JPS63170400A - 放射性医薬品とその調製用高分子化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は放射性医薬品とその調製用高分子化合物に関す
る。

（従来技術） アシアロ糖蛋白質受容体は、動物レクチンと呼ばれる分
子識別能を有する蛋白質の一種であり、動物細胞、特に
肝細胞に広く見出だされている。

人肝細胞から単離されているアシアロ糖蛋白質受容体は
分子曵約４万の単一なポリペプチドから構成されており
、糖鎖非還元末端にガラクトース残基を持つ糖蛋白質（
アンアロ糖蛋白質）を識別する受容体である。

アシアロ糖蛋白質受容体の生理学的な機能については不
明な点が多いが、肝細胞表面に存在する受容体は肝血流
中の糖蛋白質と結合して複合体を形成し、細胞内に取り
込まれた後、細胞内を輸送され、ライソゾームで解離す
ることから、糖蛋白質の代謝過程を担っていると信じら
れている。このため慢性肝炎、肝硬変、原発性肝ガン等
の肝疾患では、アンアロ糖蛋白質の血中濃度が上界する
と言う現象が見られ、薬物投与によって作成した実験的
肝障害モデルでは肝臓のアシアロ糖蛋白質受容体の量が
低下する事実が認められている。

このことはアシアロ糖蛋白質様物質、すなわちアンアロ
糖蛋白質受容体指向性化合物を用いて、肝臓中のアシア
ロ糖蛋白質受容体の量及び質を評価することにより肝疾
徹を診断することが可能であることを色味する。

上記のような診断方法においては、放射性同位元素を用
いる核医学的手法が適しているが、従来標識に用いられ
たきた核種としては、ヨウ素元素の放射性同位体である
！−１３１及びｌ−１２５、放射性金属元素であるテク
ネチウム（Ｔｃ−９９ｍ）等が知られている。しかしな
がら、ｌ−１３１やｌ−１２５は、物理学的半減期が長
く（８日及び６０日）、かつ生体内において酵素的に脱
ヨード化反応をうけ、目的臓器以外の組織に放射性被曝
を与えると共に、動態検査や定量的評価に誤差を与える
ため、適当な核種とは言えない。

テクネチウム−９９ｍにはそのような欠点が認められな
いか、分子内にテクネチウムとキレート結合を形成しう
る配位子を持ち、結合部位を有するアシアロ糖蛋白質受
容体指向性化合物に限り有効である。

このような観点から、専ら、分子内のシスティン、リジ
ン、グルタミン酸残基等を介してテクネチウムと結合す
ることができるガラクトース結合血清アルブミン（以下
ｒＮＧＡヨ（ネオガラクトアルブミン）と略す。）が前
記診断法に使用し得るアシアロ糖蛋白質受容体指向性化
合物として考えられており、現にこの点に関する発表も
少なくない（Ｓ　ｔａｄａｌｎｉｋ等：Ｊ、Ｎｕｃｌ、
Ｍｅｄ、、　２６．１２３３（１９８５）：Ｔ　ａｎａ
ｋａ等：　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ＸＶＩ　　
Ｉ　ｎｔ、　Ｃｏｎｇ−ｒｅｓｓ　ｏ「Ｒａｄｉｏｌｏ
ｇｙ、　Ｈａｗａｉｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、、１５９頁（＋
９８５）：　Ｖｅｒａ等：　Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、　１
５１．１９１（１９８４）；Ｖ　ｅｒａ等：　　Ｊ　、
Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、、　２６．１１５７（１９８５））
。

なお、ＮＧＡは血清アルブミンとガラクトースから合成
することが可能であり、血清アルブミンらガラクトース
もその高純度品を容易に人手出来るので、その使用は工
業的見地からも好ましい。

（発明が解決しようとする問題点） 上記したとおり、ＮＧＡはそれ自体テクネチウム−９９
ｍの如き放射性金属元素に対し結合する能力を有するも
のであるが、種々の研究を行って見ると、その結合能や
結合安定性は必ずしも充分に満足出来るものではないこ
とが明らかになった。

例えば代表的な放射性金属元素であるテクネチウム−９
９ｍを標識する場合、標識化のため過テクネチウム塩と
還元剤としての第一スズ塩を組み合わ什て使用するのが
普通であるが、得られた標識体のイン・ビトロ並びにイ
ン・ビボにおける安定性が充分でないため、不安定化に
伴ってコロイド様の二酸化テクネチウム（”ｍＴ　Ｃｏ
　２）を含む不純物か生成する。この物質は肝臓の網内
系に取り込まれるため、その存在はアンアロ糖蛋白質受
容体の様相を評価し得なくする。安定性を向上させるた
めには還元剤である第一スズ塩の使用量を増加させれば
よいが、第一スズ塩はテクネチウム標識が可能な弱酸性
以上のｐＨ領域においてコロイド化し、精確なイメージ
ングを困難にする。これを防ぐには、ＮＧＡを過剰に使
用して、遊離の第一スズ塩をこれに結合さ仕ればよいが
、この結果、放射性医薬品を上げることが困難となる。

このことはＮＧＡのような受容体指向性化合物の場合そ
の使用量に制限があることを考えると、好ましいもので
はない。

（問題点を解決するための手段） 本発明者等はＮＧＡと放射性金属元素の結合をイン・ビ
トロ及びイン・ビボにおいて強固かつ安定化ならしめ、
比較的少量の使用で充分かつ精確な診断を可能ならしめ
る放射性医薬品を提供すべく種々研究を重ねた結果、Ｎ
ＧＡに２官能性配位子化合物を結合させた高分子化合物
が放射性金属元素のキャリヤーとして上記目的に適合し
ており、かかるキャリヤーに放射性金属元素を結合させ
て得られた放射性金属元素結合高分子化合物は前記欠点
が克服された放射性医薬品として有用であることを見出
だした。

本発明の要旨は、 ２官能性配位子化合物（１）とＮＧＡ（２）を化学結合
させて成る高分子化合物（Ａ）、 該高分子化合物（Ａ）に放射性金属元素（３）をキレー
ト結合させて成る放射性金属元素結合高分子化合物（Ｂ
）、 前記高分子化合物（Ａ）を含む放射性医薬品調整用組成
物（Ｃ）、及び 前記放射性金属元素結合高分子化合物（Ｉ３）を含む放
射性医薬品（Ｄ） に存する。

上記高分子化合物（Ａ）及び放射性金属元素結合高分子
化合物（Ｂ）は文献未載の新規物質であり、アシアロ糖
蛋白質受容体を含む臓器の描出、アシアロ糖蛋白質受容
体の量及び質に変化を来す疾患の検出、アシアロ糖蛋白
質受容体の動態検査等の核医学的用途に適した放射性医
薬品を提供することができる。また、アシアロ糖蛋白質
受容体は主として肝細胞に存在するものであるから、従
来品とは異なった診断能力を有する肝イメージング剤を
提供することが出来る。

上記２官能性間位子化合物（１）としては、放射性金属
元素（３）に対して強固なキレート結合を形成し得る２
官能性配位子を有し、かつ比較的緩和な条件下でＮＧＡ
（２）と化学結合を形成することができる反応性基を有
するものが使用される。その具体例としては、式 ％式％ で表されるジエチレントリアミン五酢酸サイクリック酸
無水物、式 で表されるエチレンジアミン四酢酸すクンンイミドエス
テル、式 ％式％（ （式中、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素、０１〜Ｃ３アル
キルまたはフェニルを示す。）で表される３−アミノメ
チレン−２，４−ベンクンジオン−ビス（チオセミカル
バゾン）誘導体、式 ％式％ （式中、Ｒ１及びＲ７はそれぞれ水素またはＣ，−Ｃ３
アルキル、ｎは０〜３の整数を示す。）で表される１−
（ｐ−アミノアルキル）フェニルプロパン−１゜２−ジ
オン−ビス（チオセミカルバゾン）誘導体、デフェロキ
サミン、式 ％式％ （式中、Ｒ，−Ｒ５は水素または０１〜Ｃ３アルキルを
示す。）で表される２−プロピオンアルデヒド−ビス（
チオセミカルバゾン）誘導体などが挙げられる。なお、
そのもの自体は反応性ＮＧＡと結合することかできる官
能基を有していなくとも、容易にアミノ基、カルボキシ
ル基、アルデヒド基、ヂオール基等の官能基を導入し得
る基または構造を有している場合は、放射性金属元素を
捕捉する性質を有する限り、２官能性間位子化合物（１
）として使用することができる。例えばジメルカプトア
セチルエチレンジアミン（Ｆ　ｒｉｔｚｂｅｒｇ等：Ｊ
、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、　、　２３．９１７（１９８２）
）及びビスアミノエタンチオール（Ｆ　ｒｉｔｚ−ｂｅ
ｒｇ等：　Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、２５．９１６（１９
８４））に代表されるＮ　ｘ　Ｓ　ｐリガンド、ザイク
ラン（Ｋｅｉｒｉｎｇ等：Ｊ　、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、、
　２３．９１７（１９８２））に代表されるＮ４リガン
ド、Ｎ　、　Ｎ　’−ヒス（２−ヒドロキシエチル）エ
チレンジアミン（Ｗａｇｎｅｒ　、Ｊ　ｒ等：　　Ｐｒ
ｏｃｅｅｄ−ｉｎｇｓ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｉ　　ｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　　Ｓｙｍ−ｐｏｓｉｕｍ　ｏ
ｎ　Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　ａｎｄ　Ｎｕｃ−１ｅａｒ　Ｍｅｄｉ−ｃｉｎｅ、　
Ｐａｄｏｖａ、　　Ｉ　ｔａｌｙ、　１６１頁（１９８
２））に代表されるＮ２０．リガンドなどが挙げられる
。

なお、ＮＧＡ（２）に対しこれら２官能性配位子化合物
（１）を結合させて得られた結合体の生体内挙動がＮＧ
Ａ自体と実質的に異なるようでは本発明の目的に使用す
ることは出来ない。従って、２官能性配位子化合物（１
）はそのような結果を生じないようなもの、換言すれば
ＮＧＡ（２）と結合させて後でらＮＧＡ（２）自体と実
質的に同じ生体内挙動を示すものを選んで使用すること
が必要である。

高分子化合物（Ａ）を製造するには、２官能性配位子化
合物（＋）とＮＧＡ（２）とを自体常套の手段で反応さ
せて直接結合させるか、もしくは適当な架橋剤を介して
結合させ、透析法、塩析法、ゲルろ適法、イオン交換ク
ロマトグラフ法、電気泳動法など自体常套の手段により
精製すればよい。ＮＧＡ（２）１分子当たりに結合させ
る２官能性配位子化合物（１）の分子数は、ＮＣ；Ａ（
２）が生理活性を失わない限りにおいて制限はないが、
通常、３０分子またはそれ以下が望ましい。

なお、２官能性配位子化合物（１）とＮＧＡ（２）もし
くはそれらの反応性誘導体を、直接反応させることは必
ずしも必要ではない。結果として分子中に２官能性配位
子化合物（１）の本質的部分とＮＧ　Ａ　（２）の本質
的部分が存在するように高分子化合物（Ａ）を構成せし
めれ゛ばよい。例えば２官能性配位子化合物（１）とＮ
ＧＡ（２）を直接反応させろ代わりに、まず２官能性配
位子化合物（１）と血清アルブミンを反応させて両者の
結合体を得、次に得られた結合体の血清アルブミン部分
にガラクトースを結合仕しめ、結果として２官能性配位
子化合物（１）とＮＧＡ（２）が結合した形の結合体、
すなわち高分子化合物（Ａ）を得ることも可能である。

次に２官能性配位子化合物（１）としてジエヂレントリ
アミン五酢酸サイクリック酸無水物（以下「ＤＴＰＡ酸
無水物」と略す。）を使用する場合を例に挙げ、これと
ＮＧＡ（２）との結合体（すなわち高分子化合物（Ａ）
）を製造する場合の好ましい手法を説明する。

すなわち、人血清アルブミン（以下ｒＨｓＡＪと略す。

）（市販の注射用人血清アルブミン製剤を使用）にリン
酸緩衝液及びＤＴＰＡ酸無水物を加え、室温で数分間撹
拌する。これにホウ酸緩衝液を加え、ｐＨを調整してＤ
ＴＰＡ−ＩＳＡ溶液を得る。

別にンアノメチルチオガラクトースにナトリウムメトキ
サイドのメタノール溶液を加え、室温で数１０時間反応
させた後、メタノールを蒸発させて２−イミノメトキン
−１−チオガラクトースを得る。これに上記ＤＴＰＡ−
ＨＳＡ溶液を加え、室温に２４時間放置する。酢酸を加
えて反応を停止し、ｐＨを調整してＤＴＰＡ−ＮＧＡ溶
液を得る。

このようにして製造されたＤＴＰＡ−ＮＧＡ（ジエチレ
ントリアミン五酢酸結合ネオガラクトアルブミン）は次
の化学構造を有するものと考えられる。

高分子化合物（Ａ）は放射性医薬品調製用キャリヤーと
して有用なものである。すなわち、高分子化合物（Ａ）
は、ＮＧＡ（２）とこれに対し化学結合した２官能性配
位子化合物（１）から成るものであり、この２官能性配
位子化合物（１）に存在する２官能性配位子により放射
性金属元素（３）を捕捉し、強固なキレート結合を形成
することができる。従って、ＮＧＡ（２）は２官能性配
位子化合物（１）を介してこれまでよりも一層強固に放
射性金属元素（３）と結合することが出来、その結果、
イン・ビトロでもイン・ビボでも極めて安定な放射性医
薬品を提供する。なお、放射性医薬品調製用キャリヤー
としての高分子化合物（Ａ）は溶液の形で保存されても
よいが、通常は凍結乾燥法、低温減圧蒸留法などにより
粉末状態に変換して保存され、用に臨み無菌水、生理食
塩水、緩衝液などに溶解される。粉末状態または溶解後
の高分子化合物（Ａ）には、必要に応じ医薬的に許容し
得る溶解補助剤（例えば有機溶媒）、ｐＨ調節剤（例え
ば酸、塩基、緩衝剤）、安定剤（例えばアスコルビン酸
）、保存剤（例えば安息香酸ナトリウム）、等掘削（例
えば塩化ナトリウム）などや放射性金属元素（３）の原
子価状態を調整するための還元剤や酸化剤が配合されて
もよい。

上記した放射性金属元素（３）としては、放射能を有す
る金属元素であって、核医学的手法に適した物理的特性
、化学的特性を有し、しから２官能性配位子化合物（１
）の配位子構造により容易に捕捉され得るものが使用さ
れる。その具体例としては、ガリウム−６７、ガリウム
−６８、タリウム−２０１，インジウム−１１１，テク
ネチウム−９９ｍ１亜鉛−６２、銅−６２等か挙げられ
ろ。

これらは通常、塩、特に水溶性塩の形で使用され、水性
媒体中において、高分子化合物（Ａ）と接触せしめてそ
の標識化を行う。ただし、放射性金属元素（３）が安定
なキレート錯体を形成し得る原子価状態にある場合には
（例えばガリウム−６７、インジウム−１１１）、反応
系に他の試剤を存在せしめる必要はないが、安定なキレ
ート錯体を形成するために原子価状態を変化させる必要
がある場合には（例えばテクネチウム−９９ｍ）、反応
系に還元剤または酸化剤を存在せしめる必要がある。

還元剤の例としては２価の第一スズ塩（例えばハロゲン
化スズ、硫酸スズ、硝酸スズ、酢酸スズ、クエン酸スズ
）が挙げられる。酸化剤の具体例としては、過酸化水素
などがある。

例えば放射性金属元素（３）としてテクネチウム−９９
ｍを使用する場合、高分子化合物（Ａ）を水性媒体中還
元剤としての第一スズの存在下、過テクネチウム酸イオ
ンの形でテクネチウム−９９ｍで処理することによって
テクネチウム−９９ｍ標識高分子化合物（Ｂ）を調製す
ることができる。上記調製に際し、各試剤の混合順序に
ついて格別の制限はないが、通常、水性媒体中で最初に
第一スズ塩と過テクネチウム酸イオンを混合することは
避けた方が望ましい。

このようにして得られた放射性金属元素結合高分子化合
物（Ｂ）が放射性医薬品として有用であるためには、核
医学的適用目的に充分な放射能量と放射性５度を有する
ことが必要である。例えば放射性金属元素（３）として
テクネチウム−９９ｍを使用した場合、投与時に約０．
５〜５　、　ＯｍＱ当たり、０．１〜５０ｍＣ１の放射
能濃度を存することが望ましい。また、このような放射
能金属元素結合高分子化合物（Ｂ）は調製後直ちに投与
されてもよいが、好ましくは調製後適当時間保存に耐え
うる程度の安定性を有することが望ましい。なおまた、
放射能金属元素結合高分子化合物（Ｉ３）には、必要に
応じｐＩ−［１Ｗ節剤（例えば酸、アルカリ、緩衝剤）
、安定剤（例えばアスコルビン酸）、等張化剤（例えば
塩化ナトリウム）などが配合されてもよい。

（作用） 本発明の放射性金属元素キャリヤーは分子中に放射性金
属元素と強固なキレート結合を形成する２官能性配位子
を有するため、これを放射性金属元素と結合せしめるこ
とにより、イン・ヒドロ及びイン・ピボのいずれにおい
ても安定な放射性医薬品を提供することが出来る。

また、前記放射性金属元素キャリヤーと放射性金属元素
との結合体は従来のＮ　Ｇ　、Ａ自体をキャリヤーとし
て使用した放射性金属元素との結合体に比して組繊細胞
からの消失に長時間を要するから、診断に必要なデータ
を確実かつ充分に得ることが可能である。

なおまた、肝イメージング剤としての観点からすれば、
テクネチウム−９９ｍを強固かつ安定に結合出来ること
に加え、肝臓における放射能の集積継続時間が適当に長
く、スペクト・イメージ撮造が容易に実施出来、放射能
の体外への排せつが診断上の目的を損ねない範囲で早く
、しかも低毒性、低抗原性等の利点を有する。

（実施例） 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例Ｉ ＮＧＡ−ＤＴＰＡ結合体を含む組成物の製造：Ｉ　Ｓ　
Ａ注射液（２０％）５０肩Ｑをとり、０．１次Ｑリン酸
緩衝液（ｐＨ８，０）１１７ｒｎＱを加え、マグネヂッ
クスターラーで撹拌しながらＤＴＰＡ酸無水物５２１ｚ
ｙを加える。４℃で約５分間反応させ、０．０５＋Ｃの
試料を採取した後、ＩＮ水酸化ナトリウムＩＯｍＱと０
．６Ｍホウ酸緩衝液（ｐＨ８，５）２３酎を加え、ｐＨ
を調整する。試料０，０５πＱについては、これに０．
１Ｍクエン酸緩衝液０．１　ｍＱを加えて混合し、この
液０　、１　ｍＱをとり、予め１ｍＭ塩化インジウム０
　、３　ｍ（１，２ｍＣ１／ｘρ塩化インジウム（＋＋
＋１ｎ）液０．４ｍ（，０，１Ｍクエン酸緩衝液０　、
６　ｍＱの入ったバイアルに加え、３０分間室温で放置
する。更に１ｍＭジエチレントリアミン五酢酸（Ｄ　Ｔ
　Ｐ　Ａ）溶液０，１吋を加えた後、下記条件の電気泳
動法によりＩ　Ｓ　Ａ　−Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａ　−”　’ｉ
ｎと遊離の”’Ｉｎ−ＤＴＰＡを分離し、それぞれの放
射能を計測する。

支持　　体：　セルロースアセテート膜泳動緩衝液：　
　０．０６Ｍバルビタール緩衝液（ｐＨ８，６） 泳動条件＋　　１ｍＡ／ｃｍ　　３０分間ここで得られ
た結果を次式で計算し、Ｉ　Ｓ　Ａ　１分子当たりのＤ
ＴＰＡの結合率（Ｐ）を算出した。

Ｐ＝０．２０５５ｘ− ここでＷはバイアルに加えたＨ３ＡのｍｇＭ、ＡはＨ３
Ａ−ＤＴＰＡ−”’Ｉｎの割合（％）を示す。

上記反応条件で得られる結合率は約５であった。

これとは別にンアノメチルーチオガラクトース１０９を
ナシ型フラスコにとり、乾燥メタノール２５０ｘ（！を
加え、５０℃で溶解する。これにナトリウムメトキサイ
ド２７０ｍｇを加え、室温で４８時間反応させた後、メ
タノールを減圧蒸発させ、これに先にｐＨ調整したＩ（
ＳＡ−ＤＴＰＡを加え、４℃で一夜反応さ仕てＮＧＡ−
ＤＴＰＡを得る。

このＮＧＡ−ＤＴＰＡは次の条件の高速液体クロマトグ
ラフィー法により精製する。

カ　ラ　ム二　東洋ソーダ製ＴＳＫ−３０００ＳＷカラ
ム（０，７５Ｘ　６０ｃＲ） 溶　出　液　０．１Ｍ塩塩化ナトリウム溶液溶出度　０
．７５１Ｑ／分 上記操作のうち、結合率の測定以外はすべて無菌的に行
うほか、使用する器具類はすべて１８０℃１時間の加熱
処理によるパイロジエンバーンするか、らしくは注射用
蒸留水で洗浄した後、オートクレーブで滅菌して用いた
。また緩衝液は注射用蒸留水を用いて調製し、メンブラ
ンフィルタ−を用いたろ過滅菌法により滅菌して用いた
。カラムは次亜塩素酸ナトリウム溶液で洗浄した後、０
゜１Ｍ塩化ナトリウム溶液で平衡化した。ここで得た精
製ＮＧＡ−ＤＴＰＡはＯ，１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ６
，０）で希釈し、１ｍｇ／ｉ１２の濃度とした後、メン
ブランフィルタ−でろ過しながらＩｎＱづつ無菌バイア
ルに分注し、目的とする組成物を得た。

実施例２ Ｎ　Ｇ　Ａ　　Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａ　　”　’　Ｉ　ｎ注射
液の製造及び性質： 実施例Ｉで得た組成物を含むバイアルに市販の塩化イン
ジウム（Ｉ　Ｉ　ｌ　Ｉｎ　）注射液（２ｍｃ　ｉ／ｚ
Ｉ２）　ｌ　。

ＯＭＱを加え、目的とする注射液を得た。以上の操作は
無菌的に行う。

ここで得られた注射液２５μＱをとり、下記条件の高速
液体クロマトグラフィー法で分叶したところ、２徂体の
存在率は１％、未反応のＤＴＰＡは検出限界以下であっ
た。また、主成分の保持時間は約２５分であり、別に得
た検量線から計算するとその平均分子量は約７５，００
０であった。

カ　ラ　ム：　東洋ソーダ製ＴＳＫ−３００Ｏ３！（０
，７５ｘ　６０Ｃ１１り 溶　出　液　０．１Ｍ塩塩化ナトリウム溶液溶出度　０
．７５ｍ１２／分 また、標識体３８０μ９をＳＤ系雌ラットの尾静脈より
投与し、投与後の経時的な体内分布挙動を観察した。結
果を第１図に示す。また、対照として＋２３１標識ＮＧ
Ａの結果を第２図に示す。その比較から明らかなように
、”Ｉ　−ＮＧＡは肝臓のアシアロ糖蛋白質受容体を介
して取り込まれた後、肝臓内で脱ヨード化反応をうけ、
ここで生成した遊離のヨードは胃に集積したり、速やか
に尿中に排せつされるが、ＮＧＡ−ＤＴＰＡ−”’Ｉｎ
は肝臓より主として腸管内に排せつされ、アシアロ糖蛋
白質受容体を介しての代謝の様相を示している。

実施例３ ＮＧＡ−ＤＴＰＡ−（Ｓｎ）結合体を含む組成物の製造
； 実施例１で得たＮＧＡ−ＤＴＰＡを生理食塩水で希釈し
、Ｌ５ｍ９／ｍＱとする。次に塩化第一スズとアスコル
ビン酸をそれぞれ０．４ｍＭ、１．５ｍＭになるように
加え、塩酸液でｐ■（を３〜５に調整する。Ｉ）Ｈを調
整したＮＧＡ−ＤＴＰＡ−（Ｓｎ）液はメンブランフィ
ルタ−でろ過しながら無菌バイアルに１ｍＱづつ分注し
、目的とする組成物を得た。

以上の操作はすべて無菌的に行った。

実施例４ ＮＧＡ−ＤＴＰＡ−（Ｓｎ）”ｍＴｃ注射液の製造及び
性質： 実施例３で得た組成物を含むバイアルに標識時５０ｍＣ
１／村の過テクネチウム酸ナトリウム注射液１ｍＱを加
え、ＮＧＡ−ＤＴＰＡ−（Ｓｎ）−”ｍＴｃ注射液を得
た。以上の操作は無菌的に行う。

ここで得られた標識体について、実施例２で示した雌ラ
ットにおける体内分布の挙動を調べた。

結果を第３図に示す。この結果から明らかなように、Ｎ
ＧＡ−ＤＴＰＡ−（Ｓｎ）−”ｍＴｃは速やかに肝臓に
取り込まれた後、主に腸管より排せつされ、体内での安
定な挙動が示された。また、標識後１時間、４時間及び
２４時間後における標識率を測定する１こめに実施例Ｉ
で示した電気泳動法により分析を行った。結果を第１表
に示す。この結果からＮＧＡ−ＤＴＰＡ−（Ｓｎ）−”
ｍＴｃはＤＴＰ　Ａを介さないで直接標識したＮＧＡ−
ＤＴＰＡ−（Ｓｎ）−９８ｍＴｃに比べ、明らかに安定
で標識率のよい放射性医薬品であることがわかる。

第１表

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図及び第３図はそれぞれｌ　ｌ　Ｉ　１　
ｎ−ＤＴＰＡ−ＮＧＡ、”’Ｉ−ＮＧＡ及び９９ｍＴｃ
−ＤＴＰＡ−ＮＧＡの雌ラットにおける体内分布挙動を
示すグラフである。 図面中、ＬＩＶは肝臓、ＦＥＣは糞、ＬｒＴは大腸、Ｕ
ＲＮは尿、Ｓｌ’ｒは小腸、Ｂｆ、Ｄは血液、ＳＴＭは
胃を示す。 特許出願人　日本メジフィジックス株式会社代　埋入　
弁理士青　山　葆　はか１名図面の汀−二（、ｊ、−享
；ニーυ更なし）第１図 ＴＩＭＥ　　ＡＦＴＥＲＩＮＪＥＣＴＩＯＮ　（ｈｒ）
第２ズ ＴＩＭＥ　　ＡＦＴＥＲＩＮＪＥＣＴＩＯＮ　（ｈｒ）
第３７ ＴＥＭＥ　　ＡＦＴＥＲｒＮＪＥｃＴＩＯＮ（ｈｒ）手
続補正書坊式） ％式％ １、　事件の表示 昭和　６１年特許願第　　３１２４３５　　号　　　　
　　１、で２、発明の名称 放射性医薬品とその調製用高分子化合物３、　補正をす
る者 事件との関係　特許出願人 住所　兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号名称　日本メジ
フィジックス株式会社 ４代理人 住所　〒５４０　大阪府大阪市東区域見２丁目１番６１
号６、補正の対象　−図　面 ７、補正の内容二　別紙のとおり（農場を用いて鮮明に
描いた図面を提出します。内容に変更なし。）イ・手続
補正書（自制 特許庁長官殿　　　昭和６２年　４月１６日１、事件の
表示 昭和　６１年特許願第　　３１２４３５　　号３、　補
正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号名称　日本メジ
フィジックス株式会社 ４代理人 住所　〒５４０　大阪府大阪市東区域見２丁目１番６１
号方式β 第１図 注入後の時間（時） 第２図 注入後の時間（呵） 第３図 注入後の時間（時）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、２官能性配位子化合物（１）とネオガラクトアルブ
   ミン（２）を化学結合させて成る高分子化合物（Ａ）。 ２、２官能性配位子化合物（１）とネオガラクトアルブ
   ミン（２）を化学結合させて成る高分子化合物（Ａ）に
   放射性金属元素（３）をキレート結合させて成る放射性
   金属元素結合高分子化合物（Ｂ）。 ３、２官能性配位子化合物（１）とネオガラクトアルブ
   ミン（２）を化学結合させて成る高分子化合物（Ａ）を
   含む放射性医薬品調製用組成物（Ｃ）。 ４、２官能性配位子化合物（１）とネオガラクトアルブ
   ミン（２）を化学結合させて成る高分子化合物（Ａ）に
   放射性金属元素（３）をキレート結合させて成る放射性
   金属元素結合高分子化合物（Ｂ）を含む放射性医薬品（
   Ｄ）。