DK172391B1 - Højmolekylær forbindelse til anvendelse som ikke-radioaktiv bærer, radioaktivt mærket højmolekylær forbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf og fremgangsmåde til forbedret mærkning af en asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse - Google Patents
Højmolekylær forbindelse til anvendelse som ikke-radioaktiv bærer, radioaktivt mærket højmolekylær forbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf og fremgangsmåde til forbedret mærkning af en asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK172391B1 DK172391B1 DK693987A DK693987A DK172391B1 DK 172391 B1 DK172391 B1 DK 172391B1 DK 693987 A DK693987 A DK 693987A DK 693987 A DK693987 A DK 693987A DK 172391 B1 DK172391 B1 DK 172391B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- molecular weight
- high molecular
- unit
- chelating
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 61
- 108010002913 Asialoglycoproteins Proteins 0.000 title claims description 45
- 238000002372 labelling Methods 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 76
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 33
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 18
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 11
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 10
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims description 9
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 5
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 17
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 17
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 10
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 6
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 5
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- -1 asialocelluloplasmin Proteins 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 4
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 4
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- XAYJLNQRRDKMGS-YTQLPXDHSA-N (4r,5s,6s,7r)-4,5,6,7,8-pentahydroxy-3-sulfanylideneoctanenitrile Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=S)CC#N XAYJLNQRRDKMGS-YTQLPXDHSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N Gallium-67 Chemical compound [67Ga] GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K indium(iii) chloride Chemical compound Cl[In](Cl)Cl PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N Gallium-68 Chemical compound [68Ga] GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- JCXGWMGPZLAOME-AKLPVKDBSA-N bismuth-212 Chemical compound [212Bi] JCXGWMGPZLAOME-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-YPZZEJLDSA-N copper-62 Chemical compound [62Cu] RYGMFSIKBFXOCR-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-AKLPVKDBSA-N palladium-109 Chemical compound [109Pd] KDLHZDBZIXYQEI-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGMNQPKGRCRYQP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethylamino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCNCCN(CC(O)=O)CC(O)=O AGMNQPKGRCRYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-(2,6-dioxomorpholin-4-yl)ethyl]azaniumyl]acetate Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CN1CCN(CC(=O)O)CCN1CC(=O)OC(=O)C1 RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USYAMXSCYLGBPT-UHFFFAOYSA-L 3-carboxy-3-hydroxypentanedioate;tin(2+) Chemical compound [Sn+2].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC([O-])=O USYAMXSCYLGBPT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- MUPURSIJCNFUMR-JRTVQGFMSA-N [(2s,3s,4s,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxy-1-sulfanylidenehexan-2-yl] methanimidate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@](O)(C=S)OC=N MUPURSIJCNFUMR-JRTVQGFMSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010044715 asialofetuin Proteins 0.000 description 1
- 108010003130 asialohaptoglobin Proteins 0.000 description 1
- 108010084541 asialoorosomucoid Proteins 0.000 description 1
- 239000007982 barbital buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- PNOXNTGLSKTMQO-UHFFFAOYSA-L diacetyloxytin Chemical compound CC(=O)O[Sn]OC(C)=O PNOXNTGLSKTMQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940006110 gallium-67 Drugs 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-OUBTZVSYSA-N gold-198 Chemical compound [198Au] PCHJSUWPFVWCPO-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229920003175 pectinic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- ANOBYBYXJXCGBS-UHFFFAOYSA-L stannous fluoride Chemical compound F[Sn]F ANOBYBYXJXCGBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002799 stannous fluoride Drugs 0.000 description 1
- RCIVOBGSMSSVTR-UHFFFAOYSA-L stannous sulfate Chemical compound [SnH2+2].[O-]S([O-])(=O)=O RCIVOBGSMSSVTR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- CVKJXWOUXWRRJT-UHFFFAOYSA-N technetium dioxide Chemical compound O=[Tc]=O CVKJXWOUXWRRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-OIOBTWANSA-N thallium-201 Chemical compound [201Tl] BKVIYDNLLOSFOA-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 229910001432 tin ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000375 tin(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- PSCMQHVBLHHWTO-FZTWWWDYSA-K trichloroindigane Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[111In+3] PSCMQHVBLHHWTO-FZTWWWDYSA-K 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0491—Sugars, nucleosides, nucleotides, oligonucleotides, nucleic acids, e.g. DNA, RNA, nucleic acid aptamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/081—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the protein being an albumin, e.g. human serum albumin [HSA], bovine serum albumin [BSA], ovalbumin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
DK 172391 B1
Den foreliggende opfindelse angår en højmolekylær forbindelse omfattende en enhed af en asialoglycoproteinacceptor-dirige-rende forbindelse og en enhed af en chelatdannende forbindelse kemisk bundet dertil, og dens anvendelse. Nærmere betegnet 5 omhandler opfindelsen en ikke-radioaktiv bærer for et radioaktivt metallisk grundstof, hvilken bærer omfatter en højmolekylær forbindelse omfattende en enhed af en asialoglyco-proteinacceptor-dirigerende forbindelse og en enhed af en chelatdannende forbindelse kemisk bundet dertil. Opfindelsen 10 kan anvendes som en nuklearmedicin såsom et radioaktivt diagnostisk eller terapeutisk middel, fremstillet ud fra bæreren.
En asialoglycoproteinacceptor er et protein, som har evnen til at skelne mellem molekyler, og som kaldes "animalsk 15 lectin". Den er til stede i vid udstrækning i animalske celler, især hepatiske celler. En asialoglycoproteinacceptor isoleret fra humane hepatiske celler omfatter et enkelt polypeptid med en molekylvægt på ca. 40.000 og den kan genkende et glycoprotein med en galactoserest i den ikke-redu-20 cerende endeposition på saccharidkæden (dvs. et asialoglycoprotein) .
Selv om de fysiologiske funktioner af en asialoglycoproteinacceptor stadigvæk ikke er fuldstændigt klarlagt, formodes det, at acceptoren, som findes på overfladen af hepatiske 25 celler, bliver kombineret med et glycoprotein i leverens blodstrøm og danner et complex, som bliver ført ind i og transporteret gennem cellerne, hvorved complexet bliver dissocieret i et lysosom. Det antages derfor, at en asialoglycoproteinacceptor medvirker i et glycoproteins stofskifte.
30 Faktisk observerer man en stigning i blodets indhold af en asialoglycoprotein i tilfælde af hepatiske sygdomme såsom kronisk hepatitis, levercirrhose og hepatisk cancer. Endvidere er en nedgang i mængden af en asialoglycoproteinacceptor observeret i en eksperimentel model af hepatisk sygdom tilve-35 jebragt ved indgivelse af kemikalier. I betragtning af disse fænomener antages det at være muligt at diagnosticere hepati- DK 172391 B1 2 ske sygdomme gennem vurdering af mængden og typen af en asia-loglycoproteinacceptor, bestemt ved brug af et asialoglyco-proteinlignende stof, fx en asialoglycoproteinacceptor-diri-gerende forbindelse.
5 I nuklearmedicin har der været udstrakt brug af fysiologisk aktive stoffer mærket med iod-131 (131I) såsom 131I-mærket serumalbumin, 131I-mærket fibrinogen og 131I-mærket tumorspecifikt antistof, til afbildning af specifikke organer, afsløring af fysiologiske misdannelser, dynamisk studium af 10 bestemte legemssystemer, stråleterapi af tumorer, etc.
Iod-131 har imidlertid en lang halveringstid på ca. 8 dage og afgiver /?-stråler, således at en patient, som bliver behandlet med stoffet, er udsat for en stor dosis radioaktivitet. Derudover har iod-131 en tendens til at blive deioderet fra 15 fysiologisk aktive stoffer i levende organismer, således at normale organer kan blive skadet af radioaktivitet.
For at overvinde de ovennævnte ulemper ved de 131I-mærkede fysiolgisk aktive stoffer har der været gjort forsøg på at tilvejebringe radioaktive farmaceutika omfattende fysiologisk 20 aktive stoffer og radioaktive metalliske grundstoffer med mere fordelagtige fysiske egenskaber end kombinationer med iod-131. Blandt disse forsøg kendes der en metode til mærkning, hvor et fysiologisk aktivt stof behandles direkte med et radioaktivt metalsalt til dannelse af en chelatforbindel-25 se, som kan bruges som et radioaktivt diagnostisk middel. Fx behandles humant serumalbumin med en vandig opløsning indeholdende technetium-99m (99raTc) i form af pertechnetat i nærværelse af et reducerende middel til dannelse af 99mTc-mærket humant serumalbumin. Endvidere behandles fx bleomycin 3 0 med en vandig opløsning indeholdende indium-111 (11;LIn) i form af indiumchlorid til dannelse af 1:L1In-mærket bleomycin.
De chelatdannende egenskaber hos disse fysiologisk aktive stoffer er imidlertid ikke tilstrækkelige, og den dannede chelatbinding bliver nemt brudt. Faktisk har 99mTc-mærket 35 serumalbumin og 11;LIn-mærket bleomycin lav stabilitet efter indgivelse i levende organismer, således at radioaktivitetens / DK 172391 B1 3 opførsel i disse organismer ikke stemmer overens med serumalbumin eller bleomycin som det fysiologisk aktive stof.
Dette er en fatal ulempe ved nuklearmedicinske diagnoser baseret på en præcis bestemmelse af radioaktivitetens opfør-5 sel, som burde stemme overens med opførselen af det fysiologisk aktive stof.
Der har været gjort forsøg på at mærke en asialogalactoprote-inacceptor-dirigerende forbindelse som fysiologisk aktivt stof med et radioaktivt metallisk grundstof såsom techne-10 tium-99m efter den omtalte konventionelle mærkningsmetode.
Således er fx neogalactoalbumin (galactosekombineret serumalbumin; NGA) blevet mærket med technetium-99m via en rest af cystein, lysin, glutaminsyre eller lignende i molekylet. Både mærkningsraten af det mærkede produkt og stabiliteten af 15 produktet in vitro ocr in vivo er imidlertid utilfredsstillende. I takt med produktets destabilisering bliver der produceret urenheder såsom kolloidt technetiumdioxid (99mTc02) .
Disse urenheder bliver ført ind i leverens reticuloendotheli-alsystem, således at en korrekt vurdering af neogalactoalbu-20 mins opførsel bliver besværlig eller umulig. Selv om stabiliteten sikkert bliver forøget ved brug af en større mængde af et stannosalt som reducerende middel under mærkningen, har stannosalte en tendens til at danne et kolloidt stof i det sure pH-område, i hvilket mærkningen bliver udført, og et 25 sådant kolloidt stof besværliggør en præcis billeddannelse.
Et overskud af neogalactoalbumin kan bruges til effektivt at kombinere de frie stannosalte til sig, således at en præcis billeddannelse bliver muliggjort, men i så fald bliver koncentrationen af radioaktiviteten lavere.
30 US 4401647 beskriver radioaktivt mærkede neoglycoproteiner med 99mTC bundet dertil til visualisering af leveren. Binding af et chelateringsmiddel til proteinet, fx EDTA, nævnes som et alternativ til direkte mærkning af neoglycoproteinet med TC-99m.
« DK 172391 B1 4
Som et resultat af omfattende studier er det fundet, at en højmolekylær forbindelse omfattende en enhed af en asialogly-coproteinacceptor-dirigerende forbindelse og en enhed af en chelatdannende forbindelse kemisk bundet dertil er anvendelig 5 som ikke-radioaktiv bærer for et radioaktivt metallisk grundstof. En med et radioaktivt metallisk grundstof mærket højmolekylær forbindelse, fremstillet ved at mærke den omtalte højmolekylære forbindelse med et radioaktivt metallisk grundstof, viser en høj radioaktivitet med en høj stabilitet in 10 vitro og in vivo. Denne forbindelse kan derfor sikre en tilfredsstillende diagnose eller terapi ved brug af en forholdsvis lille mængde. Det mærkede produkt er således anvendeligt som nuklearmedicin såsom et radioaktivt diagnostisk eller terapeutisk middel, især til leveren. Denne teknik har den 15 fordel, at den er bredt anvendelig til asialoglycoprotein- acceptor -dirigerende forbindelser, dvs. ikke kun sådanne, som har en struktur med evnen til at binde et radioaktivt metallisk grundstof direkte (fx neogalactoalbumin), men også sådanne, som ikke har en sådan struktur i sig selv.
20 Den foreliggende opfindelse angår (A) en højmolekylær forbindelse, der er anvendelig som ikke-radioaktiv bærer for et radioaktivt metallisk grundstof, hvilken bærer omfatter en enhed af (1) en asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse og en enhed af (2) en chelatdannende forbindelse 25 kemisk bundet dertil, som defineret i krav 1, og (B) en med et radioaktivt metallisk grundstof mærket højmolekylær forbindelse, der er anvendelig som radioaktivt diagnostisk eller terapeutisk middel, hvilket middel omfatter den omtalte høj-molekylære forbindelse (B) og (3) et radioaktivt metallisk 30 grundstof chelatbundet dertil som defineret i krav 6.
Den asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse (l) er en forbindelse med bindingsaffinitet til en asialoglycopro-teinacceptor i en levende organisme, hvor et typisk eksempel er neogalactoalbumin. Neogalactoalbumin kan isoleres fra 35 naturlige kilder og kan også syntetiseres ud fra serumalbumin og galactose, som begge er kommercielt tilgængelige i meget DK 172391 B1 5 ren fortn. Andre eksempler på asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelser er asialoglycoproteiner (fx asialo-orosomucoid, asialofetuin, asialocelluloplasmin, asialohapto-globin), galactose-bundet polylylin og galactose-bundet poly-5 glycosamin.
Den chelatdannende forbindelse (2) omfatter mindst én enhed af diethylentriaminpentaeddikesyre med formlen
H00CCHo CH~COOH
2\ /
N-CH_CH0-N-CH0CH--N
/ I \ HOOCCH2 CH2COOH ch2cooh
Ifølge opfindelsen omfatter den chelatdannende forbindelse (2) mindst én enhed af diethylentriaminpentaeddikesyre med 10 den ovenfor angivne formel.
De ovennævnte chelatdannende forbindelser (2) har alle en forholdsvis lav molekylvægt og kun en enkelt chelatdannende struktur; de er således "lavere"molekylære forbindelser. Når den asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse (1) 15 har mange funktionelle grupper som kan reagere med den chelatdannende forbindelse (2), kan den højmolekylære forbindelse (A) som opnås også have mange enheder af den chelatdannende forbindelse (2), således at en tilstrækkelig høj koncentration af radioaktivitet, som kræves til diagnose eller 20 terapi, som regel bevares. Når den asialoglycoproteinaccep-tor-dirigerende forbindelse (1) imidlertid kun har en enkelt eller få funktionelle grupper, kan den højmolekylære forbindelse (A) også kun have en enkelt eller få enheder af den chelatdannende forbindelse (2), således at den høje koncen-25 tration af radioaktivitet, som er krævet til diagnose eller terapi, næppe kan bevares. For at overvinde denne ulempe kan den chelatdannende forbindelse (2) fremstilles ud fra en polymer forbindelse med et antal funktionelle grupper, og et DK 172391 B1 6 antal af den førnævnte chelatdannende forbindelse af lav molekylvægt kemisk bundet til den polymere forbindelse, hvormed den resulterende højmolekylære forbindelse (A) kan bevare en høj koncentration af radioaktivitet. I dette tilfælde er 5 de chelatdannende forbindelser (2) af forholdsvis høj molekylvægt og de har flere chelatdannende strukturer; de er således "højere"molekylære forbindelser.
Eksempler på sådan en polymer forbindelse med et antal funktionelle grupper, som kan benyttes til produktion af den 10 chelatdannende forbindelse (2) af høj molekylvægt, er poly-saccharider såsom pentosaner, hexosaner, polyglycosaminer, polyuronsyrer, glycosaminoglycaner, glycouronoglycaner og heterohexosaminer. Mere specifikt er der fx amylose, amylo-pectin, dextran, cellulose, inulin, pektinsyre, pruranderiva-15 ter, etc. Andre eksempler er polyacroleinderivater, polysuc-cinimidderivater, polyaminderivater, polylysinpolyiminderiva-ter, etc.
Til produktion af den højmolekylære forbindelse (A) kan den asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse (1) og den 20 chelatdannende forbindelse (2) udsættes for en kemisk reaktion enten direkte eller gennem en krydsbindingsmiddel, ved en i og for sig konventionel fremgangsmåde, efterfulgt af oprensning (fx dialyse, udsaltning, gelfiltrering, ionbyt-ningschromatografi, elektroforese) ved en i og for sig kon-25 ventionel metode. Antallet af molekyler af den chelatdannende forbindelse (2), som kombineres til ét molekyle af den asia-loglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse (1), er ikke begrænsende, idet de fysiologiske egenskaber af sidstnævnte bliver i hovedsagen bevaret. Der foretrækkes som regel 30 30 eller derunder. Især når den chelatdannende forbindelse (2) er en forbindelse med højere molekylvægt, som forklaret ovenfor, kan antallet af molekyler af den chelatdannende forbindelse (2) være 10 eller derunder pr. ét molekyle af den asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse (1).
DK 172391 B1 7
Alternativt kan den højmolekylære forbindelse (A) produceres ved at omsætte en portion af den asialoglycoproteinacceptor--dirigerende forbindelse (1) med den chelatdannende forbindelse (2), eventuelt i nærværelse af et krydsbindingsmiddel, 5 og derefter omsætte det resulterende produkt med den tilbageblevne portion af den asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse (1).
Med neogalactoalbumin som et eksempel på den asialoglycopro-teinacceptor-dirigerende forbindelse (1) og diethylentriamin-10 pentaeddikesyre cyclisk anhydrid som et eksempel på den chelatdannende forbindelse (2) , vil en typisk fremgangsmåde til dannelse af et kombineret neogalactoalbumin (NGA)-diethy-lentriaminpentaeddikesyre (DTPA)-produkt som den højmolekylære forbindelse (A) blive forklaret i detaljer i det følgende.
15 Til humant serumalbumin (HSA; et kommercielt tilgængeligt præparat af injicerbart humant serumalbumin) sættes phosphat-puffer og DTPA cyclisk anhydrid, efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur i adskillige minutter. Boratpuffer tilsættes til justering af pH, til dannelse af en opløsning af et kom-20 bineret HSA-DTPA-produkt. En methanolopløsning af natrium- methoxid sættes adskilt til cyanomethyl-thiogalactose, efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur i ca. 10 timer. Afdampning af methanol giver 2-iminomethoxy-l-thiogalactose. Den ovenfor fremstillede HSA-DTPA-opløsning bliver sat til, efter-25 fulgt af henstand ved stuetemperatur i 24 timer. Eddikesyre bliver sat til for at afbryde reaktionen, og pH bliver justeret til dannelse af en opløsning af et kombineret NGA-DTPA-produkt. Det dermed fremstillede NGA-DTPA kombinerede produkt anses for at have følgende kemiske struktur: 30 (galactose)n-(HSA)-(DTPA)m hvor m og n hver er et helt tal fra 1 til 50 mens m + n er et helt tal fra 2 til 50.
DK 172391 B1 8
Den dermed fremstillede højmolekylære forbindelse (A) er anvendelig som ikke-radioaktiv bærer for et radioaktivt metallisk grundstof, og forbindelsen kan mærkes med et egnet radioaktivt metallisk grundstof til dannelse af en med et 5 radioaktivt metallisk grundstof mærket højmolekylær forbindelse (B), som i og for sig er anvendelig som radioaktivt diagnostisk eller terapeutisk middel. Den højmolekylære forbindelse (A) har nemlig en chelatdannende struktur stammende fra den chelatdannende forbindelse (2) , og en sådan 10 struktur kan fange og fastholde et radioaktivt metallisk grundstof (3) via en chelatbinding. Derfor kan selv en sådan asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse (1), som ikke selv er blevet mærket med et radioaktivt metallisk grundstof, blive mærket og danne et stabilt mærket produkt.
15 Det radioaktive metalliske grundstof (3) dækker et hvilket som helst radioaktivt metallisk grundstof, som har fysiske og/eller kemiske egenskaber egnede til nuklearmedicinsk diagnose eller terapi, og som nemt kan fanges af den chelatdannende struktur i den chelatdannende forbindelse (2).
20 Specifikke eksempler på det radioaktive metalliske grundstof til diagnostiske formål er gallium-67 (67Ga), gallium-68 (68Ga) , thallium-201 (201T1) , indium-111 (113·Ιη) , technetium-99111 (99mTc), kobber-62 (62Cu), etc. Specifikke eksempler på det radioaktive metalliske grundstof til terapeutiske 25 formål er yttrium-90 (90Y), palladium-109 (109Pd), rheni- um-186 (186Re) , guld-198 (198Au) , bismuth-212 (212Bi) , etc. De anvendes normalt i deres saltform, fortrinsvis i deres vandopløselige saltform.
Afhængig af typen eller tilstanden af det radioaktive metal-30 liske grundstof (3) kan der anvendes to forskellige fremgangsmåder til mærkning. Når det radioaktive metalliske grundstof (3) er i en valenstilstand hvor det kan danne en stabil chelatforbindelse, kan det bringes i kontakt med den højmolekylære forbindelse (A) i et vandigt medium til dannel-35 se af den med et radioaktivt metallisk grundstof mærkede høj -molekylære forbindelse (B). Denne mærkningsmetode kan anven- DK 172391 B1 9 des til 67Ga, 111In, etc. Når det radioaktive metalliske grundstof (3) er i en valenstilstand som skal ændres før der kan dannes en stabil chelatforbindelse, kan det bringes i kontakt med den højmolekylære forbindelse (A) i et vandigt 5 medium, i nærværelse af et reducerende eller oxiderende middel, til dannelse af en med et radioaktivt metallisk grundstof mærket højmolekylær forbindelse (B). Denne mærkningsmetode kan anvendes til 99mTc, etc.
Et eksempel på det reducerende middel er stannosalte, dvs.
10 salte af divalente tinioner (Sn++) . Specifikke eksempler er stannohalogenider (fx stannochlorid, stannofluorid), stanno-sulfat, stannonitrat, stannoacetat, stannocitrat, etc.
Sn++-ionbærende materialer, fx ionbytningsmaterialer ladet med Sn++-ioner, er også egnede. Eksempler på det oxiderende 15 middel er hydrogenperoxid, etc.
Når det radioaktive metalliske grundstof (3) er fx 99mTc kan den højmolekylære forbindelse (A) behandles med 99mTc i form af et pertechnetat i et vandigt medium, i nærværelse af et reducerende middel, fx et stannosalt. Der er ingen specielle 20 krav angående rækkefølgen af introduktionen af de ovennævnte reagenser i reaktionssystemet. Som regel burde en indledende blanding af stannosalte og pertechnetat i et vandigt medium imidlertid undgås. Stannosaltet må anvendes i en mængde, som kan reducere pertechnetatet tilstrækkeligt.
25 Den højmolekylære forbindelse (A) og den med et radioaktivt metallisk grundstof mærkede højmolekylære forbindelse (B), som fremstillet ovenfor, er anvendelige som henholdsvis ikke-radioaktiv bærer og radioaktivt diagnostisk eller terapeutisk middel. De er tilstrækkeligt stabile, og de kan 30 derfor lagres som fremstillet og leveres efter behov. Det er mest praktisk at den højmolekylære forbindelse (A) bliver lagret som fremstillet eller i form af en vandig opløsning eller et lyofiliseret pulver og at den, når den skal anvendes, kombineres med det radioaktive metalliske grundstof (3) 35 i et vandigt medium til dannelse af den med et radioaktivt DK 172391 B1 10 metallisk grundstof mærkede højmolekylære forbindelse (B).
Såvel den ikke-radioaktive bærer som det radioaktive diagnostiske eller terapeutiske middel kan om ønsket indeholde egnede tilsætningsstoffer, såsom et pH-kontrollerende middel 5 (fx en syre, base eller puffer), en stabilisator (fx ascor-binsyre) eller et isotoniserende middel (fx natriumchlorid), ud over den omtalte hovedkomponent.
Den med et radioaktivt metallisk grundstof mærkede højmolekylære forbindelse (B) er anvendelig til nuklearmedicinsk 10 diagnose eller terapi, især til leveren. Til sådanne formål bliver den med et radioaktivt metallisk grundstof mærkede højmolekylære forbindelse (B) som regel indgivet til levende organismer, såsom mennesker, ad intravenøs vej, i en tilstrækkelig mængde til at producere radioaktivitet, som er 15 effektiv til det diagnostiske eller terapeutiske formål.
Forbindelsen kan imidlertid også indgives ad en hvilken som helst anden vej, som med fordel kan vise dens fysiske aktivi tet. Den intravenøse indgivelse til en patient af fx et 99mTc-mærket produkt i en mængde på ca. 0,5-5 ml, fortrinsvis 20 ca. 1-3 ml, med en radioaktivitet på ca. 0,1-50 mCi, fortrinsvis ca. 1-20 mCi, er passende til diagnostiske formål.
Fordelene ved den højmolekylære forbindelse (A) ifølge denne opfindelse, som er anvendelig som ikke-radioaktiv bærer, kan opsummeres som følgende: (a) den er stabil over en lang tids- 25 periode efter fremstilling; (b) da den kan produceres under milde forhold, er der ingen uheldige sidereaktioner såsom inaktivering, denaturering eller nedbrydning; (c) en hvilken som helst asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse kan anvendes som udgangsmateriale; (d) den med et radioaktivt 30 metallisk grundstof mærkede højmolekylære forbindelse (B) kan fremstilles ved en meget enkel fremgangsmåde, fx ved at bringe den højmolekylære forbindelse (A) i kontakt med det radioaktive metalliske grundstof i et vandigt medium. Fordelene ved den med et radioaktivt metallisk grundstof mærkede 35 højmolekylære forbindelse (B), som er anvendelig som radioaktivt diagnostisk middel kan ligeledes opsummeres som følgen- DK 172391 B1 11 de: (a) den er stabil over en lang tidsperiode efter fremstilling; (b) mærkningseffektiviteten med det radioaktive metalliske grundstof er ekstremt høj; (c) da mærkningsoperationen er forholdsvis enkel, er der ingen uheldige sidereak-5 tioner som inaktivering, denaturering eller nedbrydning; (d) der kan vælges det mest egnede radioaktive metalliske grundstof til det diagnostiske eller terapeutiske formål; (e) høj og stabil radioaktivitet kan opnås med en forholdsvis lille mængde af forbindelsen.
10 Den med et radioaktivt metallisk grundstof mærkede højmolekylære forbindelse (B) er især anvendelig som et diagnostisk middel til afbildning af et organ eller væv som har en asia-loglycoproteinacceptor, opdagelse af en sygdom som producerer en ændring i mængden og/eller kvaliteten af en asialoglyco-15 proteinacceptor og dynamisk undersøgelse af en asialoglyco-proteinacceptor. Når forbindelsen omfatter fx 99mTc som det radioaktive metalliske grundstof (3) og anvendes som et leverafbildningsmiddel, er 99mTc fastbundet gennem en chelat-binding, således at den akkumuleres i leveren i en stabil 20 tilstand og i en tilstrækkelig lang tid til at spektofoto-metri nemt kan foretages. Radioaktiviteten bliver ikke desto mindre udskilt fra det humane legeme så hurtigt, at den ikke giver nogen uheldige virkning på legemet og ikke forhindrer diagnosens formål. Derudover er det en fordel at toxiciteten 25 og antigeniciteten er tilstrækkeligt lave.
Praktiske og for tiden foretrukne udformninger af denne opfindelse belyses i de følgende eksempler, hvor procent er vægtprocent hvis der ikke anføres andet.
EKSEMPEL 1 30 Fremstilling af en ikke-radioaktiv bærer omfattende et kombineret neogalactoalbumin-diethylentriaminpentaeddikesyre-produkt: DK 172391 B1 12
Til 20% humant serumalbumin(HSA)opløsning (50 ml) blev sat 0,1% phosphatpuffer (pH 8,0; 117 ml), og diethylentriaminpen-taeddikesyre cyclisk anhydrid (521 mg) blev sat til under omrøring ved hjælp af en magnetomrører ved 4°C i ca. 5 minut-5 ter. Til den resulterende blanding blev sat IN natriumhydroxidopløsning (10 ml) og 0,6M boratpuffer (pH 8,5; 23 ml) til dannelse af en HSA-DTPA-opløsning.
Til 0,05 ml af den resulterende blanding blev sat 0,1M citratpuffer (0,1 ml), og 0,1 ml af den resulterende blanding 10 blev sat til et hætteglas hvor der i forvejen var anbragt 1 mM indiumchlorid (0,3 ml), indiumchlorid (i:L1In) (2 mCi/ml; 0,4 ml) og 0,1M citratpuffer (0,6 ml), efterfulgt af henstand ved stuetemperatur i 30 minutter. Til den resulterende blanding blev der sat 1 mM diethylentriamintetraeddikesyre(DTPA)-15 opløsning (0,3 ml), og HSA-DTPA-1:L1In og fri 1:L1In-DTPA blev adskilt ved elektroforese under følgende forhold, hvorefter radioaktiviteten blev bestemt: Bærer: celluloseacetatmembran,-
Puffer: 0,06M barbitalpuffer (pH 8,6); 20 Forhold: 1 mA/cm, 30 minutter.
Resultatet blev beregnet efter følgende formel, for at opnå bindingsgraden (P) af DTPA pr. ét molekyle HSA:
P = 0,2055 x A/W
hvor W er mængden (mg) af HSA sat til hætteglasset og A er 25 procentdelen (%) af 11:LIn-mærket HSA-DTPA. Bindingsgraden var ca. 5.
Cyanomethyl-thiogalactose (10 g) blev opløst særskilt i tørt methanol (250 ml) ved 50°C, og natriummethoxid (270 mg) blev sat til, efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur i 48 30 timer. Efter afdampning af methanolet under reduceret tryk, blev det koncentrerede produkt sat til HSA-DTPA-opløsningen, og den resulterende blanding fik lov at stå natten over ved DK 172391 B1 13 4°C til dannelse af et kombineret NGA-DTPA-produkt, som blev oprenset ved HPLC under følgende forhold: Søjle: TSK-3000SW Søjle 5 (5,1 cm x 60 cm);
Elueringsopløsning: 0,1M natriumchloridopløsning;
Elueringshastighed: 20 ml/min.
Alle de ovennævnte operationer på nær måling af bindingshastigheden blev udført aseptisk. Alle reaktionsbeholdere og 10 instrumenter var i forvejen blevet udsat for varmebehandling ved 180°C i 4 timer, eller udsat for vask med injicerbart destilleret vand og sterilisering i en autoklav. Pufferen blev fremstillet med injicerbart destilleret vand og steriliseret ved filtrering gennem et membranfilter. Søjlen blev 15 vasket med natriumhypochloritopløsning og derefter ækvili-breret med 0,1M natriumchloridopløsning.
Det dermed fremstillede kombinerede NGA-DTPA-produkt blev fortyndet med 0,1M citratpuffer til en koncentration af 1 mg/ml. Den fortyndede opløsning blev filtreret gennem et 20 membranfilter og overført til hætteglas i en mængde på 1 ml pr. glas til dannelse af en ikke-radioaktiv bærer indeholdende et kombineret NGA-DTPA-produkt.
EKSEMPEL 2
Fremstilling af et radioaktivt diagnostisk middel omfattende 25 et 11:LIn-mærket kombineret NGA-DTPA-produkt:
Til hætteglasset indeholdende det kombinerede NGA-DTPA-produkt som fremstillet i eksempel 1, blev der sat en injicerbar opløsning af indium(1:L1In) chlorid (2 mCi/ml; 1,0 ml) til dannelse af et radioaktivt diagnostisk middel omfattende et 30 1:L1In-mærket kombineret NGA-DTPA-produkt.
DK 172391 B1 14
Analyse blev udført på 25 μΐ af det ovennævnte radioaktive diagnostiske middel, ved HPLC, under følgende forhold, hvormed det blev bekræftet, at dimeren var til stede i en mængde på 1% og at ureageret DTPA ikke blev påvist: 5 Søjle: TSK-3000SW fremstillet af
Toyo Soda (0,75 x 60 cm);
Elueringsopløsning: 0,1M natriumchloridopløsning;
Elueringshastighed: 0,75 ml/min.
Hovedkomponenten viste en retentionstid på ca. 25 minutter, 10 og dens gennemsnitlige molekylvægt, som beregnet ud fra kalibreringskurven, var ca. 75.000.
Det ovennævnte fremstillede radioaktive diagnostiske middel, omfattende et 1:11In-mærket kombineret NGA-DTPA-produkt (380 /xg) , blev indgivet intravenøst til en SD-stamme hunrotte, og 15 fordelingsmønsteret i dyrets legeme i tiden efter indgivelsen blev observeret. Resultaterne er vist i fig. 1 af de medfølgende figurer (hvor LIV = lever; FEC = fæces, LIT = tyktarm; URN = urin; SIT = tyndtarm; BLD = blod; STM = mave), medens resultaterne med 123I-mærket NGA som kontrol er vist i fig.
20 2. Som det kan ses ud fra sammenligningen, bliver 1:L1In-kom- bineret NGA ført ind i leveren gennem en asialoglycoprotei-nacceptor, og deioderet i leveren til dannelse af frit iod, som akkumuleres i maven eller udskilles hurtigt til urinen.
På den anden side, bliver 111In-mærket NGA-DTPA udskilt 25 hovedsagelig til tarmkanalen fra leveren og det bliver omsat gennem en asialoglycoproteinacceptor.
EKSEMPEL 3
Fremstilling af en ikke-radioaktiv bærer omfattende et kombineret NGA-DTPA(Sn)-produkt: 30 Det kombinerede NGA-DTPA-produkt som fremstillet i eksempel 1 blev fortyndet med en fysiologisk saltopløsning til en kon DK 172391 B1 15 centration på 15 rag/ml. Til den fortyndede opløsning blev der sat stannochlorid (0,4 mM) og ascorbinsyre (1,5 mM), og pH blev justeret med vandig saltsyre til området fra 3 til 5.
Den resulterende opløsning blev filtreret gennem et membran-5 filter og overført til hætteglas i en mængde på 1 ml/glas til dannelse af en ikke-radioaktiv bærer indeholdende et kombineret NGA-DTPA(Sn)-produkt.
EKSEMPEL 4
Fremstilling af et radioaktivt diagnostisk middel omfattende 10 et 99mTc-rnærket kombineret NGA-DTPA-produkt:
Til hætteglasset indeholdende det kombinerede NGA-DTPA(Sn)-produkt som fremstillet i eksempel 3 blev der sat en injicer-bar opløsning af natriumpertechnetat (50 mCi/ml; 1 ml) til dannelse af et radioaktivt diagnostisk middel omfattende et 15 99mTc-rnærket kombineret NGA-DTPA-produkt.
Fordelingsmønstret på dette mærkede produkt i en hunrotte blev undersøgt som i eksempel 2. Resultaterne er vist i fig.
3 af de medfølgende figurer. Som det kan ses ud fra resultaterne i figuren, bliver det mærkede produkt ført hurtigt ind 20 i leveren og udskilt hovedsagelig gennem tarmkanalen; produktets opførsel i dyrets legeme er stabil.
Desuden blev elektroforese udført på det mærkede produkt, på samme måde som i eksempel 1, for at måle mærkningsrater 1, 4 og 24 timer efter mærkning. Resultaterne er vist i tabel 1, 25 hvor det ses, at 99raTc-mærket NGA-DTPA klart er mere stabilt og giver en højere mærkningsrate end 99mTc-mærket NGA.
DK 172391 Bl 16 TABEL 1 Mærkningsrate (%) Tidfald efter mærkning (timer) Mærket produkt 1 4 24 5 _ 99mTc-mærket NGA-DTPA 81 94 94 99mTc-mærket NGA 74 77 77 EKSEMPEL 7 10 Fremstilling af en ikke-radioaktiv bærer omfattende et kombineret polylysin (PolyLys)-DTPA-galactose (Gal)-produkt:
Polylysinhydrobromid (gennemsnitsmolekylvægt, ca. 8.000) (77 mg) blev opløst i 0,2M boratpuffer (pH 8,5; 2 ml), og diethylentriaminpentaeddikesyre cyclisk anhydrid (25 mg) blev 15 sat til under omrøring. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 5 minutter. Til denne blanding blev sat en egnet mængde af 2N natriumhydroxidopløsning og 0,2M boratpuffer (pH 8,5; 1 ml), til dannelse af et kombineret PolyLys-DTPA-produkt.
20 Til 0,1 ml af det ovenfor fremstillede PolyLys-DTPA-produkt blev sat 0,1M citratpuffer (0,2 ml) og indium(111In) chlorid-opløsning (2 mCi/ml; 0,1 ml), og den resulterende blanding fik lov at stå i 30 minutter for mærkning. Det mærkede produkt blev analyseret ved elektroforese, for at bestemme 25 mængderne af 111In-mærket PolyLys-DTPA og 11:1In-mærket DTPA. Antallet af DTPA-molekyler som var bundet til ét molekyle PolyLys blev beregnet til at være ca. 3.
Cyanomethyl-thiogalactose (2 g) blev særskilt sat til en blanding af methanol (50 ml) og natriummethoxid (54 mg), og 30 blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 48 timer. Efter afdampning af methanol under reduceret tryk blev den totale DK 172391 B1 17 mængde af det ovenfor fremstillede kombinerede PolyLys-DTPA-produkt sat til, og omrøringen blev fortsat ved 35-40°C i 1,5 time til dannelse af et kombineret PolyLys-DTPA-Gal-produkt (hvor henholdsvis DTPA og Gal er bundet til PolyLys), som 5 blev oprenset ved gelfiltreringschromatografi under følgende forhold:
Gel: Cellophaine GC-25m (søjle, 2,2 x 50 cm);
Elueringsopløsning: 0,1M citratpuffer (pH 5,7).
10 Det dermed fremstillede kombinerede PolyLys-DTPA-Gal-produkt blev fortyndet med 0,1M citratpuffer (pH 5,7) til en koncentration på 1 mg/ml. Den fortyndede opløsning blev filtreret gennem et membranfilter og overført til hætteglas i en mængde på 1 ml pr. glas til dannelse af en ikke-radioaktiv 15 bærer.
EKSEMPEL 8
Fremstilling af et radioaktivt diagnostisk middel omfattende et 11:LIn-mærket kombineret PolyLys-DTPA-Gal-produkt:
En injicerbar indium (11:LIn) chloridopløsning (2 mCi/ml; 20 1,0 ml) blev sat til et hætteglas indeholdende et kombineret
PolyLys-DTPA-Gal-produkt som fremstillet i eksempel 7, til dannelse af en injicerbar blanding omfattende et 111In-mærket kombineret PolyLys-DTPA-Gal-produkt, der er anvendeligt som radioaktivt diagnostisk middel.
25 Den injicerbare blanding blev indgivet intravenøst til en hunrotte (SD-stamme; legemsvægt 380 g) gennem halevenen, for at undersøge fordelingsmønsteret af det 111In-mærkede PolyLys-DTPA-Gal-produkt i dyret. Resultaterne er vist i tabel 2, hvor det ses, at det mærkede produkt hurtigt bliver ført ind 30 i leveren gennem leverens asialoglycoproteinacceptor, hvor-
Claims (14)
1. Højmolekylær forbindelse, der er anvendelig som ikke-radioaktiv bærer for et radioaktivt metallisk grundstof, kendetegnet ved, at den omfatter mindst én enhed af en asia-loglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse (l) valgt 25 blandt neogalactoalbumin, asialoglycoproteiner, galactose- bundet polylysin og galactose-bundet polyglucosamin og mindst én enhed af en chelatdannende forbindelse (2), som omfatter mindst én enhed af diethylentriaminpentaeddikesyre med formlen: DK 172391 B1 som direkte eller via et tværbindingsmiddel og/eller som en del af en forbindelse med højere molekylvægt er bundet til (1), hvor forbindelsen med højere molekylvægt består af en polymer forbindelse med et antal funktionelle grupper, idet 5 mindst én enhed af diethylentriaminpentaeddikesyre er bundet til den polymere forbindelse.
2. Højmolekylær forbindelse ifølge krav, kendetegnet ved, at den asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse (1) er neogalactoalbumin, og den chelatdannende forbindelse (2) er 10 diethylentriaminpentaeddikesyre.
3. Højmolekylær forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den chelatdannende forbindelse (2) er direkte bundet diethylentriaminpentaeddikesyre.
4. Højmolekylær forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 15 at den chelatdannende forbindelse (2) består af én enhed af en forbindelse med højere molekylvægt med mindst to funktionelle grupper og én enhed af diethylentriaminpentaeddikesyre.
5. Højmolekylær forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den chelatdannende forbindelse (2) består en én enhed af 20 en forbindelse med højere molekylvægt med mindst tre funktionelle grupper og mindst to enheder af diethylentriaminpenta-eddikesyre.
5 Efter 10 Efter 30 Efter l minutter minutter time Lever 52,80 72,33 60,60 Milt 0,57 0,52 0,52
6. Højmolekylær forbindelse, der en mærket med et radioaktivt metallisk grundstof, og som er anvendeligt som nuklear medi- 25 cin, kendetegnet ved, at den omfatter mindst én enhed af (1) en asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse valgt blandt neogalactoalbumin, asialoglycoproteiner, galactose-bundet polylysin og galactose-bundet polyglucosamin og mindst én enhed af en chelatdannende forbindelse (2), som omfatter 30 mindst én enhed af diethylentriaminpentaeddikesyre med formlen DK 172391 B1 HOOCCH- CH-COOH 2\ / 2 N-CH0CH--N-CH0CH_-N / 2 2 I 2 2 \ HOOCCH^ CH2COOH CHjCOOH som direkte eller via et tværbindingsmiddel og/eller som en del af en forbindelse med højere molekylvægt er bundet til (1), hvor forbindelsen med højere molekylvægt består af en polymer forbindelse med et antal funktionelle grupper, idet 5 mindst én enhed af diethylentriaminpentaeddikesyre er bundet til den polymere forbindelse, og mindst ét radioaktivt metallisk grundstof (3) chelatbundet til den chelatdannende forbindelse .
7. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den asialo-10 glycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse (1) er neogalac- toalbumin, og den chelatdannende forbindelse (2) er diethy-lentriaminpentaeddikesyre.
8. Mærket højmolekylær forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den chelatdannende forbindelse (2) er direkte bundet 15 diethylentriaminpentaeddikesyre.
9. Mærket højmolekylær forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den chelatdannende forbindelse (2) består af én enhed af en forbindelse med højere molekylvægt med mindst to funktionelle grupper og én enhed af diethylentriaminpentaeddike- 20 syre.
10. Mærket højmolekylær forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den chelatdannende forbindelse (2) består af én enhed af en forbindelse med højere molekylvægt med mindst tre funktionelle grupper og mindst to enheder af diethylen- 25 triaminpentaeddikesyre. DK 172391 B1
10 Mave 0,37 0,35 0,25 Tyndtarm 1,58 3,31 3,31 Tyktarm 1,14 0,4 3 0,63 Luge 0,52 0,31 0,37 Hjerte 0,19 0,41 0,14
15 Nyre 7,99 4,06 5,75 Blod 3,35 1,10 1,55 Knogle 29,30 10,68 13,00 Urin 2,20 6,76 13,87
20 PATENTKRAV
11. Fremgangsmåde til fremstilling af den højmolekylære forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den asialogly-coproteinacceptor-dirigerende forbindelse (1) omsættes med den chelatdannende forbindelse (2).
12. Fremgangsmåde til fremstilling af den med et radioaktivt metallisk grundstof mærkede højmolekylære forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den højmolekylære forbindelse ifølge krav 1 omsættes med det radioaktive metalliske grundstof (3) .
13. Fremgangsmåde til forbedring af mærkningshastigheden af en asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse (1) med et radioaktivt metallisk grundstof og mærkningsstabiliteten af det mærkede produkt af den asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse og det radioaktive metalliske grund-15 stof, hvor den asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse er valgt blandt neogalactoalbumin, asialoglycoprotei-ner, galactose-bundet polylysin og galactose-bundet polyglu-cosamin, kendetegnet ved, at den asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse er direkte eller via et tværbindings-20 middel kemisk forbundet med mindst én enhed af den chelatdannende forbindelse diethylentriaminpentaeddikesyre, således at mærkning af det resulterende kombinerede produkt med det radioaktive metalliske grundstof finder sted gennem den portion af den chelatdannende forbindelse i det resulterende 25 komponerede produkt.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at den asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse er neogalactoalbumin .
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31243586 | 1986-12-30 | ||
| JP61312436A JPH0759524B2 (ja) | 1986-12-30 | 1986-12-30 | 放射性医薬品とその調製用高分子化合物 |
| JP61312434A JPH0615478B2 (ja) | 1986-12-30 | 1986-12-30 | 放射性医薬品とその調製用高分子化合物 |
| JP61312435A JPH0623114B2 (ja) | 1986-12-30 | 1986-12-30 | 放射性医薬品とその調製用高分子化合物 |
| JP31243486 | 1986-12-30 | ||
| JP31243686 | 1986-12-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK693987D0 DK693987D0 (da) | 1987-12-30 |
| DK693987A DK693987A (da) | 1988-07-01 |
| DK172391B1 true DK172391B1 (da) | 1998-05-18 |
Family
ID=27339247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK693987A DK172391B1 (da) | 1986-12-30 | 1987-12-30 | Højmolekylær forbindelse til anvendelse som ikke-radioaktiv bærer, radioaktivt mærket højmolekylær forbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf og fremgangsmåde til forbedret mærkning af en asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5032678A (da) |
| EP (1) | EP0273452B1 (da) |
| KR (1) | KR960001742B1 (da) |
| AU (1) | AU601536B2 (da) |
| CA (1) | CA1340556C (da) |
| DE (1) | DE3789432T2 (da) |
| DK (1) | DK172391B1 (da) |
| ES (1) | ES2053517T3 (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5554386A (en) * | 1986-07-03 | 1996-09-10 | Advanced Magnetics, Inc. | Delivery of therapeutic agents to receptors using polysaccharides |
| US5679323A (en) * | 1986-07-03 | 1997-10-21 | Advanced Magnetics, Inc. | Hepatocyte-specific receptor-mediated endocytosis-type compositions |
| US5284646A (en) * | 1986-07-03 | 1994-02-08 | Advanced Magnetics Inc. | Hepatocyte specific receptor mediated endocytosis type magnetic resonance imaging contrast agents |
| US5352432A (en) * | 1986-07-03 | 1994-10-04 | Advanced Magnetics, Inc. | Hepatocyte specific composition and their use as diagnostic imaging agents |
| US5342607A (en) * | 1986-07-03 | 1994-08-30 | Advanced Magnetics, Inc. | Receptor mediated endocytosis type magnetic resonance imaging contrast agents |
| WO1990001295A1 (en) * | 1988-08-04 | 1990-02-22 | Advanced Magnetics, Incorporated | Receptor mediated endocytosis type mri contrast agents |
| EP0433312A4 (en) * | 1988-08-24 | 1991-12-04 | The University Of Connecticut | Carrier system and method for enhancement of magnetic resonance imaging |
| US5262175A (en) * | 1989-05-10 | 1993-11-16 | Solanki Kishor K | Stabilization of radiopharmaceutical compositions |
| US5277892A (en) * | 1990-08-08 | 1994-01-11 | Rhomed Incorporated | In vivo lymphocyte tagging |
| US5116598A (en) * | 1990-10-29 | 1992-05-26 | Mallinckrodt Medical, Inc. | N4 technetium-99 m complexes for use as radiopharmaceuticals |
| US5133956A (en) * | 1991-05-30 | 1992-07-28 | The Dow Chemical Company | Radiolabeled metal-binding protein for the treatment of arthritis |
| US5643549A (en) * | 1992-02-20 | 1997-07-01 | Rhomed Incorporated | Leukostimulatory agent for in vivo leukocyte tagging |
| US5959077A (en) * | 1993-05-26 | 1999-09-28 | Laboratori Balducci S.P.A. | Hepatotropic conjugates of antiviral drugs carriers thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2190727C (en) * | 1994-05-19 | 2006-07-18 | Sudhakar Kasina | Aromatic amine substituted bridged nitrogen and sulfur donor atom ligands for imaging |
| US6005083A (en) | 1997-03-28 | 1999-12-21 | Neorx Corporation | Bridged aromatic substituted amine ligands with donor atoms |
| JP3794517B2 (ja) * | 1997-05-08 | 2006-07-05 | 日本メジフィジックス株式会社 | 腫瘍診断剤 |
| CA2479309A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-12-24 | Catherine A. Phillips | Methods and compositions using cellular asialodeterminants and glycoconjugates for targeting cells to tissues and organs |
| BR0314471A (pt) * | 2002-10-10 | 2005-08-02 | Us Dept Veterans Affairs | Detecção, localização e estadiamento de tumores usando linfócitos ativados classificados dirigidos a um epitopo especìfico do tumor |
| CA2593256A1 (en) * | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Conjugates for dual imaging and radiochemotherapy: composition, manufacturing, and applications |
| TWI417110B (zh) * | 2007-11-30 | 2013-12-01 | Iner Aec Executive Yuan | 檢測肝殘餘功能之醣質醫學影像分子造影劑 |
| EP2067489B1 (en) | 2007-12-04 | 2014-07-23 | Institute of Nuclear Energy Research Atomic Energy Council | Glyco-molecular imaging method for grade classification of liver fibrosis and its glyco-molecular imaging agent thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4010251A (en) * | 1974-12-16 | 1977-03-01 | Green Allan M | Scanning agent composition and use in imaging liver and for biliary function |
| DE3060377D1 (en) * | 1979-08-29 | 1982-07-01 | Nihon Mediphysics Co Ltd | 2-oxopropionaldehyde bis(thiosemicarbazone)derivatives and their production and use |
| US4401647A (en) * | 1980-03-03 | 1983-08-30 | The Regents Of The University Of Ca | Radiolabeled neoglycopeptides |
| US4735210A (en) * | 1985-07-05 | 1988-04-05 | Immunomedics, Inc. | Lymphographic and organ imaging method and kit |
| DK172629B1 (da) * | 1986-02-14 | 1999-03-22 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Reaktive højmolekylære forbindelser med mindst én fri aminogruppe, højmolekylære forbindelser kombineret med et fysiologisk |
| US4859449A (en) * | 1987-09-14 | 1989-08-22 | Center For Molecular Medicine And Immunology | Modified antibodies for enhanced hepatocyte clearance |
-
1987
- 1987-12-30 CA CA000555608A patent/CA1340556C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-30 ES ES87119349T patent/ES2053517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-30 KR KR87015443A patent/KR960001742B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 DE DE3789432T patent/DE3789432T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-30 US US07/139,558 patent/US5032678A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-30 EP EP87119349A patent/EP0273452B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-30 DK DK693987A patent/DK172391B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 AU AU83143/87A patent/AU601536B2/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-10-18 US US07/423,212 patent/US5089604A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-09-28 US US07/589,273 patent/US5118798A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0273452A3 (en) | 1989-12-13 |
| AU8314387A (en) | 1988-06-30 |
| US5089604A (en) | 1992-02-18 |
| DK693987A (da) | 1988-07-01 |
| AU601536B2 (en) | 1990-09-13 |
| DE3789432D1 (de) | 1994-04-28 |
| KR960001742B1 (en) | 1996-02-05 |
| DE3789432T2 (de) | 1994-10-06 |
| KR880007567A (ko) | 1988-08-27 |
| EP0273452B1 (en) | 1994-03-23 |
| US5032678A (en) | 1991-07-16 |
| CA1340556C (en) | 1999-05-25 |
| ES2053517T3 (es) | 1994-08-01 |
| EP0273452A2 (en) | 1988-07-06 |
| US5118798A (en) | 1992-06-02 |
| DK693987D0 (da) | 1987-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172391B1 (da) | Højmolekylær forbindelse til anvendelse som ikke-radioaktiv bærer, radioaktivt mærket højmolekylær forbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf og fremgangsmåde til forbedret mærkning af en asialoglycoproteinacceptor-dirigerende forbindelse | |
| DE69728046T2 (de) | Radioaktiv markierte annexine | |
| JP3036602B2 (ja) | 撮像用テクネチウム−９９ｍ標識ペプチド | |
| JPH10504534A (ja) | 放射性標識アネキシン−ガラクトース結合体 | |
| JPH036124B2 (da) | ||
| TW514641B (en) | Metal chelator forming peptides and use thereof | |
| JPH0233692B2 (da) | ||
| DE69533366T2 (de) | Radioaktivmarkierte annexin-galaktose-cluster konjugate | |
| JPS641449B2 (da) | ||
| JPS6058927A (ja) | 放射能標識血小板製剤 | |
| JP2564459B2 (ja) | 放射性医薬品調製用キャリヤー | |
| CN101966334A (zh) | 卵磷脂化超氧化物歧化酶组合物在制备治疗和/或预防心脏缺血损伤的药物中的应用 | |
| ES2229681T3 (es) | Composiciones farmaceuticas basadas en bibapcitida para obtencion de imagenes y tratamiento de trombos. | |
| JPH0759524B2 (ja) | 放射性医薬品とその調製用高分子化合物 | |
| JPH01176000A (ja) | 放射性医薬品とその調製用高分子化合物 | |
| DE69530841T2 (de) | Radioaktivmarkierte annexin-galaktose konjugate | |
| JPH0615478B2 (ja) | 放射性医薬品とその調製用高分子化合物 | |
| CA2104943A1 (en) | Technetium-99m labeling of proteins | |
| JPH0414084B2 (da) | ||
| JPH10512852A (ja) | 放射性標識化アネキシン−ガラクトースクラスター複合体 | |
| JPS62275128A (ja) | アミノ基と２官能性配位子を有する反応性高分子化合物とその利用 | |
| JPH036790B2 (da) | ||
| JPH0421682B2 (da) | ||
| CS215156B1 (cs) | Sposob přípravy vo vodnom prostředí rozpustných teohnéoiovýoh zlúčenín | |
| JPH0345723B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |