CN112423744A - 用于放射疗法和诊断成像的制剂和试剂盒 - Google Patents

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Abstract

公开了用稳定剂诸如L‑甲硫氨酸和龙胆酸保护免受辐射分解的通式(II)的放射性药物化合物的水性制剂和试剂盒，其中所述化合物基于与放射性同位素诸如64‑铜配位并且与四嗪基团连接的sarcophagine配体，所述四嗪基团用于与具有功能反应性基团诸如反式环辛烯的肿瘤靶向抗体反应，制备所述放射性配体制剂的工艺及其用于放射成像、诊断和治疗癌症的用途。

Description

用于放射疗法和诊断成像的制剂和试剂盒
领域
本发明涉及用于放射疗法和诊断成像的化合物的制剂和试剂盒。
背景
大环配体可以用作在诸如放射疗法的应用中的放射性药物，或者用作用于肿瘤或癌症的诊断配体。特别有用的是放射性标记的配体，该放射性标记的配体显示出用于选择性地靶向体内特定部位(例如，特定受体)的某种倾向，可以保留放射性同位素，并且随后将放射性同位素递送至期望的作用部位。这要求配体包含使放射性同位素络合的组分和靶向期望的部位的另外的组分。传统上，配体直接靶向特定部位，例如肿瘤或癌症部位特有的特定受体。这种直接靶向依赖于对特定的配体和受体特异性的配体和受体之间的相互作用，并且结合足够强。在配体不能强力地结合的情况下，配体(和伴随的放射性同位素)可以循环，使得放射性同位素对其他部位造成不希望的损伤。
与大环配体相关的已知问题是，它们可以是具有多个官能团和随后的反应中心的复杂的有机化合物。这可能意味着配体本身可以在特定的条件下分解并且变得无用。与配体本身相关的另一个问题是它在特定的溶剂中可以具有有限的溶解度。除了溶解度问题，配体也可能不稳定并且在特定的溶剂中分解。理想地，配体在药学上可接受的溶剂中是足够可溶的和稳定的，其中配体被施用用于治疗目的。即使配体在给定的溶剂中是足够稳定的和可溶的，与金属离子络合的配体也可能具有不同的性质，并且因此显示出不同的稳定性和溶解度概况。
在大环配体与作为放射性同位素的金属离子络合的情况下，这可能导致辐射分解(radiolysis)。这由放射性同位素的自发放射性衰变和随后的辐射释放造成，使得释放的能量可以足以引起键的断裂并且导致配体的破坏。除了降低络合的配体的整体功效之外，放射性同位素的释放还导致辐射递送至不希望的部位。
由于许多放射性药物被设计为肠胃外施用，即作为注射剂(injectable)并且通常作为溶液，配体本身必须可溶于药学上可接受的溶剂或载体。如本领域中已知的，特定化合物在任何给定溶剂中的溶解度可能是不可预测的。尽管特定化合物在特定溶剂中的溶解度可以是已知的，但是该化合物的类似物在不同溶剂体系中的溶解度可以相当不同。这然后给寻求开发化合物的制剂，并且尤其是药学上可接受的可注射制剂的人带来了额外的困难。
药物制剂通常包含一种或更多种以某种方式影响化合物的赋形剂，所述方式诸如增强化合物的溶解度或增加化合物在溶液中时的稳定性。可选择地，可以使用另外的赋形剂以为制剂提供其他特征，诸如防腐剂、缓冲剂及类似物。
尽管已经记录了配体-放射性同位素络合物的数千种制剂，但是不存在这样的预期，即在这样的制剂中使用的赋形剂将提供任何新开发的络合物所需的溶解度和生物利用度。此外，人们不能预期赋形剂的特定组合将进一步防止或最小化放射性同位素的解离或最小化辐射分解的发生。
因此，需要定制配体-放射性同位素络合物的期望的制剂，以便显示出与放射性同位素的辐射分解和解离相关的必要稳定性，同时也是药学上可接受的。本发明寻求解决与特定配体络合物相关的这些问题。
配体-放射性同位素络合物有效的时间理想地被最大化。这将需要在即将施用于患者之前制备包含配体-放射性同位素络合物的制剂。虽然这对于位于同步加速器或其他放射性同位素源附近的患者是可能的，但是对于许多其他患者，情况将不是这样。这些患者可能需要将形成物(formation)输送跨越巨大的距离，这减少了配体-放射性同位素络合物有效的时间。因此，对将配体-放射性同位素络合物提供到距离放射性同位素源相当远的设施的方式存在需求。
发明概述
本发明涉及可以用作配体的化合物的制剂和试剂盒，然而配体不一定靶向预期的肿瘤或癌症部位。本文公开的制剂和试剂盒的化合物不直接结合至肿瘤或癌症部位，而是靶向结合至肿瘤或癌症部位的中间化合物。试剂盒和制剂的化合物包含可以与中间化合物选择性反应的官能团。该方法的优点是，制剂和试剂盒的化合物然后可以更选择性地且更安全地结合至中间化合物(与直接结合至肿瘤或癌症部位相比)，使得由于扩散或与靶部位的弱结合，施用的制剂的功效更大，并且损失更小。这然后意味着通过制剂施用的剂量可以被优化，使得较小的剂量被施用，而总体功效没有任何损失。这还导致较少量的化合物和放射性同位素被施用或损失。
根据本发明的第一方面，提供了包含式(I)的化合物或其盐的水性制剂，
Figure BDA0002716206120000031
该制剂还包含氯化钠和一种或更多种稳定剂，所述稳定剂选自由以下组成的组：硫代硫酸盐、抗坏血酸盐、抗坏血酸、龙胆酸盐、龙胆酸、甲硫氨酸、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、半胱氨酸及其盐。
在第一方面的实施方案中，水性制剂包含乙醇。
在第一方面的另一种实施方案中，水性制剂包含作为稳定剂的L-甲硫氨酸或其盐。
根据本发明的第二方面，提供了包含式(I)的化合物或其盐的水性制剂，
Figure BDA0002716206120000032
Figure BDA0002716206120000041
该制剂还包含：
氯化钠；
一种或更多种稳定剂，所述稳定剂选自由以下组成的组：硫代硫酸盐、抗坏血酸盐、抗坏血酸、龙胆酸盐、龙胆酸、甲硫氨酸、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、半胱氨酸及其盐；
乙醇；并且
其中稳定剂是L-甲硫氨酸或其盐。
在第二方面的实施方案中，水性制剂包含乙酸盐。
根据本发明的第三方面，提供了包含式(I)的化合物或其盐的水性制剂，
Figure BDA0002716206120000042
该制剂还包含：
氯化钠；
一种或更多种稳定剂，所述稳定剂选自由以下组成的组：硫代硫酸盐、抗坏血酸盐、抗坏血酸、龙胆酸盐、龙胆酸、甲硫氨酸、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、半胱氨酸及其盐；
乙醇；和
乙酸盐；
其中稳定剂是L-甲硫氨酸或其盐。
根据本发明的第四方面，提供了一种用于制备水性制剂的工艺，该水性制剂包含与Cu离子络合的式(I)的化合物或其盐，该工艺包括以下步骤：
i)制备乙酸盐的缓冲溶液，其中该缓冲溶液还包含乙醇和一种或更多种稳定剂，所述稳定剂选自由以下组成的组：硫代硫酸盐、抗坏血酸盐、抗坏血酸、龙胆酸盐、龙胆酸、甲硫氨酸、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、半胱氨酸及其盐；
ii)将式(I)的化合物或其盐溶解在从步骤i)获得的缓冲溶液中；
iii)将Cu离子的溶液添加到从步骤ii)获得的溶液中；
iv)将从步骤iii)获得的溶液过滤到固定相上；以及
v)用乙醇和盐水将步骤iv)的固定相洗涤到L-甲硫氨酸的溶液中；
以回收包含与Cu离子络合的式(I)的化合物或其盐的水性制剂。
根据本发明的第五方面，提供了通过如在较早的方面中定义的工艺制备的水性制剂。
根据本发明的第六方面，提供了一种试剂盒，该试剂盒包括与Cu离子络合的式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002716206120000051
该试剂盒包括：
包含式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的容器，
包含Cu离子的溶液的容器；和
用于制备与Cu离子络合的式(II)的化合物或其盐的水性制剂的使用说明，所述使用说明包括添加乙醇和一种或更多种稳定剂的溶液，所述稳定剂选自由以下组成的组：硫代硫酸盐、抗坏血酸盐、抗坏血酸、龙胆酸盐、龙胆酸、甲硫氨酸、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、半胱氨酸及其盐，
其中：
R1是H、任选地被取代的烷基或任选地被取代的氨基；
R2、R3和R4是连接基基团；并且
R5是H、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。
在第六方面的实施方案中，该试剂盒还包括可以结合至肿瘤或癌症部位并且包含与式(II)的化合物的四嗪部分反应的官能团的化合物的容器。
根据本发明的第七方面，提供了根据如第七方面中定义的试剂盒制备的与Cu离子络合的式(II)的化合物或其盐的水性制剂。
根据本发明的第八方面，提供了一种用于放射成像、诊断或治疗癌症的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用根据第一方面至第三方面、第五方面或第七方面中的任一方面的水性制剂。
详述
本发明涉及大环配体及其金属络合物的稳定制剂。本发明人已经发现如本文中所公开的大环配体的制剂相对于游离配体是稳定的。本发明人还已经发现，如本文中所公开的大环配体的金属络合物的制剂使络合的金属与配体的解离最小化，并且还在金属是放射性同位素的情况下使配体的辐射分解最小化。
大环配体及其金属络合物的制剂在溶液中和在生理条件下是稳定的持续一定时间。在制剂包含大环配体的金属络合物的情况下，制剂的稳定性与络合物的稳定性有关，其中金属是可以经历解离的放射性同位素，或者其中络合物可以在辐射分解下。包含放射性同位素-配体络合物的制剂的稳定性可以通过考虑制剂的放射化学纯度来测量。放射化学纯度被定义为通过sarcophagine配体络合的放射性同位素的量，其以制剂中存在的放射性同位素的总量的百分比表示。放射性同位素可以作为与sarcophagine配体的络合物、作为游离的放射性同位素或作为辐射分解产物的一部分存在于制剂中。
已经发现，四嗪取代的配体，诸如式(I)的配体，可以靶向反式环辛烯部分并且四嗪和反式环辛烯官能团经历反电子需求Diels-Alder反应(inverse electron demandDiels-Alder reaction)，以产生相应的点击化学缀合物。在预靶向策略中将反式环辛烯官能团体内安装在靶上的情况下，这允许与放射性同位素络合的四嗪取代的配体选择性地结合至反式环辛烯位点，并且随后将放射性同位素递送至期望的作用部位。源自放射性同位素的放射性通常用于肿瘤的治疗中的放射疗法。这种预靶向策略需要结合至肿瘤的表面的抗体被修饰以包括反式环辛烯部分，随后施用修饰的抗体以允许它们结合至肿瘤部位。然后施用带有放射性同位素的四嗪取代的配体，该配体选择性地结合至修饰的抗体，从而将放射性同位素递送至期望的作用部位。
四嗪取代的配体的实例包括式(I)的化合物：
Figure BDA0002716206120000071
式(I)的化合物是大环sarcophagine配体，其中四嗪部分通过一系列连接基团与sarcophagine结合。sarcophagine或3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6]二十烷在一个末端位置具有氨基基团，其中连续的氨基苄基基团、丙基基团和苄基基团通过酰胺键连接。本领域技术人员将理解，sarcophagine(或“sar”)是含氮的六齿大环配体，其能够络合供体原子，诸如过渡金属离子，并且在本发明的上下文中，络合Cu离子及其放射性同位素。
式(I)的化合物可以经由diaminosarcophagine和合适的偶联配偶体之间的一系列偶联反应来产生。获得式(I)的化合物的合成路线先前已经在Mol.Pharm.,2015,12,10,3375中公开。
本发明还预期使用式(I)的化合物的药学上可接受的盐作为要求保护的制剂的一部分。式(I)的化合物的药学上可接受的盐的实例可以包括相应的乙酸盐、钠盐、盐酸盐、钾盐、镁盐、钙盐或铵盐。在实施方案中，式(I)的化合物作为乙酸盐被提供。
本发明的可施用的制剂包含式(I)的化合物或其盐和放射性同位素的络合物。放射性同位素还可以被称为放射性核素，并且可以是金属或金属离子。已经发现本说明书的配体在络合铜离子，尤其是Cu2+离子方面特别成功。包含铜离子放射性同位素的式(I)的络合物先前已经在Mol.Pharm.,2015,12,10,3375中公开。本领域技术人员还将理解，式(I)和放射性同位素的络合物可以通过使式(I)的化合物或其盐与待络合的放射性同位素接触，使得式(I)的化合物或其盐与放射性同位素络合来实现。这可以包括在合适的溶剂体系(诸如本文具体描述的溶剂体系)中混合式(I)的化合物或其盐和放射性同位素。
在实施方案中，配体与Cu离子络合。铜离子可以是放射性的，并且因此是铜的放射性核素或放射性同位素。在实施方案中，配体与60Cu络合。在另一种实施方案中，配体与61Cu络合。在另一种实施方案中，配体与64Cu络合。在另一种实施方案中，配体与67Cu络合。在优选的实施方案中，配体与64Cu络合。在另一种优选的实施方案中，配体与67Cu络合。
根据本发明的方面，提供了包含式(I)的化合物或其盐的水性制剂，
Figure BDA0002716206120000081
该制剂还包含氯化钠和稳定剂或其盐。
在实施方案中，氯化钠以约0.6％(w/v)至1.2％(w/v)的量存在于制剂中。在实施方案中，氯化钠以约0.6％(w/v)的量存在。在另一种实施方案中，氯化钠以约0.7％(w/v)的量存在。在另一种实施方案中，氯化钠以约0.8％(w/v)的量存在。在另一种实施方案中，氯化钠以约0.9％(w/v)的量存在。在另一种实施方案中，氯化钠以约1.0％(w/v)的量存在。在另一种实施方案中，氯化钠以约1.1％(w/v)的量存在。在另一种实施方案中，氯化钠以约1.2％(w/v)的量存在。在优选的实施方案中，氯化钠以约0.9％(w/v)的量存在于制剂中。在其他实施方案中，本发明还预期在上述量之间的范围内的氯化钠。
本发明的制剂包含一种或更多种稳定剂作为组分。本发明人已经确定，在本发明的制剂中稳定剂的存在帮助防止或最小化式(I)的放射性标记的络合物的辐射分解。可以用于本发明的制剂中的稳定剂的实例包括硫代硫酸盐、抗坏血酸盐、抗坏血酸、龙胆酸盐、龙胆酸、甲硫氨酸、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、半胱氨酸以及在适当的情况下，其盐。
在实施方案中，本发明的制剂包含以约0.02％(w/v)至约0.1％(w/v)的总量的一种或更多种稳定剂。在实施方案中，本发明的制剂包含以约0.02％(w/v)的总量的一种或更多种稳定剂。在另一种实施方案中，本发明的制剂包含以约0.025％(w/v)的总量的一种或更多种稳定剂。在另一种实施方案中，本发明的制剂包含以约0.03％(w/v)的总量的一种或更多种稳定剂。在另一种实施方案中，本发明的制剂包含以约0.035％(w/v)的总量的一种或更多种稳定剂。在另一种实施方案中，本发明的制剂包含以约0.04％(w/v)的总量的一种或更多种稳定剂。在另一种实施方案中，本发明的制剂包含以约0.045％(w/v)的总量的一种或更多种稳定剂。在另一种实施方案中，本发明的制剂包含以约0.05％(w/v)的总量的一种或更多种稳定剂。在另一种实施方案中，本发明的制剂包含以约0.055％(w/v)的总量的一种或更多种稳定剂。在另一种实施方案中，本发明的制剂包含以约0.6％(w/v)的总量的一种或更多种稳定剂。在另一种实施方案中，本发明的制剂包含以约0.065％(w/v)的总量的一种或更多种稳定剂。在另一种实施方案中，本发明的制剂包含以约0.07％(w/v)的总量的一种或更多种稳定剂。在另一种实施方案中，本发明的制剂包含以约0.075％(w/v)的总量的一种或更多种稳定剂。在另一种实施方案中，本发明的制剂包含以约0.08％(w/v)的总量的一种或更多种稳定剂。在另一种实施方案中，本发明的制剂包含以约0.085％(w/v)的总量的一种或更多种稳定剂。在另一种实施方案中，本发明的制剂包含以约0.09％(w/v)的总量的一种或更多种稳定剂。在另一种实施方案中，本发明的制剂包含以约0.095％(w/v)的总量的一种或更多种稳定剂。在另一种实施方案中，本发明的制剂包含以约0.1％(w/v)的总量的一种或更多种稳定剂。在其他实施方案中，本发明还预期以在上述量之间的范围存在的一种或更多种稳定剂。
在实施方案中，包含式(I)的化合物的制剂包含L-甲硫氨酸或其盐作为稳定剂。如本文中所使用的术语L-甲硫氨酸是指带有S-甲基硫醚侧链的氨基酸。将L-甲硫氨酸添加到本发明的制剂中还通过防止或最小化式(I)的放射性标记的络合物的辐射分解来增强制剂的稳定性，从而提高制剂的放射化学纯度。本发明人已经发现，将L-甲硫氨酸添加到包含式(I)的化合物和Cu离子的制剂中允许获得具有较高的起始放射性的制剂，其中Cu离子是Cu的放射性同位素。这意味着通过包含式(I)的化合物和络合的Cu放射性同位素的制剂递送的放射性的剂量可以高于没有添加L-甲硫氨酸的相同制剂。
在实施方案中，L-甲硫氨酸或其盐以约1mg/mL至约4mg/mL的量存在于制剂中。在实施方案中，L-甲硫氨酸或其盐以约1.0mg/mL的量存在于制剂中。在另一种实施方案中，L-甲硫氨酸或其盐以约1.5mg/mL的量存在于制剂中。在另一种实施方案中，L-甲硫氨酸或其盐以约2.0mg/mL的量存在于制剂中。在另一种实施方案中，L-甲硫氨酸或其盐以约2.5mg/mL的量存在于制剂中。在另一种实施方案中，L-甲硫氨酸或其盐以约3.0mg/mL的量存在于制剂中。在另一种实施方案中，L-甲硫氨酸或其盐以约3.5mg/mL的量存在于制剂中。在另一种实施方案中，L-甲硫氨酸或其盐以约4.0mg/mL的量存在于制剂中。
在另一种实施方案中，龙胆酸或其盐作为稳定剂存在于制剂中。龙胆酸也被称为2,5-二羟基苯甲酸、5-羟基水杨酸或氢醌羧酸。龙胆酸的盐可以包括钠盐和钠盐水合物。在相关的情况下，对龙胆酸的任何提及可以包括对其盐的提及。
在另一种实施方案中，抗坏血酸或其盐作为稳定剂存在于制剂中。抗坏血酸也被称为L-抗坏血酸或维生素C。抗坏血酸的盐包括抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、抗坏血酸钾和抗坏血酸磷酸钠。还预期了抗坏血酸的衍生物。这些包括抗坏血酸的脂肪酸酯，诸如抗坏血酸的棕榈酸酯，即抗坏血酸棕榈酸酯。
根据本发明的另一个方面，提供了包含式(I)的化合物或其盐的水性制剂，该制剂还包含：
氯化钠；
一种或更多种稳定剂，所述稳定剂选自由以下组成的组：硫代硫酸盐、抗坏血酸盐、抗坏血酸、龙胆酸盐、龙胆酸、甲硫氨酸、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、半胱氨酸及其盐；
乙醇；并且
其中稳定剂是L-甲硫氨酸或其盐。
在本发明的另一种实施方案中，水性制剂包括乙酸盐。水性制剂的乙酸盐可以是乙酸盐，其充当缓冲盐。乙酸盐可以是乙酸铵或乙酸钠。乙酸盐可以作为缓冲溶液的一部分提供，该缓冲溶液用作制剂的一部分。
因此，在本发明的又另一个方面中，提供了包含式(I)的化合物或其盐的水性制剂，该制剂还包含：
氯化钠；
一种或更多种稳定剂，所述稳定剂选自由以下组成的组：硫代硫酸盐、抗坏血酸盐、抗坏血酸、龙胆酸盐、龙胆酸、甲硫氨酸、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、半胱氨酸及其盐；
乙醇；
其中稳定剂是L-甲硫氨酸或其盐；以及
乙酸盐。
本发明的制剂具有约4至约8的pH。本领域技术人员将理解，制剂的pH是制剂的固有特性，归因于式(I)的化合物或其络合物与制剂的其余赋形剂的组合。本发明人已经发现，该pH范围提供了最佳的放射性标记效率，以及放射性标记的络合物在制剂中和在体内施用时的稳定性。
在实施方案中，制剂的pH是从约4至约8。在实施方案中，制剂的pH是约4。在另一种实施方案中，制剂的pH是约4.5。在另一种实施方案中，制剂的pH是约5.0。在实施方案中，制剂的pH是约5.5。在另一种实施方案中，制剂的pH是约5.6。在另一种实施方案中，制剂的pH是约5.7。在另一种实施方案中，制剂的pH是约5.8。在另一种实施方案中，制剂的pH是约5.9。在另一种实施方案中，制剂的pH是约6.0。在另一种实施方案中，制剂的pH是约6.1。在另一种实施方案中，制剂的pH是约6.2。在另一种实施方案中，制剂的pH是约6.3。在另一种实施方案中，制剂的pH是约6.4。在另一种实施方案中，制剂的pH是约6.5。在另一种实施方案中，制剂的pH是约7.0。在另一种实施方案中，制剂的pH是约7.5。在另一种实施方案中，制剂的pH是约8.0。在优选的实施方案中，制剂的pH是约6.0。
在另外的实施方案中，本发明的水性制剂包含与Cu离子络合的式(I)的化合物或其盐、约10％(v/v)的乙醇、约0.9％(w/v)的氯化钠、约0.06％的龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL的L-甲硫氨酸或其盐，其中制剂具有约6.0的pH。在另一种实施方案中，本发明的水性制剂包含与Cu离子络合的式(I)的化合物或其盐、约10％(v/v)的乙醇、约0.9％(w/v)的氯化钠、不超过0.056％的龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL的L-甲硫氨酸或其盐，其中制剂具有约6.0的pH。在另外的实施方案中，本发明的水性制剂包含与Cu离子络合的式(I)的化合物或其盐、约10％(v/v)的乙醇、约0.9％(w/v)的氯化钠、0.056％的龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL的L-甲硫氨酸或其盐，其中制剂具有约6.0的pH。本领域技术人员将理解，水性制剂中存在的式(I)-Cu离子络合物的量可以被改变以适应不同的需求。
在另外的实施方案中，本发明的水性制剂包含与64Cu离子络合的式(I)的化合物或其盐、约10％(v/v)的乙醇、约0.9％(w/v)的氯化钠、约0.06％的龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL的L-甲硫氨酸或其盐，其中制剂具有约6.0的pH。在实施方案中，本发明的水性制剂包含与64Cu离子络合的式(I)的化合物或其盐、约10％(v/v)的乙醇、不超过0.9％(w/v)的氯化钠、不超过0.056％的龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL的L-甲硫氨酸或其盐，其中制剂具有约6.0的pH。在另外的实施方案中，本发明的水性制剂包含与64Cu离子络合的式(I)的化合物或其盐、约10％(v/v)的乙醇、约0.9％(w/v)的氯化钠、约0.056％的龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL的L-甲硫氨酸或其盐，其中制剂具有约6.0的pH。
在另外的实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的式(I)的化合物或其盐、约10％(v/v)的乙醇、约0.9％(w/v)的氯化钠、约0.06％的龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL的L-甲硫氨酸或其盐，其中制剂具有约6.0的pH。在实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的式(I)的化合物或其盐、约10％(v/v)的乙醇、不超过0.9％(w/v)的氯化钠、不超过0.056％的龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL的L-甲硫氨酸或其盐，其中制剂具有约6.0的pH。在另外的实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的式(I)的化合物或其盐、约10％(v/v)的乙醇、约0.9％(w/v)的氯化钠、约0.056％的龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL的L-甲硫氨酸或其盐，其中制剂具有约6.0的pH。在另外的实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的式(I)的化合物或其盐、约10％(v/v)的乙醇、约0.9％(w/v)的氯化钠、约0.056％的龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL的L-甲硫氨酸或其盐，其中制剂具有约6.0的pH。
在另外的实施方案中，本发明的水性制剂包含与64Cu离子络合的作为乙酸盐的式(I)的化合物、约10％(v/v)的乙醇、约0.9％的(w/v)氯化钠、约0.06％的龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL的L-甲硫氨酸或其盐，其中制剂具有约6.0的pH。在另一种实施方案中，本发明的水性制剂包含与64Cu离子络合的作为乙酸盐的式(I)的化合物、约10％(v/v)的乙醇、约0.9％(w/v)的氯化钠、约0.056％的龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL的L-甲硫氨酸或其盐，其中制剂具有约6.0的pH。在另一种实施方案中，本发明的水性制剂包含与64Cu离子络合的作为乙酸盐的式(I)的化合物、约10％的乙醇、约0.9％(w/v)的氯化钠、不超过0.056％的龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL的L-甲硫氨酸或其盐，其中制剂具有约6.0的pH。
在另外的实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的作为乙酸盐的式(I)的化合物、约10％(v/v)的乙醇、约0.9％(w/v)的氯化钠、约0.06％的龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL的L-甲硫氨酸或其盐，其中制剂具有约6.0的pH。在另一种实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的作为乙酸盐的式(I)的化合物、约10％(v/v)的乙醇、约0.9％(w/v)的氯化钠、约0.056％的龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL的L-甲硫氨酸或其盐，其中制剂具有约6.0的pH。在另一种实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的作为乙酸盐的式(I)的化合物、约10％的乙醇、约0.9％(w/v)的氯化钠、不超过0.056％的龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL的L-甲硫氨酸或其盐，其中制剂具有约6.0的pH。
在另一种实施方案中，本发明的制剂还可以包含抗坏血酸或其盐作为另外的稳定剂。
本发明人已经发现根据本发明提供的制剂具有增加的放射化学纯度。包含式(I)的化合物和Cu放射性同位素的制剂的增加的放射化学纯度归因于制剂中的一种或更多种稳定剂的使用。
根据本发明，64Cu和式(I)的化合物的络合物的制剂可以具有至少约90％的放射化学纯度持续至少45小时的时间。这意味着制剂中存在的64Cu放射性同位素的至少约90％在制剂制备之后至少45小时与式(I)的化合物或其盐络合。在制剂中存在的64Cu放射性同位素未与式(I)的化合物或其盐络合的情况下，64Cu放射性同位素可以作为游离的64Cu离子或作为辐射分解产物的一部分存在。
在实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后约11小时的时间为约90％。在另一种实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后约11小时的时间为约91％。在另一种实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后约11小时的时间为约92％。在另一种实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后约11小时的时间为约93％。在另一种实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后约11小时的时间为约94％。在另一种实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后约11小时的时间为约95％。在另一种实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后约11小时的时间为约96％。在另一种实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后约11小时的时间为约97％。在另一种实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后约11小时的时间为约98％。在另一种实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后约11小时的时间为约99％。
在实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后不久为约99％。在另一种实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后约1h之后为约99％。在另一种实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后约3h之后为约99％。在另一种实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后约6h之后为约99％。在另一种实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后约9h之后为约99％。在另一种实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后约12h之后为约99％。在另一种实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后约15h之后为约99％。在另一种实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后约18h之后为约99％。在另一种实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后约21h之后为约99％。在另一种实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)的化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备之后约24h之后为约99％。
本发明还涉及大环配体的试剂盒。该试剂盒包括包含式(II)的化合物或其盐的容器，和包含Cu离子的溶液的容器。本发明人已经发现，本文公开的试剂盒允许制备配体-放射性同位素络合物的制剂，放射性同位素例如Cu放射性同位素，其中放射性同位素从配体的解离和由于放射性同位素引起的辐射分解被最小化。该试剂盒继而提供配体-放射性同位素络合物的制剂，其中使用络合物的用于成像或治疗的有效时间被最大化。本发明的试剂盒还允许在即将施用于患者之前制备制剂。这样的现场制备增加了制剂在体内可以是有效的时间，这继而提供了放射性标记的络合物用于治疗目的和诊断目的两者的改善的功效。
根据本发明的另一个方面，提供了一种试剂盒，该试剂盒包括与Cu离子络合的式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002716206120000161
该试剂盒包括：
包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的容器，
包含Cu离子的溶液的容器；和
用于制备与Cu离子络合的式(I)的化合物或其盐的水性制剂的使用说明，所述使用说明包括添加乙醇和一种或更多种稳定剂的溶液，
其中：
R1是H、任选地被取代的烷基或任选地被取代的氨基；
R2、R3和R4是连接基基团；并且
R5是H、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。
如同式(I)的化合物，式(II)的化合物也是大环sarcophagine配体(3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6]二十烷，“sar”)，并且在化合物的末端位置处包含1,2,4,5-四嗪部分。式(I)的化合物和式(II)的化合物两者中的四嗪部分由六元环组成，其中在环的1、2、4和5位的四个原子是氮。六元环周围的氮原子的这种特定排列导致“s-四嗪”，它可以参与与烯烃的点击型反应。具体地，式(I)的化合物或式(II)的化合物的四嗪官能团可以与反式环辛烯官能团经历反电子需求Diels-Alder环加成，其中四嗪充当亲二烯体，并且反式环辛烯充当二烯。式(I)的四嗪和反式环辛烯之间的反电子需求Diels-Alder环加成迅速地发生以提供环化的产物。在四嗪和反式环辛烯之间进行环加成反应的速率可以受这些基团中的每一个上的任何取代基的影响。式(II)的化合物可以在四嗪环的对位具有另外的取代基。四嗪还可以与其他不饱和化合物经历点击型反应，这将导致产生不希望的副产物。考虑到在四嗪中存在许多杂原子，官能团和随后地化合物本身可以经历分解。
如本文中所使用的，术语“烷基”是指含有直链或支链的脂肪族烃基团的基团或基团的一部分，所述脂肪族烃基团优选地C1-C12烷基，更优选地C1-C10烷基，最优选地C1-C6，除非另有说明。合适的直链和支链的C1-C6烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基及类似基团。该基团可以是末端基团或桥连基团。
如本文中所使用的，术语“烯基”是指这样的基团或基团的一部分，所述基团或基团的一部分是含有至少一个碳-碳双键的脂肪族烃基团，并且可以是直链或支链的，优选地在正链(normal chain)中具有2-12个碳原子，更优选地2-10个碳原子，最优选地2-6个碳原子。该基团可以在正链中包含多于一个双键，并且关于每个的取向独立地为E或Z。示例性的烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和壬烯基。该基团可以是末端基团或桥连基团。
如本文中所使用的，术语“炔基”是指这样的基团或基团的一部分，所述基团或基团的一部分是含有碳-碳三键的脂肪族烃基团，并且可以是直链或支链的，优选地在正链中具有从2-12个碳原子，更优选地2-10个碳原子，更优选地2-6个碳原子。示例性的结构包括但不限于乙炔基和丙炔基。该基团可以是末端基团或桥连基团。
如本文中所使用的，术语“芳基”是指这样的基团或基团的一部分，所述基团或基团的一部分是(i)任选地被取代的单环芳香族碳环或稠合的多环芳香族碳环(具有都为碳的环原子的环结构)，优选地每个环具有从5至12个原子，其中芳基基团的实例包括苯基、萘基及类似基团；(ii)任选地被取代的部分饱和的双环芳香族碳环部分，其中苯基基团和C5-C7环烷基基团或C5-C7环烯基基团被稠合在一起以形成环状结构，诸如四氢萘基、茚基或茚满基。该基团可以是末端基团或桥连基团。通常，芳基基团是C6-C18芳基基团。
如本文中所使用的，术语“环烷基”是指饱和的单环碳环或稠合的碳环或螺多环碳环，优选地每个环含有从3至9个碳，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基及类似基团，除非另有说明。术语“环烷基”包括单环体系诸如环丙基和环己基，双环体系诸如十氢萘，和多环体系诸如金刚烷。环烷基基团通常是C3-C9环烷基基团。该基团可以是末端基团或桥连基团。
如本文中所使用的，术语“卤素”代表氯、氟、溴或碘。
如本文中所使用的，术语“杂烷基”是指直链或支链的烷基基团，优选地在链中具有从2至12个碳，更优选地2至6个碳，其中一个或更多个碳原子(和任何缔合的氢原子)各自独立地被选自S、O、P和NR’的杂原子基团取代，其中R’选自由以下组成的组：H、任选地被取代的C1-C12烷基、任选地被取代的C3-C12环烷基、任选地被取代的C6-C18芳基和任选地被取代的C1-C18杂芳基。示例性的杂烷基包括烷基醚、仲烷基胺和叔烷基胺、酰胺、烷基硫化物及类似物。杂烷基基团的实例还包括羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基。该基团可以是末端基团或桥连基团。
如本文中所使用的，术语“杂芳基”是指包含芳香族环(优选地5元或6元芳香族环)的基团，该芳香族环在芳香族环中具有一个或更多个杂原子作为环原子，其中其余的环原子为碳原子。合适的杂原子包括氮、氧和硫。杂芳基基团的实例包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2,3-b]噻吩、呋喃、异吲哚嗪、氧杂蒽酮(xantholene)、吩噁嗪(phenoxatine)、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、四唑、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、异噻唑、吩噻嗪、噁唑、异噁唑、呋咱、吩噁嗪、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基或8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基或5-异喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基、以及2-噻吩基或3-噻吩基。杂芳基基团通常是C5-C18杂芳基基团。该基团可以是末端基团或桥连基团。
如在整个说明书中使用的术语“任选地被取代的”表示该基团可以被或可以不被一个或更多个非氢取代基基团进一步取代或稠合(以便形成稠合的多环体系)。在某些实施方案中，取代基基团是一个或更多个独立地选自由以下组成的组的基团：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烯基、杂环烷基烯基、芳基烯基、杂芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基亚磺酰基氨基烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-C(＝NOH)Ra、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaC(＝O)NRbRc、-NRaC(＝NRb)NRcRd、-NRaSO2Rb、-SRa、-SO2NRaRb、-ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra和酰基，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C2-C10杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C12杂环烷基、C2-C12杂环烯基、C6-C18芳基、C1-C18杂芳基和酰基，或者Ra、Rb、Rc和Rd中的任何两个或更多个当与它们所附接的原子结合在一起时形成具有3至12个环原子的杂环环体系。
在一些实施方案中，每个任选的取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、-COOH、-SH和酰基。
特别合适的任选的取代基的实例包括F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、CF3、OCF3、NO2、NH2和CN。
如本文中所使用的，术语“C1-C12烯基”是指二价的直链或支链的脂肪族烃基团，其中该基团在链中具有1至12个碳原子。
如本文中所使用的，术语“亚芳基”是指二价芳香族烃基团。
术语“药学上可接受的盐”是指保留上文确定的化合物的期望的生物学活性的盐，并且包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。式(I)的化合物或式(II)的化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或由有机酸制备。这样的无机酸的实例是盐酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳香族、杂环羧酸和磺酸类别的有机酸，它们的实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、烷基磺酸和芳基磺酸。关于药学上可接受的盐的另外的信息可以在Remington's Pharmaceutical Sciences,第19版,Mack Publishing Co.,Easton,PA 1995中找到。在是固体的剂的情况下，本领域技术人员应理解，本发明的化合物、剂和盐可以以不同的结晶形式或多晶型形式存在，所有这些都意图在本发明和指定的式的范围内。
式(II)的化合物可以包含在笼的末端位置处的取代基，即式(II)的化合物中的R1。在一些实施方案中，R1可以是任选地被取代的C1-C12烷基基团。在其他实施方案中，R1可以是任选地被取代的氨基基团。
式(II)的化合物包含以R2、R3和R4表示的多个连接基基团。
在一些实施方案中，式(II)的化合物中的连接基R2不存在。在一些实施方案中，R2包括亚芳基基团。在一些实施方案中，R2还包括氨基基团。在一些实施方案中，R2包括由亚烷基基团分开的亚芳基基团和氨基基团。在一些实施方案中，R2包括一个或更多个亚烷基基团，该亚烷基基团将氨基基团和亚芳基基团连接到式(I)的化合物的剩余部分。在一些实施方案中，R2是氨基亚苄基基团。
在一些实施方案中，式(II)的化合物中的连接基R3是任选地被取代的C1-C12亚烷基基团。在实施方案中，R3是任选地被取代的C3亚烷基基团。在实施方案中，R3是未被取代的C3亚烷基基团。
在一些实施方案中，式(II)的化合物中的连接基R4是任选地被取代的亚芳基基团。在一些实施方案中，R4是任选地被取代的亚苄基基团。
式(II)的化合物还可以在四嗪环的4位或对位包含取代基团，即式(II)的化合物中的R5。在一些实施方案中，R5是H。在一些实施方案中，R5是任选地被取代的烷基基团。在一些实施方案中，R5是任选地被取代的芳基基团。在一些实施方案中，R5是任选地被取代的杂芳基基团。在一些实施方案中，R5是卤代烷基基团。
在实施方案中，式(II)的化合物是：
Figure BDA0002716206120000211
其是甲基取代的sarcophagine，在sarcophagine和四嗪之间具有一系列连接基。该化合物也被称为N1-(4-(1,2,4,5-四嗪-3-基)苄基)-N5-(8-甲基-3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6]二十烷-1-基)戊二酰胺，并且被缩写为MeCOSar-Tz。
本发明的试剂盒中的式(II)的化合物可以作为固体提供。在一些实施方案中，式(I)的化合物可以作为冻干的固体被提供在容器中。在一些实施方案中，本发明的试剂盒可以在容器中包含作为冻干的固体的式(II)的化合物。在一些实施方案中，本发明的试剂盒可以在容器中包含作为冻干的固体的式(II)的化合物，其中在同一容器中包含另外的添加剂。
本发明的试剂盒包括铜(Cu)离子的容器。在实施方案中，本发明的试剂盒包括提供Cu离子的溶液的容器。在一些实施方案中，Cu离子作为Cu盐提供。在一些实施方案中，Cu盐是CuI盐。在其他实施方案中，Cu盐是CuII盐。在另外的实施方案中，Cu盐是CuIII盐。在实施方案中，本发明的试剂盒包括提供Cu放射性核素的溶液的容器。在实施方案中，本发明的试剂盒包括具有Cu放射性同位素的溶液的容器。在实施方案中，Cu放射性同位素可以是60Cu。在另一种实施方案中，Cu放射性同位素可以是61Cu。在另一种实施方案中，Cu放射性同位素可以是64Cu。在另一种实施方案中，Cu放射性同位素可以是64Cu。在一些实施方案中，Cu放射性同位素被提供在盐酸的溶液中。其中提供Cu放射性同位素的盐酸溶液的浓度可以为从0.01M至0.1M。在一些实施方案中，其中提供Cu放射性同位素的盐酸溶液的浓度为约0.05M。
本发明的试剂盒还包括用于从包含式(II)的化合物的容器和包含Cu离子的溶液的容器制备与Cu离子络合的式(II)的化合物的水性制剂的使用说明。本发明的试剂盒中的Cu离子可以作为溶液提供。在一些实施方案中，Cu离子作为Cu离子的相应的氯化物盐的溶液被提供在容器中。在一些实施方案中，Cu离子作为Cu离子的相应的氯化物盐的盐酸溶液被提供在容器中。在一些实施方案中，Cu离子是放射性同位素，并且被提供在使放射性与环境隔离的容器中。在一些实施方案中，Cu离子是从同步加速器获得的被提供在容器中的放射性同位素。
本发明的试剂盒还可以包括由乙醇和稳定剂的溶液组成的容器。可选择地，试剂盒可以提供用于添加乙醇和稳定剂的溶液的使用说明。本发明人已经发现，一种或更多种稳定剂的存在帮助防止或最小化从本发明的试剂盒获得的水性制剂中的式(II)和Cu的络合物的辐射分解。关于式(I)的化合物的制剂，可以用于本发明的试剂盒中的稳定剂的实例包括硫代硫酸盐、抗坏血酸盐、抗坏血酸、龙胆酸盐、龙胆酸、L-甲硫氨酸、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、半胱氨酸以及在适当的情况下，其盐。在实施方案中，试剂盒包括包含乙醇和稳定剂的溶液的容器。在另一种实施方案中，试剂盒包括包含乙醇和一种或更多种稳定剂的溶液的容器。在实施方案中，稳定剂是龙胆酸或其盐。在另一种实施方案中，稳定剂是L-甲硫氨酸或其盐。
本发明的试剂盒还可以包括另外的添加剂。添加剂的实例包括但不限于盐诸如氯化钠，缓冲剂诸如乙酸铵和类似的化合物。在一些实施方案中，本发明的试剂盒包括一种或更多种添加剂，所述添加剂被提供在单独的容器中。在一些实施方案中，本发明的试剂盒包括一种或更多种添加剂，所述添加剂被提供在意图用于试剂盒的其他组分的容器中。
根据本发明的某些方面，本文定义的制剂和试剂盒包含乙醇。在制剂中使用的乙醇可以是无水乙醇。可选择地，在制剂中使用的乙醇可能尚未经历干燥过程，并且可以是水合的。乙醇优选地为药物级乙醇。当与制剂中的一种或更多种稳定剂组合时，本发明的制剂中存在的乙醇还可以帮助防止式(I)的放射性标记的络合物的辐射分解。
在实施方案中，乙醇以约7％(v/v)至约13％(v/v)的量存在于制剂中。在实施方案中，乙醇以约7％(v/v)的量存在于制剂中。在另一种实施方案中，乙醇以约8％(v/v)的量存在于制剂中。在另一种实施方案中，乙醇以约9％(v/v)的量存在于制剂中。在另一种实施方案中，乙醇以约10％(v/v)的量存在于制剂中。在另一种实施方案中，乙醇以约11％(v/v)的量存在于制剂中。在另一种实施方案中，乙醇以约12％(v/v)的量存在于制剂中。在另一种实施方案中，乙醇以约13％(v/v)的量存在于制剂中。在优选的实施方案中，乙醇以约10％(v/v)的量存在于制剂中。在其他实施方案中，本发明还预期在上述量之间的范围内的乙醇。
本发明的试剂盒还包含乙醇。在一些实施方案中，乙醇可以被提供在试剂盒的容器中。在一些实施方案中，乙醇可以与试剂盒的稳定剂一起被提供在容器中。在一些实施方案中，乙醇可以与试剂盒的一种或更多种另外的添加剂一起被提供在容器中。在一些实施方案中，乙醇可以与试剂盒的稳定剂和一种或更多种添加剂一起被提供在容器中。在一些实施方案中，乙醇不由试剂盒提供，而是由试剂盒的最终用户提供。
本发明的试剂盒可以包括具有另外的添加剂的另外的容器。这样的添加剂的实例包括有机盐和无机盐或其溶液。包含试剂盒的另外的添加剂的容器可以提供作为固体或溶液的一部分的另外的添加剂。在实施方案中，本发明的试剂盒还包含氯化钠或其溶液。在实施方案中，本发明的试剂盒还包含乙酸铵或其溶液。
在实施方案中，本发明的试剂盒包括包含式(II)的化合物或其盐的容器、包含Cu离子的溶液的容器以及用于制备与Cu离子络合的式(II)的化合物或其盐的水性制剂的使用说明。在实施方案中，本发明的试剂盒包括包含式(II)的化合物或其盐的容器、包含Cu离子的溶液的容器、包含乙醇和一种或更多种稳定剂的溶液的容器以及用于制备与Cu离子络合的式(II)的化合物或其盐的水性制剂的使用说明。
在实施方案中，本发明的试剂盒包括以下化合物：
Figure BDA0002716206120000241
或其盐，
包含Cu离子的溶液的容器以及用于制备与Cu离子络合的化合物或其盐的水性制剂的使用说明。
在实施方案中，本发明的试剂盒包括以下化合物：
Figure BDA0002716206120000242
或其盐，
包含Cu离子的溶液的容器以及用于制备与Cu离子络合的化合物或其盐的水性制剂的使用说明。
在实施方案中，本发明的试剂盒包括以下化合物：
Figure BDA0002716206120000243
或其盐，
包含Cu放射性同位素的溶液的容器以及用于制备与Cu放射性同位素络合的化合物或其盐的水性制剂的使用说明。
在实施方案中，本发明的试剂盒包括以下化合物：
Figure BDA0002716206120000251
或其盐，
包含64Cu放射性同位素的溶液的容器以及用于制备与64Cu放射性同位素络合的化合物或其盐的水性制剂的使用说明。
在实施方案中，本发明的试剂盒包括以下化合物：
Figure BDA0002716206120000252
或其盐，
包含64Cu放射性同位素的溶液的容器、包含乙醇和稳定剂的溶液的容器以及用于制备与64Cu放射性同位素络合的化合物或其盐的水性制剂的使用说明。
在实施方案中，本发明的试剂盒包括以下化合物：
Figure BDA0002716206120000253
或其盐，
包含64Cu放射性同位素的溶液的容器、包含乙醇和一种或更多种稳定剂的溶液的容器以及用于制备与64Cu放射性同位素络合的化合物或其盐的水性制剂的使用说明。
在实施方案中，本发明的试剂盒包括以下化合物：
Figure BDA0002716206120000261
或其盐，
包含67Cu放射性同位素的溶液的容器、包含乙醇和一种或更多种稳定剂的溶液的容器以及用于制备与67Cu放射性同位素络合的化合物或其盐的水性制剂的使用说明。
在实施方案中，本发明的试剂盒包括以下化合物：
Figure BDA0002716206120000262
或其盐，
包含67Cu放射性同位素的溶液的容器、包含乙醇和一种或更多种稳定剂的溶液的容器以及用于制备与67Cu放射性同位素络合的化合物或其盐的水性制剂的使用说明。
本发明的制剂的用途
本发明的制剂和从本发明的试剂盒得到的制剂对于医学中的诊断和治疗的目的可以是特别有用的。与带有适当的靶向片段的配体的络合物可以用于定位特定的组织类型。为了使这样的络合物被认为适合于在体内诊断和治疗中使用，除了络合物在溶液中必需的溶解度和稳定性性质之外，络合物还必须在生理条件下显示出适当的动力学、稳定性和清除性质。如本文中所使用的，术语“络合物”可以涉及配体-金属离子络合物，其中金属离子是放射性同位素，或可选择地，金属离子是非放射性同位素。
因此，本发明提供了用于放射成像的方法、用于诊断受试者的疾病的方法或用于治疗受试者的疾病的方法，包括向受试者施用有效量的如本文定义的制剂。本发明人已经发现，本发明的制剂可以在用于放射成像的方法、用于诊断的方法或用于治疗癌症的方法中使用。
如本文中所使用的，术语“癌症”广义地涵盖一类赘生性疾病，它的特征为异常细胞生长，具有侵入或扩散至身体的其他部位的潜力。这些与良性肿瘤形成对比，良性肿瘤不扩散到身体的其他部位，并且因此如本文使用的定义包括所有恶性(癌性)疾病状态。因此，该术语涵盖肿瘤的治疗。
因此，术语“肿瘤”通常用于定义任何恶性癌性或癌前细胞生长，并且可以包括白血病，但是特别涉及实体瘤或癌，诸如黑素瘤、结肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、乳腺癌、胰腺癌、咽癌、脑癌、前列腺癌、CNS癌和肾癌(以及其他癌症)。
如本文中所描述的，本发明的制剂和试剂盒包含式(I)的化合物或式(II)的化合物，它们各自含有四嗪官能团。四嗪基团可以参与与反式环辛烯官能团的反电子需求Diels-Alder(IEDDA)反应。反式环辛烯安装在特异性地靶向肿瘤细胞和/或表面的抗体上。例如，huA33抗体是一种识别A33抗原并且靶向结肠直肠癌的单克隆抗体。首先修饰huA33抗体以产生反式环辛烯-huA33抗体缀合物，然后将其施用至受试者。当抗体靶向A33抗原时，由于通过肿瘤表达抗原，抗体缀合物在结肠直肠癌肿瘤的表面上的定位发生。在肿瘤的表面现在带有游离的反式环辛烯基团的情况下，然后将本发明的制剂施用至受试者。式(I)的化合物或式(II)的化合物的四嗪基团选择性地与肿瘤的表面上的修饰的抗原-抗体络合物上的反式环辛烯基团反应，其中发生IEDDA反应以产生相应的环加成产物。本发明人已经发现，如在本发明的制剂中存在的式(I)的化合物或式(II)的化合物和Cu离子的络合物在结合至表达在预靶向策略中安装的反式环辛烯基团的抗体中显示出特别的效用。在某些实施方案中，本发明的制剂可以用于癌症的放射成像、诊断或治疗，其中由于反式环辛烯结合的抗体所靶向的抗原的表达，反式环辛烯基团被表达或高度表达。在实施方案中，在预靶向步骤(即引入反式环辛烯部分)之后，包含式(I)的化合物或式(II)的化合物的本发明的制剂被施用至受试者。本发明的制剂在施用之前为式(I)的化合物或式(II)的化合物和放射性同位素的络合物提供稳定性。
本发明人已经发现，由于肿瘤部位特异性地具有反式环辛烯基团并且因此从周围组织中被清楚地描绘，所以使用采用Cu放射性同位素的用于结肠直肠癌的成像的预靶向策略允许获得较大对比度的图像。这减少了背景辐射，或者由于放射性同位素络合物在其他部位的结合而产生的放射性，这继而允许获得较好对比度和较高质量的图像。本发明人已经发现，由于如由赋形剂提供的化合物或络合物的稳定性，赋形剂和式(I)的化合物或式(II)的化合物的组合允许将式(I)的化合物或式(II)的化合物或其与Cu放射性同位素的络合物递送至期望的作用部位。在实施方案中，在与式(I)的化合物或式(II)的化合物络合的放射性同位素成像之前，被施用至受试者的本发明的制剂被允许从受试者的系统中清除。本发明人还已经发现，本发明的制剂允许从施用该制剂的受试者的系统中充分清除式(I)的化合物或式(II)的化合物或其络合物。放射性同位素结合的络合物从受试者中的清除允许获得较高对比度的图像，因为受试者中的背景辐射由于任何游离的放射性同位素-式(I)的络合物从系统中被消除。
水性制剂和由本发明的试剂盒提供的制剂包含含有四嗪基序的式(I)的化合物或式(II)的化合物，其选择性地结合至修饰的huA33抗原的反式环辛烯官能团。本领域技术人员将理解，修饰不同的抗体以包含反式环辛烯官能团也将允许式(I)的化合物或式(II)的化合物与不同抗原的选择性结合。由于不同的抗原将结合至体内的不同部位，因此与放射性同位素络合的式(I)的化合物或式(II)的化合物将放射性同位素和相关的放射性递送至不同的作用部位。随后，本发明提供了式(I)的化合物或式(II)的化合物或其络合物与抗体或包含反式环辛烯官能团的其他部分的结合。
本发明的放射性同位素-配体络合物可以包含放射性同位素诸如64Cu。64Cu同位素具有约12.7小时的半衰期，并且通过正电子发射和β衰变两者而衰变，这使得64Cu标记的络合物的使用适合于在多种模式的放射性成像中使用。特别地，64Cu的衰变特性和半衰期使这种放射性同位素成为在正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)中使用的有利选择。本发明的放射性同位素-配体络合物可以包含放射性同位素诸如61Cu。61Cu同位素具有约3小时的半衰期，并且通过正电子发射而衰变，这使得61Cu标记的络合物的使用适合于在多种模式的放射性成像中使用。本发明的放射性同位素-配体络合物还可以包含放射性同位素诸如67Cu。67Cu同位素具有约61.8小时的半衰期，并且通过β发射而衰变，这使得67Cu标记的络合物的使用适合于在SPECT成像中使用。67Cu标记的络合物还可以适合于在放射疗法治疗中使用。
施用有效量的制剂或由本发明的试剂盒提供的包含式(I)的化合物或式(II)的化合物和Cu放射性同位素诸如60Cu、61Cu、64Cu或67Cu的制剂，可以导致式(I)的化合物或式(II)的化合物和Cu放射性同位素的络合物与生长抑素受体的结合。在生长抑素受体在肿瘤的表面上表达的情况下，式(I)的化合物或式(II)的化合物和Cu离子的络合物可以与生长抑素受体结合。在实施方案中，本发明提供了用于放射成像的方法，所述方法包括向受试者施用包含式(I)的化合物或式(II)的化合物和Cu离子的制剂。在实施方案中，包含式(I)的化合物或式(II)的化合物和64Cu或67Cu离子的制剂可以在用于放射成像的方法中使用。例如，通过PET或SPECT监测施用了包含式(I)的化合物或式(II)的化合物和Cu放射性同位素的制剂的受试者，允许肿瘤部位的可视化和随后的检测。通过放射成像获得的可视化信息可以提供与任何这样的肿瘤部位的位置相关的信息。例如，通过SPECT监测施用了放射性标记的络合物的受试者，允许肿瘤部位的可视化和随后的检测。这提供了与肿瘤的位置相关的信息，在存在的情况下。在稍后的时间点的重复的成像允许监测放射性同位素-配体络合物的清除，这使得能够计算剂量学估计。本领域技术人员将理解，为了便于放射成像而施用的量可以变化，并且随后将取决于受试者的性质和预期的成像部位。
为了使络合物适合于放射成像目的，放射性同位素-配体络合物必须显示出足够的代谢稳定性，即络合物在放射性同位素与配体结合的情况下保持完整持续必需的时间。制剂或由本发明的试剂盒提供的制剂提供了式(I)的化合物或式(II)的化合物和64Cu放射性同位素的络合物，该络合物可以保持完整持续至多45小时，这可以通过不存在放射性同位素损失和代谢分解来证明。制剂或由本发明的试剂盒提供的制剂还提供了式(I)的化合物或式(II)的化合物和67Cu放射性同位素的络合物。
本发明的制剂或由本发明的试剂盒提供的制剂可以被施用至受试者，用于放射成像、诊断或治疗的目的。施用是通过肠胃外途径，其中通过静脉内注射施用是优选的。可选择地，本发明的制剂可以通过动脉内或其他途径提供，用于递送至体循环。施用该制剂的受试者然后被置于PET扫描仪中，并且获得显示出放射性同位素-配体络合物的定位以及随后的任何肿瘤的位置的图像。然后这允许肿瘤的诊断和检测。可选择地，已经暴露于本发明的制剂的样品(例如，血液或组织样品)可以通过γ能谱、γ计数、液体闪烁计数、放射自显影术或β探针进行分析，以便获得放射图像。
在实施方案中，本发明提供了制剂或由本发明的试剂盒提供的包含式(I)的化合物或式(II)的化合物和放射性同位素的制剂在用于肿瘤或癌症的放射成像的方法中的用途。本领域技术人员将理解，从受试者的放射成像获得的信息可以用于受试者的肿瘤或癌症的诊断中。在实施方案中，本发明提供了一种用于诊断受试者中的肿瘤或癌症的方法。
在本发明的制剂或由源自本发明的试剂盒提供的制剂包含式(I)的化合物或式(II)的化合物和Cu放射性同位素的情况下，施用该制剂可以治疗肿瘤或癌症。如上文所讨论的，式(I)的化合物或式(II)的化合物可以与肿瘤或癌症部位的表面上的抗体结合，抗体本身与肿瘤或癌症部位的表面上的抗原结合。这使Cu放射性同位素非常接近该位置。由于Cu放射性同位素经历放射性衰变(其中衰变的模式取决于所选择的准确的放射性同位素)，由于肿瘤或癌症接近式(I)的化合物或式(II)的化合物和Cu放射性同位素，衰变的产物可以用于治疗肿瘤或癌症。在实施方案中，本发明提供了一种制剂或源自本发明的试剂盒的包含式(I)的化合物或式(II)的化合物和Cu放射性同位素的制剂在用于治疗受试者的肿瘤或癌症的方法中的用途。
在本说明书中对任何先前的出版物(或来源于其的信息)或对任何已知的事物的引用不是并且不应当被视为承认或确认或以任何形式暗示该先前的出版物(或来源于其的信息)或已知的事物形成本说明书涉及的所致力于的领域中的公知常识的一部分。
在整个本说明书和所附的权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”以及变型诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”，将被理解为意味着包括所陈述的整数或步骤或整数或步骤的组但不排除任何其他的整数或步骤或整数或步骤的组。
实施例
实施例1-低剂量64Cu-SarAr-Tz制剂的制备，并入乙醇和龙胆酸钠作为赋形剂以减少辐射分解
可以制备0.1M乙酸铵的缓冲溶液，其中缓冲溶液还包含以4(v/v)-10％(v/v)的浓度的乙醇。缓冲溶液可以包含龙胆酸钠，其中5mL体积的缓冲溶液包含38mg的龙胆酸钠。
SarAr-Tz化合物可以作为冻干粉末获得。20μg的以其冻干形式的SarAr-Tz可以溶解在5mL的制备的缓冲溶液中。
可以制备在0.05M盐酸中的[64Cu]CuCl2的溶液，其中300μL体积的该溶液含有1500MBq的[64Cu]。300μL体积的该[64Cu]CuCl2溶液可以被添加到含有在乙酸铵缓冲液中的SarAr-Tz和龙胆酸钠的溶液中。可以允许该合并的溶液在室温在没有搅拌的情况下静置持续15分钟。
然后溶液可以通过固相提取柱过滤。该柱可以用1.0mL乙醇以及然后9.0mL盐水溶液洗脱到无菌产品瓶中，以给出在10mL体积的乙醇/盐水溶液中的64Cu-SarAr-Tz。所获得的溶液的HPLC分析可以用于确定制剂的放射化学纯度。对在多个时间点获得的相同产物溶液的进一步HPLC分析可以用于显示出放射化学纯度保持在一定水平持续一定时间。
实施例2-高剂量64Cu-SarAr-Tz制剂的制备，并入乙醇、龙胆酸钠和L-甲硫氨酸作为赋形剂以减少辐射分解
可以制备0.1M乙酸铵的缓冲溶液，其中缓冲溶液还包含以4(v/v)-10％(v/v)的浓度的乙醇。缓冲溶液还可以包含龙胆酸钠，其中5mL体积的缓冲溶液包含114mg的龙胆酸钠。
SarAr-Tz化合物可以作为冻干粉末获得。20μg的以其冻干形式的SarAr-Tz可以溶解在5mL的制备的缓冲溶液中。
可以制备在0.05M盐酸中的[64Cu]CuCl2的溶液，其中300μL体积的该溶液包含4650MBq的[64Cu]。300μL体积的该[64Cu]CuCl2溶液可以被添加到含有在乙酸铵缓冲液中的SarAr-Tz和龙胆酸钠的溶液中。可以允许该合并的溶液在室温在没有搅拌的情况下静置持续15分钟。
溶液可以通过固相提取柱过滤。该柱然后可以用1.0mL乙醇以及然后16.0mL盐水溶液洗脱，以给出在20mL体积的乙醇/盐水溶液中的64Cu-SarAr-Tz。所获得的溶液的HPLC分析可以用于确定制剂的放射化学纯度。对在多个时间点获得的相同产物溶液的进一步HPLC分析可以用于显示出放射化学纯度保持在一定水平持续一定时间。
实施例3-67Cu-SarAr-Tz制剂的制备，并入乙醇、龙胆酸钠和L-甲硫氨酸作为赋形剂以减少辐射分解
可以制备0.1M乙酸铵的缓冲溶液，其中缓冲溶液还包含以4(v/v)-10％(v/v)的浓度的乙醇。缓冲溶液还可以包含龙胆酸钠，其中5mL体积的缓冲溶液包含114mg的龙胆酸钠。
SarAr-Tz化合物可以作为冻干粉末获得。60μg的以其冻干形式的SarAr-Tz可以溶解在5mL的制备的缓冲溶液中。
可以制备在0.05M盐酸中的[67Cu]CuCl2的溶液，其中300μL体积的该溶液包含4650MBq的[64Cu]。300μL体积的该[67Cu]CuCl2溶液可以被添加到含有在乙酸铵缓冲液中的SarAr-Tz和龙胆酸钠的溶液中。可以允许该合并的溶液在室温在没有搅拌的情况下静置持续15分钟。
溶液可以通过固相提取柱过滤。该柱然后可以用1.0mL乙醇以及然后16.0mL盐水溶液洗脱到含有L-甲硫氨酸的溶液(在3mL盐水溶液中的50mg)的无菌产品瓶中，以给出在20mL体积的乙醇/盐水溶液中的67Cu-SarAr-Tz。所获得的溶液的HPLC分析可以用于确定制剂的放射化学纯度。对在多个时间点获得的相同产物溶液的进一步HPLC分析可以用于显示出放射化学纯度保持在一定水平持续一定时间。
实施例4-包含SarAr-Tz和64Cu的试剂盒
将作为冻干固体的SarAr-Tz提供在试剂盒的一个容器中。作为64Cu放射性同位素的Cu离子作为以0.05M HCl的浓度的盐酸溶液中的氯化物盐提供在不同的容器中。300μL体积的64Cu放射性同位素溶液包含约4650MBq的[64Cu]。由试剂盒提供的使用说明包括关于混合缓冲溶液、添加氯化钠和乙醇以及混合SarAr-Tz和由试剂盒提供的Cu离子的溶液的细节。
实施例5-包含SarAr-Tz和64Cu的试剂盒
将作为冻干固体的SarAr-Tz提供在试剂盒的一个容器中。作为64Cu放射性同位素的Cu离子作为以0.05M HCl的浓度的盐酸溶液中的氯化物盐提供在不同的容器中。300μL体积的64Cu放射性同位素溶液包含约4650MBq的[64Cu]。试剂盒还提供了包含氯化钠和乙醇的容器。由试剂盒提供的使用说明包括关于混合冻干的SarAr-Tz、Cu离子、氯化钠和乙醇以提供SarAr-Tz的化合物的Cu离子络合物的水性制剂的细节。
实施例6-包含SarAr-Tz的试剂盒
将作为冻干固体的SarAr-Tz提供在试剂盒的一个容器中。作为64Cu放射性同位素的Cu离子作为以0.05M HCl的浓度的盐酸溶液中的氯化物盐提供在不同的容器中。300μL体积的64Cu放射性同位素溶液包含约4650MBq的[64Cu]。试剂盒还提供了包含氯化钠、龙胆酸和乙醇的容器。由试剂盒提供的使用说明包括关于混合冻干的SarAr-Tz、Cu离子、氯化钠、龙胆酸和乙醇的细节。
实施例7-包含MeCOSar-Tz的试剂盒
将作为冻干固体的MeCOSar-Tz提供在试剂盒的一个容器中。作为64Cu放射性同位素的Cu离子作为以0.05M HCl的浓度的盐酸溶液中的氯化物盐提供在不同的容器中。300μL体积的64Cu放射性同位素溶液包含约4650MBq的[64Cu]。由试剂盒提供的使用说明包括关于混合缓冲溶液、添加氯化钠和乙醇以及混合MeCOSar-Tz和由试剂盒提供的Cu离子的溶液的细节。

Claims (29)

1.一种水性制剂，包含式(I)的化合物或其盐，
Figure FDA0002716206110000011
所述制剂还包含氯化钠和一种或更多种稳定剂，所述稳定剂选自由以下组成的组：硫代硫酸盐、抗坏血酸盐、抗坏血酸、龙胆酸盐、龙胆酸、甲硫氨酸、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、半胱氨酸及其盐。
2.一种水性制剂，包含式(I)的化合物或其盐，
Figure FDA0002716206110000012
所述制剂还包含：
氯化钠；
一种或更多种稳定剂，所述稳定剂选自由以下组成的组：硫代硫酸盐、抗坏血酸盐、抗坏血酸、龙胆酸盐、龙胆酸、甲硫氨酸、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、半胱氨酸及其盐；
乙醇；并且
其中稳定剂是L-甲硫氨酸或其盐。
3.一种水性制剂，包含式(I)的化合物或其盐，
Figure FDA0002716206110000021
所述制剂还包含：
氯化钠；
一种或更多种稳定剂，所述稳定剂选自由以下组成的组：硫代硫酸盐、抗坏血酸盐、抗坏血酸、龙胆酸盐、龙胆酸、甲硫氨酸、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、半胱氨酸及其盐；
乙醇；和
乙酸盐；
其中稳定剂是L-甲硫氨酸或其盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的水性制剂，其中所述制剂具有在约4至约8之间的pH。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的水性制剂，其中所述式(I)的化合物是盐酸盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的水性制剂，其中所述龙胆酸盐是龙胆酸钠。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的水性制剂，其中所述式(I)的化合物与Cu离子络合。
8.根据权利要求7所述的水性制剂，其中所述Cu离子是放射性同位素。
9.根据权利要求8所述的水性制剂，其中Cu放射性同位素选自由60Cu、61Cu、64Cu和67Cu组成的组。
10.一种用于制备水性制剂的工艺，所述水性制剂包含与Cu离子络合的式(I)的化合物或其盐，所述工艺包括以下步骤：
i)制备乙酸盐的缓冲溶液，其中所述缓冲溶液还包含乙醇和一种或更多种稳定剂，所述稳定剂选自由以下组成的组：硫代硫酸盐、抗坏血酸盐、抗坏血酸、龙胆酸盐、龙胆酸、甲硫氨酸、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、半胱氨酸及其盐；
ii)将式(I)的化合物或其盐溶解在从步骤i)获得的所述缓冲溶液中；
iii)将Cu离子的溶液添加到从步骤ii)获得的溶液中；
iv)将从步骤iii)获得的溶液过滤到固定相上；以及
v)用乙醇和盐水将步骤iv)的所述固定相洗涤到L-甲硫氨酸的溶液中；
以回收包含与Cu离子络合的式(I)的化合物或其盐的水性制剂。
11.根据权利要求10所述的工艺，其中所述Cu离子是选自由60Cu、61Cu、64Cu和67Cu组成的组的Cu放射性同位素。
12.一种水性制剂，通过权利要求10或11所述的工艺制备。
13.一种试剂盒，包括与Cu离子络合的式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002716206110000031
所述试剂盒包括：
包含式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的容器，
包含Cu离子的溶液的容器；和
用于制备与Cu离子络合的式(II)的化合物或其盐的水性制剂的使用说明，所述使用说明包括添加乙醇和一种或更多种稳定剂的溶液，所述一稳定剂选自由以下组成的组：硫代硫酸盐、抗坏血酸盐、抗坏血酸、龙胆酸盐、龙胆酸、甲硫氨酸、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、半胱氨酸及其盐，
其中：
R1是H、任选地被取代的烷基或任选地被取代的氨基，并且
R2、R3和R4是连接基基团；并且
R5是H、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。
14.根据权利要求13所述的试剂盒，还包括添加L-甲硫氨酸或其盐。
15.根据权利要求13或14所述的试剂盒，还包括添加氯化钠。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的试剂盒，其中所述式(II)的化合物或其盐是冻干的。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的试剂盒，其中R1是CH3或NH2。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的试剂盒，其中R2包括亚苄基基团。
19.根据权利要求13至18中任一项所述的试剂盒，其中R2包括氨基亚苄基基团。
20.根据权利要求13至19中任一项所述的试剂盒，其中R3包括亚丙基基团。
21.根据权利要求13至20中任一项所述的试剂盒，其中R2包括亚苄基基团，并且R3包括亚丙基基团。
22.根据权利要求13至21中任一项所述的试剂盒，其中R4包括亚苯基基团。
23.根据权利要求13至22中任一项所述的试剂盒，其中所述式(II)的化合物是：
Figure FDA0002716206110000041
24.根据权利要求13至23中任一项所述的试剂盒，其中所述式(II)的化合物是：
Figure FDA0002716206110000051
25.根据权利要求13至24中任一项所述的试剂盒，其中所述Cu离子是放射性同位素。
26.根据权利要求25所述的试剂盒，其中所述Cu离子是选自由60Cu、61Cu、64Cu和67Cu组成的组的放射性同位素。
27.根据权利要求13至26中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒还包括能够结合至肿瘤或癌症部位并且包含与所述式(II)的化合物的四嗪部分反应的官能团的化合物的容器。
28.一种与Cu离子络合的式(II)的化合物或其盐的水性制剂，其根据权利要求13至26中任一项所述的试剂盒制备。
29.一种用于放射成像、诊断或治疗癌症的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用根据权利要求1至9、12或28中任一项所述的水性制剂。
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