CN117924244A - 一种药代动力学修饰的FAP-α特异性放射性药物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药代动力学修饰的FAP‑α特异性放射性药物及其应用，具体提供了新型药代动力学连接剂修饰的oncoFAP分子，该分子可偶联双功能螯合剂(BFC)，包括HYNIC、MAG2、MAG3、DTPA、DOTA、NOTA、(±)‑H3RESCA、TETA等，用于99mTc、68Ga、64Cu、18F、111In、90Y、177Lu等核素的标记，进而，利用核医学显像技术，对FAP阳性肿瘤或者纤维化疾病进行显像诊断，以及核素治疗。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种药代动力学修饰的FAP-α特异性放射性药物及其应用。
背景技术
癌症是世界上第二大死亡原因，尽管目前在诊断和治疗方面取得了重大进展，但是多数已开发的疗法是针对肿瘤细胞，而忽略了肿瘤微环境。
肿瘤实体不仅包含肿瘤细胞，还包含血管细胞、炎症细胞和成纤维细胞等基质细胞。肿瘤中的基质通常占恶性肿瘤实体的很大一部分，甚至可以占肿瘤肿块的90％以上。基质和肿瘤细胞之间存在复杂的相互作用网络，特别是被称为肿瘤相关成纤维细胞(cancerassociated fibroblasts，CAFs)的细胞亚群几乎参与了肿瘤发生的所有阶段，其在肿瘤起始、进展、转移发挥作用。因此CAF成为肿瘤研究领域的热点之一。
CAFs有多种起源，它们可能来源于肿瘤局部成纤维细胞、循环成纤维细胞、血管内皮细胞、脂肪细胞、骨髓来源干细胞甚至是癌细胞，组织类型的不同是造成CAFs异质性的原因之一。由于CAFs来源以及表达模式的异质性，因此很难使用一个统一的标志物来鉴定所有亚群的CAFs。然而，在许多肿瘤的基质CAFs中都发现成纤维细胞激活蛋白(fibroblastactivation protein，FAP)高表达。FAP是一种II型膜结合糖蛋白，属于II型丝氨酸蛋白酶家族，具有二肽基肽酶和内肽酶活性。这种酶在胚胎发育期间短暂表达，在正常成年组织中不表达或极低表达，而在超过90％的上皮癌中高表达，比如头颈癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、食管癌、结直肠癌、卵巢癌、胃癌、肝癌等。FAP在CAFs中的高表达已被证明是肿瘤侵袭行为和预后不良的标志。且与肿瘤相比，FAP在正常组织中的差异化低表达为放射性核素标记的FAP靶向核医学成像提供了绝佳的条件，同时其高表达也为后续放射靶向治疗或靶向药物递送带来便利。
由于在人类肿瘤中，表达FAP的CAFs在来源、数量和分布以及每个细胞中FAP分子的数量可能有所不同，因此在临床中为了更好地对FAP表达水平相对较低的肿瘤进行核医学探针成像，需要对现有的FAP小分子核医学探针进行优化，以提高其肿瘤靶向性，改善体内稳定性、使其有更高的肿瘤摄取和更快的全身本底清除速率，并改善其体内代谢性质，进而获得显著的肿瘤/正常组织对比度，以提高病灶检出率。
然而，目前研究的FAPI类分子体内清除快，还需要研究者继续开发新的分子结构来调节药代动力学特征，增加其体内循环时间，以提高肿瘤摄取和滞留，并且进一步优化特定组织的药物摄取，以获得针对不同病灶的更高的肿瘤摄取和更佳的肿瘤与非靶组织的对比值。这些性能的提高，将有助于提高FAP阳性肿瘤的检出率和准确率，具有显著增强的检测效能。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一类新型药代动力学连接剂修饰的oncoFAP放射性药物。本发明设计的新型药代动力学连接剂修饰的oncoFAP分子，可偶联双功能螯合剂(BFC)，包括HYNIC、MAG2、MAG3、DTPA、DOTA、NOTA、(±)-H3RESCA、TETA等，用于99mTc、68Ga、64Cu、18F、111In、90Y、177Lu等核素的标记，进而，利用核医学显像技术，对FAP阳性肿瘤或者纤维化疾病进行显像诊断，以及核素治疗。
为此，在本发明的第一方面，本发明提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，n选自6-24之间的任意整数(例如6、7、8、9、10、11、12)。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在本发明的第二方面，本发明提供了用于形成放射性核素配合物的前体化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述前体化合物由前述的化合物与双功能螯合剂共价连接形成。
在一些实施方案中，所述双功能螯合剂选自HYNIC、MAG2、MAG3、DTPA、DOTA、NOTA、(±)-H3RESCA、TETA。
在一些实施方案中，所述用于形成放射性核素配合物的前体化合物具有式II所示的结构，
其中：
n选自6-24之间的任意整数(例如6、7、8、9、10、11、12)；
R为双功能螯合剂基团，选自
在一些实施方案中，所述用于形成放射性核素配合物的前体化合物选自：
在本发明的第三方面，本发明提供了放射性核素配合物，其是由前述的前体化合物或其药学上可接受的盐标记了放射性核素得到的。
本领域技术人员可以理解，对于所述放射性核素配合物，当双功能螯合剂作为配体不能占据放射性核素所有位置时，还需要协同配体。本发明中需要协同配体的放射性核素和双功能螯合剂是本领域技术人员所熟知的。例如99mTc以HYNIC作为双功能螯合剂时，作为协同配体，其可以相同或不同，均是现有技术中已知的那些，其中常见的协同配体包括水溶性膦(例如三苯基膦三间磺酸钠盐TPPTS)，N-三(羟甲基)甲基甘氨酸(Tricine)、N-二(羟乙基)甘氨酸、葡庚糖酸盐、乙二胺-N,N’-二乙酸酯(EDDA)、3-苯甲酰基吡啶(BP)、吡啶-2-偶氮-p-二甲苯胺(PADA)等。由此，在一些实施方案中，所述放射性核素配合物的制备方法包括：将前述的式II所示的前体化合物或其药学上可接受的盐与含放射性核素的化合物(如Na99mTcO4)进行反应，以便获得所述放射性核素配合物。在另一些实施方案中，所述放射性核素配合物的制备方法包括：将前述的式II所示的前体化合物或其药学上可接受的盐和协同配体(如三苯基膦三间磺酸钠盐TPPTS)与含放射性核素的化合物(如Na99mTcO4)进行反应，以便获得所述放射性核素配合物。
在一些实施方案中，所述放射性核素选自43Sc、44Sc、51Mn、52Mn、64Cu、67Ga、68Ga、86Y、89Zr、99mTc、111In、149Tb、152Tb、155Tb、201Tl、203Pb、18F。在一些优选的实施方案中所述放射性核素选自64Cu、68Ga、99mTc。
在一些实施方案中，所述放射性核素选自47Sc、67Cu、89Sr、90Y、153Sm、149Tb、161Tb、177Lu、186Re、188Re、212Pb、213Bi、223Ra、225Ac、226Th、227Th、211At。在一些优选的实施方案中，所述放射性核素为177Lu。
在一些实施方案中，所述放射性核素为99mTc，所述双功能螯合剂为HYNIC。
在一些实施方案中，所述放射性核素选自64Cu、68Ga、177Lu，所述双功能螯合剂选自DOTA、NOTA。
在一些实施方案中，所述放射性核素配合物选自：
在本发明的第四方面，本发明提供了药物组合物，其包含前述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、或者前述的式II所示的前体化合物或其药学上可接受的盐、或者前述的放射性核素配合物；任选地，还包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物为注射制剂。
在一些实施方案中，所述注射制剂为无色透明注射制剂。
在本发明的第五方面，本发明提供了显像诊断剂和/或放射性靶向治疗剂，其包含前述的放射性核素配合物。
在一些实施方案中，所述显像为SPECT显像、PET显像和/或CT显像。
在本发明的第六方面，本发明提供了试剂盒，其包含前述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、或者前述的式II所示的前体化合物或其药学上可接受的盐、或者前述的放射性核素配合物、或者前述的药物组合物、或者前述的显像剂和/或放射性靶向治疗剂。
在本发明的第七方面，本发明提供了前述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、或者前述的式II所示的前体化合物或其药学上可接受的盐、或者前述的放射性核素配合物、或者前述的药物组合物在制备用于诊断和/或治疗与成纤维细胞激活蛋白(FAP)过度表达有关的疾病的试剂或药物中的用途。
在本发明的第八方面，本发明提供了前述的放射性核素配合物、或者前述的药物组合物，其用于诊断和/或治疗与成纤维细胞激活蛋白(FAP)过度表达有关的疾病。
在本发明的第九方面，本发明提供了诊断和/或治疗与成纤维细胞激活蛋白(FAP)过度表达有关的疾病的方法，其包括给予有需要的受试者有效量的前述的放射性核素配合物、或者前述的药物组合物。
在一些实施方案中，所述诊断为显像诊断，所述显像选自SPECT显像、PET显像。
在一些实施方案中，所述治疗为放射性靶向治疗。
在一些实施方案中，所述疾病选自FAP阳性肿瘤、FAP阳性纤维化疾病。
在一些实施方案中，所述FAP阳性肿瘤选自头颈癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、食管癌、结直肠癌、结肠癌、乙状结肠癌、卵巢癌、胃癌、胃窦癌、肝癌。
在一些实施方案中，所述FAP阳性肿瘤为结肠癌。在一些实施方案中，所述诊断和/或治疗的时间不大于4小时(如1小时、2小时、3小时或4小时等)。
在一些实施方案中，所述FAP阳性纤维化疾病选自肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化。
术语定义
本发明中，术语“药学上可以接受的盐”是指本发明所提供的化合物中存在的碱性官能团与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，并且包括但不限于，氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等；或者本发明所提供的化合物中存在的酸性官能团与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，并且包括但不限于，碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等。
本发明中，“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
本发明中，“受试者”指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物指哺乳动物。哺乳动物包括，但不限于，牲畜(诸如牛)、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物指人。
本发明中，术语“有效量”是指足以获得或至少部分获得期望的效果的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如，对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度，患者自己的免疫系统的总体状态，患者的一般情况例如年龄、体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案可以根据个体需要及给药方式或监督给药的人员的专业判断来随时间调整。
有益效果
1、本发明的放射性药物，是一种全新的FAP靶向的分子影像探针，可以应用于多种FAP表达肿瘤或者FAP阳性的纤维化疾病(如肺纤维化、肝纤维化等)的核医学分子成像，从而实现对疾病的早期诊断与筛查。本发明在小分子oncoFAP的基础上，结构修饰得到了分子量和体积更大的配体化合物，制得的放射性药物具有显著优异的体内稳定性，更强的肿瘤靶向性，更高的肿瘤与非靶组织的对比度。同时还改善了探针的生物相容性，优化了药代动力学性质。此外，本发明的配体化合物具有更广泛的应用性，除了与HYNIC螯合，还可以与DOTA等螯合，可用于68Ga、64Cu和177Lu等标记，进而应用于更多种FAP表达肿瘤的显像(PET、SPECT等)和核素靶向放射治疗。
2、本发明的化合物相比于现有技术已知的oncoFAP，肿瘤摄取、显像对比度都更高，具有更好的肿瘤特异性靶向能力，且从血液中清除较快，使得其它脏器背景更低，从而在核医学显像呈现出更好的对比度。本发明在oncoFAP基础上所做的结构修饰和改进，尤其PEG6-24链的修饰，使得本发明的化合物具有更优的肿瘤靶向性质和体内代谢性质，因此具有优异的应用性能和价值。
附图说明
图1.HYNIC-C2-oncoFAP的合成路线。
图2.HYNIC-PEG6-oncoFAP的合成路线。
图3.HYNIC-PEG12-oncoFAP的合成路线。
图4.(A)99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP，(B)99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP，(C)99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP的标记物结构示意图。
图5.99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP，99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP的脂水分配系数(LogPo/w)和放射性HPLC分析图。
图6.99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP，99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP注射后0.5、1、2和4小时的小动物SPECT/CT显像结果。
图7.99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP，99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAPP注射后0.5、1、2和4小时的生物分布和血液清除实验结果。
图8.在结肠癌患者中注射二聚体探针99mTc-HYNIC-oncoFAP2和单体探针99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP后1h的SPECT/CT显像对比图。其中，A、B图为注射二聚体显像剂后1小时图像；C、D图为注射单体显像剂后1小时图像(注：红色箭头-胰腺；棕色箭头-胆囊；蓝色箭头-结肠原发灶；黄色箭头—显像剂排入胆总管生理性浓聚)(A、C-MIP图；B、D-局部横断面SPECT/CT融合图)。
图9.在结肠癌患者中注射99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP后1和4h后的SPECT/CT显像图。其中，A、B、C图为注射显像剂后1小时图像；D、E、F图为注射显像剂后4小时图像(注：红色箭头-胆囊；绿色箭头-胰腺；蓝色箭头-结肠原发灶)(A、F-MIP图；C、E-局部横断面SPECT图；B、D-局部横断面SPECT/CT融合图)。
图10.在结肠癌患者中注射99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP后1和4h后的SPECT/CT显像图。其中，A、B、C图为注射显像剂后1小时图像；D、E、F图为注射显像剂后4小时图像(注：红色箭头-胆囊；绿色箭头-胰腺；蓝色箭头-结肠原发灶)(A、F-MIP图；C、E-局部横断面SPECT图；B、D-局部横断面SPECT/CT融合图)。
图11.在结肠癌患者中注射99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP后1h的原位病灶SPECT/CT显像对比图。其中，A、B、C图为注射99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP显像剂后1小时图像。D、E、F图为注射99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP显像剂后1小时图像(注：红色箭头-结肠病灶；黄色箭头-结肠病灶)(B、E-局部横断面SPECT图；A、D-局部横断面SPECT/CT融合图；C、F-横断面CT图像)。
图12在乙状结肠癌患者中注射99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP 1h后的SPECT/CT显像图。(注：红色箭头-乙状结肠病灶)
图13在胃窦癌患者中注射99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP 1h后的SPECT/CT显像图。(注：红色箭头-胃窦癌原发病灶；蓝色箭头-肝胃间隙转移淋巴结；绿色箭头-骨转移灶；黄色箭头-腹膜后腹主动脉旁转淋巴结)
具体实施方式
下面将结合附图和实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将理解，下列附图和实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的范围的限定。根据附图和优选实施方案的下列详细描述，本发明的各种目的和有利方面对于本领域技术人员来说将变得显然。
本发明采用的材料：
HYNIC-NHS(联肼尼克酰胺)购自美国Noca-biochem公司。DOTA-NHS(四氮杂环十二烷四乙酸-琥珀酰亚胺酯)，NOTA-NHS(1H-1,4,7-三嗪氨酸-1,4,7-三乙酸,六氢,1-(2,5-二氧杂-1--1-吡咯烷基)酯),(±)-H3RESCA-TFP(苯乙酸4-[[[[((1R,2R)-2-[双(羧甲基)氨基]环己基][羧甲基]氨基]甲基]-,1-(2,3,5,6-四氟苯基)酯)均购自西安瑞禧生物科技有限公司。NH2-PEG6/12-NH2-Boc购自西安瑞禧生物科技有限公司。二氯甲烷(DCM)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、四氢呋喃(THF)均购自北京市通广精细化工公司。succinic acid(琥珀酸)，disodium succinate hexahydrate(琥珀酸二钠)，trisodium triphenylphosphine-3,3',3”-trisulfonate(TPPTS，三苯基膦三磺酸钠)，N,N-Dimethylform amide(DMF，N,N-二甲基甲酰胺)，tricine(三羟甲基甘氨酸)，trifluoroacetic acid(TFA，三氟乙酸)，N-Ethyldiisopropylamine(DIPEA，N,N-二异丙基乙胺)均购自美国Sigma-Aldrich公司。Na99mTcO4洗脱液购自北京原子高科股份有限公司。
制备例
1.1 HYNIC-C2-oncoFAP的制备
具体步骤如下：
a、oncoFAP的制备
将8-氨基喹啉-4-羧酸(1eq)、(S)-1-(2-氨基乙酰基)-4.4-二氟吡咯烷-2-甲腈盐酸(1eq)和HATU(1eq)加入25mL圆底烧瓶中，并用900μL DMF和4mL DCM溶解，随后滴加加DIEA(4eq)并搅拌。粗产物用DCM稀释，水洗，Na2SO4干燥，过滤，最后用旋转蒸发仪除去溶剂，得到粗产物(S)-8-氨基-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-羰基乙基)喹啉-4-甲酰胺。将上述粗产物(1eq)、丁二酸酐(50eq)和DAMP(0.5eq)加入25mL圆底烧瓶中，并用3mLTHF溶解，60℃反应6小时。反应液经过旋转蒸发仪除去溶剂后，加水稀释，用DCM萃取、Na2SO4干燥后过滤、干燥，经TOF MS(ES+)质谱分析，m/z＝460.1([M+H]+)，确认为预期产物oncoFAP。
b、C2-oncoFAP的制备
称取oncoFAP(1eq)、HATU(1.5eq)于EP管，溶于200μL DMF，加入DIEA(2eq)，室温反应约30分钟。之后称取N-叔丁氧羰基乙二胺(N-Boc-乙二胺，CAS：57260-73-8)(1.5eq)加入上述反应液中，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温反应过夜，使用高效液相色谱法对反映进行监测、目标产物进行分离与纯化。收集洗脱峰，洗脱液使用真空冷冻干燥方法冻干，获得预期产物Boc-C2-oncoFAP。将冻干产物溶于1mL TFA，室温反应10min，反应液用氮气吹干，获得产物经TOF MS(ES+)质谱分析，m/z＝502.21([M+H]+)，确认为预期产物C2-oncoFAP。
c、HYNIC-C2-oncoFAP的制备
将C2-oncoFAP(1eq)和HYNIC-NHS(1eq)溶于DMF，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温反应过夜，使用高效液相色谱法对反映进行监测、目标产物进行分离与纯化。收集洗脱峰，洗脱液使用真空冷冻干燥方法冻干，得到固体产物。经MALDI-TOF质谱分析，m/z＝805.2([M+H]+)，确认为预期产物HYNIC-C2-oncoFAP(DOTA-C2-oncoFAP、NOTA-C2-oncoFAP、(±)-H3RESCA-C2-oncoFAP合成方法同上)。
合成路线可参考图1。
1.2放射性核素标记的HYNIC-C2-oncoFAP的制备
配制含25μg的HYNIC-C2-oncoFAP，三苯基膦三磺酸钠(TPPTS)5.0mg、三羟甲基甘氨酸(Tricine)6.5mg溶于1mL 0.5M琥珀酸缓冲溶液(pH 4.8)，混合溶液置于10mL西林瓶中，将混合液冻干获得标记药盒。在标记药盒的冻干粉末中加入1.0-1.5mL Na99mTcO4溶液，放置于75-110℃的水浴、空气浴或金属浴等加热反应器中，加热反应20-30分钟，待反应结束后室温冷却5分钟，制成99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP。经放射性HPLC分析备用。
2.1HYNIC-PEG6-oncoFAP的制备
具体步骤如下：
a、NH2-PEG6-oncoFAP的制备
称取oncoFAP(1eq)、HATU(1.5eq)于EP管，溶于200μL DMF，加入DIEA(2eq)，室温反应约30分钟。之后称取22-氨基-5,8,11,14,17,20-六氧杂-2-氮杂二十烷酸1,1-二甲基乙酯(Boc-NH2-PEG6-NH2，CAS：1091627-77-8)(1.5eq)加入上述反应液中，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温反应过夜，使用高效液相色谱法对反映进行监测、目标产物进行分离与纯化。收集洗脱峰，洗脱液使用真空冷冻干燥方法冻干，获得预期产物Boc-NH2-PEG6-oncoFAP。将冻干产物溶于1mL TFA，室温反应10min，反应液用氮气吹干，获得产物经TOF MS(ES+)质谱分析,确认为预期产物NH2-PEG6-oncoFAP。
b、HYNIC-PEG6-oncoFAP的制备
将NH2-PEG6-oncoFAP(1eq)和HYNIC-NHS(1eq)溶于DMF，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温反应过夜，使用高效液相色谱法对反映进行监测、目标产物进行分离与纯化。收集14.5分钟的洗脱峰，洗脱液使用真空冷冻干燥方法冻干，得到固体产物。经MALDI-TOF(ES-)质谱分析,m/z＝1067.42([M-H])-,确认为预期产物HYNIC-PEG6-oncoFAP(DOTA-PEG6-oncoFAP、NOTA-PEG6-oncoFAP、(±)-H3RESCA-PEG6-oncoFAP合成方法同上)。
合成路线可参考图2。
2.2放射性核素标记的HYNIC-PEG6-oncoFAP的制备
配制含25μg的HYNIC-PEG6-oncoFAP，三苯基膦三磺酸钠(TPPTS)5.0mg、三羟甲基甘氨酸(Tricine)6.5mg溶于1mL 0.5M琥珀酸缓冲溶液(pH 4.8)，混合溶液置于10mL西林瓶中，将混合液冻干获得标记药盒。在标记药盒的冻干粉末中加入1.0-1.5mL Na99mTcO4溶液，放置于75-110℃的水浴、空气浴或金属浴等加热反应器中，加热反应20-30分钟，待反应结束后室温冷却5分钟，制成99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP。经放射性HPLC分析备用。
3.1HYNIC-PEG12-oncoFAP的制备
具体步骤如下：
a、NH2-PEG12-oncoFAP的制备
称取oncoFAP(1eq)、HATU(1.5eq)于EP管，溶于200μL DMF，加入DIEA(2eq)，室温反应约30分钟。之后称取叔丁氧羰基十二聚乙二醇氨基(Boc-NH2-PEG12-NH2，CAS：1642551-09-4)(1.5eq)加入上述反应液中，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温反应过夜，使用高效液相色谱法对反映进行监测、目标产物进行分离与纯化。收集洗脱峰，洗脱液使用真空冷冻干燥方法冻干，获得预期产物Boc-NH2-PEG12-oncoFAP。将冻干产物溶于1mL TFA，室温反应10min，反应液用氮气吹干，获得产物经TOF MS(ES+)质谱分析,确认为预期产物NH2-PEG12-oncoFAP。
b、HYNIC-PEG12-oncoFAP的制备
将NH2-PEG12-oncoFAP(1eq)和HYNIC-NHS(1eq)溶于DMF，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温反应过夜，使用高效液相色谱法对反映进行监测、目标产物进行分离与纯化。收集洗脱峰，洗脱液使用真空冷冻干燥方法冻干，得到固体产物。经MALDI-TOF质谱分析，m/z＝1333.503([M+H]+)，确认为预期产物HYNIC-PEG12-oncoFAP(DOTA-PEG12-oncoFAP、NOTA-PEG12-oncoFAP、(±)-H3RESCA-PEG12-oncoFAP合成方法同上)。
合成路线可参考图3。
3.2放射性核素标记的HYNIC-PEG12-oncoFAP的制备配制含25μg的HYNIC-PEG12-oncoFAP，三苯基膦三磺酸钠(TPPTS)5.0mg、三羟甲基甘氨酸(Tricine)6.5mg溶于1mL 0.5M琥珀酸缓冲溶液(pH 4.8)，混合溶液置于10mL西林瓶中，将混合液冻干获得标记药盒。在标记药盒的冻干粉末中加入1.0-1.5mL Na99mTcO4溶液，放置于75-110℃的水浴、空气浴或金属浴等加热反应器中，加热反应20-30分钟，待反应结束后室温冷却5分钟，制成99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP。经放射性HPLC分析备用。
其中，上述HPLC方法如下：
高效液相色谱法对目标产物进行分离与纯化的方法：Agilent 1260HPLC系统配备YMC-Pack ODS-A C18半制备柱(250×10mml.D.S-5μm，12nm)。梯度淋洗25min，流速2.5mL/min，其中流动A相为去离子水(含0.05％TFA)，流动B相为乙腈(含0.05％TFA)，淋洗梯度设定为起始时80％A和20％B,20min时为20％A和80％B，25min时80％A和20％B。
放射性HPLC方法：Agilent 1260HPLC系统配备YMC-Pack ODS-A C18分析柱(250×4.6mml.D.S-5μm，12nm)。梯度淋洗20min，流速1.0mL/min，其中流动A相为去离子水(含0.05％TFA)，流动B相为乙腈(含0.05％TFA)，淋洗梯度设定为起始时90％A和10％B,17.5min时为60％A和40％B，20min时为90％A和10％B。
放射性核素配合物如99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP，99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP的结构式见图4。
放射性核素配合物如99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP，99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP的放射性HPLC分析图见图5。各个标记物的放射性核素标记率都大于95％。经过PEG链修饰后标记物的HPLC保留时间延后，分别约为10.0min、13.0min和15.1min。随着PEG链的增加，分子大小也增加，保留时间相应延后。
实施例1：药代动力学连接剂修饰的oncoFAP的放射性核素(如99mTc)标记放射性探
针的脂水分布系数(LogPo/w)测定
a、方法：
为了测定99mTc标记oncoFAP探针的亲水性，取5mL PBS和5mL正辛醇于15mL离心管中，向其中分别加入0.037MBq的99mTc-标记oncoFAP探针，室温剧烈震荡约2小时。离心(8000rpm，5min)使PBS和正辛醇完全分层，分别取上层(有机相)和下层(水相)溶液各500μL置于放免管中，测定其γ计数(CPM)。脂水分布系数(LogPo/w)通过以下公式计算得到：LogPo/w＝Log(有机相计数/水相计数)。
b、结果分析：
LogPo/w的值越小，说明探针亲水性越好。实验结果见图5，可以看到，99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP，99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP的LogPo/w分别为-2.89±0.06，-3.39±0.13和-3.34±0.09，可见经过PEG链修饰后分子的亲水性明显增加。
实施例2：药代动力学连接剂修饰的oncoFAP的放射性核素(如99mTc)标记放射性探
针在荷瘤小鼠中的SPECT/CT显像
本发明的放射性核素配合物如99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP，99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP在U87MG荷瘤小鼠模型中的显像：
a、方法：
将制备的放射性核素配合物如99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP，99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP分别用生理盐水配制成37MBq/100μL后，每只小鼠经尾静脉注射100μL(37MBq)，在注射后0.5、1、2和4小时进行小动物SPECT/CT显像。小鼠在显像过程中使用1.5％异氟烷-氧气进行麻醉。显像后对SPECT图像进行重建并与CT图像进行融合得到3D显像图，后位像(Posterior view)用于展示并且肿瘤位置用箭头标注。
b、显像结果分析：
99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP，99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP分的显像结果如图6所示。在U87MG荷瘤小鼠模型中，本发明制备的放射性核素配合物如99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP，99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP均可见明显的肿瘤摄取，显像对比度都较高，说明本发明PEG链优化的放射性探针仍保持良好的肿瘤特异性靶向能力。其中，PEG链优化的放射性探针展现出相对更干净的全身背景摄取，修饰后的探针更主要经肾脏代谢，因此肾脏摄取比未修饰的探针要明显。
实施例3：药代动力学连接剂修饰的oncoFAP的放射性核素(如99mTc)标记放射性探
针在荷瘤小鼠中的生物分布
本发明的放射性核素配合物如99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP，99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP在荷瘤小鼠中的生物分布：
a、方法：
将BALB/c Nude鼠荷U87MG肿瘤分为3组，每组4只。每组小鼠经尾静脉分别注射100μL(～74kBq)的本发明制备的放射性核素配合物如99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP、99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP、99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP，并于注射后0.5、1、2、4小时处死；取血及主要脏器，称重并测量放射性计数，经衰变校正后计算每克组织百分注射剂量率(％ID/g)。生物分布结果表示为平均值±标准偏差(means±SD，n＝4)。
b、生物分布结果分析：
99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP，99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP生物分布的实验结果如图7所示。99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP，99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP在小鼠模型的肿瘤都有明显的摄取，0.5、1、2、和4h的肿瘤摄取依次分别为：HYNIC-C2-oncoFAP(8.39±1.03％ID/g，5.90±0.83％ID/g，5.51±0.80％ID/g，4.16±0.40％ID/g)；99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP(9.31±3.31％ID/g，9.39±0.83％ID/g，8.12±1.99％ID/g，5.28±0.32％ID/g)；99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP(11.49±3.44％ID/g，10.83±1.88％ID/g，11.35±1.96％ID/g，9.87±1.02％ID/g)。结果显示PEG链优化的探针在肿瘤的摄取和滞留均增加，说明本发明PEG优化的放射性探针仍保持良好的肿瘤特异性靶向能力，且增强了肿瘤滞留能力。PEG优化的放射性探针有更明显的肾脏摄取，表明主要经肾脏代谢，这与脂水分配系数的结果趋势相符合，PEG修饰带来更高的亲水性，因此探针更倾向于肾脏代谢。经肾脏代谢排出的探针的显像背景更干净，尤其是胸腔的背景摄取更低，有利于胸腔部位肿瘤的显像。
在小鼠模型0.5、1、2、和4h的血液摄取依次分别为：HYNIC-C2-oncoFAP(9.71±1.01％ID/g，8.36±2.14％ID/g，5.37±0.41％ID/g，3.49±0.41％ID/g)；99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP(7.99±0.70％ID/g，7.24±1.28％ID/g，5.31±0.84％ID/g，2.97±0.44％ID/g)；99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP(6.88±1.16％ID/g，5.50±0.37％ID/g，4.27±1.11％ID/g，1.90±0.32％ID/g)。结果表明，血液中的探针摄取随着PEG修饰分子大小的增加而降低，加快了从血液的清除，这个跟血液清除实验结果相一致。
在小鼠模型0.5、1、2、和4h的肾脏摄取依次分别为：HYNIC-C2-oncoFAP(4.98±0.35％ID/g，4.30±0.48％ID/g，5.11±0.74％ID/g，4.37±0.35％ID/g)；99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP(9.67±0.48％ID/g，11.09±0.75％ID/g，12.60±0.90％ID/g,13.82±2.42％ID/g)；99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP(6.46±0.42％ID/g，6.53±0.36％ID/g，7.09±0.91％ID/g，7.78±0.58％ID/g)。结果表明，肾脏中的摄取随着PEG修饰分子修饰而增加，PEG的引入增加了分子的亲水性，因此改变了药物代谢渠道，更多从肾代谢。该结果跟脂水分布系数的亲水性结果趋势相符合，也与显像结果相一致。
三组探针在其它脏器的摄取没有明显差别。
实施例4：药代动力学连接剂修饰的oncoFAP的放射性核素(如99mTc)标记放射性探
针在正常小鼠中的血清除实验
本发明的放射性核素配合物如99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP，99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP在荷瘤小鼠中的血液清除实验:
a、方法：
取9只ICR小鼠随机分为3组(n＝3)，每组小鼠分别注射100μL(～74kBq)99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP，99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP，并在给药后0～480分钟内的给定时间点经内眦静脉取血，称重并测量γ计数，计算每克百分注射剂量率(％ID/g)。将不同时间点的％ID/g用GraphPad Prism 9软件进行非线性回归分析，通过双室模型计算快速半衰期和慢速半衰期。
b、血清除实验结果分析：
血清除实验结果如图7所示。99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP，99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP的血液快半衰期分别为6.512、2.713和1.666分钟，慢半衰期分别为139.0、89.54和76.11分钟。以上结果说明PEG链修饰可以显著影响oncoFAP分子的血液半衰期，加快分子从血液中的清除，以减少本底摄取。
实施例5：药代动力学连接剂修饰的oncoFAP的放射性核素(如99mTc)标记放射性探
针在结肠癌患者中的SPECT/CT显像对比
本发明的放射性核素配合物如99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP，99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP以及99mTc-HYNIC-oncoFAP2在结肠癌患者中的SPECT/CT显像对比：
a、方法：
静脉注射本发明制备的放射性核素配合物如99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP，99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP以及99mTc-HYNIC-oncoFAP2，剂量为0.3mCi/kg，分别在注射后1h和4h进行SPECT/CT全身扫描。图像处理按常规对患者进行全身肿瘤的显像进行定性和定量研究。
b、显像结果分析：
临床显像图8-11对比为同一患者的数据对比，患者信息为男，34岁，结肠癌。
图8为在结肠癌患者中注射二聚体探针99mTc-HYNIC-oncoFAP2和单体探针99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP后1h的SPECT/CT显像对比图。A、B图为注射二聚体显像剂后1小时图像，结果显示胰腺生理学浓聚，胆囊无生理学浓聚。C、D图为注射单体显像剂后1小时图像，结果显示胆囊生理学浓聚且部分排入胆道系统，胰腺生理学浓聚较前减低。上述结果表明，二聚体探针和单体探针在体内有着不一样的药物分布特征，在诊断肿瘤的应用方向上可以各有侧重。其中单体探针较二聚体探针而言，胰腺生理性摄取减低，有利于胰腺周围病灶的观察，但胆囊出现生理性浓聚，且在1小时左右就随胆道系统进行排泄入肠道，可能会影响后续肠道病灶的观察。因为单体主要是胆囊摄取的问题，因此，本发明主要是通过药代动力学修饰来改善这方面的问题。
图9为99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP的SPECT/CT显像：其中A、B、C图为注射显像剂后1小时图像，结果显示胆囊生理学浓聚且部分排入胆道系统，胰腺生理学浓聚较低，说明对于肠道病灶的探测建议在1小时左右进行，否则随着后续胆囊显像剂排泄入肠道将影响病灶观察。D、E、F图为注射显像剂后4小时图像，结果显示胆囊生理学浓聚排泄入肠道，肠道摄取很高，干扰结肠病灶观察。并且胰腺生理学浓聚较前时间点增浓。
图10为注射显像剂99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP的SPECT/CT显像：其中A、B、C图为注射显像剂后1小时图像，结果显示胆囊未见浓聚，胰腺生理学浓聚也较低。D、E、F图为注射显像剂后4小时图像，结果显示此时胆囊出现生理学浓聚，但还未排泄入肠道，说明注射显像剂4小时内显像，不会出现肠道的生理学浓聚的干扰，因此在注射显像剂后4小时内进行对于肠道病灶的显像都是可行的，具有能进行延迟显像的能力，显像时间窗较宽，更方便临床应用。
图11为99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP和99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP的对比显像，A、B、C图为注射99mTc-HYNIC-C2-oncoFAP显像剂后1小时图像。D、E、F图为注射99mTc-HYNIC-PEG6-oncoFAP显像剂后1小时图像。结果显示：1小时左右进行显像，两种显像剂对肠道病灶成像效果相似，表明PEG链修饰并没有影响探针对病灶的诊断效果。
临床显像图12-13为99mTc-HYNIC-PEG12-oncoFAP在结肠癌和胃窦癌患者中的显像效果。图12显示在乙状结肠癌患者中能清晰显像病灶，并在全身的摄取背景较低，胆囊和胰腺摄取相对较低。图13显示在胃窦癌患者中能清晰显像病灶，包括肝胃间隙淋巴结转移和骨转移以及腹膜后腹主动脉旁淋巴结转移都能清晰显像。
综上所述，加入PEG改良后的显像剂1小时左右进行显像对肠道病灶成像效果与原结构相似，但其胆囊生理学浓聚程度较没有PEG修饰的明显减低，表明PEG修饰后标记物的性质有明显改变，带来体内代谢行为特征发生明显改变，其经胆囊和肠道代谢的时间明显延后，注射后4小时PEG修饰的标记物在肠道仍没有明显摄取，比无PEG修饰的标记物更利于结肠病灶的检测，从而对于肠道病灶显像的时间窗更宽，也能进行延迟显像，方便临床使用。
应当理解的是，本文所述发明不限于特定的方法学、实验方案或试剂，因为这些是可以变化的。本文所提供的论述和实例仅是为了描述特定的实施方案呈现而非意在限制本发明的范围，本发明的范围仅受到权利要求的限定。
Claims (10)
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，n选自6-24之间的任意整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
3.用于形成放射性核素配合物的前体化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述前体化合物由权利要求1-2任一项所述的化合物与双功能螯合剂共价连接形成；
优选地，所述双功能螯合剂选自HYNIC、MAG2、MAG3、DTPA、DOTA、NOTA、(±)-H3RESCA、TETA。
4.根据权利要求3所述的前体化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述前体化合物具有式II所示的结构，
其中：
n选自6-24之间的任意整数；
R为双功能螯合剂基团，选自
5.根据权利要求3-4任一项所述的前体化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述前体化合物选自：
6.放射性核素配合物，其是由权利要求3-5任一项所述的前体化合物或其药学上可接受的盐标记了放射性核素得到的；
优选地，所述放射性核素选自43Sc、44Sc、51Mn、52Mn、64Cu、67Ga、68Ga、86Y、89Zr、99mTc、111In、149Tb、152Tb、155Tb、201Tl、203Pb、18F；更优选地，所述放射性核素选自64Cu、68Ga、99mTc；
优选地，所述放射性核素选自47Sc、67Cu、89Sr、90Y、153Sm、149Tb、161Tb、177Lu、186Re、188Re、212Pb、213Bi、223Ra、225Ac、226Th、227Th、211At；更优选地，所述放射性核素为177Lu；
优选地，所述放射性核素为99mTc，所述双功能螯合剂为HYNIC；或者，所述放射性核素选自64Cu、68Ga、177Lu，所述双功能螯合剂选自DOTA、NOTA；
优选地，所述放射性核素配合物选自：
7.药物组合物，其包含权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求3-5任一项所述的前体化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求6所述的放射性核素配合物；任选地，还包含药学上可接受的载体和/或赋形剂；
优选地，所述药物组合物为注射制剂；
优选地，所述注射制剂为无色透明注射制剂。
8.显像诊断剂和/或放射性靶向治疗剂，其包含权利要求6所述的放射性核素配合物；
优选地，所述显像为SPECT显像、PET显像和/或CT显像。
9.试剂盒，其包含权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求3-5任一项所述的前体化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求6所述的放射性核素配合物、或者权利要求7所述的药物组合物、或者权利要求8所述的显像剂和/或放射性靶向治疗剂。
10.权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求3-5任一项所述的前体化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求6所述的放射性核素配合物、或者权利要求7所述的药物组合物在制备用于诊断和/或治疗与成纤维细胞激活蛋白(FAP)过度表达有关的疾病的试剂或药物中的用途；
优选地，所述诊断为显像诊断，所述显像选自SPECT显像、PET显像、CT显像；
优选地，所述治疗为放射性靶向治疗；
优选地，所述疾病选自FAP阳性肿瘤、FAP阳性纤维化疾病；
优选地，所述FAP阳性肿瘤选自头颈癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、食管癌、结肠癌、结直肠癌、乙状结肠癌、卵巢癌、胃癌、胃窦癌、肝癌；
优选地，所述FAP阳性纤维化疾病选自肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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