JPH0233018B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は脳の描出、機能検査などを主目的とし
た核医学用途に有用な、新しい放射性金属標識に
つき放射性診断剤に関するものである。すなわち
本発明は化学式 で表わされるグルコソン―ビス（チオセミカルバ
ゾン）を含むことを特徴とする放射性金属標識つ
き放射性診断剤の製造に有用な組成物に関するも
のであり、また他の点からは化学式 で表わされるグルコソン―ビス（チオセミカルバ
ゾン）を含むことを特徴とする放射性金属標識つ
き放射性診断剤の製造に有用な組成物を、放射性
金属イオンを含有する溶液と接触させることから
なる放射性金属標識つき放射性診断剤に関するも
のである。 脳の描出および機能検査を目的とした核医学的
用途に有用な放射性診断剤の備えるべき薬理学的
性質として、まず第一に挙げられるのは脳血管障
壁（Blood／Brain Barrier）を通過して脳部に
到達する性質である。更に納内にできるだけ急速
にかつ高濃度に蓄積され、一定期間（核医学的検
査に必要とする時間）その場所にとどまる性質が
要求される。このような性質を備えた放射性診断
剤を求めて、研究開発が精力的に続けられて来た
が、これまで提示された研究成果で実用性の面か
ら注目されるのは¹⁸F―標識デオキシグルコース
（B.M.Gallagher他、Journal of Nuclear
Medicine、19巻1154頁1978年）および¹²⁸I―標識
アンフエタミン誘導体（日本特開昭55−73640）
のみである。これらの化合物はいずれも脳血管障
壁を通過して脳内に集積する性質を有し、脳の描
出および機能検査を目的とした核医学的用途に有
用であるとの評価を受けている。しかしながら、
前者を標識している放射性同位元素、フツ素―18
は核的性質の面で難点と制約を有する。すなわ
ち、フツ素―18はポジトロン放出核種であり、こ
の核種を用いた放射性医薬品製剤では、ポジトロ
ンカメラなど特殊な撮像装置を必要とし現在核医
学界に広く普及し汎用されている通常のシンチレ
ーシヨンカメラによる撮像診断はできない欠点を
有する。また他の点からは、核種フツ素―18の半
減期は、1.8時間と短く、製薬工場において製造
され、品質検査の上、使用場所である医療施設に
輸送供給する上で非常に大きい時間的制約をまぬ
がれ得ない欠点を有する。結論すれば、¹⁸F―標識
デオキシグルコースは薬理学的には有用であると
言い得るが放出する放射線の種類と半減期の面で
実用的有用性に欠けていると言わざるを得ない。 一方¹²³I―標識アンフエタミン誘導体において
は次のような短所があり、核医学診断目的に最適
であるとは言い難い。(1)現在、核医学的診断に用
いられるシンチレーシヨンカメラで最も頻度高く
使用されている低エネルギーガンマ線用コリメー
ターでは充分に鮮明な映像を得ることができな
い。(2)標識に用いるヨウ素―123はラジオアイソ
トープとして高価であり、脳の描出または機能の
診断の目的を充分に果たすような放射能量を含む
製剤を投与するとき、そのコストは非常に高くな
り経済的に不利である。上記のような観点から、
核医学的診断目的により適した物理的特性を有
し、経済的にも有利であるような各種の放射性金
属で標識した脳の診断に有用な放射性医薬品を得
ようとする試みが続行されているが、末だその成
功例を見ない。 本発明者らは、グルコール誘導体が脳血管障壁
を通過する性質を有する点と、ジチオセミカルバ
ゾン化合物が、各種放射性金属イオンと安定なキ
レート化合物を形成する能力を有する点に着目
し、この二つの性質をあわせ持つ化合物の開発を
目指して実験検討を加えた結果、脳等の核医学診
断目的に非常に優れた性質を有する放射性診断剤
を発見するに至つた。 すなわちα―Ｄ―グルコースを酢酸第二銅で酸
化して、Ｃ−２位にカルボニル基を導入し、これ
にチオセミカルバジドを反応させて得られるＣ−
１位、およびＣ−２位にチオセミカルバゾン基を
含むグルコソン―ビス（チオセミカルバゾン）を
水溶性還元剤と共に、またはその非存在下に、適
当な溶媒と混合することにより、脳等の核医学診
断に適した放射性診断剤の製造に有用な組成物を
製造し得ることを見出した。更に上記の組成物
を、放射性金属イオンを含有する溶液と接触させ
るという極めて簡便な方法により脳等の核医学的
診断に適した放射性金属標識つき放射性診断剤を
製造し得ることを見出した。 該組成物において、その組成中に水溶性還元剤
を含まないものは、その組成物を放射性金属イオ
ンを含有する溶液と接触させて放射性診断剤を得
るに際して、系内に導入される放射性金属イオン
の原子価状態がキレート化合物生成上還元操作を
特に要しないような場合に有用である。例えば、
核医学的診断において汎用されるガリウム−67、
インジウユム−111のような放射性金属で標識す
る場合に有用である。 また核組成物がその組成の中に水溶性還元剤を
含むものは、放射性金属イオンがそのままの原子
価状態では該組成物中のグルコソン―ビス（チオ
セミカルバゾン）と充分に安定な結合を形成しな
いような場合に有用である。例えば、核医学診断
において汎用される過テクネチウム酸塩の形で市
販されているテクネチウム−99mでは、そのまま
の原子価状態では安定なキレート化合物を与えな
いので、過テクネチウム酸塩を強固なキレート化
合物の形成に有利な低原子価状態に還元するため
に、水溶性還元剤をあらかじめ該組成物中に含有
させておけば、前述と同様に簡便な方法により放
射性金属標識つき放射性診断剤を製造し得る。該
組成物中への水溶性還元剤の添加の形態は、還元
能を持つ水溶性化合物をそのまま該組成物中に加
える通常の方法に加えて、還元能を有する金属イ
オンを陽イオン交換樹脂に吸着させた形で該組成
物中に加える方法も採り得る。また、放射性診断
剤を製造するに際しては、水溶性還元剤をあらか
じめ含有させた組成物を放射性金属イオンを含む
溶液と接触させる方法の他、水溶性還元剤を含ま
ない組成物に放射性金属イオンを含む溶液を加え
たのち、、水溶性還元剤を陽イオン交換樹脂に吸
着させた形で、または陽イオン交換樹脂に吸着さ
せずに加えてもよい。ここで言う水溶性還元剤と
しては薬剤学上容認されるものが使用されるが、
好ましくは第一スズ塩が挙げられる。本発明の実
施において有用な第一スズ塩は、二価のスズが形
成する塩であつて、具体的には例えば、塩素イオ
ンフツ素イオンなどのハロゲン陰イオン、硫酸イ
オン、硝酸イオンなどの複素無機酸残基イオン、
酢酸イオン、クエン酸イオンなどの有機酸残基イ
オンと形成する塩を言う。 本発明による該組成物は、そのまま溶液の形で
放射性金属による標識化に供してもよく、また、
凍結乾燥法または低温減圧蒸発法などの方法によ
り溶媒を除去した乾燥品の形にした後、放射性金
属による標識化に供してもよい。 製造にあたつて、例えば、PHを調製するための
酸、塩基または適当な緩衝液の添加、アスコルビ
ン酸の如き酸化防止作用を有する化合物の安定化
剤としての添加、また塩化ナトリウムの如き等張
化剤、ベンジルアルコールのような保存剤を添加
することは該組成物の目的とする用途をなんら妨
げるものではない。 次に放射性金属標識つき放射性診断剤について
であるが、該組成物と接触させる放射性金属イオ
ンを含む水溶液へのPHを調製するための酸、塩基
または適当な緩衝液の添加、放射性金属イオンの
原子価状態を調製するための還元剤、又は酸化剤
の添加、および安定化剤、等張化剤、保存剤の添
加は、本放射性金属標識つき放射性診断剤の目的
とする用途をなんら妨げるものではない。 接触させる放射性金属の放射能は任意である
が、目的とする核医学的診断を実施するに際し
て、充分な情報が得られるような放射能であり、
かつ被検者の放射線被曝を可能な限り低くするよ
うな放射能の範囲であることが望ましいのはいう
までもない。 以上、本発明放射性診断剤を専ら脳の描出、機
能検査に適用する場合について説明したが、これ
は該診断剤の長所がそのような適用において最も
好適に発揮されるからであり、他の臓器たとえば
心筋、腎臓、肝臓、膵臓および腫瘍等の描出、機
能検査にも同様に適用することが出来、このよう
な場合も当然に本発明の技術的範囲に包含され
る。 以下実施例をあげながら、本発明をさらに具体
的に説明する。 実施例１ グルコソンの製造 α―Ｄ―グルコース4.5ｇを10mlの水に加え、
加熱し、完全に溶解する。別に、酢酸第二銅20ｇ
を250mlのタノールに溶解し、上記グルコース溶
液に加える。その後、１時間、湯浴上で加熱し反
応させる。反応終了後、混合液を冷却し、生成し
た酸化第一銅を過し、取り除く。液に約１分
間硫化水素ガスを通じ、未反応の酢酸第二銅を硫
化銅として沈澱させ別する。ついで、液に少
量の活性炭を加えて脱色したのち減圧下で濃縮
し、シロツプ状のグルコソンを得た。 実施例２ グルコソン―ビス（チオセミカルバゾ
ン）の製造 実施例１で得たグルコソンを0.1N酢酸６mlに
溶解する（Ａ液）。別にチオセミカルバジド4.5ｇ
を50mlの水に加え、100℃に加熱して完全に溶解
する（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液に滴下し、約１時間還
流した後、氷で冷却する。生成する結晶を別
し、水より再結晶して目的とするグルコソン―ビ
ス（チオセミカルバゾン）５ｇを得た。

【表】 実施例３ 「放射性金属標識つき放射性診断剤の
製造に有用な組成物」の製造(1) 実施例２で得られたグルコソン―ビス（チオセ
ミカルバゾン）を0.1モル濃度の酢酸緩衝液（PH
5.0）に溶解し、10^-3モル濃度の溶液を調製した。
この溶液を除菌フイルターを通して、アンプル中
に充填し、保存剤としてベンジルアルコールを
0.9％濃度になるように加え、アンプル上部の空
気をちつ素ガスで置換したのち熔封した。 実施例４ 「放射性金属標識つき放射性診断剤の
製造に有用な組成物」の製造(2) 実施例２で得られたグルコソン―ビス（チオセ
ミカルバゾン）を溶存酸素を除去した0.1モル濃
度の酢酸緩衝液（PH5.0）に溶解し、10^-3モル濃
度の溶液を調製した。この溶液10mlに、別途酸素
しや断的に調製した塩化第一スズ溶液（4μｇ／
ml）10mlを加え、よく混合したのち除菌フイルタ
ーを通してアンプル中に充填し、保存剤としてベ
ンジルアルコールを0.9％濃度になるように加え、
アンプル上部の空気をちつ素ガスで置換したのち
熔封した。 実施例５ 「放射性金属標識つき放射性診断剤の
製造に有用な組成物」の製造(3) 実施例２で得られたグルコソン―ビス（チオセ
ミカルバゾン）を溶存酸素を除去した0.1モル濃
度酢酸緩衝液（PH5.0）に溶解し、10^-3モル濃度
の溶液を調製した。この溶液10mlに、別途調製し
た第一スズイオンを吸着したイオン交換樹脂４mg
（１mgの樹脂に第一スズイオン5.5μｇを吸着する
ように調製）を加え、充分に混合したのちアンプ
ル中に充填し上部の空気をちつ素ガスで置換した
のち熔封した。 実施例６ 放射性診断剤の製造(1) 実施例３によつて製造した「放射性金属標識つ
き放射性診断剤の製造に有用な組成物」１mlをと
り、別途調製した塩化ガリウム―⁶⁷Ga溶液
（1mCi／ml、PH約２）１mlと無菌的に混合した。
混合溶液を除菌フイルターを通したのち、バイア
ルびんに無菌的に充填し、上部の空気をちつ素置
換した。 実施例７ 放射性診断剤の製造(2) 実施例５で製造した「放射性金属標識つき放射
性診断剤の製造に有用な組成物」１mlをとり別途
調製した過テクネチウム酸ナトリウム−^99mTc溶
液（10mCi／ml、PH5.5）１mlと無菌的にかつ空
気との接触を避けて混合した。混合溶液を除菌フ
イルターを通したのち、バイアルびんに無菌的に
充填し、上部の空気をちつ素で置換した。 実施例８ 放射性診断剤の性質(1) 実施例６で製造された放射性診断剤について、
東洋ロ紙No.51を保持層とし、80％メタノールを展
開溶媒とするクロマトグラフイーを実施した。展
開後、ラジオクロマトスキヤナで走査し、放射能
ピークを描出したところ、Rf値約0.6に主ピーク
が認められ、原点付近に未標識塩化ガリウム―
⁶⁷Gaに起因すると考えられる小ピークの存在を
認めた。ラジオクロマトグラム、および第一銅塩
溶液による発色法により、放射能の大部分はグル
コソン―ビス（チオセミカルバゾン）とキレート
を形成しているものと判断された。 実施例９ 放射性診断剤の性質(2) 実施例７で製造された放射性診断剤についてシ
リカゲル薄層Merck Ｇ，0.25mm厚）を保持層と
し80％アセトンを展開溶媒とするクロマトグラフ
イーを実施した。展開後、ラジオクロマトスキヤ
ナで走査し、放射能ピークを描出したところ、
Rf値約0.9付近に主ピークが認められ、原点に^99m
Tc−標識スズコロイドに由来すると考えられる
小ピーク、Rf値0.7付近に未同定の化合物に由来
する小ピークが認められた。クロマトグラムおよ
び第一銅塩溶液による発色法により放射能の大部
分は、グルコソン―ビス（チオセミカルバゾン）
とキレートを形成しているものと判断された。 実施例10 放射性金属標識つき放射性診断剤の製
造に有用な組成物中に含まれる第一スズイオン
量と、該組成物を用いて製造された放射性金属
標識つき放射性診断剤の性質の関係 実施例７に記載の方法では放射性診断剤を製造
するに際して用いる放射性金属標識つき放射性診
断剤の製造に有用な組成物を、実施例５の記載の
方法で、ただし、各種の第一スズイオン添加量の
条件下で製造し、実施例９記載の方法により生成
物のクロマトグラム的検索をおこなつた。 検索結果を次表に示す。

【表】 ＊ 放射性金属標識つき放射性診断剤の製造に
有用な組成物１mlあたりのスズ添加量
であり、イオン交換樹脂に吸着した第一スズ
イオン量より計算した値。
上記のクロマトグラムの検索の結果から、実施
例５に記載の方法で製造される放射性属標識つき
放射性診断剤の製造に有用な組成物中に加えられ
る第一スズイオンの量は、グルコソン―ビス（チ
オセミカルバゾン）10^-3モル濃度溶液１mlあたり
0.5μgから550μg（全実験範囲）において目的とす
る^99mTc−標識つき放射性診断剤を効率よく製造
し得る事が確認された。主成分の生成率を考慮す
るとき、第一スズイオン添加量は1μgから5.5μgが
より好ましい。 実施例11 放射性診断剤の動物体内分布とその動
態 実施例７記載の方法で製造された放射性診断剤
0.2ml（放射能として1mCiを含有）をとり、ネン
ブタール麻酔をほどこした複数の家兎の耳静脈よ
り、投与しただちにシンチレーシヨンカメラによ
る継続的な撮像をおこなつた。脳部および心臓
部、左腎部、肺部にROI（関心領域）を設定し、
脳部放射能と他の臓器部放射能の相対値を調べ
た。次表に放射能相対値算出結果を示す。

【表】 本実施例より明らかなように、本発明の放射性
診断剤は、投与後、ただちに脳血管障壁を通過し
て脳内に集積し、その集積の程度は、他臓器に比
して、極めて高い事が確認された。即ち、本発明
の放射性診断剤は投与後極めて短時間内に脳に移
行し、高濃度に集積する性質を有し、脳の描出、
動態検査を主目的とする核医学診断の用途に極め
て有用である。 実施例12 放射性金属標識つき放射性診断剤の毒
性 実施例６および実施例７に示した方法により得
られた放射性診断剤の放射能を適度に減衰させた
後、S.D.系雌雄ラツト各10匹の各群に対し、体重
100ｇあたり１mlを（予定している人投与量の300
倍に相当）、また、ICR系雌雄マウス各10匹の各
群に対し、体重10ｇあたり0.5ml（予定している
人体投与量の1500倍）をいずれも静脈内投与し
た。別に対照群として同種の各動物群に対して同
容量の生理食塩水を静脈内投与した。以上の各動
物を10日間飼育し、毎日体重変化を記録した。体
重変化において、放射性金属標識つき放射性診断
剤を投与した群と対照群との間には有意の差は認
められなかつた。10日の飼育観察の後、すべての
動物を解剖し、各臓器について異常の有無を観察
したが、異常を認めた動物はなかつた。すなわち
本発明の放射性診断剤は予定している人体投与量
の300ないし、1500倍を２種の実験動物に投与し
た場合においても、全く異常は認められなかつ
た。 以上の実施例を示して当発明を説明してきた
が、当業者はこれらの実施例が当発明を例示する
ために意図されたものでありその範囲をなんら制
限するものではないことを理解すべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： で表わされるグルコソン―ビス（チオセミカルバ
   ゾン）からなる、放射性診断剤用担体。 ２ 式： で表わされるグルコソン―ビス（チオセミカルバ
   ゾン）に放射性金属をキレート結合させてなる、
   放射性診断剤。