DE2819319C2 - Träger für ↑9↑↑9↑↑m↑ TC markierte diagnostische Mittel und diesen enthaltendes radioaktives diagnostisches Mittel - Google Patents

Träger für ↑9↑↑9↑↑m↑ TC markierte diagnostische Mittel und diesen enthaltendes radioaktives diagnostisches Mittel

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Description

Die Erfindung betrifft einen Träger für MmTc-markierte diagnostische Mittel und ein radioaktives diagnostisches Mittel, das vorteilhaft für die Sichtbarmachung und dynamische Untersuchung der Leber- und Gallengänge ist, hohe Stabilität und keine wesentliche Toxizität aufweist
Für die dynamische Untersuchung der Leber- und Gallengänge, ohne in das Organ einzudringen, werden 131J-markierte radioaktive diagnostische Mittei, z.B. I3!J-markiertes Bromsulfophthalein und 13lJ-markiertes Bengalrosa verwendet 131J imittiert jedoch 0-Strahlung und hat eine lange Halbwertzeit (etwa 8 Tage), so daß diese radioaktiven diagnostischen Mittel ungünstigerweise eine erhebliche Strahlenbelastung für die Patienten ergeben.
Da ""1Tc nur y-Strahlen von etwa 140 kEV emittiert und eine kurze Halbwertzeit (etwa 6 Stunden) hat, eignet es sich sehr gut als Kern für radioaktive diagnostische Mittel, die dem Menschen verabreicht werden. Aus diesem Grunde wurden Versuche mit 99mTc-markierten radioaktiven diagnostischen Mitteln für die Untersuchung von Leber und Galle, beispielsweise mit "raTc-Penicillamin, MmTc-2-Mercaptoisobuttersäure, 99mTc-N-(2,6-Dirnemylphenylcarbamoylmethyl)-iminodiessigsäure (nachstehend als 99Tc-(Sn)-HIDA bezeichnet) gemacht
Diese üblichen radioaktiven diagnostischen Mittel sind jedoch in ihrer Übergangsrate aus der Leber in die Gallenblase, ihrer Stabilität, Toxizität usw. unbefriedigend.
Als Ergebnis eingehender Untersuchungen mit dem Ziel, die genannten Nachteile der üblichen MraTc-markierten radioaktiven diagnostischen Mittel auszuschalten, wurde gefunden, daß eine wäßrige Lösung, die Pyridoxal oder sein Salz, ein Zinn(II)-salz und eine «-Aminosäure enthält die keine hydrophile funktionell Gruppe enthält als Träger für MmTc sehr gut geeignet ist und ein radioaktives diagnostisches Mittel, das durch Zusammenführen von 99mTc in Form von Pertechnetat mit diesem Träger erhalten wird, ein MniTc-markiertes radioaktives diagnostisches Mittel ergibt, das äußerst beständig und ungiftig ist und die Übertragung von "mTc aus der Leber in die Gallenblase mit befriedigender Rate verwirklicht
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Ansprüchen dargelegt
Der nicht-radioaktive Träger gemäß der Erfindung enthält als wesentliche Bestandteile in einem wäßrigen Medium gelöst Pyridoxal und/oder seine Salze, wenigstens ein Zinn(II)-salz und wenigstens eine α-Aminosäure, die keine hydrophile funktionelle Gruppe enthält
Als Salze von Pyridoxal eignen sich Salze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder mit organischen Säuren, z. B. Essigsäure und Oxalsäure. Als Zinn(II)-salze kommen die Salze des zweiwertigen Zinnions (Sn++), beispielsweise Zinn(II)-halogenide, z.B. Zinn(II)-chlorid und Zinn(II)-f.ucrid, Zinn(il)-sulfat, Zinn(II)-nitrat Zinn(II)-acetat und Zinn(II)-citrat in Frage. Als «-Aminosäuren, die keine hydrophile funktionelle Gruppe enthalten, eignen sich alipnatische und aromatische «-Aminosäuren, die außer einer Aminogruppe und einer Carboxylgruppe als wesentliche Bestandteile der «-Aminosäuren keine hydrophile funktionelle Gruppe enthalten. Unter »hydrophilen funktioneilen Gruppen« sind alle funktionellen Gruppen zu verstehen, deren Anwesenheit die Wasserlöslichkeit der ursprünglichen «-Aminosäure erhöht Als Beispiele solcher hydrophilen funktionellen Gruppen sind Carboxylgruppen, Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen und Aminogruppen zu nennen. Spezielle Beispiele von «-Aminosäuren, die keine hydrophile funktionelle Gruppe enthalten, sind demgemäß Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin und Phenylalanin. Diese «-Aminosäuren können aus natürlichen Quellen stammen oder synthetisch hergestellt sein.
Zur Herstellung des nicht-radioaktiven Trägers gemäß der Erfindung können die genannten wesentlichen Komponenten in beliebiger Reihenfolge gemischt werden. Der pH-Wert des nicht-radioaktiven Trägers unterliegt keiner Begrenzung, jedoch wird der pH-Wert vorzugsweise mit einer Säure (z.B. Salzsäure) oder einem Alkali (z. B. Natriumhydroxyd) auf einen Wert im Bereich von etwa 8 bis 9 eingestellt
Außer den genannten wesentlichen Komponenten kann der nicht-radioaktive Träger beliebige übliche Zusatzstoffe, z. B. Antioxydantien (z. B. Ascorbinsäure), ein Isotonisierungsmittel (z. B. Natriumchlorid) oder ein Konservierungsmittel (z.B. Benzylalkohol) enthalten. Das Molverhältnis von Pyridoxal oder seinem Salz zur «-Aminosäure, die keine hydrophile funktionelle Gruppe enthält, im nicht-radioaktiven Träger liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 0,3 bis 3, vorzugsweise bei etwa 1. Das Zinn(II)-salz kann in genügender Menge verwendet werden, um MmTc zu Pertechnetat zu reduzieren, das in dem unter Verwendung des
so nicht-radioaktiven Trägers gemäß der Er! mdung hergestellten WraTc-markierten radioaktiven diagnostischen Mittel vorhanden ist Unter Berücksichtigung der Beständigkeit des nicht-radioaktiven Trägers und des "■"Tc-markierten radioaktiven diagnostischen Mittels sowie der Toxizität des Zinn(II)-salzes kann das Zinn(II)-salz in einer Menge von 0,001 bis 1 Mol pro Mol Pyridoxal oder seines Salzes verwendet werden. Die Konzentration des Pyridoxals oder seines Salzes im nicht-radioaktiven Träger beträgt gewöhnlich nicht weniger als etwa 2OmMoUl, soweit es unter Bildung einer klaren Lösung gelöst ist (z. B. nicht mehr als etwa 500 mMol/1), vorzugsweise etwa 80 bis 100 mMol/1.
Zur Herstellung des 99mTc-markierten radioaktiven diagnostischen Mittel kann das 99111Tc in Form von Pertechnetat mit dem nicht-radioaktiven Träger zusammengegeben werden. &"Tc in Form des Pertechnetats wird normalerweise als wäßrige Lösung verwendet, die zusätzlich beliebige übliche Zusatzstoffe, z.B. ein
Konservierungsmittel (z.B. Benzylalkohol) oder ein Isotonisierungsmittel (z.B. Natriumchlorid) enthalten kann. Die Konzentration von MmTc in der wäßrigen Lösung, mit der es das ""Tc-markierte radioaktive diagnostische Mittel bildet, unterliegt keiner besonderen Begrenzung, sollte jedoch so hoch sein, daß eine für die Diagnose der Leber- und Gallengänge genügende Radioaktivitätskonzentration von vorzugsweise etwa 0,1 bis 50 mCi in etwa 0,5 bis 5,0 ml zum Zeitpunkt der Verabreichung erzielt wird.
Durch die Kombination des nicht-radioaktiven Trägers in Form einer wäßrigen Lösung mit einer wäßrigen Lösung, die "111Tc in Form von Pertechnetat enthält, entsteht das """Tc-markierte radioaktive diagnostische Mittel in situ. Im allgemeinen bilden Sn+ +-Ionen in einer alkalischen wäßrigen Lösung eine unlösliche kolloidale Substanz, die durch das WmTc markiert wird. Für die Zwecke der Erfindung wird als nicht-radioaktiv er Träger normalerweise eine wäßrige Lösung mit einem pH-Wert von etwa 8 bis 9 verwendet. Wenn diese jedoch mit WmTc zusammengeführt wird, ist die Bildung eines mit 99111Tc markierten Zinnkolloids nicht feststellbar. Dies ist wahrscheinlich auf die Bildung einer Cheiatverbindung zwischen einer im nicht-radioaktiven Träger gebildeten Schiffschen Base und Sn++-Ionen zurückzuführen.
Der nicht-radioaktive Träger gemäß der Erfindung hat die folgenden vorteilhaften Eigenschaften:
1) Der Träger ist sehr beständig, so daß er nach der Herstellung lange Zeit gelagert werden kann.
2) Der Träger ermöglicht durch einen einfachen Arbeitsgang, beispielsweise durch Zusammengeben mit einer wäßrigen Lösung, die M111Tc in Form von Pertechnetat enthält, die Bildung des 99111Tcmarkierten radioaktiven diagnostischen Mittels.
3) Der Träger ist im wesentlichen ungiftig.
Das unter Verwendung dieses Trägers hergestellte MmTc-markierte radioaktive diagnostische Mittel hat die ■ folgenden vorteilhaften Merkmale:
a) Das diagnostische Mittel ist während einer genügend langen Zeit nach der Herstellung beständig.
b) Der Markierungswirkungsgrad von 99111Tc ist äußerst hoch (z. B. 98% oder mehr).
c) Bei intravenöser Verabreichung wird das diagnostische Mittel glatt von der Leber aufgenommen, zur Gallenblase überführt und dann durch den Gallengang zum Dünndarm geführt, so daß die Untersuchung in kurzer Zeit vorgenommen werden kann.
d) Die Strahlenbelastung des Patienten ist im Vergleich zu I31J-markierten radioaktiven diagnostischen Mitteln für Leber und Galle viel geringer.
e) Die Toxizität ist sehr niedrig.
Das ""Tc-markierte radioaktive diagnostische Mittel kann in einer genügenden Menge verabreicht werden, um die Radioaktivität 7U erzeugen, die für die Untersuchung der Leber- und Gallengänge in einem geeigneten Untersuchungsgang notwendig ist Beispielsweise ist die intravenöse Verabreichung des 99™Tc-m»rkierten radioaktiven diagnostischen Mittels in einem Volumen von 1 bis 3 ml mit einer Radioaktivität von etwa 1 bis 5 mCi für die Diagnose der Leber- und Gallen jlnge völlig ausreichend.
Praktische und zur Zeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den folgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 1
Herstellung eines nicht-radioaktiven Trägers unter Verwendung von Pyridoxalhydrochlorid,
Valin und Zinn(II)-chlorid (nachstehend als »PVSnA« bezeichnet)
ίο Stickstoffgas, das durch Durchleiten durch ein Filter mit einer Porengröße von 0,22 μπι sterilisiert worden war, wurde in pyrogenfreies steriles Wasser eingeführt, um gelösten Sauerstoff daraus zu entfernen. In sauerstofffreiem Wasser (100 ml) wurden 3665 mg (18mMol) Pyridoxalhydrochlorid, 15,2 mg (0,08 mMol) wasserfreies Zinn(II)-chlorid und 70 mg (0,4 mMol) L(+^Ascorbinsäure unter sterilen Bedingungen unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, wobei eine klare Lösung (nachstehend als »Lösung A« bezeichnet) erhalten wurde. Getrennt hiervon wurden 2504 mg (18 mMol) des Natriumsalzes von L-Valin und 720 mg (18 mMol) Natriumhydroxyd als pH-Regler in 100 ml des sauerstofffreien Wassers unter sterilen Bedingungen unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, wobei eine klare Lösung (nachstehend als »Lösung B« bezeichnet) erhalten wurde. Die Lösungen A und B wurden unter Stickstoff gemischt, wobei eine gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 8 bis 9 erhalten wurde, die als nicht-radioaktiver Träger »PVSnA« geeignet war. Der nicht-radioaktive Träger »PVSnA« (2,2 ml) wurde durch ein Filter mit einer Porengröße von 0,22 μπι unter Stickstoff in eine Ampulle abgefüllt, die verschlossen wurde.
Beispiel 2
A) Herstellung eines MmTc-markierten
radioaktiven diagnostischen Mittels unter
Verwendung des nichtradioaktiven Trägers »PVSnA« (nachstehend als »Tc-(PVSnA)« bezeichnet)
Dex gemäß Beispiel 1 hergestellte nicht-radioaktive Träger »PVSnA« (1,5 ml) wurde mit 1,5 ml physiologischer Kochsalzlösung gemischt, die MmTc (5 mCi) in Form von Natriumpertechnetat enthielt, gut gerührt und 30 Minuten stehen gelassen, wobei ein MlnTc-markiertss radioaktives diagnostisches Mittel »Tc-(PVSnA)« erhalten wurde.
Das in der beschriebenen Weise hergestellte radioaktive !diagnostische Mittel wurde der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Kieselgel-Dünnschichtplatte und eines Gemisches von 90%igem Methanol und Methyläthylketon (Volumenverhältnis 1:1) als Entwicklerlosungsmittel unterworfen. Abtastung; mit einem Radiochromato-Scanner ergab die Anwesenheit eines einzelnen Fleckens mit Radioaktivität bei Rf=0,83. Andere radioaktive Peaks wurden nicht festgestellt Da bei dem vorstehend genannten Chromatogriiphiesystem MmTc in Form des Pertechnetats bei Rf=i9,96 zu entwickeln und ein WmTc-markiertes Zinnltolloid am Ausgangspunkt zurückzuhalten ist, kann der einzelne radioaktive Flecken bei Rf=0,83 bedeuten, daß der Markierungswirkungsgrad 100% beträgt
E!) Verteilung des WmTc-markierten radioaktiven diagnostischen Mittels »Tc-(PVSnA)« in den Organen von Ratten
. Das MmTc-markierte radioaktive diagnostische Mittel »Tc-(P,VSnA)<< (0,2 ml) wurde weiblichen Ratten vom
S.D.-Stamm (Sprague-Dawley) intravenös verabreicht 5 Minuten bzw. 1 Stunde nach der Verabreichung wurden die Tiere getötet Verschiedene Organe wurden entnommen und der Messung der Radioaktivität unterworfen. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 genannt
Tabelle 1
Verteilung von Tc-(PVSnA) in den Organen von Batten (in % der verabreichten Radioaktivität)
Organe
Organe
Nach der Verabreichung
5 Minuten
1 Stunde
Dünndarm
Dickdarm
Magen
Nieren
Blut (1 ml)
Körper
25.31
44.82
0.88
0.97
0.12
0.56
0.15
2.70
0.58
13.62
7.30
1.24 79.84 0.11 0.28 0.06 0.15 0.03 0.90 0.08 2.33 14.67
Organe
Lagerung nach der Herstellung 50 Tage 100 Tage
Leber 1.26 1.34
Dünndarm 80.00 81.38
Dickdarm 0.10 0.18
Magen 0.29 0.04
Milz 0.04 0.07
Lunge 0.15 0.16
Herz 0.03 0.05
Nieren 0.90 0.70
30
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß das MmTc-markierte radioaktive diagnostische Mittel »Tc-(PVSnA)« allen üblichen radioaktiven diagnostischen Mitteln zur Untersuchung der Leber- und Gallenjänge im Verteilungsbild überlegen ist.
B e i s ρ i e 1 3
Stabilität des nicht-radioaktiven Trägers »PVSnA«
Der gemäß Beispiel 1 hergestellte nicht-radioaktive Träger »PVSnA« wurde 50 bis 100 Tage bei 4C bis 100C gehalten. Unter Verwendung dieses Trägers wurde ein 99mTc-markiertes radioaktives diagnostisches Mittel »Tc-(PVSnA)« auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise hergestellt. In beiden Fällen (d. h. nach Lagerung für 50 Tage und nach Lagerung für 100 Tage) wurde bestätigt, daß der Markierungswirkungsgrad 100% betrug. Die Verteilungen in den Organen von Ratten bei der Prüfung auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise sind in Tabelle 2 genannt. Die dort genannten Werte wurden 1 Stunde nach der Verabreichung ermittelt.
Tabelle 2
Verteilung von Tc-(PVSnA) in den Organen von Ratten (Prozenlsatz der verabfolgten Radioaktiviüxtsdosis) Lagentng nach der Herstellung 50 Tage 100 Tage
Blut (-1 ml)
Körper
Blase
0.07
2.33
14.67
0.08
2.53
12.63
;o Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß der nichtradioaktive Träger »PVSnA« auch beständig ist, nachdem er 100 Tage oder langer bei 4 bis 10°Cgelagert worden ist
Beispiel4
Stabilität des *mTc-markierten radioaktiven
diagnostischen Mittels »Tc-(PVSnA)«
Das gemäß Beispiel 2 hergestellte ""Tc-markierte radioaktive diagnostische Mittel >>Tc-(PVSnA)« wurde nach der Herstellung 24 bzw. 48 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Dann wurde die Verteilung des diagnostischen Mittels in den Organen von Ratten auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise untersucht Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 genannt Die Werte wurden 1 Stunde nach der Verabreichung gemessen.
Tabelle
Verteilung von Tc-(PVSnA) in den Organen von Ratten (Prozentsatz der verabfolgten Radioaktivitätsdosis)
Organe
Lagerung nach der Herstellung 24 Stunden 48 Stunden
Leber 1.56 1.62
Dünndarm 81.38 81.21
Dickdarm 0.18 0.10
Magen 0.04 0.05
Milz 0.07 0.04
Lunge 0.16 0.07
Herz 0.05 0.04
Nieren 0.70 0.98
Blut (1 ml) 0.08 0.10
Körper 2.53 2.72
Blase 12.63 13.98
60
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß das ""Tc-markierte radioaktive diagnostische Mittel »Tc-(PVSnA)« auch nach Lagerung für 48 Stunden oder länger bei Raumtemperatur beständig ist Da die Halbwertzeit von ss^Tc etwa 6 Stunden beträgt, genügt die Sicherheit der Beständigkeit während einer Zeit von etwa 24 Stunden für die praktische Anwendung des MmTc-markierten radioaktiven diagnostischen Mittels.
Beispiel 5
Herstellung von nicht-radioaktiven Trägern
unter Verwendung von anderen Aminosäuren als
Valin
Stickstoffgas, das durch Durchleiten durch ein Filter mit einer Porengröße von 0,22 μτη sterilisiert worden war, wurde in pyrogenfreies steriles Wasser eingeführt, um gelösten Sauerstoff daraus zu entfernen. In iOOml des sauerstofffreien Wassers wurden 3665 mg (18mMol) Pyridoxalhydrochlorid, 15,2 mg (0,08 mMol)
wasserfreies Zinn(II)-chlorid und 70 mg (0,4 mMol) L( + ^Ascorbinsäure unter sterilen Bedingungen in einer Stickstoffatmosphäre gelöst, wobei eine klare Lösung (nachstehend als »Lösung C« bezeichnet) erhalten wurde. Getrennt hiervon wurden 2757 mg (18 mMol) des Natriumsalzes von L-Isoleucin und 720 mg (18 mMol) Natriumhydroxid als pH-Regler in 100 ml des sauerstofffreien Wassers unter sterilen Bedingungen unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, wobei eine klare Lösung (nachstehend als »Lösung D« bezeichnet) erhalten wurde. Die Lösung C und D wurden unter Stickstoff gemischt, wobei eine als nicht-radioaktiver Träger »PISnA« geeignete gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 8 bis 9 erhalten wurde. Der nicht-radioaktive Träger »PISnA« (2,2 in!) wurde durch ein Filter von 0,22 μΐη Porengröße unter Stickstoff in eine Ampulle abgefüllt, die verschlossen wurde.
In der vorstehend beschriebenen Weise, jedoch unter Verwendung von L-Leucin, L-AIanin bzw. L-Phenylalanin an Stelle von L-Isoleucin wurden nicht-radioaktive Träger »PLSnA«, »PASnA« und »PPSnA« hergestellt. Diese nicht-radioaktiven Träger waren gelbe Lösungen mit einem pH-Wert von S bis 9.
Beispiel 6
A) Herstellung von 99mTC-markierten
radioaktiven diagnostischen Mitteln unter
Verwendung der unter Verwendung anderer
α-Aminosäuren als L-Valin hergestellten
nicht-radioaktiven Träger
1,5 ml des gemäß Beispiel 5 hergestellten nicht-radioaktiven Trägers und 1,5 m! einer physiologischen Kochsalzlösung, die ""Te ;n Form von Natriumpertechnetat enthielt, wurden gemischt und 30 Minuten stehen gelassen, wobei ein 99mTc-markiertes radioaktives diagnostisches Mittel erhalten wurde.
B) 0,2 ml des in der beschriebenen Weise hergestellten 99raTc-markierten radioaktiven diagnostischen Mittels wurden Ratten in einer Menge von je 0,2 ml intravenös verabfolgt. Eine Stunde nach der Verabfolgung wurden die Tiere getötet Verschiedene Organe wurden untersucht und der Messung der Radioaktivität auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise unterworfen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 genannt
Tabelle 4
Verteilung der mit "Tc markierten radioaktiven diagnostischen Mittel in Organen der R arts (Prozentsatz der insgesamt verabfolgten Radioaktivität)
Organ Nicht-radioaktiver Trager PLSnA PASnA PPSnA
PISnA 1.72 2.20 16.27
Leber 0.91 78.59 48.80 70.55
Dünndarm 80.55 0.12 0.14 0.13
Dickdarm 0.12 0.00 0.09 0.00
Magen 0.07 0.02 0.04 0.00
Milz 0.00 0.12 0.28 0.21
Lunge 0.02 0.02 0.10 0.01
Herz 0.00 1.48 3.12 0.73
Nieren 1.00 0.12 0-17 0.06
Blut (1 ml) 0.06 3ö8 7.17 2.42
Körper 2.10 13.68 36.89 9.20
Blase 14.69
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß alle sämTc-markierten radioaktiven diagnostischen Mittel für die Untersuchung der Leber- und Gallengänge gut geeignet sind.
Beispiel 7
Stabilität der unter Verwendung anderer
«-Aminosäuren als L-Valin hergestellten
nicht-radioaktiven Träger
Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise wurde die Stabilität der gemäß Beispiel 5 hergestellten nichtradioaktiven Träger untersucht. Hierbei wurde festgestellt, daß die Träger auch nach einer Lagerzeit von 100 Tagen oder mehr beständig sind.
Beispiel 8
Stabilität der"mTc-markierten radioaktiven
diagnostischen Mittel, die unter Verwendung der
unter Verwendung von anderen α-Aminosäuren
als L-Valin hergestellten nicht-radioaktiven
Träger hergestellt worden sind
Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise wurde die Stabilität der gemäß Beispiel 6 hergestellten 99raTc-markierten radioaktiven diagnostischen Mittel untersucht.
Hierbei wurde festgestellt, daß sie auch nach einer Lagerzeit von 48 Stunden oder langer beständig sind.
B e i s ρ i e 1 9
Toxizität der mit 99mTc-markierten radioaktiven
diagnostischen Mittel
Auf die in Beispiel 1 bzw. 5 beschriebene Weise,.
wobei jedoch die Komponenten mit Ausnahme von Wasser in der fünffachen Menge verwendet wurden, wurden nicht-radioaktive Träger mit der fünffachen Konzentration im Vergleich zu den gemäß Beispiel 1 bzw. 5 hergestellten nicht-radioaktiven Trägern hergestellt Die erhaltenen nicht-radioaktiven Träger wurden mit physiologischer Kochsalzlösung, die 99171Tc mit etwas abgeschwächter Radioaktivität in Form von Natriumpertechnetat enthielt, im Volumenverhältnis von 1 :1 gemischt Das erhaltene Gemisch wurde Gruppen von je 10 männlichen Ratten vom S.D.-Stamm, 10 weiblichen Ratten vom S.D.-Stamm und 10 weiblichen Mäusen vom I.C.R.-Stamm in einer Dosis von 1 ml/100 g Körpergewicht (entsprechend dem lOOOfachen der für den Menschen vorgesehenen Menge) sowie Gruppen von je 10 v/eiblichen Meerschweinchen und 10 männlichen Kaninchen in einer Dosis von Q7SmIZlQQg Körpergewicht (entsprechend dem 500fachen der für den Menschen vorgesehenen Menge) intravenös verabreicht Zum Vergleich wurde das gleiche Volumen einer physiologischen Kochsalzlösung gesonderten Gruppen der gleichen Tiere, die vorstehend genannt wurden, intravenös verabreicht
Jede Veränderung wurde täglich während der Versuchsdauer notiert. Kein wesentlicher Unterschied zwischen den Gruppen, die das diagnostische Mittel erhielten, und den Kontrollgruppen war festzustellen.
10 Tage nach der Verabfolgung wurden alle Tiere getötet und auf Anomalität in den verschiedenen Organen untersucht, jedoch wurde bei keinem Tier eine Anomalität festgestellt
Die vorstehenden Ergebnisse lassen die Feststellung zu, daß die Toxizität des 9SmTc-markierten radioaktiven diagnostischen Mittels gemäß der Erfindung äußerst
gering ist.
In der folgenden Tabelle 5 v/erden die Ergebnisse von Vergleichsversuchen zwischen 99mTc-(Sn)-HIDA (im Handel erhältliches radioaktives diagnostisches Mittel, hergestellt aus N-(2,6-Dimethylphenylcarbamoylmethyl)-iminodiessigsäure (HIDA), Zinn(II)-chlorid und
10
""■Tc-Natriumpertechnetat) und "111Tc-(Sn)-Pl, dem radioaktiven diagnostischen Mittel gemäß vorliegender Erfindung, hergestellt aus Isoleutin, Pyridoxal, Zinn(II)-chlorid und ""Tc-Natriumpertechnetat und dem »Te (PISnA)« der vorliegenden Anmeldung entspricht, aufgeführt.
Tabelle 5
Verteilung von ""1Tc-(Sn)-HIDA und ""1Tc-(Sn)-PI in Ratten in verschiedenen Zeitintervallen nach der i. V.-Verab-
reichung.
Aktivität in % pro Organ, die im Körper verbleibt mit Ausnahme für Urin, bei dem die gesamt verabreichte Menge
in % pro Organ angegeben ist
Leber
Dünndarm
Dickdarm
Magen
Lunge
Nieren
Blut (1 ml)
22.00
49.77
0.81
0.31
0.11
0.39
0.17
2.59
0.64
19.89
9.86
21.32
59.34
0.92
0.32
0.07
0.56
0.16
1.92
0.43
12.54
8.07
3.81 77.83 0.49 0.65 0.09 0.21 0.08 2.31 0.44 11.89
15.38
Da die radioaktiven diagnostischen Mittel für die Diagnose der Leber-Gallen-Gänge verwendet werden, wird bevorzugt, daß der Transport von der Leber zum Dünndarm schneller ist Die Ergebnisse in Tabelle 5 zeigen, daß die radioaktive Konzentration von 99Tc-(Sn)-Pi in der Leber niedriger und im Dünndarm höher, und zwar innerhalb einer kürzeren Zeit wird, als die von ""1Tc-(Sn)-HIDA.
Außerdem ist das schnellere Verschwinden der
4.16
87.39
0.32
0.01
0.00
0.22
0.06
0.99
0.08
5.86
2.44
84.22
0.34
0.10
0.12
0.19
0.02
2.11
0.36
8.43
20.95
0.78
96.43
0.05
0.00
0.01
0.08
0.05
0.78
0.03
1.98
11.98
2.25 84.14 0.34 0.34 0.11 0.17 0.12 2.82 0.32 7.98
23.85
0.70 96.62 0.05 0.00 0.00 0.08 0.03 0.76 0.03 1.90
12.58
Radioaktivität aus dem Blut von Vorteil, um ein klareres Bild zu geben. Die Ergebnisse in Tabelle 5 zeigen, daß die radioaktive Konzentration des 99111Tc-(Sn)-PI im Blut schneller verringert wird als die des 99111Tc-(Sn)-HIDA.
Schließlich sollte die radioaktive Konzentration im Urin geringer sein. Wie aus den Ergebnissen der Tabelle 5 ersichtlich, ist dies beim ""1Tc-(Sn)-PI gemäß der Erfindung der Fall und die Konzentration ist geringer als die des ""1Tc-(Sn)-HIDA.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    l.Träger für MmTc markierte diagnostische Mittel, enthaltend Pyridoxal und/oder dessen Salze, ein Zinn(II)-salz und eime «-Aminosäure, die keine hydrophile fraktionelle Gruppe enthält, in einem wäßrigen Medium gelöst, wobei die Konzentration von Pyridoxal und/oder dessen Salze nicht geringer ist als 20 mMol/liter, das Molyerhältnis von Pyridoxal und/oder desisen Salzen zur «-Aminosäure 0,3 bis 3 beträgt und das Zinn(II)-salz in einer Menge von 0,001 bis 1 Mol pro Mol des Pyridoxals oder seiner Salze vorhanden ist.
  2. 2. Radioaktives diagnostisches Mittel, enthaltend einen nichtradioaktiven Träger nach Anspruch 1 und "■»Te in Form von Pertechnetat
DE2819319A 1977-05-07 1978-05-03 Träger für &uarr;9&uarr;&uarr;9&uarr;&uarr;m&uarr; TC markierte diagnostische Mittel und diesen enthaltendes radioaktives diagnostisches Mittel Expired DE2819319C2 (de)

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