JPS63284189A - テクネチウム−９９ｍ標識がん診断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、がん、ｌＩ瘍の診断を目的とした放射性テク
ネチウム錯体に関するものである。すなわち１本発明は
、テトラエチレンペンタミン（以下テトラエンと略す）
の放射性テクネチウム錯体に関するものであり、この錯
体を有効成分とする放射性診断剤、更には該錯体を有効
成分とする放射性診断剤の調製に有用な組成物に関する
ものである。

従来、がんの非侵襲的核医学検査を目的としてクエン酸
ガリウム（”Ｇａ）が常用されてきた。しかし、クエン
酸ガリウム（Ａ、、？（Ｈ，）は、がんに集積する性質
を有するものの、以下に列記するような欠点を有してい
る。すなわち。

（１）がん部位への選択性が低く、かつガリウム−６７
の持つエネルギー特性から鮮明なシンチグラムが得にく
いこと。

（２）全身からの放射能消失が遅いため、投与から撮像
まで相当の日数を必要とすること。

（３）　　比較的長半減期核種（半減期　７８．１時間
）であるため、患者への被曝線量が無視し得ないこと。

一方、テクネチウムー９９ｍは、半減期が６時間と適当
であり、放出するガンマ線のエネルギー（１４０ＫｅＶ
　）もシンチグラム撮像に最も適しているばかりでなく
、テクネチウム−９９ｍジェネレータの普及により、随
時使用できる利点を有している。

そのため、現在核医学界において、このような利点を有
するテクネチウム−９９−で標識された。

がん診断用放射性医薬品の開発が強く望まれているとこ
ろである。

本発明者らは、この要望に応えるべく、テクネチウム−
９９−で標識された。優れたかん診断用放射性医薬品の
開発を目的として、テトラエンのテクネチウム錯体が検
討された。

その結果１本明細書で開示するテクネチウム−９９ｍ標
識テトラエンが、がん及び膿瘍に高い集積性を示し、し
かも血中クリアランスが早く、投与後短時間でがん及び
膿瘍部位を検出し得ることを見出した。

すなわち２本発明に係るテクネチウム−９９ｍ標識錯体
は化学式。

ＨｌＮＣＨｚＣＨＪＨＣＨｘＣＨｘＮＨＣＨｚＣＨＪＨ
ＣＨｔＣＨｚＮＨｇで表されるテトラエチレンペンタミ
ンのテクネチウム−９９ｍ錯体である。このテクネチウ
ム−９９ｍ標識に供されるテトラエンは、市販品として
容易に入手し得る。

本発明の実施について具体的に説明すると以下のように
なる。

まず、該テクネチウムー９９ｍ標識錯体を有効成分とす
る放射性診断剤の調製に有用な組成物についてであるが
、該テトラエンを過テクネチウム酸還元剤と共に、適当
な溶媒と混合することにより核医学診断に適した放射性
診断剤の調製に有用な組成物を製造し得る。ここで言う
過テクネチウム酸還元剤とは、過テクネチウム酸塩を強
固なキレート化合物の形成に有利な低原子価状態に還元
するためのものであり、一般に水溶性還元剤が用いられ
る０本組成物の調製にあたっては溶液または凍結乾燥品
あるいは粉末混合物のいづれの形態でもよい、また、調
製にあたって２例えばアスコルビン酸またはエリトルビ
ン酸のごとき酸化防止作用を持つ化合物を安定化剤とし
て添加することは本発明の実施を何ら妨げないばかりか
、むしろ好ましいことである。さらに塩化ナトリウムの
ごとき等張化剤、ベンジルアルコールのごとき保存剤。

ｐＨ調整のための酸および塩基を添加することは本組成
物の目的とする用途を何ら妨げるものではない。

該組成物中への水溶性還元剤の添加の形態は。

還元能を持つ水溶性化合物をそのまま該組成物中に加え
る通常の方法に加えて、還元能を有する金属イオンを陽
イオン交換樹脂に吸着させた形で該組成物中に加える方
法も採り得る。ここで言う水溶性還元剤としては薬剤掌
上容認されるものが使用されるが、好ましくは第一スズ
塩、亜ニチオン酸ナトリウムが挙げられる。第一スズ塩
は二価のスズが形成する塩であって、具体的には例えば
塩素イオン、フッ素イオンなどのハロゲン陰イオン。

硫酸イオン、硝酸イオンなどの複素無機酸残基イオン、
酢酸イオン、クエン酸イオンなどの有機酸残基イオンと
形成する塩を言う。

次に、該テクネチウムー９９ｍ標識錯体を有効成分とす
る放射性診断剤は、前述の組成物を過テクネチウム酸塩
の形でテクネチウム−９９ｍを含有する水溶液と接触さ
せるという極めて簡便な方法により製造しうる。

また、該放射性診断剤の製造にあたって、該組成物と接
触させる過テクネチウム酸塩の形でテクネチウム−９９
ｍを含む水溶液へのｐ）Ｉを調整するための酸、塩基ま
たは適当な緩衝液の添加、および安定化剤９等張化剤、
保存剤の添加は本発明の放射性診断剤の目的とする用途
を何ら妨げるものではない。

接触させるテクネチウム−９９ｍの放射能は任意である
が、目的とする核医学診断を実施するに際して、充分な
情報が得られるような放射能であり。

かつ被検者の放射線被曝を可能な限り低くするような放
射能の範囲であることが望ましいのはいうまでもないが
ｒ　００１ｍＣ１〜５０ｍＣ１が一般的である。

また、投与方法については、一般に静脈内投与が行われ
るが９本発明の放射性診断剤の投与後。

その活性が発現されるのに有利な投与方法であればよく
、他の方法も実施し得る。投与後９診断目的に適した時
期に４１続的にまたは、スポット的にシンチレーション
スキャナまたはシンチレーションカメラで撮像もしくは
放射能測定を実施することにより、がん及び膿瘍部位の
核医学的診断に有効に利用することができる。

以下に、実施例をあげて１本発明の内容を詳しく説明す
る。

実施例１　テトラエンを用いた放射性診断剤に有用な組
成物の製造 テトラエン０．１　Ｍ注射用蒸留水液１　ｍ　ｌ　　（
ｐＨ７゜４）に、還元剤として亜ニチオン酸ナトリウム
３０ｓａｇ／ｍｌを０．１　ｍｌ加え、　０．ＩＮ塩酸
もしくはＯ，ＩＮ水酸化ナトリウムで２種々のｐＨの組
成物を調製した。

次いで、０．１μのメンブレンフィルターを通して目的
とする組成物を得た。

実施例２　テトラエンのテクネチウム−９９ｍｔＩ体を
有効成分とする放射性診断剤の製造実施例１で得た組成
物１．０　ｍｌに遇テクネチウム酸塩−Ｔｃ−９９ｍ溶
液２−３　ｍｌ　（１０−１５ｍＣｉ）を加え１次いで
、０．１μのメンブレンフィルターを通して目的とする
放射性診断剤を得た。

実施例３　テトラエンのテクネチウム−９９ｍｔｆ体を
有効成分とする放射性診断剤の性質 実施例２で得た放射性診断剤に含まれるテクネチウム−
９９ｍ標識テトラエン錯体の標識率を調べるため、（ｌ
）薄層クロマトグラフィー、（２）電気泳動を行い、ラ
ジオクロマトスキャナーで走査した。

（ｌ１ｍ層クロマトグラフィー シリカゲル薄層板を用いて以下の溶媒系で展開した。

（ａ）７０％アセトニトリル （ｂ）生理食塩液 （ｃ）７０％エタノール （ｄ）メタノール：１０％酢酸アンモニウム水溶液（１
：　１） （ｅ）　ｎ−ブタノール：酢酸：水（６６：１７：結果
、　（ａ）−（ｃ）はいずれも原点に放射能が検出され
、展開されなかった。　（ｄ）−（ｅ）では原点に若干
放射能が存在したが、（ｄ）ではＲｆ　（！！０．０？
、　（ｅ）ではＲｆ　（！０．５付近に主ピークが認め
られた。

（ａ）　−（ｄ）の結果より遊離の９９″″ＴｃＯ，−
の存在は否定される。また、　（ｄ）−（ｅ）の原点の
放射能は、酸化テクネチウムと推定される。しかし、そ
の量はわずかであり９本剤の診断薬としての性質をなん
ら妨げるものではないと判断される。

（２）電気泳動 下記の条件で泳動を行った。

指示体　　ろ紙 泳動液　　炭酸緩衝液（ｐＨ９，４） 泳動条件　６００Ｖ、４０分 結果、放射能バンドは、−例、原点、＋側に各々１つず
つ計３つ検出された。

テクネチウム錯体溶液（ｐＨ６−１））のｐＨにより、
−側と＋側の放射能の存在比は変化しく錯体溶液のｐＨ
が低くなる程、−側の放射能が増える）、平衡関係にあ
ると考えられる。

原点部分のバンドは、錯体溶液のｐＨにかかわらず、少
ない結果を与え、（ｌ）の（ｄ）　−（ｅ）の原点の放
射能量と一敗したことから、酸化テクネチウムと推定さ
れる。

実施例４　テクネチウム−９９ｍ標識テトラエン錯体を
有効成分とする放射性診断剤の担癌マウスの体内分布 実施例２で得られた放射性診断剤をエールリッヒ腹水が
んを大腿部に移植したＩＣＲ系マウス（体重３５ｇ）に
＋　０．１　ｍｌ（１ｍｃｉ）を尾静脈投与し。

経時的に臓器を摘出して各臓器中の放射能を測定した。

（表−１） 表−１９？　ｌｊ　Ｔｃ−テトラエンを有効成分とする
放射性診断剤の担癌マウス体内分布（％／臓器）以下の
ごと（、１９ｍ″Ｔｃ−テトラエンの癌／血液比は投与
後２時間で約２．５得られ、投与後短時間で癌に集積す
ることが認められ、核医学診断目的に極めて有用である
ことが確かめられた。

実施例５　テクネチウム−９９ｍ標識テトラエン錯体を
有効成分とする放射性診断剤の担膿瘍マウスの体内分布 実施例２で得られた放射性診断剤を流動パラフィン：テ
レピン油（１：　１）の０．０５　ｍ　ｌを投与し膿瘍
をつくったマウス（体重２５ｇ）に０．１　ｍ１尾静脈
投与し、経時的に臓器を摘出して各臓器中の放射能を測
定した。（表−２） 表−２”―Ｔｃ−テトラエンを有効成分とする放射性診
断剤の担膿瘍マウス体内分布（％／Ｍｉｌｌｉ器）　（
投与後１時間の体内分布） 以下のごと（，９９＊″Ｔｃ−テトラエンの膿瘍／血液
比は投与後１時間で１以上の結果が得られ、投与後短時
間で膿瘍に集積することが認められ、核医学診断目的に
極めて有用であることが確かめられた。

実施例６　テクネチウム−９９ｍ標識テトラエン錯体を
有効成分とする放射性診断剤の担がんマウスにおけるシ
ンチグラフィー 実施例２で得た放射性診断剤を実施例４に示したエール
リッヒ腹水がんを移植したマウスに静注し、経時的にピ
ンホールコリメーターを装着したガンマカメラでシンチ
グラムを得た。

これによると、がんの描出は投与後２０分くらいから認
められ、２時間後からはより明瞭に描出された。このこ
とから本則はがん診断剤として有用であることが確かめ
られた。（図−１参照）実施例７　テクネチウム−９９
ｍ標識テトラエン錯体を有効成分とする放射性診断剤の
担膿瘍ラットにおけるシンチグラフィー 実施例２で得た放射性診断剤を実施例５に示したごとく
膿瘍を惹起したラットに静注し、経時的に平行コリメー
ターを装着したガンマカメラでシンチグラムを得た。

これによると、膿瘍の描出は投与後１５分くらいから認
められ、１時間後からはより明瞭に描出された。このこ
とから本則は膿瘍診断剤として有用であることが確かめ
られた（図−２参照）実施例８？９１ｊ７　（−テトラ
エンの毒性中９′″Ｔｃ−テトラエンの毒性については
実施例４乃至７で行った動物実験において、けいれん。

出血増加、各臓器の変色およびシラツク症状等の副作用
発現は全く認められなかった。

また、実施例４乃至６の約７倍量（３，５−ｇ）をＩＣ
Ｒ系マウス（オス、体重３５ｇ）の静脈に投与した場合
でも少なくとも１ケ月は全く異常が認められなかった。

また、テトラエンのＬＤｓｏは１）５　ｍｇ／ｋｇであ
り。

これは通常式に投与すると予想される量の４００倍に相
当し９本剤の毒性は、極めて低いものであることが認め
られた。

以上の実施例を示して本発明を説明してきたが当業者は
、これらの実施例が本発明を例示するために意図された
ものであり、その範囲を何ら制限するものでないことを
理解すべきである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、担がんマウスの全身シンチグラムを。 第２図は、担膿瘍ラットの全身シンチグラムで。 図面の矢印は各々がんおよび膿瘍の存在位置を示す。 特許出願人　日本メジフィジンクス株式会社昭和６２年
８月１０日

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）テトラエチレンペンタミンのテクネチウム−９９
   ｍ標識錯体
2. （２）テトラエチレンペンタミンと過テクネチウム酸還
   元剤を含むことを特徴とする放射性診断剤の調製に有用
   な組成物
3. （３）テトラエチレンペンタミンのテクネチウム−９９
   ｍ標識錯体を含有することを特徴とする放射性診断剤
4. （４）特許請求の範囲第（２）項記載の組成物をテクネ
   チウム−９９ｍを含む過テクネチウム酸塩と接触させる
   ことによってなる特許請求の範囲第（３）項記載の放射
   性診断剤。
5. （５）テトラエチレンペンタミンのテクネチウム−９９
   ｍ標識錯体を含有することを特徴とする放射性診断剤を
   用いてがん及び膿瘍を核医学的手法により映像化する方
   法