)를 첨가하였다. 그 용액을 RT에서 1-2 시간 동안 교반하고, Higgins 컬럼에서 정제하였다. 수집된 분획을 동결건조하여 화학적 순도>95%인 37mg의 EB-PSMA-617을 얻었다. LC-MS:[MH]- = 1936.3 (m/z), 967.6 (m/2).
실시예 5B : DOTA-말레이미드-EB-PSMA-617 상동체의 합성
Figure pct00042
DOTA-말레이미드-EB-PSMA-617 상동체를, 상기 실시예 5A에 기재한 바와 같이 PBS 중 0.1% Na-아스코르베이트 용액의 존재 하에 DOTA 말레이미드-EB로 PSMA-617 상동체를 처리함으로써 제조 하였다.
PSMA-617 상동체는 실시예 3의 단계 1에 기재한 조건 하에서 t-Bu-PSMA-617- 아민을 3-(트리틸티오)프로피온산과 반응시킨 다음, 생성된 트리틸 유도체를 트리 플루오로아세트산(TFA)으로 용매분해반응하여 제조하였다.
실시예 6 : DOTA-MCG의 합성
EB-MCG는 JHU의 MCG-SH 및 DOTA-말레이미드를 사용하여 합성하였다. LC-MS:[MH]- = 1501.5(m/z), 749.5(m/2).
Figure pct00043
실시예 7 : EB-MCG의 합성
EB-MCG는 JHU의 MCG-SH를 사용하여 EB-PSMA-617에 대해 상기한 바와 같은 동일한 방식으로 합성하였다. LC-MS:[MH]- = 1501.5(m/z), 749.5(m/2).
Figure pct00044
실시예 8 : 화합물의 라벨링
4-10 μL의 86YCl3, 90YCl3 또는 177LuCl3을 0.5 mL의 0.4M 암모늄아세테이트 pH 5.6으로 희석했다. 그런 다음, 0.1 mg의 선택된 리간드 (EB-PSMA-617, EB-MCG, DOTA-PSMA-617 또는 DOTA-MCG)를 첨가하고, 반응물을 80 ℃에서 30분 동안 혼합했다. 제품의 순도는 iTLC 플레이트 (Fisher)와 0.1M 시트르산 pH 5를 현상 용매로 사용하여 라디오-TLC (AR-2000 Bioscan 스캐너)로 분석했다. 자유 방사성 동위원소의 Rf ~ 0.9; 원하는 라벨링된 리간드의 Rf는 ~ 0.1이었다.
실시예 9 : 세포 배양
높은 PSMA 수준을 발현하도록 조작된 PSMA+ PC3 PIP 세포 (인간 전이성 [골]전립선 암종 - Dr. Martin Pomer, JHU가 제공) 및 PSMA-PC3 (낮은 PSMA 수준) 세포를 37℃에서 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신 (100U/mL/100μg /mL)이 보충된 RPMI 1640 배지에서 공기 중의 5% CO2에서 37℃에서 배양하였다.
실시예 10 : 86Y-EB-PSMA-617의 세포 흡수 및 내재화
분석 24 시간 전에 105 개의 PC3-PIP 세포/웰을 24-웰 플레이트에 분배하였다. 세포를 PBSX2로 세척한 다음 18.5 KBq/웰의 86Y-EB-PSMA-617 또는 86Y-EB-MCG를 1%(w/v) 인간 혈청 알부민(HSA)을 함유하는 0.5 mL의 배지 중에 첨가했다. 각각의 표시된 시점에서, 세포를 PBS로 X2 세척하고 0.1M NaOH로 용해시켰다. 내재화는 0.5 mL의 산 완충액 (50mM 글리신, 100mM NaCl, pH 2.8)으로 1분 인큐베이션, 세척 X2, 및 용해(lysis) 하여, 막-결합 추적자의 제거 후 측정하였다. 세포 용해물의 방사능은 γ-카운터(Perkin Elmer)로 측정했다. 세포 흡수 및 내재화 값은 추가 된 방사능의 백분율로 정규화 하였다. 각 시점은 세 번 측정하였다. 차단 연구를 위해, 10 μg의 비라벨링된 리간드를 방사능과 함께 웰에 부가했다.
실시예 11 : 표적 방사선 요법 후 조직 병리학적 염색
상기 설명한 각 그룹의 종양 조직을 서로 다른 시점에서 수집하고, 동결하거나 Z-FIX (Anatec Ltd)에서 실온에서 보관했다. 10μm 두께의 섹션을 동결-마이크로톰을 사용하여 슬라이드에 탑재하였다. Ki-67, TUNEL 및 H&E 염색을 이전 연구에 따라 수행되하였다(Chen et al. "Novel 'Add-On" Molecule Based on Evans Blue Confers Superior Pharmacokinetics and Transforms Drugs to theranostic Agents" Journal of Nuclear Medicine 2017, 58(4), 590-597). Ki67- 양성 핵의 수는 그룹당 3 개의 마우스, 각 마우스에 대해 5 개의 슬라이드, 및 슬라이드 당 5-6 개의 시야를 시각적으로 계수하여 분석했다. Image J 소프트웨어 (NIH)를 사용하여 정량화를 수행했다.
실시예 12 : 종양 모델
동물 프로토콜을 NIH 임상 센터 동물 관리 및 사용위원회 (ACUC)에서 승인받았다. 수컷 무흉선 누드/누드 마우스(5-6 주)(Envigo)의 오른쪽 어깨에 Matrigel(Sigma) 중의 PC3-PIP 또는 PC3 세포 1:1의 5x106 세포를 접종했다.
실시예 13 : 생분포
48 시간 시점에서 마지막 스캔 후, 종양, 심장, 폐, 간, 비장, 위, 장, 췌장, 신장, 근육, 뼈 및 혈액을 안락사시킨 마우스에서 수집하고 무게를 측정하고 감마 카운터에서 측정했다. 그 결과를 조직 그램 당 주사된 용량의 백분율 (% ID/g)로 정규화 하였다.
실시예 14 : 86Y-EB-PSMA-617의 종양 흡수
종양 부피가 약 200-350 mm3에 도달했을 때 종양 세포 접종 후 14-17 일에 PET 분석을 수행하였다. 마우스에 86Y-EB-PSMA-617 (n = 5, PC3-PIP; n = 5, PC3) 또는 86Y-EB-MCG (n = 5, PC3-PIP; n = 5, PC3))를 0.5 nmol(높은 비활성) 정맥 내 주사하고, 주사(p.i.) 후 1, 4, 24 및 48 시간에 10-20분 동안 스캔했다. PET 연구를 Nanoscan PET/CT (Mediso) 및 Inveon (Siemens) 스캐너에서 획득하였다. 이미지는 3D 정렬된 하위 집합 예상 최대 알고리즘을 사용하여 재구성하였고, ROI는 ASIPRO(Siemens)를 사용하여 그리고, 보정 계수로 배수하여, 장기(종양 및 신장)에주사된 용량/mL (평균 또는 최대 값)을 얻었다. 가정은 1mL의 밀도는 조직 1g (폐 제외)과 같다는 것이다.
실시예 15-17 : 86Y-EB-MCG, 86Y-EB-PSMA-617 및 86Y-EB-MCG의 종양 흡수
86Y-EB-MCG, 86Y-EB-PSMA-617 및 86Y-EB-MCG의 종양 흡수는 이전 실시예에서 86Y-EB-PSMA-617에 대해 기재된 절차에 따라 결정하였다.
실시예 18 : 마우스에서 EB-PSMA-617을 사용한 방사선 요법
90Y-EB-PSMA-617, 177Lu-EB-PSMA-617 대 식염수, 및 90Y-DOTA-PSMA-617 또는 177Lu-DOTA-PSMA-617의 정맥 주사의 치료 효능을 평가하기 위해, PC3-PIP 이종 이식에서 종양 치료 연구를 수행했다. 연구는 모든 마우스가 약 100-150 mm3의 종양 부피를 가졌을 때, Pc3-PIP 이종 이식의 접종 7 일 후에 시작하였다. 마우스는 다음과 같이 여러 그룹으로 나누었다: (1) 식염수 (n = 4), (2) 7.4 MBq 90Y-EB-PSMA-617 (n = 6), (3) 3.7 MBq 90Y-EB-PSMA-617 (n = 6), (3) 18.5 MBq 177Lu-EB-PSMA-617 (n = 6), (4) 7.4 MBq 177Lu-EB-PSMA-617 (n = 6), (5) 7.4 MBq 90Y-DOTA-PSMA-617 (n = 6) 및 18.5MBq 177Lu-DOTA-PSMA-617 (n = 6). 마우스는 0 일 (치료 시작)에 단일 주사를 받았다. 모든 살아있는 마우스를 50 일 동안 모니터링했다. 마우스 체중 및 종양 부피는 실험 내내 3-7 일마다 모니터링 하였다. 종양 부피 계산에 사용 된 공식은 V = 너비2×길이/2 이다.
연구소 ACUC에 의해 정의된 종점 기준은 15 % 초과의의 체중 감소, 종양부피 > 1800 mm3, 종양의 활성 궤양. 또는 통증 또는 불안을 나타내는 비정상적인 행동이었다. 이러한 정의는 Kaplan-Meier 분석에도 사용되었다.
실시예 19 : 마우스에서 EB-MCG 및 DOTA-MCG를 사용한 방사선 요법
EB-MCG / DOTA-MCG 유도체에 대한 실험을 상기 실시예에서 기재한 절차와 유사하게 수행하였다.
본 발명의 개념을 예시적인 원리 및 실시예의 관점에서 기재하였으나, 당업자는 하기 청구항에서 정의된 바와 같은 본 개시의 범위 및 사상을 벗어나지 않고, 기재된 것에 대해 변형이 이루어질 수 있고 등가물로 대체될 수 있음을 인식할 것이다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염, 또는 이러한 에스테르 또는 아미드의 염, 또는 이러한 에스테르 아미드 또는 염의 용매화물인 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00045

    여기서:
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R12는 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로 알킬이고;
    L1은-(CH2)m-이고, 여기서 m은 0 내지 12의 정수이고, 여기서 각각의 CH2는 -O-, -NH(CO)-, 또는 -(CO)-NH-로 개별적으로 대체될 수 있되, 단 인접한 두개의 CH2 기는 대체되지 않고;
    L2는-(CH2)n-이고, 여기서 n은 0 내지 12의 정수이고, 여기서 각 CH2는 -O-, -NH(CO)- 또는 -(CO)-NH-로 개별적으로 대체될 수 있되, 단 인접한 두개의 CH2 기는 대체되지 않고;
    L3은-(CH2)p-이고, 여기서 p는 0 내지 12의 정수이고, 여기서 각 CH2는 -O-, -NH(CO)-, 또는 -(CO)-NH-로 개별적으로 대체될 수 있되, 단 인접한 두개의 CH2 기는 대체되지 않고;
    L4는 C1-C60 연결기로서, 선택적으로 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)-, -C (=O)-, C(=O)O-, -OC(=O)-, -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)O-, -N(R)C(=O)O-, 또는 -OC(=O)N(R)-을 포함하는 연결기이고, 여기서 각각의 R은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R13은 킬레이팅 기이고; 및
    R14는 전립선 특이적 막항원 (PSMA)에 결합할 수 있는 기이다.
  2. 청구항 1에 있어서, L4는 -(CH2)q-를 포함하고, 여기서 q는 0 내지 12의 정수이고, 여기서 각각의 CH2는 -O-, -NH(CO)-, 또는 -(CO)NH- 로 개별적으로 대체될 수있되, 단 두개의 인접한 CH2 기가 대체되지 않는 것인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, L1이 -NH(CO)-이고, R1 및 R4가 각각 메틸이고, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 각각 수소인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    R14 는
    Figure pct00046
    을 포함하는 것인 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, R14가
    Figure pct00047
    을 포함하는 것인 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, R14가
    Figure pct00048
    또는
    Figure pct00049
    인 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, R14가 방사성 핵종을 추가로 포함하는 것인 화합물.
  8. 청구항 7에 있어서, 방사성 핵종이 18F, 76Br, 124I, 125I 또는 131I 인 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, R13은
    Figure pct00050
    ,
    Figure pct00051
    ,
    Figure pct00052
    ,
    Figure pct00053
    ,
    Figure pct00054
    ,
    Figure pct00055
    ,
    Figure pct00056
    , 크라운 에테르, 시클로덱스트린, 또는 포르피린에서 선태되는 것인 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, R13 은
    Figure pct00057
    인 것인 화합물.
  11. 청구항 1에 있어서, R13이 방사성 핵종을 추가로 포함하는 것인 화합물.
  12. 청구항 11에 있어서, 방사성 핵종이 64Cu, 67Cu, 90Y, 86Y, 111In, 186Re, 188Re, 89Zr, 99Tc, 153Sm, 213Bi, 225Ac, 177Lu, 또는 223Ra 인 화합물.
  13. 청구항 12에 있어서, 방사성 핵종이 86Y, 90Y 또는 177Lu 인 화합물.
  14. 청구항 1에 있어서, 화학식 II의 화합물이 화학식 II의 화합물인 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00058

    여기서, L2, L4, R13 및 R14는 청구항 1에서와 동일하다.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이
    Figure pct00059

    Figure pct00060
    또는
    Figure pct00061
    인 화합물.
  16. 청구항 1의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체가 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 향미제, 활택제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 정제화제, 및 습윤제, 및 이들의 조합들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  18. 치료적 유효량의 청구항 1의 화합물을 선택적으로 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 전립선 암을 치료 또는 진단하는 방법.
  19. 치료적 유효량의 청구항 1의 화합물을 선택적으로 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 전립선 암을 치료 또는 진단하는 방법.
  20. 청구항 18에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 활성 성분이, 독소루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 캄프토테신, 테모졸로미드, 아바스틴, 허셉틴(Herceptin), 어비툭스(Erbitux), 및 이들의 조합들과 같은 항암 치료 화합물을 포함하는 추가 치료 화합물을 포함할 수 있는 하나 이상의 추가 화합물로부터 선택되는 것인 방법.
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