JPS6135972B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は肝胆道系の描出および動態検査を目的
とした用途に有用な、新しい、安定かつ低毒性の
テクネチウム−99ｍ標識つき放射性診断剤に関す
るものである。すなわち、本発明はピリドキサー
ルまたはその塩、第一スズ塩および親水性の側鎖
を含まないα−アミノ酸を水に溶解させてなる非
放射性キヤリアに関するものであり、また他の点
からは、ピリドキサールまたはその塩、第一スズ
塩および親水性の側鎖を含まないα−アミノ酸を
水に溶解させてなる非放射性キヤリアを、過テク
ネチウム酸塩の形でテクネチウム−99ｍを含有す
る水溶液と混合してなるテクネチウム標識つき放
射性診断剤に関するものである。 肝胆道系の非侵襲的動態検査を目的として、従
来ヨード−131で標識されたブロモスルホフタレ
イン（¹³¹I−BSP）やローズベンガル（¹³¹I−
RB）などの放射性診断剤が用いられてきたが、
ヨード−131は、半減期が約８日と長く、β−線
を放出するために、被検者に、多量の放射線被曝
を与えることが指摘されている。 テクネチウム−99ｍは約140KeVのγ−線のみ
を放出（β−線をともなわない）し、短い半減期
（６時間）で減衰する核種であり、体内投与用放
射性診断剤用核種としてきわめて適した特性を持
つために、近年、診断医学の分野において、その
利用が急速に増大しつつある。¹³¹I−BSPや¹³¹I−
RBに替えて、テクネチウム−99ｍで標識された
肝胆道系診断用製剤を得ようとする試みがなさ
れ、Tc−ペニシラミン、⁹⁹mTc−２−メルカプト
イソ酪酸、⁹⁹mTc−Ｎ−（２・６−ジメチルフエ
ニルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸などが報
告されている。しかしながら、これらの製剤は、
肝臓から胆のうへの移行速度、製剤の安定性およ
び毒性などの面で多くの問題点が指摘され、必ず
しもこの方面への利用に関して満足すべきものと
は言い難い。 本発明の目的は、肝胆道系の動態検査に十分に
適した安定かつ低毒性の新しいテクネチウム−99
ｍ標識つき放射性診断剤を提供することにある。
本発明者らは、ピリドキサールまたはその塩、第
一スズ塩および親水性の側鎖を含まないα−アミ
ノ酸を水に溶解させることにより、上記の目的に
適した非放射性キヤリアを製造し得ることを発見
した。次いで、この非放射性キヤリアを、過テク
ネチウム酸塩の形でテクネチウム−99ｍを含有す
る水溶液と接触させる事により、上記の目的に適
したテクネチウム−99ｍ標識つき放射性診断剤を
製造し得ることを発見した。 本発明の方法により製造される非放射性キヤリ
アおよびテクネチウム−99ｍ標識つき放射性診断
剤は、次の各点において肝胆道系の動態検査にき
わめて適したものである。 まず非放射性キヤリアについては、 ａ 製造後長期間にわたつて安定である。 ｂ 過テクネチウム酸塩の形でテクネチウム−99
ｍを含む水溶液と接触させる操作だけで簡便に
テクネチウム−99ｍ標識つき放射性診断剤を調
製することができる。 ｃ 毒性が低い。 テクネチウム−99ｍ標識つき放射性診断剤につ
いては、 ａ 製造後、充分な時間安定である。 ｂ テクネチウム−99ｍの標識は98％以上ときわ
めて高い。 ｃ 血管内に投与されたとき、まずきわめてすみ
やかに肝臓にとりこまれ、ついですみやかに胆
のうへ移行、続いて胆道を経由して小腸にすみ
やかに移行するので、これまでに報告された他
のいかなる同目的診断剤を用いた時間よりも短
時間で検査目的を達することが可能である。 ｄ ヨード−131標識つき製剤に比して、被検者
の放射線被曝を軽減することができる。 ｅ 毒性が低い。 本発明の実施について具体的に説明すると下記
のようになる。まず非放射性キヤリアについてで
あるが、ピリドキサールの塩とは、その無機酸ま
たは有機酸の塩であつて具体的には塩酸、硝酸の
ような一塩基性無機酸、硫酸、りん酸のような多
塩基性無機酸、酢酸、しゆう酸のような有機酸の
塩を示す。第一スズ塩とは、二価のスズイオンが
形成する塩であつて、具体的には例えば、塩素イ
オン、フツ素イオンなどハロゲン陰イオン、硫酸
イオン、硝酸イオンなど複素無機酸残基イオン、
また、酢酸イオン、クエン酸イオンなど有機酸残
基イオンと形成する塩を言う。また親水性の側鎖
を含まないα−アミノ酸とは、脂肪族または芳香
族系のα−アミノ酸であつて、α−アミノ酸の構
成要件であるカルボキシル基およびアミノ基以外
にその側鎖に親水性の残基を含有しないようなα
−アミノ酸を言い、また親水性の側鎖とは、その
導入によつて、もとのα−アミノ酸の水に対する
溶解度の増大せしめるような残基を含有する側鎖
を言い、具体的には、カルボキシル基、ヒドロキ
シル基、メルカプト基または、アミノ基などを含
む側鎖が包含される。調製にあたつては、各成分
の添加順序は本剤の形成になんら影響を与えるも
のではなく、任意の順序で加えて混合することが
でき、調製された非放射性キヤリアのPH値は、ま
た任意の範囲において本剤の形成を妨げるもので
はないが、PHが８〜９の範囲にあるように、例え
ば水酸化ナトリウムまたは塩酸の添加により調製
されることが望ましい。調製にあたつて、例え
ば、アスコルビン酸の如き酸化防止作用を持つ化
合物を安定化剤と添加し、また、塩化ナトリウム
のような等張化剤、ベンジルアルコールのような
保存剤を添加することは本非放射性キヤリアの形
成をなんら妨げるものではない。ピリドキサール
またはその塩の添加モル数と、親水性側鎖を含ま
ないα−アミノ酸の添加モル数の比は0.3〜３の
範囲で任意に変化させることはなんら非放射性キ
ヤリアの形成を妨げるものではないが、望ましい
モル比は１であり、第一スズ塩の添加量は、テク
ネチウム−99ｍ標識つき放射性診断剤の調製にお
いて、過テクネチウム酸塩の形で含有されるテク
ネチウム−99ｍを還元するに充分な量であれば任
意であるが、非放射性キヤリアおよびテクネチウ
ム−99ｍ標識つき放射性診断剤の安定性および第
一スズ塩の毒性を考慮するとき、ピリドキサール
またはその塩の添加モル数に対して0.001〜0.01
のモル比であることが望ましい。濃度に関して言
えば、ピリドキサールまたはその塩の濃度20ｍ
以上であり、充分に溶解して澄明な溶液を与える
ような濃度の範囲内で任意であるが、望ましい濃
度は80ｍ〜100ｍの範囲である。 次にテクネチウム−99ｍ標識つき放射性診断剤
についてであるが、非放射性キヤリアと接触させ
る過テクネチウム酸塩の形でテクネチウム−99ｍ
を含有する水溶液中にベンジルアルコールのよう
な保存剤および塩化ナトリウムのような等張剤が
含有されていることは、なんらテクネチウム−99
ｍ標識つき放射性診断剤の形成を妨げるものでは
ない。また、過テクネチウム酸塩の形でテクネチ
ウム−99ｍを含有する水溶液の放射能濃度は任意
であるが、患者に投与して肝胆道系診断をおこな
うのに充分な放射能濃度であることが望ましいの
は言うまでもない。 以下に実施例をあげながら本発明をさらに具体
的に説明する。 実施例 １ ピリドキサール塩酸塩、塩化第一スズ、バリン
を用い、安定化剤としてアスコルビン酸を加え
た非放射性キヤリア（以下この非放射性キヤリ
アをP.V.Sn.Aと略記する）の製造 無菌で発熱性物質を含まない水に、0.22μｍ孔
径のフイルターを通して除菌したちつ素ガスを吹
きこんで溶存酸素を除いた。この水100mlにピリ
ドキサール塩酸塩3665mg（18mmole）、無水塩化第
一スズ15.2mg（0.08mmole）および安定化剤として
Ｌ（＋）アスコルビン酸70mg（0.4mmole）をちつ
素気流下に無菌的に溶解させた。この溶液をＡ液
とする。別に、無菌で発熱性物質を含まず、かつ
溶存酸素を除去した水100mlにＬ−バリンのナト
リウム塩2504mg（18mmole）およびPH調整剤とし
て水酸化ナトリウム720mg（18mmole）をちつ素気
流下、無菌的に溶解した。この溶液をＢ液とす
る。次いでちつ素気流下にＡ液とＢ液を混合し、
目的とする非放射性キヤリアを得た。このP.V.
Sn.A非放射性キヤリアを、ちつ素気流下、孔径
0.22μｍのフイルターを通して2.2mlずつアンプ
ルに充填し熔封した。本実施例により得られる非
放射性キヤリアのPHは８〜９であり、溶液は黄色
である。 実施例 ２ P.V.Sn.Aによるテクネチウム−99ｍ標識つき
放射性診断剤（これをTc（P.V.Sn.A）と略記
する）の製造とその性質 実施例１の方法によつて得たP.V.Sn.Aの1.5ml
をテクネチウム−99ｍ５ｍCiを過テクネチウム
酸ナトリウムの形で含む生理食塩水1.5mlと混合
しよく撹拌したのち30分間放置し、目的とする放
射性診断剤を得た。このTc−（P.V.Sn.A）の標識
率を調べるために、シリカゲル薄層板を用いて、
90％メタノールとメチルエチルケトンを１：１
（体積比）に混合した溶媒で展開し、ラジオクロ
マトスキヤナで走査した。放射能は、Rf0.83に単
一ピークとして描出され、他に放射能ピークを認
めなかつた。ついでTc−（P.V.Sn.A）を0.2mlず
つ、複数のS.D.系雌ラツトに静脈内投与し、５分
後および１時間後に解剖して臓器を摘出して各臓
器中の放射能を測定して、表１に示す結果を得
た。

【表】 上記の薄層クロマトグラフイ系では、過テクネ
チウム酸塩の形のテクネチウム−99ｍはRf0.96に
展開され、テクネチウム−99ｍで標識されたスズ
コロイドは、原点にとどまるので、本品がRf0.83
に単一放射能ピークを示したことは、標、識率が
100％であることを示している。 一般に第一スズイオンはアルカリ性水溶液中で
は不溶性のコロイド状物資を形成し、テクネチウ
ム−99ｍは、このコロイド状物質に標識するが、
本発明のTc−（P.V.Sn.A）は、PHが８〜９である
にもかかわらず、テクネチウム−99ｍ標識つきス
ズコロイドの生成は認められない。これは、P.V.
Sn.A中において生成しているシツフの塩基と第
一スズイオンがキレート化合物を形成しているた
めであり、本発明者らは、アルカリ性溶液中にお
いて、第一スズ塩を用いて、選択的なテクネチウ
ム−99ｍ標識用非放射性キヤリアを得ることに成
功していることを意味する。次に、ラツトにおけ
る体内放射能分布（表１）は、Tc−（P.V.Sn.A）
が肝胆道系の放射性診断剤として、現在までに報
告されている他のいかなる製造よりもすぐれたも
のであることを示している。本発明者らは、これ
までに報告されている同目的の放射性診断剤につ
いて、ラツト体内分布を調査し、本発明の製剤が
きわめてすぐれていることを確認しているが、当
業者は、このすぐれた性質を容易に理解すること
ができるはずである。 実施例 ３ P.V.Sn.Aの安定性 実施例１によつて製造された非放射性キヤリア
を４〜10℃で、50および100日間保存し、これを
用いて、テクネチウム−99ｍ標識つき放射性診断
剤を製造、実施例２の方法により、標識率とラツ
トにおける体内分布を調べた。標識率はいずれの
時点においても100％であつた。50および100日間
保存したP.V.Sn.Aを用いて製造したテクネチウ
ム−99ｍ標識つき放射性診断剤のラツト体内分布
を表２に示す。

【表】 表２に示したとおり、P.V.Sn.Aは、４〜10℃
の保存において、100日以上安定であつた。 実施例 ４ Tc−（P.V.Sn.A）の安定性 実施例２の方法で製造したTc−（P.V.Sn.A）を
製造後24および48時間、室温で保存し、実施例２
に記載した方法によりラツト体内分布を調べた。
投与後１時間における体内分布を表３に示す。

【表】 表３に示したとおりTc−（P.V.Sn.A）は製造後
48時間以上安定であつた。この製剤の利用におい
ては、テクネチウム−99ｍの物理的半減期が６時
間であるため、24時間の安定性が確保されていれ
ば、実用上十分支障なく使用できる。本発明のテ
クネチウム−99ｍ標識つき放射性診断剤は、室温
保存において、48時間以上安定であるので、この
形での供給も可能となり、この点においても他の
既報告製剤に比してすぐれている。 実施例 ５ バリン以外のα−アミノ酸を用いた非放射性キ
ヤリアの製造 実施例１の製造法において、Ｌ−バリンのナト
リウム塩にかえて、他の親水性側鎖を含まないα
−アミノ酸を用いることによつても非放射性キヤ
リアを製造することができる。表４に例をあげ
る。本実施例によつて得られる非放射性キヤリア
は、いずれもPH８〜９であり、黄色の溶液であ
る。

【表】 実施例 ６ Ｌ−バリンに加えて他の親水性の側鎖を含まな
いα−アミノ酸を用いて製造した非放射性キヤ
リアと過テクネチウム酸塩の形でテクネチウム
−99ｍを含む水溶液を接触させることによるテ
クネチウム−99ｍ標識つき放射性診断剤の製造
と、このようにして製造したテクネチウム−99
ｍ標識つき放射性診断剤のラツト体内分布 Ｌ−バリンにかえて、親水性の側鎖を含まない
α−アミノ酸を用いて、実施例５の方法によつて
製造された非放射性キヤリア1.5mlと、過テクネ
チウム酸ナトリウムの形でテクネチウム−99ｍを
含む生理食塩水1.5mlを混合し、30分間放置し
て、テクネチウム−99ｍ標識つき放射性診断剤を
製造した。このテクネチウム−99ｍ標識つき放射
性診断剤0.2mlをラツトに静脈内投与し、１時間
後に解剖して、実施例２の方法により、体内分布
を調べた。イソロイシンおよびロイシンを用いた
時の結果を表５に、アラニンおよびフエニルアラ
ニンを用いた時の結果を表６に示す。表５および
表６に示したように、これらのテクネチウム−99
ｍ標識つき放射性診断剤は、バリンを用いた場合
と同様に肝胆道系診断剤としてすぐれた性質を示
した。 実施例 ７ バリンにかえて他の親水性の側鎖を含まないα
−アミノ酸を用いて製した非放射性キヤリアの
安定性

【表】 実施例５の方法により製造された各非放射性キ
ヤリアについて、実施例３と同様の方法によつ
て、製造後50および100日間保存後のラツト体内
分布を調べ安定性を評価した結果、これらの非放
射性キヤリアは100日以上安定であることが確め
られた。

【表】 実施例 ８ バリンにかえて他の親水性の側鎖を含まないα
−アミノ酸を用いて製した非放射性キヤリアを
用いて製造したテクネチウム−99ｍ標識つき放
射性診断剤の安定性 実施例６の方法によつて製造された各テクネチ
ウム−99ｍ標識つき放射性診断剤について、実施
例４と同様の方法により製造後48時間までの安定
性を調べた結果、これらのテクネチウム−99ｍ標
識つき放射性診断剤は48時間以上安定であること
が確められた。 実施例 ９ 本発明の方法によつて製造されたテクネチウム
−99ｍ標識つき放射性診断剤の毒性 実施例１および実施例５に示した方法におい
て、水以外の各物質を５倍用いることにより、実
施例１および実施例５で得られる非放射性キヤリ
アの５倍の濃度の溶液を調製した。この溶液を、
過テクネチウム酸ナトリウムの形で適度に放射能
を減衰させたテクネチウム−99ｍを含む生理食塩
液と１：１の割合で混合し、S.D.系雄ラツト10
匹、S.D.系雌ラツト10匹、ICR系雌マウス10匹の
各群に対し、体重100ｇあたり１mlを（予定して
いる人体投与量の1000倍に相当）、また雌モルモ
ツト10匹、雄家兎10羽の各群に対し体重100ｇあ
たり0.5ml（予定している人体投与量の500倍）
を、いずれも静脈内投与した。別に対照群として
同数の各動物群に対して、同容量の生理食塩水を
静脈内投与した。以上の各動物を10日間飼育し、
毎日体重変化を記録した。体重変化において、テ
クネチウム−99ｍ標識つき放射性診断剤を投与し
た群と対照群の間には有意の差は認められなかつ
た。10日間の飼育観察の後、すべての動物を解剖
し、各臓器について異常の有無を観察したが、異
常を認めた動物はいなかつた。すなわち、当発明
の製剤は、予定している人体投与量の500ないし
1000倍を４種の（うち１種は雌雄を含む）実験動
物に投与した場合においても全く異常は認められ
ず、その毒性は極めて低いものであることが確認
された。 以上の実施例を示して当発明を説明してきた
が、当業者は、これらの実施例が、当発明を例示
するために意図されたものであり、その範囲を何
ら制限するものでないことを理解すべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ピリドキサールまたはその塩、第一スズ塩お
   よび親水性の側鎖を含まないα−アミノ酸を水に
   溶解させてなるテクネチウム−99ｍ標識つき放射
   性診断剤調製用の非放射性キヤリア。 ２ ピリドキサールまたはその塩、第一スズ塩お
   よび親水性の側鎖を含まないα−アミノ酸を水に
   溶解させてなる非放射性キヤリアを、過テクネチ
   ウム酸塩の形でテクネチウム−99ｍを含有する水
   溶液と混合してなるテクネチウム−99ｍ標識つき
   放射性診断剤。