JPH0623114B2 - 放射性医薬品とその調製用高分子化合物 - Google Patents
放射性医薬品とその調製用高分子化合物Info
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- JPH0623114B2 JPH0623114B2 JP61312435A JP31243586A JPH0623114B2 JP H0623114 B2 JPH0623114 B2 JP H0623114B2 JP 61312435 A JP61312435 A JP 61312435A JP 31243586 A JP31243586 A JP 31243586A JP H0623114 B2 JPH0623114 B2 JP H0623114B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は放射性医薬品とその調製用高分子化合物、物に
肝臓機能診断断とその調製用高分子化合物に関する。
肝臓機能診断断とその調製用高分子化合物に関する。
（従来技術） アシアロ糖蛋白質受容体は、動物レクチンと呼ばれる分
子識別能を有する蛋白質の一種であり、動物細胞、特に
肝細胞に広く見出だされている。人肝細胞から単離され
ているアシアロ糖蛋白質受容体は分子量約４万の単一な
ポリペプチドから構成されており、糖鎖非還元末端にガ
ラクトース残基を持つ糖蛋白質（アシアロ糖蛋白質）を
識別する受容体である。
子識別能を有する蛋白質の一種であり、動物細胞、特に
肝細胞に広く見出だされている。人肝細胞から単離され
ているアシアロ糖蛋白質受容体は分子量約４万の単一な
ポリペプチドから構成されており、糖鎖非還元末端にガ
ラクトース残基を持つ糖蛋白質（アシアロ糖蛋白質）を
識別する受容体である。
アシアロ糖蛋白質受容体の生理学的な機能については不
明な点が多いが、肝細胞表面に存在する受容体は肝血流
中の糖蛋白質と結合して複合体を形成し、細胞内に取り
込まれた後、細胞内を輸送され、ライソゾームで解離す
ることから、糖蛋白質の代謝過程を担っていると信じら
れている。このため慢性肝炎、肝硬変、原発性肝ガン等
の肝疾患では、アシアロ糖蛋白質の血中濃度が上昇する
と言う現象が見られ、薬物投与によって作成した実験的
肝障害モデルでは肝臓のアシアロ糖蛋白質受容体の量が
低下する事実が認められている。
明な点が多いが、肝細胞表面に存在する受容体は肝血流
中の糖蛋白質と結合して複合体を形成し、細胞内に取り
込まれた後、細胞内を輸送され、ライソゾームで解離す
ることから、糖蛋白質の代謝過程を担っていると信じら
れている。このため慢性肝炎、肝硬変、原発性肝ガン等
の肝疾患では、アシアロ糖蛋白質の血中濃度が上昇する
と言う現象が見られ、薬物投与によって作成した実験的
肝障害モデルでは肝臓のアシアロ糖蛋白質受容体の量が
低下する事実が認められている。
このことはアシアロ糖蛋白質様物質、すなわちアシアロ
糖蛋白質受容体指向性化合物を用いて、肝臓中のアシア
ロ糖蛋白質受容体の量及び質を評価することにより肝疾
患を診断することが可能であることを意味する。
糖蛋白質受容体指向性化合物を用いて、肝臓中のアシア
ロ糖蛋白質受容体の量及び質を評価することにより肝疾
患を診断することが可能であることを意味する。
上記のような診断方法においては、放射性同位元素を用
いる核医学的手法が適しているが、従来標識に用いられ
たきた核種としては、ヨウ素元素の放射性同位体である
Ｉ−１３１及びＩ−１２５、放射性金属元素であるテク
ネチウム（Ｔｃ−９９m）等が知られている。しかしな
がら、Ｉ−１３１やＩ−１２５は、物理学的半減期が長
く（８日及び６０日）、かつ生体内において酵素的に脱
ヨード化反応をうけ、目的臓器以外の組織に放射性被曝
を与えると共に、動態検査や定量的評価に誤差を与える
ため、適当な核種とは言えない。
いる核医学的手法が適しているが、従来標識に用いられ
たきた核種としては、ヨウ素元素の放射性同位体である
Ｉ−１３１及びＩ−１２５、放射性金属元素であるテク
ネチウム（Ｔｃ−９９m）等が知られている。しかしな
がら、Ｉ−１３１やＩ−１２５は、物理学的半減期が長
く（８日及び６０日）、かつ生体内において酵素的に脱
ヨード化反応をうけ、目的臓器以外の組織に放射性被曝
を与えると共に、動態検査や定量的評価に誤差を与える
ため、適当な核種とは言えない。
テクネチウム−９９mにはそのような欠点が認められな
いが、分子内にテクネチウムとキレート結合を形成しう
る配位子を持ち、結合部位を有するアシアロ糖蛋白質受
容体指向性化合物に限り有効である。
いが、分子内にテクネチウムとキレート結合を形成しう
る配位子を持ち、結合部位を有するアシアロ糖蛋白質受
容体指向性化合物に限り有効である。
このような観点から、専ら、分子内のシステイン、リジ
ン、グルタミン酸残基等を介してテクネチウムと結合す
ることができるガラクトース結合血清アルブミン（以下
「ＮＧＡ」（ネオガラクトアルブミン）と略す。）が前
記診断法に使用し得るアシアロ糖蛋白質受容体指向性化
合物として考えられており、現にこの点に関する発表も
少なくない(Stadalnik等：J.Nucl.Med.,26,1233(198
5)；Tanaka等：Proceedings of XVI Int.Cong-ress of
Radiology,Hawaii,U.S.A.,156頁(1985)；Vera等：Radio
logy,151,191(1984)；Vera等：J.Nucl.Med.,26,1157(19
85))。
ン、グルタミン酸残基等を介してテクネチウムと結合す
ることができるガラクトース結合血清アルブミン（以下
「ＮＧＡ」（ネオガラクトアルブミン）と略す。）が前
記診断法に使用し得るアシアロ糖蛋白質受容体指向性化
合物として考えられており、現にこの点に関する発表も
少なくない(Stadalnik等：J.Nucl.Med.,26,1233(198
5)；Tanaka等：Proceedings of XVI Int.Cong-ress of
Radiology,Hawaii,U.S.A.,156頁(1985)；Vera等：Radio
logy,151,191(1984)；Vera等：J.Nucl.Med.,26,1157(19
85))。
なお、ＮＧＡは血清アルブミンとガラクトースから合成
することが可能であり、血清アルブミンもガラクトース
もその高純度品を容易に入手出来るので、その使用は工
業的見地からも好ましい。
することが可能であり、血清アルブミンもガラクトース
もその高純度品を容易に入手出来るので、その使用は工
業的見地からも好ましい。
（発明が解決しようとする問題点） 上記したとおり、ＮＧＡはそれ自体テクネチウム−９９
mの如き放射性金属元素に対し結合する能力を有するも
のであるが、種々の研究を行って見ると、その結合能や
結合安定性は必ずしも充分に満足出来るものではないこ
とが明らかになった。例えば代表的な放射性金属元素で
あるテクネチウム−９９mを標識する場合、標識化のた
め過テクネチウム塩と還元剤としての第一スズ塩を組み
合わせて使用するのが普通であるが、得られた標識体の
イン・ビトロ並びにイン・ビボにおける安定性が充分で
ないため、不安定化に伴ってコロイド様の二酸化テクネ
チウム(99mTcO2)を含む不純物が生成する。この物質は
肝臓の網内系に取り込まれるため、その存在はアシアロ
糖蛋白質受容体の様相を評価し得なくする。安定性を向
上させるためには還元剤である第一スズ塩の使用量を増
加させればよいが、第一スズ塩はテクネチウム標識が可
能な弱酸性以上のpH領域においてコロイド化し、精確な
イメージングを困難にする。これを防ぐには、ＮＧＡを
過剰に使用して、遊離の第一スズ塩をこれに結合させれ
ばよいが、この結果、放射性比濃度を上げることが困難
となる。このことはＮＧＡのような受容体指向性化合物
の場合その使用量に制限があることを考えると、好まし
いものではない。
mの如き放射性金属元素に対し結合する能力を有するも
のであるが、種々の研究を行って見ると、その結合能や
結合安定性は必ずしも充分に満足出来るものではないこ
とが明らかになった。例えば代表的な放射性金属元素で
あるテクネチウム−９９mを標識する場合、標識化のた
め過テクネチウム塩と還元剤としての第一スズ塩を組み
合わせて使用するのが普通であるが、得られた標識体の
イン・ビトロ並びにイン・ビボにおける安定性が充分で
ないため、不安定化に伴ってコロイド様の二酸化テクネ
チウム(99mTcO2)を含む不純物が生成する。この物質は
肝臓の網内系に取り込まれるため、その存在はアシアロ
糖蛋白質受容体の様相を評価し得なくする。安定性を向
上させるためには還元剤である第一スズ塩の使用量を増
加させればよいが、第一スズ塩はテクネチウム標識が可
能な弱酸性以上のpH領域においてコロイド化し、精確な
イメージングを困難にする。これを防ぐには、ＮＧＡを
過剰に使用して、遊離の第一スズ塩をこれに結合させれ
ばよいが、この結果、放射性比濃度を上げることが困難
となる。このことはＮＧＡのような受容体指向性化合物
の場合その使用量に制限があることを考えると、好まし
いものではない。
（問題点を解決するための手段） 本発明者等はＮＧＡと放射性金属元素の結合をイン・ビ
トロ及びイン・ビボにおいて強固かつ安定化ならしめ、
比較的少量の使用で充分かつ精確な診断を可能ならしめ
る放射性医薬品を提供すべく種々研究を重ねた結果、Ｎ
ＧＡに２官能性配位子化合物を結合させた高分子化合物
が放射性金属元素のキャリヤーとして上記目的に適合し
ており、かかるキャリヤーに放射性金属元素を結合させ
て得られた放射性金属元素結合高分子化合物は前記欠点
が克服された放射性医薬品として有用であることを見出
だした。
トロ及びイン・ビボにおいて強固かつ安定化ならしめ、
比較的少量の使用で充分かつ精確な診断を可能ならしめ
る放射性医薬品を提供すべく種々研究を重ねた結果、Ｎ
ＧＡに２官能性配位子化合物を結合させた高分子化合物
が放射性金属元素のキャリヤーとして上記目的に適合し
ており、かかるキャリヤーに放射性金属元素を結合させ
て得られた放射性金属元素結合高分子化合物は前記欠点
が克服された放射性医薬品として有用であることを見出
だした。
本発明の要旨は、 ＮＧＡ（２）と２官能性配位子化合物（１）を化学結合
させた構造を有する高分子化合物（Ａ）に、放射性金属
元素（３）をキレート結合により担持させた構造を有す
る、キレート錯体化合物（Ｂ）からなる肝臓機能診断剤
に存する。
させた構造を有する高分子化合物（Ａ）に、放射性金属
元素（３）をキレート結合により担持させた構造を有す
る、キレート錯体化合物（Ｂ）からなる肝臓機能診断剤
に存する。
上記高分子化合物（Ａ）及びキレート錯体化合物、すな
わち放射性金属元素結合高分子化合物（Ｂ）は文献未載
の新規物質であり、アシアロ糖蛋白質受容体を含む臓器
の描出、アシアロ糖蛋白質受容体の量及び質に変化を来
す疾患の検出、アシアロ糖蛋白質受容体の動態検査等の
核医学的用途に適した放射性医薬品を提供することがで
きる。また、アシアロ糖蛋白質受容体は主として肝細胞
に存在するものであるから、従来品とは異なった診断能
力を有する肝イメージング剤を提供することが出来る。
わち放射性金属元素結合高分子化合物（Ｂ）は文献未載
の新規物質であり、アシアロ糖蛋白質受容体を含む臓器
の描出、アシアロ糖蛋白質受容体の量及び質に変化を来
す疾患の検出、アシアロ糖蛋白質受容体の動態検査等の
核医学的用途に適した放射性医薬品を提供することがで
きる。また、アシアロ糖蛋白質受容体は主として肝細胞
に存在するものであるから、従来品とは異なった診断能
力を有する肝イメージング剤を提供することが出来る。
上記２官能性配位子化合物（１）としては、放射性金属
元素（３）に対して強固なキレート結合を形成し得る２
官能性配位子を有し、かつ比較的緩和な条件下でＮＧＡ
（２）と化学結合を形成することができる反応性基を有
するものが使用される。その具体例としては、式 で表されるジエチレントリアミン五酢酸サイクリック酸
無水物、式 で表されるエチレンジアミン四酢酸サクシンイミドエス
テル、式 （式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ３アル
キルまたはフェニルを示す。）で表される３−アミノメ
チレン−２，４−ペンタンジオン−ビス（チオセミカル
バゾン）誘導体、式 （式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素またはＣ１〜Ｃ３
アルキル、nは０〜３の整数を示す。）で表される１−
（p−アミノアルキル）フェニルプロパン−１，２−ジ
オン−ビス（チオセミカルバゾン）誘導体、デフェロキ
サミン、式 （式中、Ｒ１〜Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを
示す。）で表される２−プロピオンアルデヒド−ビス
（チオセミカルバゾン）誘導体などが挙げられる。な
お、そのもの自体は反応性ＮＧＡと結合することができ
る官能基を有していなくとも、容易にアミノ基、カルボ
キシル基、アルデヒド基、チオール基等の官能基を導入
し得る基または構造を有している場合は、放射性金属元
素を捕捉する性質を有する限り、２官能性配位子化合物
（１）として使用することができる。例えばジメルカプ
トアセチルエチレンジアミン(Fritzberg等：J.Nucl.Me
d.,23,917(1982))及びビスアミノエタンチオール(Fritz
-berg等：J.Nucl.Med.,25,916(1984))に代表されるＮ２
Ｓ２リガンド、サイクラン(Keiring等：J.Nucl.Med.,2
3,917(1982))に代表されるＮ４リガンド、Ｎ，Ｎ′−ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン(Wagner
Jr.等：Proceed-ings of the International Sym-posiu
m on Technetium in Chemistry and Nuc-lear Medi-cin
e,Padova,Italy,161頁(1982))に代表されるＮ２Ｏ２リ
ガンドなどが挙げられる。
元素（３）に対して強固なキレート結合を形成し得る２
官能性配位子を有し、かつ比較的緩和な条件下でＮＧＡ
（２）と化学結合を形成することができる反応性基を有
するものが使用される。その具体例としては、式 で表されるジエチレントリアミン五酢酸サイクリック酸
無水物、式 で表されるエチレンジアミン四酢酸サクシンイミドエス
テル、式 （式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ３アル
キルまたはフェニルを示す。）で表される３−アミノメ
チレン−２，４−ペンタンジオン−ビス（チオセミカル
バゾン）誘導体、式 （式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素またはＣ１〜Ｃ３
アルキル、nは０〜３の整数を示す。）で表される１−
（p−アミノアルキル）フェニルプロパン−１，２−ジ
オン−ビス（チオセミカルバゾン）誘導体、デフェロキ
サミン、式 （式中、Ｒ１〜Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを
示す。）で表される２−プロピオンアルデヒド−ビス
（チオセミカルバゾン）誘導体などが挙げられる。な
お、そのもの自体は反応性ＮＧＡと結合することができ
る官能基を有していなくとも、容易にアミノ基、カルボ
キシル基、アルデヒド基、チオール基等の官能基を導入
し得る基または構造を有している場合は、放射性金属元
素を捕捉する性質を有する限り、２官能性配位子化合物
（１）として使用することができる。例えばジメルカプ
トアセチルエチレンジアミン(Fritzberg等：J.Nucl.Me
d.,23,917(1982))及びビスアミノエタンチオール(Fritz
-berg等：J.Nucl.Med.,25,916(1984))に代表されるＮ２
Ｓ２リガンド、サイクラン(Keiring等：J.Nucl.Med.,2
3,917(1982))に代表されるＮ４リガンド、Ｎ，Ｎ′−ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン(Wagner
Jr.等：Proceed-ings of the International Sym-posiu
m on Technetium in Chemistry and Nuc-lear Medi-cin
e,Padova,Italy,161頁(1982))に代表されるＮ２Ｏ２リ
ガンドなどが挙げられる。
なお、ＮＧＡ（２）に対しこれら２官能性配位子化合物
（１）を結合させて得られた結合体の生体内挙動がＮＧ
Ａ自体と実質的に異なるようでは本発明の目的に使用す
ることは出来ない。従って、２官能性配位子化合物
（１）はそのような結果を生じないようなもの、換言す
ればＮＧＡ（２）と結合させて後でもＮＧＡ（２）自体
と実質的に同じ生体内挙動を示すものを選んで使用する
ことが必要である。
（１）を結合させて得られた結合体の生体内挙動がＮＧ
Ａ自体と実質的に異なるようでは本発明の目的に使用す
ることは出来ない。従って、２官能性配位子化合物
（１）はそのような結果を生じないようなもの、換言す
ればＮＧＡ（２）と結合させて後でもＮＧＡ（２）自体
と実質的に同じ生体内挙動を示すものを選んで使用する
ことが必要である。
高分子化合物（Ａ）を製造するには、２官能性配位子化
合物（１）とＮＧＡ（２）とを自体常套の手段で反応さ
せて直接結合させるか、もしくは適当な架橋剤を介して
結合させ、透析法、塩析法、ゲルろ過法、イオン交換ク
ロマトグラフ法、電気泳動法など自体常套の手段により
精製すればよい。ＮＧＡ（２）１分子当たりに結合させ
る２官能性配位子化合物（１）の分子数は、ＮＧＡ
（２）が生理活性を失わない限りにおいて制限はない
が、通常、３０分子またはそれ以下が望ましい。
合物（１）とＮＧＡ（２）とを自体常套の手段で反応さ
せて直接結合させるか、もしくは適当な架橋剤を介して
結合させ、透析法、塩析法、ゲルろ過法、イオン交換ク
ロマトグラフ法、電気泳動法など自体常套の手段により
精製すればよい。ＮＧＡ（２）１分子当たりに結合させ
る２官能性配位子化合物（１）の分子数は、ＮＧＡ
（２）が生理活性を失わない限りにおいて制限はない
が、通常、３０分子またはそれ以下が望ましい。
なお、２官能性配位子化合物（１）とＮＧＡ（２）もし
くはそれらの反応性誘導体を、直接反応させることは必
ずしも必要ではない。結果として分子中に２官能性配位
子化合物（１）の本質的部分とＮＧＡ（２）の本質的部
分が存在するように高分子化合物（Ａ）を構成せしめれ
ばよい。例えば２官能性配位子化合物（１）とＮＧＡ
（２）を直接反応させる代わりに、まず２官能性配位子
化合物（１）と血清アルブミンを反応させて両者の結合
体を得、次に得られた結合体の血清アルブミン部分にガ
ラクトースを結合せしめ、結果として２官能性配位子化
合物（１）とＮＧＡ（２）が結合した形の結合体、すな
わち高分子化合物（Ａ）を得ることも可能である。
くはそれらの反応性誘導体を、直接反応させることは必
ずしも必要ではない。結果として分子中に２官能性配位
子化合物（１）の本質的部分とＮＧＡ（２）の本質的部
分が存在するように高分子化合物（Ａ）を構成せしめれ
ばよい。例えば２官能性配位子化合物（１）とＮＧＡ
（２）を直接反応させる代わりに、まず２官能性配位子
化合物（１）と血清アルブミンを反応させて両者の結合
体を得、次に得られた結合体の血清アルブミン部分にガ
ラクトースを結合せしめ、結果として２官能性配位子化
合物（１）とＮＧＡ（２）が結合した形の結合体、すな
わち高分子化合物（Ａ）を得ることも可能である。
次に２官能性配位子化合物（１）としてジエチレントリ
アミン五酢酸サイクリック酸無水物（以下「ＤＴＰＡ酸
無水物」と略す。）を使用する場合を例に挙げ、これと
ＮＧＡ（２）との結合体（すなわち高分子化合物
（Ａ））を製造する場合の好ましい手法を説明する。
アミン五酢酸サイクリック酸無水物（以下「ＤＴＰＡ酸
無水物」と略す。）を使用する場合を例に挙げ、これと
ＮＧＡ（２）との結合体（すなわち高分子化合物
（Ａ））を製造する場合の好ましい手法を説明する。
すなわち、人血清アルブミン（以下「ＨＳＡ」と略
す。）（市販の注射用人血清アルブミン製剤を使用）に
リン酸緩衝液及びＤＴＰＡ酸無水物を加え、室温で数分
間攪拌する。これにホウ酸緩衝液を加え、pHを調整して
ＤＴＰＡ−ＨＳＡ（またはＨＳＡ−ＤＴＰＡ）溶液を得
る。
す。）（市販の注射用人血清アルブミン製剤を使用）に
リン酸緩衝液及びＤＴＰＡ酸無水物を加え、室温で数分
間攪拌する。これにホウ酸緩衝液を加え、pHを調整して
ＤＴＰＡ−ＨＳＡ（またはＨＳＡ−ＤＴＰＡ）溶液を得
る。
別にシアノメチルチオガラクトースにナトリウムメトキ
サイドのメタノール溶液を加え、室温で数１０時間反応
させた後、メタノールを蒸発させて２−イミノメトキシ
−１−チオガラクトースを得る。これに上記ＤＴＰＡ−
ＨＳＡ溶液を加え、室温に２４時間放置する。酢酸を加
えて反応を停止し、pHを調整してＤＴＰＡ−ＮＧＡ（ま
たはＮＧＡ−ＤＴＰＡ）溶液を得る。
サイドのメタノール溶液を加え、室温で数１０時間反応
させた後、メタノールを蒸発させて２−イミノメトキシ
−１−チオガラクトースを得る。これに上記ＤＴＰＡ−
ＨＳＡ溶液を加え、室温に２４時間放置する。酢酸を加
えて反応を停止し、pHを調整してＤＴＰＡ−ＮＧＡ（ま
たはＮＧＡ−ＤＴＰＡ）溶液を得る。
このようにして製造されたＤＴＰＡ−ＮＧＡ（ジエチレ
ントリアミン五酢酸結合ネオガラクトアルブミン）は次
の化学構造を有するものと考えられる： 高分子化合物（Ａ）は放射性医薬品調製用キャリヤーと
して有用なものである。すなわち、高分子化合物（Ａ）
は、ＮＧＡ（２）とこれに対し化学結合した２官能性配
位子化合物（１）から成るものであり、この２官能性配
位子化合物（１）に存在する２官能性配位子により放射
性金属元素（３）を捕捉し、強固なキレート結合を形成
することができる。従って、ＮＧＡ（２）は２官能性配
位子化合物（１）を介してこれまでよりも一層強固に放
射性金属元素（３）と結合することが出来、その結果、
イン・ビトロでもイン・ビボでも極めて安定な放射性医
薬品を提供する。なお、放射性医薬品調製用キャリヤー
としての高分子化合物（Ａ）は溶液の形で保存されても
よいが、通常は凍結乾燥法、低温減圧蒸留法などにより
粉末状態に変換して保存され、用に臨み無菌水、生理食
塩水、緩衝液などに溶解される。粉末状態または溶解後
の高分子化合物（Ａ）には、必要に応じ医薬的に許容し
得る溶解補助剤（例えば有機溶媒）、pH調節剤（例えば
酸、塩基、緩衝剤）、安定剤（例えばアスコルビン
酸）、保存剤（例えば安息香酸ナトリウム）、等張剤
（例えば塩化ナトリウム）などや放射性金属元素（３）
の原子価状態を調整するための還元剤や酸化剤が配合さ
れてもよい。
ントリアミン五酢酸結合ネオガラクトアルブミン）は次
の化学構造を有するものと考えられる： 高分子化合物（Ａ）は放射性医薬品調製用キャリヤーと
して有用なものである。すなわち、高分子化合物（Ａ）
は、ＮＧＡ（２）とこれに対し化学結合した２官能性配
位子化合物（１）から成るものであり、この２官能性配
位子化合物（１）に存在する２官能性配位子により放射
性金属元素（３）を捕捉し、強固なキレート結合を形成
することができる。従って、ＮＧＡ（２）は２官能性配
位子化合物（１）を介してこれまでよりも一層強固に放
射性金属元素（３）と結合することが出来、その結果、
イン・ビトロでもイン・ビボでも極めて安定な放射性医
薬品を提供する。なお、放射性医薬品調製用キャリヤー
としての高分子化合物（Ａ）は溶液の形で保存されても
よいが、通常は凍結乾燥法、低温減圧蒸留法などにより
粉末状態に変換して保存され、用に臨み無菌水、生理食
塩水、緩衝液などに溶解される。粉末状態または溶解後
の高分子化合物（Ａ）には、必要に応じ医薬的に許容し
得る溶解補助剤（例えば有機溶媒）、pH調節剤（例えば
酸、塩基、緩衝剤）、安定剤（例えばアスコルビン
酸）、保存剤（例えば安息香酸ナトリウム）、等張剤
（例えば塩化ナトリウム）などや放射性金属元素（３）
の原子価状態を調整するための還元剤や酸化剤が配合さ
れてもよい。
上記した放射性金属元素（３）としては、放射能を有す
る金属元素であって、核医学的手法に適した物理的特
性、化学的特性を有し、しかも２官能性配位子化合物
（１）の配位子構造により容易に捕捉され得るものが使
用される。その具体例としては、ガリウム−６７、ガリ
ウム−６８、タリウム−２０１、インジウム−１１１、
テクネチウム−９９m、亜鉛−６２、銅−６２等が挙げ
られる。これらは通常、塩、特に水溶性塩の形で使用さ
れ、水性媒体中において、高分子化合物（Ａ）と接触せ
しめてその標識化を行う。ただし、放射性金属元素
（３）が安定なキレート錯体を形成し得る原子価状態に
ある場合には（例えばガリウム−６７、インジウム−１
１１）、反応系に他の試剤を存在せしめる必要はない
が、安定なキレート錯体を形成するために原子価状態を
変化させる必要がある場合には（例えばテクネチウム−
９９m）、反応系に還元剤または酸化剤を存在せしめる
必要がある。還元剤の例としては２価の第一スズ塩（例
えばハロゲン化スズ、硫酸スズ、硝酸スズ、酢酸スズ、
クエン酸スズ）が挙げられる。酸化剤の具体例として
は、過酸化水素などがある。
る金属元素であって、核医学的手法に適した物理的特
性、化学的特性を有し、しかも２官能性配位子化合物
（１）の配位子構造により容易に捕捉され得るものが使
用される。その具体例としては、ガリウム−６７、ガリ
ウム−６８、タリウム−２０１、インジウム−１１１、
テクネチウム−９９m、亜鉛−６２、銅−６２等が挙げ
られる。これらは通常、塩、特に水溶性塩の形で使用さ
れ、水性媒体中において、高分子化合物（Ａ）と接触せ
しめてその標識化を行う。ただし、放射性金属元素
（３）が安定なキレート錯体を形成し得る原子価状態に
ある場合には（例えばガリウム−６７、インジウム−１
１１）、反応系に他の試剤を存在せしめる必要はない
が、安定なキレート錯体を形成するために原子価状態を
変化させる必要がある場合には（例えばテクネチウム−
９９m）、反応系に還元剤または酸化剤を存在せしめる
必要がある。還元剤の例としては２価の第一スズ塩（例
えばハロゲン化スズ、硫酸スズ、硝酸スズ、酢酸スズ、
クエン酸スズ）が挙げられる。酸化剤の具体例として
は、過酸化水素などがある。
例えば放射性金属元素（３）としてテクネチウム−９９
mを使用する場合、高分子化合物（Ａ）を水性媒体中還
元剤としての第一スズの存在下、過テクネチウム酸イオ
ンの形でテクネチウム−９９mで処理することによって
テクネチウム−９９m標識高分子化合物（Ｂ）を調製す
ることができる。上記調製に際し、各試剤の混合順序に
ついて格別の制限はないが、通常、水性媒体中で最初に
第一スズ塩と過テクネチウム酸イオンを混合することは
避けた方が望ましい。
mを使用する場合、高分子化合物（Ａ）を水性媒体中還
元剤としての第一スズの存在下、過テクネチウム酸イオ
ンの形でテクネチウム−９９mで処理することによって
テクネチウム−９９m標識高分子化合物（Ｂ）を調製す
ることができる。上記調製に際し、各試剤の混合順序に
ついて格別の制限はないが、通常、水性媒体中で最初に
第一スズ塩と過テクネチウム酸イオンを混合することは
避けた方が望ましい。
このようにして得られた放射性金属元素結合高分子化合
物（Ｂ）が放射性医薬品として有用であるためには、核
医学的適用目的に充分な放射能量と放射性濃度を有する
ことが必要である。例えば放射性金属元素（３）として
テクネチウム−９９mを使用した場合、投与時に約０．
５〜５．０ml当たり、０．１〜５０mＣｉの放射能濃度
を有することが望ましい。また、このような放射能金属
元素結合高分子化合物（Ｂ）は調製後直ちに投与されて
もよいが、好ましくは調製後適当時間保存に耐えうる程
度の安定性を有することが望ましい。なおまた、放射能
金属元素結合高分子化合物（Ｂ）には、必要に応じpH調
節剤（例えば酸、アルカリ、緩衝剤）、安定剤（例えば
アスコルビン酸）、等張化剤（例えば塩化ナトリウム）
などが配合されてもよい。
物（Ｂ）が放射性医薬品として有用であるためには、核
医学的適用目的に充分な放射能量と放射性濃度を有する
ことが必要である。例えば放射性金属元素（３）として
テクネチウム−９９mを使用した場合、投与時に約０．
５〜５．０ml当たり、０．１〜５０mＣｉの放射能濃度
を有することが望ましい。また、このような放射能金属
元素結合高分子化合物（Ｂ）は調製後直ちに投与されて
もよいが、好ましくは調製後適当時間保存に耐えうる程
度の安定性を有することが望ましい。なおまた、放射能
金属元素結合高分子化合物（Ｂ）には、必要に応じpH調
節剤（例えば酸、アルカリ、緩衝剤）、安定剤（例えば
アスコルビン酸）、等張化剤（例えば塩化ナトリウム）
などが配合されてもよい。
（作用） 本発明の放射性金属元素キャリヤーは分子中に放射性金
属元素と強固なキレート結合を形成する２官能性配位子
を有するため、これを放射性金属元素と結合せしめるこ
とにより、イン・ビトロ及びイン・ビボのいずれにおい
ても安定な放射性医薬品を提供することが出来る。
属元素と強固なキレート結合を形成する２官能性配位子
を有するため、これを放射性金属元素と結合せしめるこ
とにより、イン・ビトロ及びイン・ビボのいずれにおい
ても安定な放射性医薬品を提供することが出来る。
また、前記放射性金属元素キャリヤーと放射性金属元素
との結合体は従来のＮＧＡ自体をキャリヤーとして使用
した放射性金属元素との結合体に比して組織細胞からの
消失に長時間を要するから、診断に必要なデータを確実
かつ充分に得ることが可能である。
との結合体は従来のＮＧＡ自体をキャリヤーとして使用
した放射性金属元素との結合体に比して組織細胞からの
消失に長時間を要するから、診断に必要なデータを確実
かつ充分に得ることが可能である。
なおまた、肝イメージング剤としての観点からすれば、
テクネチウム−９９mを強固かつ安定に結合出来ること
に加え、肝臓における放射能の集積継続時間が適当に長
く、スペクト・イメージ撮造が容易に実施出来、放射能
の体外への排せつが診断上の目的を損ねない範囲で早
く、しかも低毒性、低抗原性等の利点を有する。
テクネチウム−９９mを強固かつ安定に結合出来ること
に加え、肝臓における放射能の集積継続時間が適当に長
く、スペクト・イメージ撮造が容易に実施出来、放射能
の体外への排せつが診断上の目的を損ねない範囲で早
く、しかも低毒性、低抗原性等の利点を有する。
（実施例） 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明す
る。
る。
実施例１ ＮＧＡ−ＤＴＰＡ結合体を含む組成物の製造： ＨＳＡ注射液（２０％）５０mlをとり、０．１mlリン酸
緩衝液（pH８．０）１１７mlを加え、マグネチックスタ
ーラーで攪拌しながらＤＴＰＡ酸無水物５２１mgを加え
る。４℃で約５分間反応させ、０．０５mlの試料を採取
した後、１Ｎ水酸化ナトリウム１０mlと０．６Ｍホウ酸
緩衝液（pH８．５）２３mlを加え、pHを調整する。試料
０．０５mlについては、これに０．１Ｍクエン酸緩衝液
０．１mlを加えて混合し、この液０．１mlをとり、予め
１mＭ塩化インジウム０．３ml、２mＣｉ／ml塩化インジ
ウム（１１１Ｉｎ）液０．４ml、０．１Ｍクエン酸緩衝
液０．６mlの入ったバイアルに加え、３０分間室温で放
置する。更に１mＭジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴ
ＰＡ）溶液０．３mlを加えた後、下記条件の電気泳動法
によりＨＳＡ−ＤＴＰＡ−１１１Ｉｎと遊離のＤＴＰＡ
−１１１Ｉｎを分離し、それぞれの放射能を計測する。
緩衝液（pH８．０）１１７mlを加え、マグネチックスタ
ーラーで攪拌しながらＤＴＰＡ酸無水物５２１mgを加え
る。４℃で約５分間反応させ、０．０５mlの試料を採取
した後、１Ｎ水酸化ナトリウム１０mlと０．６Ｍホウ酸
緩衝液（pH８．５）２３mlを加え、pHを調整する。試料
０．０５mlについては、これに０．１Ｍクエン酸緩衝液
０．１mlを加えて混合し、この液０．１mlをとり、予め
１mＭ塩化インジウム０．３ml、２mＣｉ／ml塩化インジ
ウム（１１１Ｉｎ）液０．４ml、０．１Ｍクエン酸緩衝
液０．６mlの入ったバイアルに加え、３０分間室温で放
置する。更に１mＭジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴ
ＰＡ）溶液０．３mlを加えた後、下記条件の電気泳動法
によりＨＳＡ−ＤＴＰＡ−１１１Ｉｎと遊離のＤＴＰＡ
−１１１Ｉｎを分離し、それぞれの放射能を計測する。
支 持 体：セルロースアセテート膜 泳動緩衝液：０．０６Ｍバルビタール緩衝液 （pH８．６） 泳動条件：１mＡ／cm ３０分間 ここで得られた結果を次式で計算し、ＨＳＡ１分子当た
りのＤＴＰＡの結合率（Ｐ）を算出した。
りのＤＴＰＡの結合率（Ｐ）を算出した。
ここでＷはバイアルに加えたＨＳＡのmg量、ＡはＨＳＡ
−ＤＴＰＡ−１１１Ｉｎの割合（％）を示す。上記反応
条件で得られる結合率は約５であった。
−ＤＴＰＡ−１１１Ｉｎの割合（％）を示す。上記反応
条件で得られる結合率は約５であった。
これとは別にシアノメチル−チオガラクトース１０gを
ナシ型フラスコにとり、乾燥メタノール２５０mlを加
え、５０℃で溶解する。これにナトリウムメトキサイド
２７０mgを加え、室温で４８時間反応させた後、メタノ
ールを減圧蒸発させ、これに先にpH調整したＨＳＡ−Ｄ
ＴＰＡを加え、４℃で一夜反応させてＮＧＡ−ＤＴＰＡ
を得る。このＮＧＡ−ＤＴＰＡは次の条件の高速液体ク
ロマトグラフィー法により精製する。
ナシ型フラスコにとり、乾燥メタノール２５０mlを加
え、５０℃で溶解する。これにナトリウムメトキサイド
２７０mgを加え、室温で４８時間反応させた後、メタノ
ールを減圧蒸発させ、これに先にpH調整したＨＳＡ−Ｄ
ＴＰＡを加え、４℃で一夜反応させてＮＧＡ−ＤＴＰＡ
を得る。このＮＧＡ−ＤＴＰＡは次の条件の高速液体ク
ロマトグラフィー法により精製する。
カ ラ ム：東洋ソーダ製TSK-3000SWカラム （０．７５×６０cm） 溶 出 液：０．１Ｍ塩化ナトリウム溶液 溶出速度：０．７５ml／分 上記操作のうち、結合率の測定以外はすべて無菌的に行
うほか、使用する器具類はすべて１８０℃４時間の加熱
処理によるパイロジエンバーンするか、もしくは注射用
蒸留水で洗浄した後、オートクレーブで滅菌して用い
た。また緩衝液は注射用蒸留水を用いて調製し、メンブ
ランフィルターを用いたろ過滅菌法により滅菌して用い
た。カラムは次亜塩素酸ナトリウム溶液で洗浄した後、
０．１Ｍ塩化ナトリウム溶液で平衡化した。ここで得た
精製ＮＧＡ−ＤＴＰＡは０．１Ｍクエン酸緩衝液（pH
６．０）で希釈し、１mg／mlの濃度とした後、メンブラ
ンフィルターでろ過しながら１mlづつ無菌バイアルに分
注し、目的とする組成物を得た。
うほか、使用する器具類はすべて１８０℃４時間の加熱
処理によるパイロジエンバーンするか、もしくは注射用
蒸留水で洗浄した後、オートクレーブで滅菌して用い
た。また緩衝液は注射用蒸留水を用いて調製し、メンブ
ランフィルターを用いたろ過滅菌法により滅菌して用い
た。カラムは次亜塩素酸ナトリウム溶液で洗浄した後、
０．１Ｍ塩化ナトリウム溶液で平衡化した。ここで得た
精製ＮＧＡ−ＤＴＰＡは０．１Ｍクエン酸緩衝液（pH
６．０）で希釈し、１mg／mlの濃度とした後、メンブラ
ンフィルターでろ過しながら１mlづつ無菌バイアルに分
注し、目的とする組成物を得た。
実施例２ ＮＧＡ−ＤＴＰＡ−１１１Ｉｎ注射液の製造及び性質： 実施例１で得た組成物を含むバイアルに市販の塩化イン
ジウム（１１１Ｉｎ）注射液（２mＣｉ／ml）１．０ml
を加え、目的とする注射液を得た。以上の操作は無菌的
に行う。
ジウム（１１１Ｉｎ）注射液（２mＣｉ／ml）１．０ml
を加え、目的とする注射液を得た。以上の操作は無菌的
に行う。
ここで得られた注射液２５μｌをとり、下記条件の高速
液体クロマトグラフィー法で分析したところ、２量体の
存在率は１％、未反応のＤＴＰＡは検出限界以下であっ
た。また、主成分の保持時間は約２５分であり、別に得
た検量線から計算するとその平均分子量は約75,000であ
った。
液体クロマトグラフィー法で分析したところ、２量体の
存在率は１％、未反応のＤＴＰＡは検出限界以下であっ
た。また、主成分の保持時間は約２５分であり、別に得
た検量線から計算するとその平均分子量は約75,000であ
った。
カ ラ ム：東洋ソーダ製TSK-3000SW （０．７５×６０cm） 溶 出 液 ０．１Ｍ塩化ナトリウム溶液 溶出速度 ０．７５ml／分 また、標識体３８０μgをＳＤ系雌ラットの尾静脈より
投与し、投与後の経時的な体内分布挙動を観察した。結
果を第１図に示す。また、対照として123Ｉ標識ＮＧＡ
の結果を第２図に示す。その比較から明らかなように、
ＮＧＡ−123Ｉは肝臓のアシアロ糖蛋白質受容体を介し
て取り込まれた後、肝臓内で脱ヨード化反応をうけ、こ
こで生成した遊離のヨードは胃に集積したり、速やかに
尿中に排せつされるが、ＮＧＡ−ＤＴＰＡ−１１１Ｉｎ
は肝臓より主として腸管内に排せつされ、アシアロ糖蛋
白質受容体を介しての代謝の様相を示している。
投与し、投与後の経時的な体内分布挙動を観察した。結
果を第１図に示す。また、対照として123Ｉ標識ＮＧＡ
の結果を第２図に示す。その比較から明らかなように、
ＮＧＡ−123Ｉは肝臓のアシアロ糖蛋白質受容体を介し
て取り込まれた後、肝臓内で脱ヨード化反応をうけ、こ
こで生成した遊離のヨードは胃に集積したり、速やかに
尿中に排せつされるが、ＮＧＡ−ＤＴＰＡ−１１１Ｉｎ
は肝臓より主として腸管内に排せつされ、アシアロ糖蛋
白質受容体を介しての代謝の様相を示している。
実施例３ ＮＧＡ−ＤＴＰＡ−（Ｓｎ）結合体を含む組成物の製
造： 実施例１で得たＮＧＡ−ＤＴＰＡを生理食塩水で希釈
し、１５mg／mlとする。次に塩化第一スズとアスコルビ
ン酸をそれぞれ０．４mＭ、１．５mＭになるように加
え、塩酸液でpHを３〜５に調整する。pHを調整したＮＧ
Ａ−ＤＴＰＡ−（Ｓｎ）液はメンブランフィルターでろ
過しながら無菌バイアルに１mlづつ分注し、目的とする
組成物を得た。以上の操作はすべて無菌的に行った。
造： 実施例１で得たＮＧＡ−ＤＴＰＡを生理食塩水で希釈
し、１５mg／mlとする。次に塩化第一スズとアスコルビ
ン酸をそれぞれ０．４mＭ、１．５mＭになるように加
え、塩酸液でpHを３〜５に調整する。pHを調整したＮＧ
Ａ−ＤＴＰＡ−（Ｓｎ）液はメンブランフィルターでろ
過しながら無菌バイアルに１mlづつ分注し、目的とする
組成物を得た。以上の操作はすべて無菌的に行った。
実施例４ ＮＧＡ−ＤＴＰＡ−９９mＴｃ注射液の製造及び性質： 実施例３で得た組成物を含むバイアルに標識時５０mＣ
ｉ／mlの過テクネチウム酸ナトリウム注射液１mlを加
え、ＮＧＡ−ＤＴＰＡ−９９mＴｃ注射液を得た。以上
の操作は無菌的に行う。
ｉ／mlの過テクネチウム酸ナトリウム注射液１mlを加
え、ＮＧＡ−ＤＴＰＡ−９９mＴｃ注射液を得た。以上
の操作は無菌的に行う。
ここで得られた標識体について、実施例２で示した雌ラ
ットにおける体内分布の挙動を調べた。結果を第３図に
示す。この結果から明らかなように、ＮＧＡ−ＤＴＰＡ
−９９mＴｃは速やかに肝臓に取り込まれた後、主に腸
管より排せつされ、体内での安定な挙動が示された。ま
た、標識後１時間、４時間及び２４時間後における標識
率を測定するために実施例１で示した電気泳動法により
分析を行った。結果を第１表に示す。この結果からＮＧ
Ａ−ＤＴＰＡ−９９mＴｃはＤＴＰＡを介さないで直接
標識したＮＧＡ−９９mＴｃに比べ、明らかに安定で標
識率のよい放射性医薬品であることがわかる。
ットにおける体内分布の挙動を調べた。結果を第３図に
示す。この結果から明らかなように、ＮＧＡ−ＤＴＰＡ
−９９mＴｃは速やかに肝臓に取り込まれた後、主に腸
管より排せつされ、体内での安定な挙動が示された。ま
た、標識後１時間、４時間及び２４時間後における標識
率を測定するために実施例１で示した電気泳動法により
分析を行った。結果を第１表に示す。この結果からＮＧ
Ａ−ＤＴＰＡ−９９mＴｃはＤＴＰＡを介さないで直接
標識したＮＧＡ−９９mＴｃに比べ、明らかに安定で標
識率のよい放射性医薬品であることがわかる。
第１図、第２図及び第３図はそれぞれＮＧＡ−ＤＴＰＡ
−１１１Ｉｎ、ＮＧＡ−123Ｉ及びＮＧＡ−ＤＴＰＡ−
９９mＴｃの雌ラットにおける体内分布挙動を示すグラ
フである。 図面中、ＬＩＶは肝臓、ＦＥＣは糞、ＬＩＴは大腸、Ｕ
ＲＮは尿、ＳＩＴは小腸、ＢＬＤは血液、ＳＴＭは胃を
示す。
−１１１Ｉｎ、ＮＧＡ−123Ｉ及びＮＧＡ−ＤＴＰＡ−
９９mＴｃの雌ラットにおける体内分布挙動を示すグラ
フである。 図面中、ＬＩＶは肝臓、ＦＥＣは糞、ＬＩＴは大腸、Ｕ
ＲＮは尿、ＳＩＴは小腸、ＢＬＤは血液、ＳＴＭは胃を
示す。
Claims (1)
- 【請求項１】ネオガラクトアルブミン（ガラクトース結
合血清アルブミン）と２官能性配位子化合物ジエチレン
トリアミン五酢酸を化学結合させた構造を有する高分子
化合物に、放射性金属元素テクネチウム−９９ｍをキレ
ート結合により担持させた構造を有する、キレート錯体
化合物からなる肝臓機能診断剤。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61312435A JPH0623114B2 (ja) | 1986-12-30 | 1986-12-30 | 放射性医薬品とその調製用高分子化合物 |
| AT87119349T ATE103184T1 (de) | 1986-12-30 | 1987-12-30 | Hochmolekulare verbindung, bestehend aus einer einheit einer zum asialoglykoproteinakzeptor leitenden verbindung und aus einer einheit einer chelatformenden, an dieser chemisch gebundenen, verbindung, und ihre verwendung. |
| US07/139,558 US5032678A (en) | 1986-12-30 | 1987-12-30 | Radio labeled high molecular compound comprising unit of asialoglycoprotein acceptor-directing compound and unit of chelate forming compound chemically bonded thereto |
| CA000555608A CA1340556C (en) | 1986-12-30 | 1987-12-30 | High molecular compound comprising unit of asialoglyco-protein acceptor-directing compound and unit of chelate-forming compound chemically bonded thereto, and its utilization |
| DK693987A DK172391B1 (da) | 1986-12-30 | 1987-12-30 | Højmolekylær forbindelse til anvendelse som ikke-radioaktiv bærer, radioaktivt mærket højmolekylær forbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf og fremgangsmåde til forbedret mærkning af en asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse |
| ES87119349T ES2053517T3 (es) | 1986-12-30 | 1987-12-30 | Compuesto de elevado peso molecular que comprende una unidad de un compuesto dirigido hacia el aceotir asialoglicoproteinico y una unidad de un compuesto que forma un quelato ligado quimicamente a este y su utilizacion. |
| EP87119349A EP0273452B1 (en) | 1986-12-30 | 1987-12-30 | High molecular compound comprising unit of asialoglycoprotein acceptor-directing compound and unit of chelate-forming compound chemically bonded thereto, and its utilisation |
| DE3789432T DE3789432T2 (de) | 1986-12-30 | 1987-12-30 | Hochmolekulare Verbindung, bestehend aus einer Einheit einer zum Asialoglykoproteinakzeptor leitenden Verbindung und aus einer Einheit einer chelatformenden, an dieser chemisch gebundenen, Verbindung, und ihre Verwendung. |
| KR87015443A KR960001742B1 (en) | 1986-12-30 | 1987-12-30 | High molecular compound comprising unit of asialoglycoprotein |
| AU83143/87A AU601536B2 (en) | 1986-12-30 | 1987-12-30 | High molecular compound comprising unit of asialoglycoprotein acceptor-directing compound and unit of chelate-forming compound chemically bonded thereto, and its utilization |
| US07/423,212 US5089604A (en) | 1986-12-30 | 1989-10-18 | Asialoglycoprotein acceptor-directing compound having chelateforming compound chemically bonded thereto |
| US07/589,273 US5118798A (en) | 1986-12-30 | 1990-09-28 | Radioactive metallic element-labelled high molecular compound useful in nuclear medicine |
| JP5087190A JP2564459B2 (ja) | 1986-12-30 | 1993-04-14 | 放射性医薬品調製用キャリヤー |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61312435A JPH0623114B2 (ja) | 1986-12-30 | 1986-12-30 | 放射性医薬品とその調製用高分子化合物 |
| JP5087190A JP2564459B2 (ja) | 1986-12-30 | 1993-04-14 | 放射性医薬品調製用キャリヤー |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5087190A Division JP2564459B2 (ja) | 1986-12-30 | 1993-04-14 | 放射性医薬品調製用キャリヤー |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63170400A JPS63170400A (ja) | 1988-07-14 |
| JPH0623114B2 true JPH0623114B2 (ja) | 1994-03-30 |
Family
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| US5688488A (en) * | 1989-04-03 | 1997-11-18 | Purdue Research Foundation | Composition and method for tumor imaging |
| EP0765166B1 (en) * | 1994-06-16 | 2003-05-21 | Neorx Corporation | Radiolabeled annexin-galactose conjugates |
| US10384078B2 (en) * | 2013-10-15 | 2019-08-20 | Ip Liberty Vision Corporation | Polymeric radiation-sources |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4010251A (en) * | 1974-12-16 | 1977-03-01 | Green Allan M | Scanning agent composition and use in imaging liver and for biliary function |
| JPS5634634A (en) * | 1979-08-29 | 1981-04-06 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | Stable radiological diagnostic agent labeled with technetium-99m |
| US4401647A (en) * | 1980-03-03 | 1983-08-30 | The Regents Of The University Of Ca | Radiolabeled neoglycopeptides |
-
1986
- 1986-12-30 JP JP61312435A patent/JPH0623114B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-14 JP JP5087190A patent/JP2564459B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4010251A (en) * | 1974-12-16 | 1977-03-01 | Green Allan M | Scanning agent composition and use in imaging liver and for biliary function |
| JPS5634634A (en) * | 1979-08-29 | 1981-04-06 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | Stable radiological diagnostic agent labeled with technetium-99m |
| US4401647A (en) * | 1980-03-03 | 1983-08-30 | The Regents Of The University Of Ca | Radiolabeled neoglycopeptides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0625015A (ja) | 1994-02-01 |
| JPS63170400A (ja) | 1988-07-14 |
| JP2564459B2 (ja) | 1996-12-18 |
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