JPS6126887B2 - - Google Patents
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は赤血球の放射性テクネチウム標識を達
成するのに有用な、新しい、安定かつ低毒性の非
放射性標識用製剤に関する。 〔従来の技術〕 血管内に投与された際に、いかなる臓器にも摂
取されずに血液循環系内に留まる放射性物質の開
発は、心臓血液プールの体外観察、脳血管、末悄
血管の体外観察、また総血液循環系容積の決定な
どの医学的に有用な知見を得ることを目的として
核医学領域において多くの研究がなされてきた。
現在、この目的のためにヨード131で標識された
人血清アルブミン（131I―HSA）が広く使用され
ているが、ヨード131は半減期が約８日と長く、
β線を放出するために被検者に多量の放射線被曝
を与え、またそのγ線エネルギースペクトルは広
く普及している低エネルギー用ガンマカメラには
不適当であることが指摘されている。 テクネチウム―99mは約140KeVのγ―線のみ
を放出（β線をともなわない）し、短い半減期
（約６時間）で減衰する核種であり、体内投与用
診断用放射性核種としてきわめて適した特性を有
するために、近年、核医学領域においてその利用
が急速に増加しつつある。 131I―HSAに替えて99mTcで血液循環系を標識
しようとする試みが近年なされ、体外標識法によ
る99mTc―HSAや、同じく体外標識法による99m
Tc―赤血球などが報告された。しかしながら、99
ｍTc―HSAは標識率と体内での安定性に大きな問
題があり、また、体外標識法による99mTc―赤血
球では、採血―血球分離―第一スズ添加―過テク
ネチウム酸塩（99mTc）添加―反応―分離精製―
投与、という一連の操作の複雑さ、また操作中の
細菌汚染の可能性などのために、両者とも広く用
いられるまでには至つていない。 これに対して、体内において赤血球を99mTcで
標識しようとする試みがなされた。すなわち第一
スズをリン酸化合物キレートの形で含む注射液を
血管内に投与した後に過テクネチウム酸塩（99m
TcO4）を投与して赤血球を特異的に99mTcで標識
しようとするもので、手技の簡便さ、標識率の高
さ、標識後の安定性の高さなどの面から注目を集
めつつある。この方法では第一スズのリン酸化合
物キレートとしてスズ―ピロリン酸（Sn―
PPi）、スズ―エタン―１―ヒドロキシ―１、１
―ジホスホン酸（Sn―EHDP）、スズ―メチレン
ジホスホン酸（Sn―MDP）等が報告されている
が、Sn―PPiを使用した報告が最も多い。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明の目的は、これらの既報告製剤に優る赤
血球の体内99mTc標識を与えるに適した安定かつ
低毒性の新規な標識用製剤を提供することにあ
る。 〔問題を解決するための手段〕 本発明者らはピリドキサールまたはその塩、第
一スズ塩、およびα―アミノ酸を必須成分として
含有する組成物、特に該組成物の水溶液が上記の
目的に適した標識用製剤として有用であることを
発見した。すなわち、本発明の要旨はピリドキサ
ールまたはその塩、第一スズ塩、およびα―アミ
ノ酸を必須成分として含有する組成物からな非放
射性標識用製剤に存する。 本発明の製剤は、普通には、予めまたは用時水
溶液として調製し、この水溶液を血管内へ投与す
る。一旦水溶液として調製したものを凍結乾燥し
て粉末化したものは、水溶液として再調製するの
が容易である点で汎用される。なお、前記必須成
分を少なくとも二つの部分に分離した状態で調製
しておき、用時両者を混合しても良い。この場合
少なくともいずれか一つの部分を水溶液の状態で
調製しておくのが便利である。たとえば、ピリド
キサールまたはその塩と第一スズ塩の混合物を水
溶液または凍結乾燥粉末の状態で調整しておき、
これをα―アミノ酸の水溶液と混合して本発明の
非放射性標識用製剤を調製することは、最も好ま
しい実施態様の一つである。 ピリドキサールの塩とは、その無機酸または有
機酸の塩であつて具体的には塩酸、硝酸のような
一塩基性無機酸、硫酸、りん酸のような多塩基性
無機酸、酢酸、しゆう酸のような有機酸の塩を指
す。第一スズ塩とは、二価のスズイオンが形成す
る塩であり、具体的には例えば、塩素イオン、フ
ツ素イオンなどのハロゲン陰イオン、硫酸イオ
ン、硝酸イオンなどの複素無機酸残基イオン、ま
た、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン
などの有機酸残基イオンと形成する塩を言う。α
―アミノ酸とはカルボキシル基のα位にアミノ基
を有する天然または人工のＤ―もしくはＬ―アミ
ノ酸であり、人体に投与することを考慮すると
き、天然に存在するＬ―アミノ酸が望ましい。調
製にあたつては各成分の添加順序は本剤の形成に
なんら影響を与えるものではなく、任意の順序で
加えて混合することができる。調製された本剤の
PH値は、また任意の範囲において本剤の使用目的
に適するものであるが、望ましくはPHが８―９の
間にあるように例えば水酸化ナトリウムまたは塩
酸の添加により調製すべきである。 調製にあたつて、例えば、アスコルビン酸の如
き酸化防止作用をもつ化合物を安定化剤として添
加し、また、塩化ナトリウムのような等張化剤、
ベンジルアルコールのような保存剤を添加するこ
とは本剤の形成を何ら妨げるものではない。ピリ
ドキサールまたはその塩の添加モル数とα―アミ
ノ酸の添加モル数の比は0.3〜3.0の範囲内で任意
に変化させることは何ら本剤の形成を妨げるもの
ではないが、望ましいモル比は1.0である。 第一スズ塩の添加量は本剤の投与後に血管内に
投与される過テクネチウム酸塩のすべてを還元す
るのに充分な量であれば任意であるが、本剤の安
定性、および第一スズ塩の毒性を考慮するとき、
ピリドキサールまたはその塩の添加モル数に対し
て0.001〜0.01のモル比であることが望ましい。
濃度に関しては、ピリドキサールまたはその塩の
濃度は0.5ミリモル／以上であり充分に溶解し
て澄明な溶液を与えるような濃度の範囲内で任意
であるが、これに対して加えられる第一スズ塩の
量、また本剤の安定性を考慮するとき、望ましい
濃度は80〜100ミリモル／の範囲である。 さらに、必要に応じて本剤を凍結乾燥の形に製
することは本剤の使用目的の達成を防げるもので
はない。 〔発明の作用と効果〕 本発明の標識用製剤は次のような優れた作用効
果を示す点において赤血球の体内テクネチウム
（99mTc）標識にきわめて適したものと言うこと
が出来る： 製造後長期間にわたつて安定である。 本剤の適量を血管内に投与した後、99mTcを
過テクネチウム酸塩の形で含む水溶液を血管内
に投与するだけで簡便、かつ高収率に赤血球を
99mTcで標識することができる。 得られる99mTc標識赤血球は体内において十
分に安定である。 毒性が低い。 〔実施例〕 以下に実施例をあげながら本発明をさらに具体
的に説明する。 実施例 １ α―アミノ酸としてＬ―イソロイシンを用いて
安定化剤としてアスコルビン酸を用いた標識用
製剤（以下この製剤をSn―P.Ile.A.と略記す
る）の製造 無菌で発熱性物質を含まない水に、孔径0.22μ
ｍのフイルターを通して除菌したちつ素ガスを吹
きこんで溶存酸素を除去した。この水100mlにピ
リドキサール塩酸塩3665mg（18ミリモル）、無水
塩化第一スズ37.9mg（0.2ミリモル）および安定
化剤としてＬ―（＋）―アスコルビン剤70mg
（0.4ミリモル）をちつ素気流下無菌的に溶解させ
た。この溶液をＡ液とする。別に、無菌で発熱性
物質を含まず、かつ溶存酸素を除去した水の100
mlにＬ―イソロイシン2361mg（18ミリモル）、お
よび水酸化ナトリウム1440mg（36ミリモル）をち
つ素気流下、無菌的に溶解した。この溶液をＢ液
とする。次いでちつ素気流下でＡ液の全量とＢ液
の全量を混合し、目的とする標識用製剤、すなわ
ちSn―．Ile.A.を得た。このSn―P.Ile.A.をちつ
素気流下、孔径0.22μｍのフイルターを通して
2.0mlずつゴム栓付バイアルに充填した。本実施
例により得られるSn―P.Ile.A.のPHは８―９であ
り、溶液は黄色澄明である。 実施例 ２ Ｌ―インロイシン以外のアミノ酸を用いた標識
用製剤の製造 実施例１と同様の操作によつてＬ―イソロイシ
ンに替えて同モル量（18ミリモル）のＬ―ロイシ
ン、Ｌ―バリン、Ｌ―フエニルアラニン、Ｌ―ア
ラニン、Ｌ―グリシン、Ｌ―モノナトリウムグル
タミン酸を用いることによりそれぞれSn―P.
Leu.A.、Sn―P.Val.A.、Sn―P.Phe.A.、Sn―P.
Ala.A.、Sn―P.Gly.A.、Sn―P.Glu.A.の各標識
用製剤を得た。これらの製剤のPHは８―９であ
り、溶液は黄色澄明である。 実施例 ３ 実施例１および２で得られる標識用製剤の凍結
乾燥 実施例１で得られるSn―P.Ile.A.溶液を2.0ml
ずつ凍結乾燥用バイアルに分注し、凍結乾燥器を
用いて凍結乾燥した。凍結乾燥終了後ちつ素を用
いて大気圧に戻し、ちつ素気流下にてゴム栓をは
めた。実施例２で得られる各標識用製剤について
も同様に凍結乾燥ができた。 実施例 ４ 用時にSn―P.Ile.A.を調製するための組み合わ
せ製剤の製造。 実施例１中に記述した方法によつて得られたＡ
液をちつ素気流下、孔径0.22μｍのフイルターを
通して1.0mlずつ凍結乾燥用バイアルに分注し
た。これを凍結乾燥器を用いて凍結乾燥した。凍
結乾燥終了後ちつ素を用いて大気圧に戻し、ちつ
素気流下にてゴム栓をはめた。この製剤をSn―
P.A.と略記する。また、実施例１中に記述した
Ｂ液に無菌で発熱性物質を含まず、かつ溶存酸素
を除去した水100mlを加え、よく撹拌して２倍に
希釈した。この溶液をちつ素気流下0.22μｍのフ
イルターを通して2.5mlずつアンプルに充填し、
ちつ素気流下にて熔封した。この製剤をIle.と略
記する。使用に際してSn―P.A.に2.0mlのIle.を
加えることによつてSn―P.Ile.A.を得ることがで
きる。 実施例 ５ Ｌ―イソロイシン以外のα―アミノ酸を用いた
組み合わせ製剤の製造。 実施例４中に記述したＢ液の調製に際してＬ―
イソロイシンに替えて同モル量のＬ―ロイシン、
Ｌ―バリン、Ｌ―フエニルアラニン、Ｌ―アラニ
ン、Ｌ―グリシン、Ｌ―モノナトリウムグルタミ
ン酸を用いることにより、それぞれLeu.，Val.，
Phe.，Ala.，Gly.，Glu.の各製剤を得た。実施例
４中に記述したSn―P.A.にこれらそれぞれの2.0
mlを加えることにより、それぞれSn―P.Leu.A.
，Sn―P.Val.A.，Sn―P.Phe.A.，Sn―P.Ala.A.
，Sn―P.Gly.A.，Sn―P.Glu.A.を得ることがで
きる。 実施例 ６ 本発明の標識用製剤を用いた体内における赤血
球の放射性テクネチウム（99mTc）標識。 Sprague―Dawley系雌ラツト（体重145―175
ｇ）の尾静脈より本発明の標識用製剤を投与し
た。体重１Kgあたりの第一スズ〔Sn（II）〕の投
与量が20μｇになるように投与量を調節した（後
述）。一定時間（30分）経過後に反対側の尾静脈
から99mTcを過テクネチウム酸ナトリウムの形で
約0.5mCi含有する生理食塩水0.2mlを投与した。99
ｍTcの投与から１時間後に開腹し、ヘパリン処理
した注射器を用いて大動脈から５〜７mlの血液を
採取した。採取した血液のうち1.0mlをピペツト
を用いて放射能測定用バイアルに取りガンマ線測
定器を用いて計測した。計数値を別途調製した標
準試料の計数値と比較することによつて血液１ml
中に投与総99mTc放射能の何％（減衰補正済）が
存在するかを算出した。この値を％ID／mlBlood
（ID―Injected Dose）と表わす。ついで体重の
異なる動物についてのデータを比較するために、
この値を平均体重160ｇへ次式を用いて規格化
（normalize）した。 ％ID／mlBlood（norm） ＝〔％ID／mlBlood〕×Ｗ／１６０ ここでＷはラツトの体重（ｇ）である。 次いで残りの３〜５mlの血液を遠心分離器
（800×gr，20分）で血しようと血球部分に分離し
た。遠心分離後、ヘマトクリツト値（血液中の血
球成分の体積百分率，％Hct）を求め、さらに血
しようの1.0mlをピペツトを用いて放射能測定用
バイアルに取つた。この血しよう1.0mlと先述の
血液1.0mlの入つたバイアルをガンマ線測定器の
同一幾何学位置（同一計数効率位置）にて計数し
バツクグランドを差し引いたそれぞれの１分間正
味計数値Ｃ（plasma），Ｃ（blood）を求めた。
これらの値より次式を用いて血液中放射能の赤血
球中、血しよう中の分布百分率（それぞれ％／
RBC，％／Plasma）を算出した。（plasma―血
しよう，blood―血液，RBC―Red Blood Cells
―赤血球）。 ％／RBC＝100−〔％／plasma〕 さらに赤血球の１ml中に投与総放射能の何％が
存在するか〔％／ml RBC（norm）〕を次式によ
つて算出した。 ％ID／mlRBC（norm） ＝〔％mlBlood（norm）〕×〔％／ＲＢＣ〕／〔％／Ｈ
ｃｔ〕 また全赤血球中に投与総放射能の何％が存在す
るか〔％ID in whole RBC〕を全血量（ml）が
体重（ｇ）の6.5％であると仮定して次式により
算出した。 ％ID in whole RBC ＝〔％ID／mlBlood〕×Ｗ ×６．５／１００×〔％／ＲＢＣ〕／１００ ＝〔％ID／mlBlood（norm）〕×160 ×６．５／１００×〔％／ＲＢＣ〕／１００ 以上の実験方法を用いて本発明の製剤につき、
次の各項目の結果を得た。 (1) 本発明の標識用製剤７例を用いた体内赤血球
標識の結果を表―１に示した。
成するのに有用な、新しい、安定かつ低毒性の非
放射性標識用製剤に関する。 〔従来の技術〕 血管内に投与された際に、いかなる臓器にも摂
取されずに血液循環系内に留まる放射性物質の開
発は、心臓血液プールの体外観察、脳血管、末悄
血管の体外観察、また総血液循環系容積の決定な
どの医学的に有用な知見を得ることを目的として
核医学領域において多くの研究がなされてきた。
現在、この目的のためにヨード131で標識された
人血清アルブミン（131I―HSA）が広く使用され
ているが、ヨード131は半減期が約８日と長く、
β線を放出するために被検者に多量の放射線被曝
を与え、またそのγ線エネルギースペクトルは広
く普及している低エネルギー用ガンマカメラには
不適当であることが指摘されている。 テクネチウム―99mは約140KeVのγ―線のみ
を放出（β線をともなわない）し、短い半減期
（約６時間）で減衰する核種であり、体内投与用
診断用放射性核種としてきわめて適した特性を有
するために、近年、核医学領域においてその利用
が急速に増加しつつある。 131I―HSAに替えて99mTcで血液循環系を標識
しようとする試みが近年なされ、体外標識法によ
る99mTc―HSAや、同じく体外標識法による99m
Tc―赤血球などが報告された。しかしながら、99
ｍTc―HSAは標識率と体内での安定性に大きな問
題があり、また、体外標識法による99mTc―赤血
球では、採血―血球分離―第一スズ添加―過テク
ネチウム酸塩（99mTc）添加―反応―分離精製―
投与、という一連の操作の複雑さ、また操作中の
細菌汚染の可能性などのために、両者とも広く用
いられるまでには至つていない。 これに対して、体内において赤血球を99mTcで
標識しようとする試みがなされた。すなわち第一
スズをリン酸化合物キレートの形で含む注射液を
血管内に投与した後に過テクネチウム酸塩（99m
TcO4）を投与して赤血球を特異的に99mTcで標識
しようとするもので、手技の簡便さ、標識率の高
さ、標識後の安定性の高さなどの面から注目を集
めつつある。この方法では第一スズのリン酸化合
物キレートとしてスズ―ピロリン酸（Sn―
PPi）、スズ―エタン―１―ヒドロキシ―１、１
―ジホスホン酸（Sn―EHDP）、スズ―メチレン
ジホスホン酸（Sn―MDP）等が報告されている
が、Sn―PPiを使用した報告が最も多い。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明の目的は、これらの既報告製剤に優る赤
血球の体内99mTc標識を与えるに適した安定かつ
低毒性の新規な標識用製剤を提供することにあ
る。 〔問題を解決するための手段〕 本発明者らはピリドキサールまたはその塩、第
一スズ塩、およびα―アミノ酸を必須成分として
含有する組成物、特に該組成物の水溶液が上記の
目的に適した標識用製剤として有用であることを
発見した。すなわち、本発明の要旨はピリドキサ
ールまたはその塩、第一スズ塩、およびα―アミ
ノ酸を必須成分として含有する組成物からな非放
射性標識用製剤に存する。 本発明の製剤は、普通には、予めまたは用時水
溶液として調製し、この水溶液を血管内へ投与す
る。一旦水溶液として調製したものを凍結乾燥し
て粉末化したものは、水溶液として再調製するの
が容易である点で汎用される。なお、前記必須成
分を少なくとも二つの部分に分離した状態で調製
しておき、用時両者を混合しても良い。この場合
少なくともいずれか一つの部分を水溶液の状態で
調製しておくのが便利である。たとえば、ピリド
キサールまたはその塩と第一スズ塩の混合物を水
溶液または凍結乾燥粉末の状態で調整しておき、
これをα―アミノ酸の水溶液と混合して本発明の
非放射性標識用製剤を調製することは、最も好ま
しい実施態様の一つである。 ピリドキサールの塩とは、その無機酸または有
機酸の塩であつて具体的には塩酸、硝酸のような
一塩基性無機酸、硫酸、りん酸のような多塩基性
無機酸、酢酸、しゆう酸のような有機酸の塩を指
す。第一スズ塩とは、二価のスズイオンが形成す
る塩であり、具体的には例えば、塩素イオン、フ
ツ素イオンなどのハロゲン陰イオン、硫酸イオ
ン、硝酸イオンなどの複素無機酸残基イオン、ま
た、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン
などの有機酸残基イオンと形成する塩を言う。α
―アミノ酸とはカルボキシル基のα位にアミノ基
を有する天然または人工のＤ―もしくはＬ―アミ
ノ酸であり、人体に投与することを考慮すると
き、天然に存在するＬ―アミノ酸が望ましい。調
製にあたつては各成分の添加順序は本剤の形成に
なんら影響を与えるものではなく、任意の順序で
加えて混合することができる。調製された本剤の
PH値は、また任意の範囲において本剤の使用目的
に適するものであるが、望ましくはPHが８―９の
間にあるように例えば水酸化ナトリウムまたは塩
酸の添加により調製すべきである。 調製にあたつて、例えば、アスコルビン酸の如
き酸化防止作用をもつ化合物を安定化剤として添
加し、また、塩化ナトリウムのような等張化剤、
ベンジルアルコールのような保存剤を添加するこ
とは本剤の形成を何ら妨げるものではない。ピリ
ドキサールまたはその塩の添加モル数とα―アミ
ノ酸の添加モル数の比は0.3〜3.0の範囲内で任意
に変化させることは何ら本剤の形成を妨げるもの
ではないが、望ましいモル比は1.0である。 第一スズ塩の添加量は本剤の投与後に血管内に
投与される過テクネチウム酸塩のすべてを還元す
るのに充分な量であれば任意であるが、本剤の安
定性、および第一スズ塩の毒性を考慮するとき、
ピリドキサールまたはその塩の添加モル数に対し
て0.001〜0.01のモル比であることが望ましい。
濃度に関しては、ピリドキサールまたはその塩の
濃度は0.5ミリモル／以上であり充分に溶解し
て澄明な溶液を与えるような濃度の範囲内で任意
であるが、これに対して加えられる第一スズ塩の
量、また本剤の安定性を考慮するとき、望ましい
濃度は80〜100ミリモル／の範囲である。 さらに、必要に応じて本剤を凍結乾燥の形に製
することは本剤の使用目的の達成を防げるもので
はない。 〔発明の作用と効果〕 本発明の標識用製剤は次のような優れた作用効
果を示す点において赤血球の体内テクネチウム
（99mTc）標識にきわめて適したものと言うこと
が出来る： 製造後長期間にわたつて安定である。 本剤の適量を血管内に投与した後、99mTcを
過テクネチウム酸塩の形で含む水溶液を血管内
に投与するだけで簡便、かつ高収率に赤血球を
99mTcで標識することができる。 得られる99mTc標識赤血球は体内において十
分に安定である。 毒性が低い。 〔実施例〕 以下に実施例をあげながら本発明をさらに具体
的に説明する。 実施例 １ α―アミノ酸としてＬ―イソロイシンを用いて
安定化剤としてアスコルビン酸を用いた標識用
製剤（以下この製剤をSn―P.Ile.A.と略記す
る）の製造 無菌で発熱性物質を含まない水に、孔径0.22μ
ｍのフイルターを通して除菌したちつ素ガスを吹
きこんで溶存酸素を除去した。この水100mlにピ
リドキサール塩酸塩3665mg（18ミリモル）、無水
塩化第一スズ37.9mg（0.2ミリモル）および安定
化剤としてＬ―（＋）―アスコルビン剤70mg
（0.4ミリモル）をちつ素気流下無菌的に溶解させ
た。この溶液をＡ液とする。別に、無菌で発熱性
物質を含まず、かつ溶存酸素を除去した水の100
mlにＬ―イソロイシン2361mg（18ミリモル）、お
よび水酸化ナトリウム1440mg（36ミリモル）をち
つ素気流下、無菌的に溶解した。この溶液をＢ液
とする。次いでちつ素気流下でＡ液の全量とＢ液
の全量を混合し、目的とする標識用製剤、すなわ
ちSn―．Ile.A.を得た。このSn―P.Ile.A.をちつ
素気流下、孔径0.22μｍのフイルターを通して
2.0mlずつゴム栓付バイアルに充填した。本実施
例により得られるSn―P.Ile.A.のPHは８―９であ
り、溶液は黄色澄明である。 実施例 ２ Ｌ―インロイシン以外のアミノ酸を用いた標識
用製剤の製造 実施例１と同様の操作によつてＬ―イソロイシ
ンに替えて同モル量（18ミリモル）のＬ―ロイシ
ン、Ｌ―バリン、Ｌ―フエニルアラニン、Ｌ―ア
ラニン、Ｌ―グリシン、Ｌ―モノナトリウムグル
タミン酸を用いることによりそれぞれSn―P.
Leu.A.、Sn―P.Val.A.、Sn―P.Phe.A.、Sn―P.
Ala.A.、Sn―P.Gly.A.、Sn―P.Glu.A.の各標識
用製剤を得た。これらの製剤のPHは８―９であ
り、溶液は黄色澄明である。 実施例 ３ 実施例１および２で得られる標識用製剤の凍結
乾燥 実施例１で得られるSn―P.Ile.A.溶液を2.0ml
ずつ凍結乾燥用バイアルに分注し、凍結乾燥器を
用いて凍結乾燥した。凍結乾燥終了後ちつ素を用
いて大気圧に戻し、ちつ素気流下にてゴム栓をは
めた。実施例２で得られる各標識用製剤について
も同様に凍結乾燥ができた。 実施例 ４ 用時にSn―P.Ile.A.を調製するための組み合わ
せ製剤の製造。 実施例１中に記述した方法によつて得られたＡ
液をちつ素気流下、孔径0.22μｍのフイルターを
通して1.0mlずつ凍結乾燥用バイアルに分注し
た。これを凍結乾燥器を用いて凍結乾燥した。凍
結乾燥終了後ちつ素を用いて大気圧に戻し、ちつ
素気流下にてゴム栓をはめた。この製剤をSn―
P.A.と略記する。また、実施例１中に記述した
Ｂ液に無菌で発熱性物質を含まず、かつ溶存酸素
を除去した水100mlを加え、よく撹拌して２倍に
希釈した。この溶液をちつ素気流下0.22μｍのフ
イルターを通して2.5mlずつアンプルに充填し、
ちつ素気流下にて熔封した。この製剤をIle.と略
記する。使用に際してSn―P.A.に2.0mlのIle.を
加えることによつてSn―P.Ile.A.を得ることがで
きる。 実施例 ５ Ｌ―イソロイシン以外のα―アミノ酸を用いた
組み合わせ製剤の製造。 実施例４中に記述したＢ液の調製に際してＬ―
イソロイシンに替えて同モル量のＬ―ロイシン、
Ｌ―バリン、Ｌ―フエニルアラニン、Ｌ―アラニ
ン、Ｌ―グリシン、Ｌ―モノナトリウムグルタミ
ン酸を用いることにより、それぞれLeu.，Val.，
Phe.，Ala.，Gly.，Glu.の各製剤を得た。実施例
４中に記述したSn―P.A.にこれらそれぞれの2.0
mlを加えることにより、それぞれSn―P.Leu.A.
，Sn―P.Val.A.，Sn―P.Phe.A.，Sn―P.Ala.A.
，Sn―P.Gly.A.，Sn―P.Glu.A.を得ることがで
きる。 実施例 ６ 本発明の標識用製剤を用いた体内における赤血
球の放射性テクネチウム（99mTc）標識。 Sprague―Dawley系雌ラツト（体重145―175
ｇ）の尾静脈より本発明の標識用製剤を投与し
た。体重１Kgあたりの第一スズ〔Sn（II）〕の投
与量が20μｇになるように投与量を調節した（後
述）。一定時間（30分）経過後に反対側の尾静脈
から99mTcを過テクネチウム酸ナトリウムの形で
約0.5mCi含有する生理食塩水0.2mlを投与した。99
ｍTcの投与から１時間後に開腹し、ヘパリン処理
した注射器を用いて大動脈から５〜７mlの血液を
採取した。採取した血液のうち1.0mlをピペツト
を用いて放射能測定用バイアルに取りガンマ線測
定器を用いて計測した。計数値を別途調製した標
準試料の計数値と比較することによつて血液１ml
中に投与総99mTc放射能の何％（減衰補正済）が
存在するかを算出した。この値を％ID／mlBlood
（ID―Injected Dose）と表わす。ついで体重の
異なる動物についてのデータを比較するために、
この値を平均体重160ｇへ次式を用いて規格化
（normalize）した。 ％ID／mlBlood（norm） ＝〔％ID／mlBlood〕×Ｗ／１６０ ここでＷはラツトの体重（ｇ）である。 次いで残りの３〜５mlの血液を遠心分離器
（800×gr，20分）で血しようと血球部分に分離し
た。遠心分離後、ヘマトクリツト値（血液中の血
球成分の体積百分率，％Hct）を求め、さらに血
しようの1.0mlをピペツトを用いて放射能測定用
バイアルに取つた。この血しよう1.0mlと先述の
血液1.0mlの入つたバイアルをガンマ線測定器の
同一幾何学位置（同一計数効率位置）にて計数し
バツクグランドを差し引いたそれぞれの１分間正
味計数値Ｃ（plasma），Ｃ（blood）を求めた。
これらの値より次式を用いて血液中放射能の赤血
球中、血しよう中の分布百分率（それぞれ％／
RBC，％／Plasma）を算出した。（plasma―血
しよう，blood―血液，RBC―Red Blood Cells
―赤血球）。 ％／RBC＝100−〔％／plasma〕 さらに赤血球の１ml中に投与総放射能の何％が
存在するか〔％／ml RBC（norm）〕を次式によ
つて算出した。 ％ID／mlRBC（norm） ＝〔％mlBlood（norm）〕×〔％／ＲＢＣ〕／〔％／Ｈ
ｃｔ〕 また全赤血球中に投与総放射能の何％が存在す
るか〔％ID in whole RBC〕を全血量（ml）が
体重（ｇ）の6.5％であると仮定して次式により
算出した。 ％ID in whole RBC ＝〔％ID／mlBlood〕×Ｗ ×６．５／１００×〔％／ＲＢＣ〕／１００ ＝〔％ID／mlBlood（norm）〕×160 ×６．５／１００×〔％／ＲＢＣ〕／１００ 以上の実験方法を用いて本発明の製剤につき、
次の各項目の結果を得た。 (1) 本発明の標識用製剤７例を用いた体内赤血球
標識の結果を表―１に示した。
【表】
【表】
比較のために既に報告されているSn―PPiを
同一条件下に使用した結果も表―１に示した。
この例ではそれぞれの標識用製剤をラツトの体
重１Kgあたり20μｇのスズイオン量となる様に
投与し、30分後に99mTcO４を投与し、その後
１時間で採血した。後述するように20μg/Kg
の量の第一スズ量において赤血球標識率は各標
識用製剤について一定最高値に達している。表
―１から明らかなごとく本発明のいずれの標識
用製剤を用いても、％ID in whole RBC値に
おいて90％以上の標識率を示した。 これらの結果から、当業者は本発明にかかる
一連の標識用製剤が99mTcによる体内赤血球標
識において極めてすぐれた性質を有することを
容易に理解することができるはずである。 (2) 次に本発明の標識用製剤の代表例として、
Sn―P.Ile.A.についてその投与量と赤血球体内
標識率の関係を表―２に示した。
同一条件下に使用した結果も表―１に示した。
この例ではそれぞれの標識用製剤をラツトの体
重１Kgあたり20μｇのスズイオン量となる様に
投与し、30分後に99mTcO４を投与し、その後
１時間で採血した。後述するように20μg/Kg
の量の第一スズ量において赤血球標識率は各標
識用製剤について一定最高値に達している。表
―１から明らかなごとく本発明のいずれの標識
用製剤を用いても、％ID in whole RBC値に
おいて90％以上の標識率を示した。 これらの結果から、当業者は本発明にかかる
一連の標識用製剤が99mTcによる体内赤血球標
識において極めてすぐれた性質を有することを
容易に理解することができるはずである。 (2) 次に本発明の標識用製剤の代表例として、
Sn―P.Ile.A.についてその投与量と赤血球体内
標識率の関係を表―２に示した。
【表】
この表から明らかなごとく10〜20μg/Kgの
第一スズをSn―P.Ile.A.の形で投与することに
よつて高収率な赤血球標識が達成された。実施
例２に示したSn―P.Ile.A.以外の標識用製剤に
ついても、同様の結果が得られた。 これらの実施例によつて本発明の標識用製剤
を用いることにより体内において極めて簡便に
99mTcで赤血球を標識し得ることを示した。 実施例 ７ 本発明の標識用製剤の安定性 (1) 溶液状態での安定性 実施例１によつて製造されたSn―P.Ile.A.を４
〜８℃において50および100日間保存し、これを
用いて実施例６中に記述した方法によつて99mTc
による体内赤血球標識を行なつた。得られた結果
を表―３に示した。この表から明らかなように、
溶液状態のSn―P.Ile.A.は製造直後から100日後
までの試験において何ら劣化の徴候を示さず、極
めて安定であることが理解される。 実施例２に示した他の６種の標識用製剤を含む
多くの本発明の標識用製剤も溶液状態において同
様に安定であることが確認された。
第一スズをSn―P.Ile.A.の形で投与することに
よつて高収率な赤血球標識が達成された。実施
例２に示したSn―P.Ile.A.以外の標識用製剤に
ついても、同様の結果が得られた。 これらの実施例によつて本発明の標識用製剤
を用いることにより体内において極めて簡便に
99mTcで赤血球を標識し得ることを示した。 実施例 ７ 本発明の標識用製剤の安定性 (1) 溶液状態での安定性 実施例１によつて製造されたSn―P.Ile.A.を４
〜８℃において50および100日間保存し、これを
用いて実施例６中に記述した方法によつて99mTc
による体内赤血球標識を行なつた。得られた結果
を表―３に示した。この表から明らかなように、
溶液状態のSn―P.Ile.A.は製造直後から100日後
までの試験において何ら劣化の徴候を示さず、極
めて安定であることが理解される。 実施例２に示した他の６種の標識用製剤を含む
多くの本発明の標識用製剤も溶液状態において同
様に安定であることが確認された。
【表】
(2) 凍結乾燥状態での安定性
実施例―３によつて製造されたSn―P.Ile.A.の
凍結乾燥品を４〜８℃で100および200日間保存
し、これを用いて実施例６中に記述した方法によ
つて99mTcによる体内赤血球標識を行なつた。得
られた結果を表―４に示す。
凍結乾燥品を４〜８℃で100および200日間保存
し、これを用いて実施例６中に記述した方法によ
つて99mTcによる体内赤血球標識を行なつた。得
られた結果を表―４に示す。
【表】
凍結乾燥品は使用直前に2.0mlの注射用蒸留水
を加えて溶解し、実験に供した。表―４から明ら
かなように凍結乾燥状態のSn―P.Ile.A.は製造直
後から200日後までの試験において何ら劣化の徴
候を示さず、極めて安定であることが理解され
る。 実施例３に示した他の６種の標識用製剤を含む
多くの本発明の標識用製剤についても同様に凍結
乾燥状態における安定性が確認された。 (3) 組み合わせ製剤の安定性 実施例４によつて製造されたSn―P.A.および
Ile.の組み合わせ製剤を４〜８℃において100およ
び200日間保存し、使用直前にIie.の2.0mlをSn―
P.A.に加えてSn―P.Ile.A.を調製した。これを用
いて実施例６中に記述した方法によつて99mTcに
よる体内赤血球標識を行なつた。得られた結果を
表―５に示す。この表から明らかなようにSn―
P.A.およびIie.の組み合わせ製剤は製造後200日
までの試験において何ら劣化の徴候を示さず、極
めて安定であることが理解される。
を加えて溶解し、実験に供した。表―４から明ら
かなように凍結乾燥状態のSn―P.Ile.A.は製造直
後から200日後までの試験において何ら劣化の徴
候を示さず、極めて安定であることが理解され
る。 実施例３に示した他の６種の標識用製剤を含む
多くの本発明の標識用製剤についても同様に凍結
乾燥状態における安定性が確認された。 (3) 組み合わせ製剤の安定性 実施例４によつて製造されたSn―P.A.および
Ile.の組み合わせ製剤を４〜８℃において100およ
び200日間保存し、使用直前にIie.の2.0mlをSn―
P.A.に加えてSn―P.Ile.A.を調製した。これを用
いて実施例６中に記述した方法によつて99mTcに
よる体内赤血球標識を行なつた。得られた結果を
表―５に示す。この表から明らかなようにSn―
P.A.およびIie.の組み合わせ製剤は製造後200日
までの試験において何ら劣化の徴候を示さず、極
めて安定であることが理解される。
【表】
実施例５に示した他の６種の標識用製剤を含む
多くの本発明の組み合わせ製剤についても同様に
安定性が確認された。 実施例 ８ 本発明の標識用製剤の毒性 実施例１および２に示した方法によつて水以外
の名物質を５倍量用いることにより実施例１およ
び２で得られる７種の標識用製剤の５倍の濃度の
溶液を調製した。この各溶液をSprague―
Dawley系雄ラツト10匹、同雌ラツト10匹、ICR
系雄マウス10匹、同雌マウス10匹の各群に対し、
体重100gあたりの0.5mlを（予定している人体投
与量の約1000倍一単位体重あたり一に相当）、ま
たHarhtley系モルモツト雌雄各10匹、家兎雌雄各
10羽の各群に対して体重100gあたり0.25ml（予定
している人体投与量の約500倍―単位体重あたり
一に相当）をいずれも静脈内投与した。別に対照
群として同数の動物群に対して、同容量の生理食
塩水を静脈内投与した。以上の動物を10日間飼育
観察し、毎日体重変化を記録した。 以上の毒性試験の結果、外観観察、体重変化に
おいて各標識用製剤を投与した動物群と、対照群
の間に有意な差は認められなかつた。10日間の飼
育観察の後、すべての動物を解剖し、各臓器につ
いて組織学的な異常の有無を検索したが、異常を
認めた動物はいなかつた。 以上の毒性実験から本発明の標識用製剤は、単
位体重あたり予定している人体投与量の500ない
し1000倍を４種の実験動物（いずれも雌雄両性）
に投与した場合においてもまつたく異常を認め
ず、その毒性は極めて低いものであることが確認
された。 以上、実施例を示して本発明を説明してきた
が、当業者は、これらの実施例が本発明を例示
し、説明するために意図されたものであり、その
範囲を何ら制限するものではないことを理解すべ
きである。
多くの本発明の組み合わせ製剤についても同様に
安定性が確認された。 実施例 ８ 本発明の標識用製剤の毒性 実施例１および２に示した方法によつて水以外
の名物質を５倍量用いることにより実施例１およ
び２で得られる７種の標識用製剤の５倍の濃度の
溶液を調製した。この各溶液をSprague―
Dawley系雄ラツト10匹、同雌ラツト10匹、ICR
系雄マウス10匹、同雌マウス10匹の各群に対し、
体重100gあたりの0.5mlを（予定している人体投
与量の約1000倍一単位体重あたり一に相当）、ま
たHarhtley系モルモツト雌雄各10匹、家兎雌雄各
10羽の各群に対して体重100gあたり0.25ml（予定
している人体投与量の約500倍―単位体重あたり
一に相当）をいずれも静脈内投与した。別に対照
群として同数の動物群に対して、同容量の生理食
塩水を静脈内投与した。以上の動物を10日間飼育
観察し、毎日体重変化を記録した。 以上の毒性試験の結果、外観観察、体重変化に
おいて各標識用製剤を投与した動物群と、対照群
の間に有意な差は認められなかつた。10日間の飼
育観察の後、すべての動物を解剖し、各臓器につ
いて組織学的な異常の有無を検索したが、異常を
認めた動物はいなかつた。 以上の毒性実験から本発明の標識用製剤は、単
位体重あたり予定している人体投与量の500ない
し1000倍を４種の実験動物（いずれも雌雄両性）
に投与した場合においてもまつたく異常を認め
ず、その毒性は極めて低いものであることが確認
された。 以上、実施例を示して本発明を説明してきた
が、当業者は、これらの実施例が本発明を例示
し、説明するために意図されたものであり、その
範囲を何ら制限するものではないことを理解すべ
きである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ピリドキサールまたはその塩、第一スズ塩、
およびα―アミノ酸を必須成分として含有する組
成物からなる生体内において赤血球を放射性テク
ネチウムで標識するために使用する非放射性標識
用製剤。 ２ 組成物が水溶液の状態にある特許請求の範囲
第１項記載の製剤。 ３ 組成物が凍結乾燥粉末の状態にある特許請求
の範囲第１項記載の製剤。 ４ 必須成分が少なくとも二つの部分に分離され
ており、用時これらを混合して特許請求の範囲第
１項記載の製剤。 ５ 少なくとも１つの部分が水溶液の状態にある
特許請求の範囲第４記載の製剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14395678A JPS5569517A (en) | 1978-11-20 | 1978-11-20 | Labelling preparation for labelling of erythrocytes with radio-active technetium |
| EP79104536A EP0011301A1 (en) | 1978-11-20 | 1979-11-16 | Composition and method for labelling red blood cells with radioactive technetium; process and kit for preparing the composition |
| CA340,133A CA1133812A (en) | 1978-11-20 | 1979-11-19 | Composition for labeling of red blood cells with radioactive technetium |
| US06/095,789 US4313928A (en) | 1978-11-20 | 1979-11-19 | Composition for labeling of red blood cells with radioactive technetium |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14395678A JPS5569517A (en) | 1978-11-20 | 1978-11-20 | Labelling preparation for labelling of erythrocytes with radio-active technetium |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5569517A JPS5569517A (en) | 1980-05-26 |
| JPS6126887B2 true JPS6126887B2 (ja) | 1986-06-23 |
Family
ID=15350954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14395678A Granted JPS5569517A (en) | 1978-11-20 | 1978-11-20 | Labelling preparation for labelling of erythrocytes with radio-active technetium |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4313928A (ja) |
| EP (1) | EP0011301A1 (ja) |
| JP (1) | JPS5569517A (ja) |
| CA (1) | CA1133812A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE112020004313T5 (de) | 2019-09-11 | 2022-06-15 | Ngk Insulators, Ltd. | Verfahren zur Herstellung einer Kristallschicht eines Nitrids der Gruppe 13 und Impfkristallsubstrat |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4504462A (en) * | 1982-06-10 | 1985-03-12 | Mallinckrodt, Inc. | Process for making a lyophilized product for use in skeletal imaging |
| US4504463A (en) * | 1982-06-10 | 1985-03-12 | Mallinckrodt, Inc. | Process for making a lyophilized product for use in skeletal imaging |
| US4443426A (en) * | 1982-06-14 | 1984-04-17 | Yale University | Blood agent |
| US4574079A (en) * | 1983-05-27 | 1986-03-04 | Gavras Haralambos P | Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites |
| DE3331159A1 (de) * | 1983-08-30 | 1985-03-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | N-(4-aminobenzoyl)-aminodicarbonsaeuren zur stabilisierung von technetium-99m-praeparaten, stabilisierte injektionspraeparate und verfahren zu ihrer herstellung |
| WO1985003231A1 (en) * | 1984-01-23 | 1985-08-01 | Institutt For Energiteknikk | TECHNETIUM-99m COMPOSITION FOR LABELLING PROTEINACEOUS MATERIAL AND METHOD |
| US4755375A (en) * | 1984-01-27 | 1988-07-05 | Associated Universities, Inc. | Method and kit for the selective labeling of red blood cells in whole blood with TC-99M |
| JPS61103841A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | 放射性テクネチウム標識に供する安定な塩化第一スズ組成物 |
| US5130431A (en) * | 1987-05-08 | 1992-07-14 | Salutar, Inc. | Dipyriodoxyl phosphate chelating compound intermediates |
| AR246956A1 (es) | 1987-05-08 | 1994-10-31 | Salutar Inc | Compuesto quelante, un intermediario para preparar el mismo, y un procedimiento para preparar una composicion de medio de contraste. |
| US4992555A (en) * | 1987-05-08 | 1991-02-12 | Salutar, Inc. | Certain dipyridylphosphate chelatable compounds capable of forming metal ion chelates |
| US5091169A (en) * | 1987-05-08 | 1992-02-25 | Salutar, Inc. | Dipyridoxyl phosphate NMRI contrast agent compositions |
| US4992554A (en) * | 1987-05-08 | 1991-02-12 | Salutar, Inc. | Dipyridoxyl phosphate chelating compounds |
| ATE80022T1 (de) * | 1988-06-07 | 1992-09-15 | Daxor Corp | Automatisierte vielfachpunkt-analysevorrichtung fuer das blutvolumen. |
| US20100196272A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Neoprobe Corporation | Compositions for radiolabeling diethylenetriaminepentaacetic acid (dtpa)-dextran |
| US9002656B2 (en) | 2011-10-17 | 2015-04-07 | Daxor Corporation | Automated total body albumin analyzer |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5252427A (en) * | 1975-10-24 | 1977-04-27 | Yoshimasa Okumura | Execution method of smoke preventive vertical wall |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3988429A (en) * | 1975-04-16 | 1976-10-26 | The United States Of America As Represented By The United States Energy Research And Development Administration | Kit for the rapid preparation of 99m Tc red blood cells |
| JPS53148541A (en) * | 1977-05-07 | 1978-12-25 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Radioactive diagnostic agent labelled by technesiumm99m |
-
1978
- 1978-11-20 JP JP14395678A patent/JPS5569517A/ja active Granted
-
1979
- 1979-11-16 EP EP79104536A patent/EP0011301A1/en not_active Withdrawn
- 1979-11-19 CA CA340,133A patent/CA1133812A/en not_active Expired
- 1979-11-19 US US06/095,789 patent/US4313928A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5252427A (en) * | 1975-10-24 | 1977-04-27 | Yoshimasa Okumura | Execution method of smoke preventive vertical wall |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE112020004313T5 (de) | 2019-09-11 | 2022-06-15 | Ngk Insulators, Ltd. | Verfahren zur Herstellung einer Kristallschicht eines Nitrids der Gruppe 13 und Impfkristallsubstrat |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5569517A (en) | 1980-05-26 |
| EP0011301A1 (en) | 1980-05-28 |
| CA1133812A (en) | 1982-10-19 |
| US4313928A (en) | 1982-02-02 |
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