JPS62275128A - アミノ基と２官能性配位子を有する反応性高分子化合物とその利用 - Google Patents

アミノ基と２官能性配位子を有する反応性高分子化合物とその利用

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JPS62275128A
JPS62275128A JP61315089A JP31508986A JPS62275128A JP S62275128 A JPS62275128 A JP S62275128A JP 61315089 A JP61315089 A JP 61315089A JP 31508986 A JP31508986 A JP 31508986A JP S62275128 A JPS62275128 A JP S62275128A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 産業上の利用分野 本発明はアミノ基と２官能性配位子を有する反応性高分
子化合物とその利用、特に分子中に（ａ）生理活性物質
と結合し得るアミノ基と（ｂ）放射性金属元素と結合し
得る２官能性配位子を有する反応性高分子化合物および
該反応性高分子化合物の放射性医薬品としての利用に関
する。
本発明の反応性高分子化合物は文献未載の新規物質であ
り、特定の臓器の描出、特定疾患の検出、生理活性物質
の動態検査、疾病の治療などの核医学的用途に適した安
定な放射性金属元素標識つき放射性医薬品の製造に利用
することが出来る。
従来の技術 特定臓器の描出、特定疾患の検出、動態検査、放射性同
位元素を用いた疾患の治療を目的とした核医学領域にお
いては、従来ヨード−１３１で標識され°た生理活性物
質が汎用されてきた。たとえば、血液循環系の描出や動
態検査に用いられるヨード−１３１標識ヒト血清アルブ
ミンやガンの治療を目的としたヨード−１３１標識ガン
特異抗体などが挙げられる。しかしながら、ヨード−１
３１は半減期が約８日と長く、かつ、ガンマ−線の他に
ベータ線を放出するため診断剤として適しているとは言
えない。また、治療への適用においてらヨード−１３１
は、生体内で脱ヨード化反応をうけ、病巣以外の組織に
放射線被曝を与える欠点がある。
そこで、核医学的使用目的に応じて、より適した物理的
特性を有する放射性金属元素をより適した化学的方法に
より生理活性物質に導入し、有用な放射性医薬品を得よ
うとする試みが続けられている。たとえばジエチレント
リアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、３−オキソブチラールビ
ス（Ｎ−メチルチオセミカルバゾンカルボン酸、デフェ
ロキサミンなどの２官能性配位子化合物の各種金属に対
する強いキレート形成能と、それらの２官能性配位子化
合物の末端に存在するアミノ基やカルボキシル基の種々
の生理活性物質に対する反応性に基づいて、これら２官
能性配位子化合物を介して放射性金属元素および生理活
性物質を結合させる方法が提案されている。これらの方
法で得られた標識化合物は、比較的安定であり、しかも
生理活性物質の活性を保持しているので、核医学領域に
おいて非常に興味ある薬剤である。しかしながら、これ
らの方法によって得られた放射性医薬品は、分ヱ巳小＋
迄１１士叩手朴物祈　Ｐ−Ｌ−；　Ｉ／而面込にめガン
の診断及び治療に使用されるそれぞれ分子量約３４万の
フィブリノーゲンや分子量約１５万の免疫抗体（ＩｇＧ
）を用いた場合、診断及び治療に必要な高圧放射能のも
のが得られない欠点がある。
発明が解決しようとする問題点 本発明者らは種々研究を重ねた結果、ポリアミン化合物
に２官能性配位子化合物と生理活性物質を結合させた生
理活性物質結合高分子化合物が放射性金属元素の担体と
して有用であり、かかる担体に放射性金属元素を担持さ
せた放射性金属元素結合イピ合物は前記欠点が克服され
た放射性医薬品として有用である事実を見出だした。こ
の放射性医薬品は、１分子当たり多数の２官能性配位子
を持つものであり、このことはとりも直さず１分子当た
りに結合する放射性金属元素の数が従来の２官能性配位
子化合物そのものの使用に比して格段に多いことを意味
する。そして、本発明における反応性高分子化合物を使
用することにより、生理活性物質の変性および活性低下
をおこすことなく、高圧放射能の放射性医薬品を提供す
ることうく可能となった。一般に分子量の大きい生理活
性物質を人体に投与する場合、その抗原性を考慮するな
らばその投与量を可及的少量にすることが望ましい。
従って、ここに得られた放射性医薬品が高比放射能であ
ることはこの点で極めて有利である。
問題５、を解決するための手段 本発明によって提供される新規高分子化合物は次の４種
である： １、分子中に少なくとも３個のアミノ基を有するポリア
ミン化合物（１）と２官能性配位子化合物（２）が前者
１分子当たり後者少なくとも２分子の割合においてアミ
ド結合（−ＣＯＮＨ−）を介して結合して成る少なくと
も１個の遊離アミノ基を有する反応性高分子化合物（Ａ
）。
２、分子中に少なくとも３個のアミノ基を有するポリア
ミン化合物（１）の少なくとも１個のアミノ基に生理活
性物質（３）が結合して成る生理活性物質結合高分子化
合物（Ｂｏ）。
３、反応性高分子化合物（Ａ）に存在する結合して成る
少なくとも１個に生理活性物質（３）が結合して成る生
理活性物質結合高分子化合物（Ｂ）。
４、生理活性物質結合高分子化合物（Ｂ）に放射性金属
元素（４）がキレート結合を介して結合して成る放射性
金属元素結合高分子化合物（Ｃ）。
作用 反応性高分子化合物（Ａ）は、ポリアミン化合物（１）
と２官能性配位子化合物（２）が結合して構成されたも
のである。ポリアミン化合物（１）は分子中に少なくと
も３個のアミノ基を持つことが必要であり、アミノ基の
数が多いほど好ましい。それらのア′ミノ基のうち少な
くとも２個は２官能性配位子化合物（２）との結合に消
費され、池の少なくとも１個は反応性高分子化合物（Ａ
）中において遊離のまま残留し、後に生理活性物質（３
）との結合に役立つ。上記の如くポリアミン化合物（１
）としては分子中に存在するアミノ基の数が多い程望ま
しいから、たとえば側鎖に遊離のアミノ基を有する高分
子ポリマーが好んで使用される。その分子量は後に結合
させる生理活性物質（３）の物理的特性や化学的特性を
考慮に入れて適宜に選択すればよい。好んで使用される
ポリアミン化合物（１）の具体例を挙げれば、分子量約
５００〜１，０００，０００のポリリジン、分子量約５
００〜５００，０００のポリイミン、などがある。
一方、２官能性配位子化合物（２）としては、放射性金
属元素（４）に対し強固なキレート結合を形成しかつ比
較的緩和な条件下でポリアミン化合物（１）のアミノ基
と反応し得る官能基を有するものが使用される。この上
うな２官能性配位子化合物（２）の具体例としては、式
二 で表わされるノエチレントリアミン五酢酸サイクリック
酸無水物、式： で表わされるエチレンジアミン四酢酸すクンンイミドな
どが挙げられる。
反応性高分子化合物（Ａ）を製造するには、たとえばポ
リアミン化合物（１）と２官能性配位子化合物（２）を
自体常套の手段で反応させ、透析法、塩析法、ゲルろ過
性、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラ
フィーなど自体常套の手段により精製すればよい。なお
、上記反応における副生成物や未反応物がその後に行な
われる反応性高分子化合物（Ａ）と生理活性物質（３）
との反応に阻害効果を及ぼさない限り、精製手段の適用
は特に必要°ではない。２官能性配位子化合物（２）の
官能基、反応条件などの相違により、ポリアミン化合物
（１）１分子に結合する２官能性配位子化合物（２）の
分子数は異なるが、一般的には２またはそれ以上、特に
５またはそれ以上が好ましい。ただし、この反応で得ら
れた反応性高分子化合物（Ａ）のポリアミン化合物（１
）部分における少なくとも１個のアミノ基は生理活性物
質（３）との結合のため遊離のまま残留すべきである。
ポリアミン化合物（１）として市販のポリリノン（リジ
ン単位約２〜２０００、好ましくは２〜５００のもの）
を使用する場合を例に挙げて反応性高分子化合物（Ａ）
の構造を式で示せば次の通りである：［式中、Ｘは２官
能性配位子化合物（２）からカルボニル基を除去した残
基、ｐは２〜２０００の整数、ｑはθ〜２０００の整数
を表す。ただし、ｐ＋ｑは２〜２０００の整数である。
コ 反応性高分子化合物（Ａ）はその分子中に少なくとも１
個の遊離アミノ基が存在するから、そのアミノ基と適当
な架橋剤を介してまたは介することなく生理活性物質（
３）と結合させ、必要に応じ前記した常套の手段で精製
することにより、放射性医薬品調製用キャリアーとして
有用な生理活性物質結合高分子化合物（Ｂ）を提供する
ことができる。
ここで言う生理活性物質（３）とは、適当な器官または
組織あるいは特定の病巣に蓄積するガ・、特定の生理状
態に対応して特異な挙動を示す物質を意味する。生理活
性物質（３）の具体例としては、血液蛋白質（たとえば
ヒト血清アルブミン、フィブリノーゲン）、酵素（たと
えばウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ）、ホルモン（
たとえば副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン）
、免疫抗体（たとえばｒｇＧおよびその断片のＦ　（ａ
ｂ’　）　ｔ、Ｆ　ａｈ’、Ｆ　ａｂ）、抗生物質（た
とえばプレオマイシン、マイトマイシン）、神経伝達物
質、糖類、脂肪酸、アミノ酸゛などが挙げられる。
反応性高分子化合物（Ａ）に対して生理活性物質（３）
を結合せしめるには、たとえばカルボジイミド、マレイ
ミド、活性エステル化合物、ゲルタールアルデヒドなど
の適当な架橋剤を用いてこれを行うのが好ましい。反応
性高分子化合物（Ａ）の１分子当たり導入される生理活
性物質（３）の分子数は架橋剤、反応条件などにより異
なるが、通常はＸＯまたはそれ以下、特に３またはそれ
以下が好ましい。ここに生成した反応性高分子化合物（
Ａ）と生理活性物質（３）の結合体、すなわち生理活性
物質結合高分子化合物（Ｂ）は、必要に応じて高分子物
質に適用されるカラムクロマトグラフィー、ゲルろ進法
、透析法などの自体常套の精製法により精製されてもよ
い。
ポリアミン化合物（１）として市販のポリリジン（リジ
ン単位約２〜２０００、好ましくは２〜５００のもの）
を使用する場合を例に挙げて生理活性物質結合高分子化
合物（Ｂ）の構造を式で示せば次の通りである： ［式中、Ｘは２官能性配位子化合物（２）からカルボニ
ル基を除去した残基、Ｙは生理活性物質（３）または生
理活性物質−架橋剤残基結合物の残基、ｐおよびｑはそ
れぞれＩ〜２０００の整数、ｒは０〜２０００小赦鮎九
主＋　わ）！；　　　＾工ｎ七し１１エバ上−Ｉ千これ
ぞれ２〜２０００の整数である。］ 生理活性物質結合高分子化合物（Ｂ）はまたポリアミン
化合物（１）と生理活性物質（３）を結合せしめたうえ
、ここに得られた生理活性物質結合高分子化合物（Ｂｏ
）に２官能性配位子化合物（２）を結合させることによ
っても調製することが出来る。
前段の結合と後段の結合はそれぞれ前記した反応性高分
子化合物（Ａ）と生理活性物質（３）の結合およびポリ
アミン化合物（１）と２官能性配位子化合物の結合に準
じてこれを行えばよい。
生理−活性物質結合高分子化合物（Ｂ）は放射性医薬品
調製用キャリアーとして有用なものである。
すなわち、該結合体には反応性高分子化合物（Ａ）の部
分に２官能性配位子化合物（２）が複数個存在しており
、これによって複数個の放射性金属元素（４）を捕捉す
ることが可能であり、生理活性物質（３）１単位当りの
放射性物質量や比放射能が非常に高い放射性医薬品を提
供することが出来る。
なお、放射性医薬品調製用キャリアーとしての生理活性
物質結合高分子化合物（Ｂ）は溶液の形で保存されても
よいが、通常は凍結乾燥法、低温減圧蒸発法などにより
粉末状態に変換して保存され、用に臨み無菌水、生理食
塩水、緩衝液などに溶解される。粉末状態または溶解後
の生理活性物質結合高分子化合物（Ｂ）には必要に応じ
医薬的に許容し得る溶解補助剤（たとえば有機溶媒）、
ｐＨ１節剤（たとえば酸、塩基、緩衝剤）、安定剤（た
とえばアスコルビン酸）、保存剤（たとえば安息香酸ナ
トリウム）、等張剤（たとえば塩化ナトリウム）などや
放射性金属元素（４）の原子価状態を調製するための還
元剤や酸化剤が配合されてもよい。
放射性医薬品調製用キャリヤーの使用量は最終的に製造
される放射性医薬品の標識率が実用上支障のない程度に
高くなるような量であり、かつ薬剤掌上許容され得る範
囲であることが必要である。
放射性医薬品調製用キャリヤーを使用して放射性医薬品
を調製するには、前記した添加物を含むことのある放射
性医薬品調製用キャリヤーと適宜の形態の放射性金属元
素（４）を水性媒体中で接触せしめればよい。通常は両
者の内の少なくとも一方を予め水溶液としたうえ、他方
をそれに添加する。
接触させる放射性金属元素（４）の放射能は任意である
が、核医学診断を実施する場合には、充分な情報が得ら
れるような放射能であり、かつ被検者の放射線被曝を可
能な限り低くするような放射能の範囲であることが望ま
しい。他方、治療を目的とする場合には、治療効果が充
分に得られるような放射能が必要であると共に、他の正
常臓器や組織への放射線被曝を可能な限り低くするよう
な放射能の範囲であることが望ましい。
上記した放射性金属元素（４）としては、放射能を有す
る金属元素であって、核医学的診断や治療に適した物理
的特性や化学的特性を有し、しかも２官能性配位子化合
物（２）の配位子構造により容易に捕捉されうるちのが
使用される。その具体例としては、診断の目的に供され
るものとしてガリウム−６７、ガリウム−６８、タリウ
ム−２０１、インジウム−１１１、テクネチウム−９９
ｍなどが挙げられ、治療の目的に供されるものとしてイ
ツトリウム−９０、パラジウム−１０９、レニウム−１
８６、金−１９８、ビスマス−２１２などが挙げられる
。これらは通常、塩、特に水溶性塩の形で使用され、水
性媒体中において生理活性物質結合高分子化合物（Ｂ）
と接触せしめてその標識化を行う。ただし、放射性金属
元素（４）が安定なキレート錯体を形成しうる原子価状
態にある場合には（たとえばガリウム−６７、インジウ
ム−１１１）、反応系に他の試剤を存在せしめる必要は
ないが、安定なキレート錯体を形成するために原子価状
態を変化させる必要がある場合には（たとえばテクネチ
ウム−９９ｍ）、反応系に還元剤または酸化剤を存在せ
しめる必要があろう。還元剤の例としては２価のスズ塩
（たとえばハロゲン化スズ、硫酸スズ、硝酸スズ、酢酸
スズ、クエン酸スズ）が挙げられる。酸化剤の具体例と
しては、過酸化水素などがある。たとえば放射性金属元
素（４）としてテクネチウム−９９ｍ＋を使用する場合
、生理活性物質結合高分子化合物（Ｂ）を水性溶媒中還
元剤としての第一スズ塩の存在下、パーテクネテートの
形のテクネチウム−９９ｍと処理することによってテク
ネチウム−９９ｍ標識高分子化合物を調製することがで
きる。上記調製に際し、各試剤の混合順序について格別
の制限はないが、通常、水性媒質中で最初に第一スズ塩
とパーテクネテートを混合することは避けた方か望まし
い。第一スズ塩はパーテクネテートを充分に還元出来る
量で使用するのが好ましい。
このようにして得られた放射性金属元素結合高分子化合
物（Ｃ）が放射性医薬品として有用であるためには、診
断または治療を可能とする充分な放射能量と放射能濃度
を有することが必要である。
たとえば放射性金属元素（４）としてテクネチウム−９
９ｍを使用した場合、投与時に約０．５〜５゜０酎当り
０．１〜５０ｍＣ１の放射能濃度を有することか望まし
い。また、このような放射性金属元素結合高分子化合物
（Ｃ）は調製後直ちに投与されてもよいが、好ましくは
調製後適当時間保存に耐えうる程度の安定性を有するこ
とが望ましい。なおまた、放射性金属元素結合高分子化
合物（Ｃ）には必要に応じ溶解補助剤（たとえば有機溶
媒）、ｐＨ調節剤（たとえば酸、アルカリ、緩衝剤）、
安定剤（たとえばアスコルビン酸）、保存剤（たとえば
安息香酸ナトリウム）、等張化剤（たとえば塩化ナトリ
ウム）などが配合されてもよい。
本発明に従って放射性医薬品として有用な放射性金属元
素結合高分子化合物（Ｃ）を調製する場合の具体例をポ
リアミン化合物（１）としてポリリジン、２官能性配位
子化合物（２）としてジエチレントリアミン五酢酸サイ
クリック酸無水物（ＣＡＤＴＰＡ）、生理活性物質（３
）としてヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、放射性金属元
素（４）としてインジウム−１１１（１１１１ｎ）を使
用する場合につき説明すれば次の通りである。まず、ポ
リリジンとＣＡＤＴＰＡを結合させてポリリジン−ジエ
チレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）結合体を調製し、
この結合体とＨＳＡをＮ−（γ−マレイミドブチリルオ
キン）サクシンイミド（ＧＭＢＳ）を介して結合させて
ｌ５Ａ−ポリリジン−ＤＴＰＡ結合体を得る。この結合
体と３価のインジウムイオンの形でｌｌｌＩｎを含む水
溶液を接触させることにより、安定で高化放射能の１個
Ｉ　Ｉｎ標識ＨＳＡ−ポリリジン−ＤＴＰＡ結合体を得
る。
ここに得られた標識結合体の高速液体クロマトグラフィ
ー的挙動はＨＳＡの挙動とほぼ同じである。また、この
標識結合体のラットにおける体内挙動は従来のヨード−
１３１標識Ｈ９Ａとほぼ同じである。従来法により得ら
れた１１１個ｎ標識Ｈ９Ａ−ＣＡＤＴＰＡ結合体の比放
射能は約７ｍＣ１／ＪＩ９Ｈ３Ａであるのに対し、本発
明により得られた１　’　ｌ　■ｎ標識ｌ５Ａ−ポリリ
ジンーＤＴＰＡ結合体のそれは３５　ｍｃ　ｉ／ｘｇＨ
Ｓ　Ａ以上である。
本発明の放射性医薬品を人体に投与するには、通常、経
静脈的に行うが、該放射性医薬品中の生理活性物質（３
）部分が投与後その活性を発現するのに適していたり、
有利である限り、特にこれに限定されるものではなく、
その他の適宜の方法が採用されてよい。以上の点から明
らかなように、本発明にかかる放射性医薬品Ｒ制用キャ
リヤーは、放射性金属イオンを含有する水溶液と接触さ
せるという極めて簡単な方法により、高比放射能の放射
性医薬品を提供することが出来る。しかも得られた放射
性医薬品はそれを構成する生理活性物質（３）部分に由
来する生理活性をそのまま実質的に保有する特徴を有す
る。現在、放射性医薬品としては核医学診断を目的とす
るものだけでなく、治療を目的とするものも知られてい
る。治療用放射性医薬品の基礎原理は、放射線による疾
患部の細胞や組織の破壊作用に基づくものであって、そ
の実用例としては甲状腺腫に用いるヨード−１３１標識
ヨー化ナトリウム、腹部、胸部などの体腔の内表面の悪
性腫瘍に用いる金−１９８コロイドなどがあり、半減期
の比較的短いベータ線放出核種が使われている。最近、
モノクローナル抗体を始めとして、種々の病巣に特異的
集積が期待できる生理活性物質が開発されるに従い、こ
れらをへ−タ線やアルファ線放出核種、あるいは電子捕
獲、核異性体転移を行う核種で標識した放射性医薬品に
よる癌治療の可能性が示唆されている。本発明の放射性
金属元素結合高分子化合物（Ｃ）は、このような治療目
的に合致したものであり、特に１分子当たりに多数の放
射性金属元素（４）を結合することができるので、高放
射能および高比放射能による効果的な治療を施し得る利
点がある。以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的
に説明する。
実施例 以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明する。
実施例１ ヒト血清アルブミン−ポリリジン−ジエチレントリアミ
ン五酢酸（ＨＳＡ−Ｐｏｌｙ　Ｌｙｓ−ＤＴＰＡ）結合
体を含む組成物の製造（１）ニー分子量約５．０００の
ポリリジン塩酸塩２００１９をとり、０．４Ｍリン酸緩
衝液ｐ）（に８．０に溶解しマグネティックスターラー
で撹はんしながらジエヂレントリアミン五酢酸無水物１
４８ｍｇを加える。室温で一夜撹はんして反応させた後
、反応液００５好をとり、これにＯ，１Ｍクエン酸緩衝
液０、ｒ４５ｔｔｔＱ、塩化インジウム（”’　Ｉｎ）
０．２５ｍＱ。
（０，５ｍＣ１）を加え、薄層クロマトグラフィー法（
シリカゲル薄層板、メタノール１０％酢酸アンモニラム
液３：ｌ液）で分析しポリリジン１分子に対して結合し
ているジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）分子数
を算出した。
未反応ＤＴＰＡのＲ［’　　　０．５〜０．６ポリリジ
ンＤＴＰＡ　　　原　点 上記反応条件による結合率は５．４．ＤＴＰＡ／ポリリ
ジンであった。ここで得られたポリリジン−ＤＴＰＡ（
Ｐｏｌｙ（Ｌｙｓ−ＤＴＰＡ）５．４）１．５肩ＱにＮ
−（γ−マレイイミドブチルオキシ）サクンンイミド（
ＧＭＢＳ）のジメチルスルフォキサイド液（３３，６π
９／杼）０．０７５ｊ１１２を加えマグネテイツクスタ
ーラーで撹はんしながら室温で１５分間反応させる。次
にこの反応中間体１．３８ｚ（２をとりこれに９０ｙｒ
ｇ／ｌｌＱヒト血清アルブミンリン酸緩衝液ｐＨ＝　７
　、５　、０　、５　ｚＱを加え、撹拌しながらさらに
室温で１夜反応させる。反応後は、カットオフ１０．０
００の透析チューブに入れ、１Ｍ塩化ナトリウム液に対
して、透析した後、生理食塩液で平衡化したセファデヅ
クスＧ−７５カラム（２２ｘ３００　ｔｍ）で未反応ポ
リマーを除去し精製した。上記操作のうち結合率の測定
以外は、すべて無菌的に行うほか使用する器具類は全て
１８０°Ｃ４時間加熱処理をし、パイロジエンバーンす
るか、注射用蒸留水で洗浄してオートクレーブで滅菌し
て用いた。また緩衝液は注射用蒸留水を用いて調整しメ
ンブランフィルタ−を用いるろ過滅菌法により滅菌して
用いた。カラムクロマトグラフィー用の樹脂は希アルカ
リ液で洗浄した後注射用生理食塩液で脱アルカリ化した
。ここで得られた精製ヒト血清アルブミン−Ｐｏｌｙ（
Ｌｙｓ−ＤＴＰＡ）５．４　１１　ｍｇ／ｒｔＱの０．
４５ｘＣをとり、ＤＴＰＡ　１０−”ｍｏｌｅ／収、０
，２屑Ｑ、Ｏ，ＩＭクエン酸緩衝液ｐＩ−（＝６０．０
．３５＋７７、塩化インジウム（”’Ｉｎ）２ｍＣｉ／
ｍＱ、　０．５ｔｔｔＱを加え、下記の条件の電気泳動
法により分析し、ヒト血清アルブミン１分子に結合して
いるポリマー分子数を算出した。
支持体：　　セルロースアセテート膜 泳動緩衝液：　　０．０６Ｍ６Ｍペロナール液ｐＨ＝８
．８ 泳動条件：　１ｍＡ／ｃ＊　２０分 上記反応条件による結合率は、約１分子Ｐｏ１ｙ（Ｌｙ
ｓ−ＤＴＰＡ）５．４／ヒト血清アルブミンであった。
ここで得たＨＳＡ−Ｐｏｌｙ　Ｌｙｓ−ＤＴＰＡをＯ，
１Ｍクエン酸緩衝液ｐＨ＝６．０で希釈し、ＩＨ／ｍＱ
の濃度にし、メンブランフィルタ−でろ過しながら１ｍ
Ｑずつ無菌バイアルに分注し、目的とする組成物を得た
。
実施例２ （ＨＳＡ−Ｐｏｌｙ　Ｌｙｓ−ＤＴＰＡ）−”’Ｉｎ注
射液の製造及び性質（体内分布）ニー 実施例１で得た組成物を含むバイアルに市販の塩化イン
ジウム（１１１１ｎ）注射’６．２　ｍＣｉ／ｙＱ　ｌ
　、　ＯｍＱを加え目的とする注射液を得た。以上の操
作は、無菌的に行う。ここで得られた注射液２５μＱを
とり、下記の条件の高速液体クロマトグラフィー法で分
析した所、２量体の存在率は１％以下、未反応のポリマ
ー、ＤＴＰＡは検出限界以下であった。また主成分の保
持時間は約２３分であり、別に得た検量線から計算する
と、その平均分子量は約７０．０００であった。
カ　ラ　ム二　東洋ソーダ製ＴＳＫ　−２００Ｏ６１カ
ラム（０，７５ｘ６０ｃｍ） 溶　出　液：　　０．１Ｍクエン酸緩衝液ｐＨ＝６．０
溶出速度：　　０．７！５ｍＱ／分 また標識体０　、２　ｍＱをＳＤ系雌ラットの尾静脈よ
り投与し、投与後１時間後における体内分布率を測定し
た。結果を第１表に示す。対照としてヒト血清アルブミ
ンに直接ＤＴＰＡを結合させた。
ｌ５Ａ−ＤＴＰＡ−”Ｉｎのデータを示した。結果から
明らかなようにＰｏ１ｙ（Ｌ’ｙｓ　−Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａ
）５４のＨＳ　Ａへの導入によってもタンパク質の変性
は認められずほぼ同様の分布の様相を示した。
第１表：　ラット体内分布試験 ＊２　体重の６．４％を全血とした。
実施例３ ヒト血清アルブミン−ポリリジン−ジエチレントリアミ
ン五酢酸（ＨＳＡ−Ｐｏｌｙ　Ｌｙｓ−ＤＴＰＡ）を含
む組成物の製造（２）ニー 実施例１と同様の方法で得たｌ５Ａ−Ｐｏｌｙ（Ｌｙｓ
−ＤＴＰＡ）を０．９％生理食塩液で希釈し、タンパク
量として２ｔｔｔｙ／ｘＱとなるようにする。その液に
塩化第１スズ（ＳｎＣＩ２Ｊを１ｍＭになるように加え
、メンブランフィルタ−でろ過しながら無菌バイアルに
１　、５　ｘＱずつ分注し目的とする組成物を得た。以
上の操作は全て無菌的に行った。
実施例４ （ＨＳＡ−Ｐｏｌｙ　Ｌｙｓ−ＤＴＰＡ）　−９９ｍＴ
ｃ注射液の製造及び性質ニー 実施例３で得た組成を含むバイアルに２０ｍＣ１／ｘＱ
の市販の過テクネチウム酸ナトリウム（９９ｍＴｃ）注
射液を１ｆｆ（加え（ＨＳ　Ａ　−Ｐｏ１ｙ　Ｌｙｓ　
−ＤＴＰＡ）−９９１１ＩＴＯ注射液を得た。ここで得
られた標識体について実施例１で示した薄層クロマトグ
ラフィー法及び電気泳動法で標識率を算出したところい
ずれも９０％以上の高い値が得られた。
Ｘ籠飢ｉ 抗ミオシン抗体Ｆａｂ−ポリリジン−ジエチレントリア
ミン五酢酸（Ｐａｂ　−Ｐｏ１ｙ　Ｌｙｓ　−Ｄ　Ｔ　
Ｐ　Ａ）結合体を含む組成物の製造（３）ニー 実施例１で得られるＰｏ１ｙ（Ｌｙｓ−ＤＴＰＡ）５．
４゜３ｔ（ｌをとり、これに３−（２−ピリジルジチオ
）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル
（ＳＰＤＰ）のジエチルスルフォキサイド液４０１１９
／村、０．１２ｘＩ２を加えマグネテイツクスターラー
で撹拌しながら室温で３５時間反応さける。
反応液メルカプトエタノール０．０１３ｄを加え、さら
に１時間反応させる。反応液はカットオフ３゜５００の
透析チューブに入れ０．０４Ｍリン酸緩衝液−１ｍＭＥ
ＤＴＡ液に対して透析した後、さらに同一の緩衝液で平
衡化したセファデックスＧ−２５カラム（２２ｘ３００
ａ＋ｘ）で未反応５ＰＤＰを除去しＰｏ１ｙ（Ｌｙｓ−
ＤＴＰＡ）−ＳＨを得る。
これとは別に抗ミオシン抗体ＦａｂｌＯｚ９を０．４Ｍ
リン酸緩衝液ｐＨ＝７．０に溶解し、＊Ｏｍｇ／雇液と
し抗体溶液１ｍＱに対してＮ−（γ−マレイイミドブチ
ルオキシ）サクシンイミド（ＧＭＢＳ）４゜２　Ｍ９／
Ｍ（１−Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ溶液０．０２ｘｅを加え室温に
て１５分間撹拌して反応させる。この反応液に府述凋製
のＰｏ１ｙ−（Ｌｙｓ−Ｄ、ＴＰＡ）−ＳＨ，１，７Ｘ
　Ｉ　Ｏ−８ｍｏｌｅ／　ｔｙＱ、　　２　、４　ｍＱ
を加え、室温で一夜撹はんして反応させる。反応液はカ
ットオフ１０．０００の透析チューブに入れ１Ｍ塩化ナ
トリウム溶液、つづいて０９％生理食塩液に対して透析
する。
透析後、反応液は０．９％生理食塩液で平衡化したセフ
ァデックスＧ−５０カラム（２２ｘ３００ｉｌ）で未反
応Ｐｏ１ｙ（Ｌｙｓ−ＤＴＰＡ）−ＳＨを除去し、抗体
Ｆａｂ−Ｐｏｌｙ（Ｌｙｓ−ＤＴＰＡ）を精製し得ろ。
上記操作はすべて無菌的に行うほか、ここで用いる器具
、試薬類は全て、実施例１で示した方法で無菌パイロジ
エンフリー化（ＳＰＦ’化）したものを用いた。ここで
得られた抗体Ｆ　ａｂ　−Ｐ　ｏｌｙ（Ｌｙｓ−ＤＴＰ
Ａ）０．８ｙｇ／ｘ（ｌ液０　、３　ｙＱをとり、ＤＴ
Ｐ　Ａ　Ｉ　Ｏ−’ｍｏｌｅ／ｘＱクエン酸緩衝液ｐＨ
＝６．０．０．２村及び塩化インジウム（ｌ　Ｉ　Ｉ　
Ｉｎ　）注射液２ｍＣ１／πＱ、０　、２　ｍＱを加え
下記条件の電気泳動法で分析し、抗体１分子に結合して
いるポリマー分子数を算出した。
支持　　体；　セルロースアセテート膜泳動緩衝液：　
　０．０６Ｍ６Ｍペロナール液ｐ）Ｉ＝８．６ 泳動条件＋　１ｍＡ／ｃｍ、　２０分 上記反応条件の分析により得られた結合率は０゜９分子
Ｐｏ１ｙ（Ｌｙｓ−ＤＴＰＡ）５．４／抗体Ｐａｂてあ
った。ここで得たＦａｂ−Ｐｏｌｙ（Ｌｙｓ−ＤＴＰＡ
）をタンパク量としてＬａ９／ｘＱになるように０．１
Ｍクエン酸緩衝液ｐｉ−１＝６．０で希釈し、メンブラ
ンフィルタ−を通して無菌的に０．５好ずつ無菌バイア
ルに充填し、目的とする組成物を得た。
実施例６ （Ｈ５Ａ−Ｐｏｌｙ　Ｌｙｓ−ＤＴＰＡ）−１’Ｉｎ注
射液の製造及び性質ニー 実施例５で得た組成物を含むバイアルに市販に塩化イン
ジウム（１目Ｉｎ）注射液（２ｍＣｉ／ｘｃ）０゜５ｉ
Ｃを加えて目的とする注射液を得た。以上の操作は無菌
的に行った。ここで得られた標識体２５村をとり、下記
の条件の高速液体クロマトグラフィー法で分析したとこ
ろ２量体の存在率は１０％以下、未反応のポリマー、Ｄ
ＴＰＡ分画には、放射能は検出されなかった。
カ　ラ　ム：　東洋ソーダ製ＴＳＫ　−３０００ＳＷカ
ラム（０，７５Ｘ　６０ｃｍ） 溶　出　液：　　Ｏ，１Ｍクエン酸緩衝液ｐＨ＝６．０
溶出速度　０．７５１／分 また、主成分の保持時間は約２３分であり、別に得た検
量線から計算すると、その分子量は６００００であった
。このような方法で調製した抗体Ｆａｂ−Ｐｏｌｙ（Ｌ
ｙｓ−ＤＴＰＡ）　−”’Ｉｎにつき、心筋ミオシンを
抗原とする。ラジオメトリックアブセイ法で抗体活性を
測定したところ１０８・Ｍ−１の親和定数が得られた。
以上の結果から明らかなようにＰｏ１ｙ（Ｌｙｓ−ＤＴ
ＰＡ）が抗体Ｆａｂに導入されても抗体の免疫活性は失
われなかった。
実施例７ 抗腫瘍抗体１９−９Ｆａｂ’−ポリリジン−ジエチレン
トリアミン五酢酸結合体（１９−９Ｆａｂ’　−Ｐｏｌ
ｙ　Ｌｙｓ　　ＤＴＰＡ）を含む組成物の製造ニー実施
例１で得られるＰｏ１ｙ（Ｌｙｓ−ＤＴＰＡ）５　。
４　、２０　ｍ９７ｘ（ｐＪ　：／酸緩衝液１．５ａ＋
（＋、：、Ｎ−（７−マレイイミドブチルオキシ）サク
ンンイミド（ＧＭＢＳ）２．５２１ｒ９を加え、室温で
１５分間反応させる。この反応液１　、２　ｔｘＱにつ
き、抗腫瘍抗体１９−９Ｆａｂ’Ｌ８．７ｘ９を含む、
０．０４Ｍリン酸緩衝液−１ｍＭＥＤＴＡ液（ｐＨ＝６
．０）３．５ｘＱを加え、室温で１８時間反応させた。
反応液は１Ｍ食塩液と０．９％生理食塩液に対して、透
析を行い、さらに生理食塩液で平衡化したセファデック
スＧ−７５カラムを用いて精製した。以上の操作は、す
べて無菌的に行うほか、使用する器具、試薬類は全て実
施例１で示した方法でＳＰＦ’化して用いた。ここで得
た（１９−９　Ｆａｂ’−Ｐｏｌｙ　Ｌｙｓ−ＤＴＰＡ
）を生理食塩液で希釈Ｌ　０　、５１Ｍ９／１ｔｔＱ＜
タンパク量）になる様にし、無菌バイアルに分注し目的
とする組成物を得た。
実施例８ （１９−９Ｆａｂ’−Ｐｏｌｙ　Ｌｙｓ−ＤＴＰＡ）　
−１１１１ｎ注射液の製造及び性質ニー 実施例７で得た組成物を含むバイアルに市販の塩化イン
ジウム（１１１１ｎ）注射液（２ｍＣｊ／ｙＱ）１　ｙ
Ｑを無菌的に加える事により注射液を得た。このような
方法で標識した抗体につき、１９−９抗原を固定したビ
ーズを用いるイミノメトリックアッセイで免疫学的活性
を測定したところ＜３ｘｔｏ’Ｍ　−１の親和定数（Ｋ
ａ）か得られた。ちなみに１９−９　Ｆ　ａｂ’に直接
２官能基配位子であるジエチレントリアミン五酢酸を直
接結合させたＦ　ａｂ’　−ＤＴＰＡのＫａ値も約３　
Ｘ　１０”Ｍ”であった。
実施例９ ポリエチレンイミン−ジエチレントリアミン五酢酸（Ｐ
ＥＩ　−ＤＴＰＡ）結合体の製造ニー平均分子量約７０
，０００の側鎖を持つポリエチレンイミン（ＰＥＴ）１
０％水溶液を０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，８）で希
釈し、０．１％水溶液を調製する。この液にモル量で１
０倍量のジエチレントリアミン五酢酸サイクリック酸無
水物を加え、室温にて一夜撹拌した。次にＰＥＩ’１分
子当たりに結合しているＤＴＰＡの分子数を測定するた
めに反応液２００μＱをとり、これにＯ，１Ｍクエン酸
緩衝液ｐｌ（６，０，ｌｏＯμｃを加えて混合し、２ｍ
Ｃ１／１個Ｑの塩化インジウム（ｌ　ｌ　ｌ　Ｉｎ）水
溶液１００μｆ２を加えて標識した。標識１時間後に下
記の薄層クロマトグラフィー法によりＰＥ　Ｉ　−ＤＴ
ＰＡ−１１１Ｉｎ（原点付近）と遊離の１目Ｉｎ−ＤＴ
ＰＡ（Ｒｆ値０．５〜０．７）とを分離し、それぞれの
放射能量を計測し、結合率を計算した。
薄　層　阪：　シリカゲルＧ薄層板（メルク社製）展開
溶媒：　メタノール７１０％酢酸ナトリウム液（１／１
） 展開時間：　約１時間 この結果、上記反応性高分子化合物中においてＰＥ１個
分子当たりＤＴＰＡ９個が結合していることが確認され
た。
ポリエチレンイミン−ジエチレントリアミン五酢酸（Ｐ
Ｅ　Ｉ　−ＤＴＰＡ）結合体の平均分子量の測定ニー 実施例３で得られたＰＥ　Ｉ　−ＤＴＰＡにつき、下記
の条件の高速液体クロマトグラフィーを行い、平均分子
量を測定した。
カ　　ラ　　ム：　　　ＴＳＫ−３０００！Ｊ溶　　　
媒：　　Ｑ、１Ｍクエン酸緩衝液ｐＨ＝６．０圧　　　
　カニ　　３８０ｐｓｉ 流　　　　速：　　０．７５酎／ｍｉｎ吸光波長：２８
０ｎｍ この系でのＰＥＩ−ＤＴＰＡの保持時間は約２４分、遊
離のＤＴＰＡの保持時間は約３５分であった。分子量既
知の標準タンパク質を用いて得られた標準曲線より上記
ＰＥＩ　−ＤＴＰＡの平均分子量は約１００，０００と
計算された。
発明の効果 上記したところから明らかなように、本発明の高分子化
合物、すなわち反応性高分子化合物（Ａ）、生理活性物
質結合高分子化合物（Ｂ）および放射性金属元素結合高
分子化合物（Ｃ）は、いずれも新規物質であり、反応性
高分子化合物（Ａ）および生理活性物質結合高分子化合
物（Ｂ）の化学構造上の特徴に濫み、１分子当り比較的
多数の放射性金属元素を含有する、放射性医薬品として
有用な放射性金属元素結合高分子化合物（Ｃ）を提供す
ることが出来ろ。
特許出願人　日本メジフィジックス株式会社代　理　人
　弁理士　青　山　葆　ばか１名手続補正書馳発） 特許庁長官殿　　　昭和６２年　２月１３８１　事件の
表示 アミ７基と２官能性配位子を有する反応性高分子化合物
とその利用 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 １を所　兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号名称　日本７
ノフイノツクス株式会社 ４、代理人 ６、補正ノ対象　：　明細書の発明の詳細な説明の欄７
、補正の内容 明細書中、次の箇所を補正する。
（Ｂｔ　を頁４行の式を次の通り訂正・Ｏ （２）１１頁６〜８行 「ｐは・・・・・である。」とあるを「ｐは２〜約２０
００の整数、ｑは１〜約２０００の整数を表す。ただし
、ｐ＋ｑは３〜２０００の整数である。Ｊと訂正。
（３）＋３頁末２行 「ｐおよびｑは・・・・・０〜２０００Ｊとあろを「ｐ
は２〜約２０００の整数、ｑは１〜約２０００の整数、
「は０〜約２０００ｊと訂正。
（４）１４頁１行 ７２〜２０００ｊとあるを「３〜２０００４と訂正。
（５）２２頁１３行 ｒｐｌ＋に８０」とあろを１−（ｐＨ＝８．０）Ｉ　０
ｍ１Ｊと訂１１：、。
（６）２３頁６行 ｒ５，４．ｊとあるを「５４」と訂正。
（７）２３頁末６〜３行 「液ｐＨ＝７．５．・・・・・透を斤した後、」とある
を「液（ｐＨ＝７．５）０．５ｍｌを加え、撹はんしな
がらさらに室１１１１して一夜反応させる。反応液はカ
ットオフｔｏ、０００の透析デユープに入れ、１Ｍ塩化
ナトリウム液に対して透析した後、」と訂正。
（８）２４頁１２〜１３行 ｒｐＨ＝６．０．Ｊとあろを°ｒ（ｐｌ−１−６、０）
Ｊと訂正。
（９）２５頁４行 ｒｐｌ［＝　６　、０で希釈し、」とあろをｒ（ｐＬＩ
　＝　６　、　Ｏ）で希釈して」と訂正。
（１０）２６頁８行 「させた。」とあるを「させた」と訂正。
（＋１）２７頁第１表最上欄 「試料」およびｒＳＡ−ＤＴＰＡＩとあるをそれぞれ「
担体」および「１ＩＳＡ−ＤＴＰＡ謬と訂正。
（１２）２９頁１行 「反応液」とあるを「反応液に」と訂正。
（１３）２９頁２〜３行 ｒ３．５００Ｊとあるをｒ３，５００Ｊと訂正。
（１４，）２９頁末５〜４行 ｒｌ　０．０００ｊとあるをｒｌ　Ｏ，０００Ｊに訂正
。
（１５）３０頁８行 「ｐＨ＝６．０、」とあるをｒ（ｐＨ＝６．０）Ｊと訂
正。
（＋　６）３１頁５行 ｒＨ９ＡＪとあるをｒＦａｂＪと訂正。
（１７）３１頁１３行 「ポリマー、」とあるを「ポリマーならびに」と訂正。
（１８）３１頁末行から３２頁１行 ｒ６０．ｏｏＯＪとあるをｒ６０，０００Ｊと訂正。
（１９）３２頁３行 「する。」とあるを「する」と訂正。
（２０）３２頁末行 「対して、」とあるを１対して」と訂正。
（２１）３３頁末４行 ［ところ〈」とあろを「ところ、」と訂正。
（２１）３４頁１３行 ｒｐＨ６、０、Σとあろをｒ（ｐＨＧ　、　０　）ｊと
訂正。
（２２）３５頁１０行 ニー実施例３」とあろを「実施例９」と訂正。
以上 手続補正書（自制 ２、発明の名称 アミ７基と２官能性配位子を有士る反応性高分子化合物
とその利用 ３、　補正をする者 事件との関係　特許出願人 １を所　兵庫県宝塚市高司・を丁目２番１号名称　日本
メノフィノ７クス株式会社 ４、代理人 ５、　補正命令の日付　二　自　発 ７　補正の内容 明細書中、次の箇所をＭｌｉ正する。
（１）Ｉ　１頁１行 「約２〜２０００、好ましくは２〜５００」とあろを１
−約３〜２０００．好ましくは３〜５００Ｊに訂正。
（２）Ｉ　２頁１個行 「挙げられる。」の後へ「これら生理活性物質は通常分
子…１万以上、特に分子量１０万以上であるのが好まし
い。」を挿入。
（３）＋３頁７行 「約２〜２０００、好ましくは２〜５００」とあろを［
約３〜２０００、好ましくは３〜５００］に訂正。
（４）＋６頁１８行 「テクネチウム−９９ｍ」の後へ「銅−６２」を挿入。
（５）３１頁ＩＯ〜１１行 ｒ２５ｍ（Ｊとあろを「２５μσ」に訂正。
以上

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、分子中に少なくとも３個のアミノ基を有するポリア
    ミン化合物（１）と２官能性配位子化合物（２）が前者
    １分子当たり後者少なくとも２分子の割合においてアミ
    ド結合（−ＣＯＮＨ−）を介して結合して成る少なくと
    も１個の遊離アミノ基を有する反応性高分子化合物（Ａ
    ）。 ２、分子中に少なくとも３個のアミノ基を有するポリア
    ミン化合物（１）の少なくとも１個のアミノ基に生理活
    性物質（３）が結合して成る生理活性物質結合高分子化
    合物（Ｂ′）。 ３、分子中に少なくとも３個のアミノ基を有するポリア
    ミン化合物（１）と２官能性配位子化合物（２）が前者
    １分子当たり後者少なくとも２分子の割合においてアミ
    ド結合（−ＣＯＮＨ−）を介して結合して成る少なくと
    も１個の遊離アミノ基を有する反応性高分子化合物（Ａ
    ）に存在する遊離アミノ基の少なくとも１個に生理活性
    物質（３）が結合して成る生理活性物質結合高分子化合
    物（Ｂ）。 ４、分子中に少なくとも３個のアミノ基を有するポリア
    ミン化合物（１）と２官能性配位子化合物（２）が前者
    １分子当たり後者少なくとも２分子の割合においてアミ
    ド結合（−ＣＯＮＨ−）を介して結合して成る少なくと
    も１個の遊離アミノ基を有する反応性高分子化合物（Ａ
    ）に存在する遊離アミノ基の少なくとも１個に生理活性
    物質（３）が結合して成る生理活性物質結合高分子化合
    物（Ｂ）に放射性金属元素（４）がキレート結合を介し
    て結合して成る放射性金属元素結合高分子化合物（Ｃ）
    。 ５、分子中に少なくとも３個のアミノ基を有するポリア
    ミン化合物（１）と２官能性配位子化合物（２）が前者
    １分子当たり後者少なくとも２分子の割合においてアミ
    ド結合（−ＣＯＮＨ−）を介して結合して成る少なくと
    も１個の遊離アミノ基を有する反応性高分子化合物（Ａ
    ）に存在する遊離アミノ基の少なくとも１個に生理活性
    物質（３）が結合して成る生理活性物質結合高分子化合
    物（Ｂ）を必須成分とする放射性医薬品調製用キャリア
    ー。 ６、分子中に少なくとも３個のアミノ基を有するポリア
    ミン化合物（１）と２官能性配位子化合物（２）が前者
    １分子当たり後者少なくとも２分子の割合においてアミ
    ド結合（−ＣＯＮＨ−）を介して結合して成る少なくと
    も１個の遊離アミノ基を有する反応性高分子化合物（Ａ
    ）に存在する遊離アミノ基の少なくとも１個に生理活性
    物質（３）が結合して成る生理活性物質結合高分子化合
    物（Ｂ）に放射性金属元素（４）がキレート結合を介し
    て結合して成る放射性金属元素結合高分子化合物（Ｃ）
    を必須成分とする放射性医薬品。
JP61315089A 1986-02-14 1986-12-31 アミノ基と２官能性配位子を有する反応性高分子化合物とその利用 Expired - Fee Related JP2548711B2 (ja)

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