DK172629B1 - Reaktive højmolekylære forbindelser med mindst én fri aminogruppe, højmolekylære forbindelser kombineret med et fysiologisk - Google Patents

Reaktive højmolekylære forbindelser med mindst én fri aminogruppe, højmolekylære forbindelser kombineret med et fysiologisk Download PDF

Info

Publication number
DK172629B1
DK172629B1 DK198700756A DK75687A DK172629B1 DK 172629 B1 DK172629 B1 DK 172629B1 DK 198700756 A DK198700756 A DK 198700756A DK 75687 A DK75687 A DK 75687A DK 172629 B1 DK172629 B1 DK 172629B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
molecular weight
high molecular
physiologically active
active substance
Prior art date
Application number
DK198700756A
Other languages
English (en)
Other versions
DK75687D0 (da
DK75687A (da
Inventor
Miki Kurami
Yoshifumi Shirakami
Keietsu Takahashi
Nobuo Ueda
Original Assignee
Nihon Mediphysics Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP61315089A external-priority patent/JP2548711B2/ja
Application filed by Nihon Mediphysics Co Ltd filed Critical Nihon Mediphysics Co Ltd
Publication of DK75687D0 publication Critical patent/DK75687D0/da
Publication of DK75687A publication Critical patent/DK75687A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172629B1 publication Critical patent/DK172629B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • A61K51/065—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules conjugates with carriers being macromolecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
    • Y10S530/811—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an inorganic carrier
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
    • Y10S530/812—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an organic carrier
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
    • Y10S530/812—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an organic carrier
    • Y10S530/815—Carrier is a synthetic polymer
    • Y10S530/816—Attached to the carrier via a bridging agent

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

DK 172629 B1
Den foreliggende opfindelse angår højmolekylære forbindelser indeholdende aminogrupper samt deres anvendelse. Mere specifikt angår opfindelsen høj molekylære forbindelser, der omfatter én enhed af en poly-aminforbindelse med mindst 3 aminogrupper, to eller flere enheder af 5 en chelatdannende forbindelse og eventuelt én eller flere enheder af et fysiologisk aktivt stof, der er nyttigt som ikke-radioaktiv bærer samt deres mærkede produkter med to eller flere radioaktive metal-grundstoffer, der er nyttige som radioaktive lægemidler sAsom radioaktive midler til diagnose eller terapi.
10 Inden for nuklearmedicinen er der i vid udstrækning blevet anvendt fysiologisk aktive stoffer mærket med iod-131 (131I) sAsom 131I-mær-ket serumalbumin, 131I-mærket fibrinogen og 131l-mærket tumorspecifikt antistof med følgende formAl: visualisering af specifikke organer, detektion af fysiologiske abnormiteter, dynamisk undersøgelse af 15 visse kropssyetemer, strålingsterapi af tumorer, etc. Iod-131 har imidlertid en lang halveringstid pA ca. 8 dage og udsender Ø-stråler, bA at en patient, der behandles dermed, udsættes for en stor strålingsdosis. Desuden er iod-131 tilbøjelig til at blive deioderet fra fysiologisk aktive stoffer i levende væsener, sAledes at normale or-20 ganer kan blive beskadiget pA grund af strAling.
For at overvinde ovennævnte ulemper i de 131I-mærkede fysiologisk aktive Btoffer har der været udført forsøg på at tilvejebringe radio-farmaceutika, der omfatter fysiologisk aktive stoffer og radioaktive metalgrundstoffer med mere gunstige fysiske egenskaber end iod-131 25 kombineret dermed. Blandt sådanne forsøg kendes der en mærknings-metode, hvorved et fysiologisk aktivt etof behandles direkte med et radioaktivt metalsalt til dannelse af en chelatforbindelse, der kan anvendes som radioaktivt diagnostisk middel. Fx behandles humant se-rumalbumin med en vandig opløsning indeholdende technetium-99m 30 <99inTc> i form af pertechnetat i nærværelse af et reduktionsmiddel til dannelse af 99n*Tc-mærket humant serumalbumin. Endvidere behandles fx bleomycin med en vandig opløsning indeholdende indium-lll (llxln) i form af indiumchlorid til dannelse af 111In-mærket bleomycin. Imidlertid er den chelatdannende egenskab hos diSBe fysiologisk aktive 35 stoffer ikke tilstrækkelig, og den dannede chelatbinding brydes let.
Faktisk har 99mTc-mærket serumalbumin og ^^In-mærket bleomycin lav 2 DK 172629 B1 stabilitet efter administration til levende væsener, således at radioaktivitetens opførsel i sådanne væsener ikke stemmer overens med serumalbumine eller bleomycins opførsel som fysiologisk aktivt stof.
Dette er en fatal mangel ved den nuklearmedicinske diagnose baseret 5 på nøjagtig sporing af radioaktivitetens opførsel, eom burde stemme overens med det fysiologisk aktive stofs opførsel.
I de senere år har opmærksomheden været rettet mod nogle chelate-ringsforbindelser, som på den ene side udviser en stærk chelatdannen-de egenskab for en række metaller og på den anden side har en amino-10 gruppe eller en carboxylgruppe, der er meget reaktiv over for forskellige fysiologisk aktive stoffer, og under anvendelse af disse karakteristiske træk er der gjort forsøg på at kombinere et radioaktivt metallisk grundstof og et fysiologisk aktivt stof med disse. Eksempler på disse chelateringsforbindelser er diethylentriaminpenta-15 eddikesyre, ethylendiamintrieddikesyre, 3-oxobutyral-bis(N-methyl-thiosemicarbazon)carboxylsyre, deferoxamin, 3-aminomethylen*2,4--pentandion-bis(thiosemicarbazon)derivater, l- (p-aminoalkyl)phenyl-propan-1,2-dion-bis(N-methylthiosemicarbazon)derivater, etc. [Krej-carek, Biochemical £ Biophysical Research Comm. 77, 2, 1977, s.
20 5Θ1-585; Leurg, Infc. J. Appl. Radiation £ Isotopes 29, 1978, s.
687-692, JP 56-34634, 56-125317, 57-102820, etc.]. Eftersom de resulterende produkter er stabile og bevarer de deri kombinerede fysiologisk aktive stoffers aktivitet, er de egnede som radiofarmaceutika, især til diagnostisk anvendelse. Imidlertid kan de produkter, der er 25 kombineret med fysiologisk aktive stoffer, som sædvanligvis har en stor molekylvægt såsom fibrinogen (molekylvægt ca. 340.000) og IgG (molekylvægt ca. 160.000), næppe give den tilstrækkelige høje radioaktivitet, der er nødvendig til diagnose eller terapi.
For at overvinde denne ulempe kan det overvejes at indføre en række 30 chelateringsforbindelser i et fysiologisk aktivt stof og kombinere chelateringsbindingeme i det resulterende produkt med en række radioaktive metalgrundstoffer. Selv om denne metode vil give en høj radioaktivitet, kan det resulterende fysiologisk aktive Btof være denatureret på ufordelagtig måde, eller dets fysiologiske aktivitet 35 kan på uønsket måde være formindsket eller tabt.
3 DK 172629 B1
Det er desuden foretrukket at administrere et fysiologisk aktivt stof med en stor molekylvægt til mennesker i mindre doser på grund af dets antigene egenskab. Til udførelse af en sådan administration ønskes det, at det fysiologiek aktive stof har en højere radioaktivitet.
5 Som et resultat af omfattende undersøgelser har det nu vist sig, at en højmolekylær forbindelse, der omfatter én enhed af en polyaminfor-bindelse med mindst tre aminogrupper i sidekxdeme, to eller flere enheder af en chelatdannende forbindelse med en carboxylgruppe og én eller flere enheder af et fysiologisk aktivt stof, idet hver enhed af 10 den chelatdannende forbindelse og det fysiologisk aktive stof er kombineret med en hvilken som helst af aminogrupperne i sidekædeme af polyaminforbindelsen, er velegnet som bærer for radioaktive metal-grundstoffer. Denne højmolekylære forbindelse har to eller flere chelatdannende grupper, hvoraf hver kan være kombineret med ét radioak-15 tivt metalgrundstof. Den med radioaktivt metalgrundstof mærkede hej-molekylære forbindelse, der resulterer fra den højmolekylære forbindelse og et radioaktivt metalgrundstof, kan således udvise en relativt høj radioaktivitet uden nogen væsentlig ændring eller nedgang i fysiologisk aktivitet.
20 Den foreliggende opfindelse angår (A) en reaktiv højmolekylær forbindelse med mindst én fri aminogruppe, der omfatter én enhed af (1) et polyaminforbindelse med mindst tre aminogrupper i sidekædeme pr. molekyle og mindet to enheder af (2) en chelatdannende forbindelse med en carboxylgruppe, idet hver enhed af den chelatdannende forbin-25 delse (2) er kombineret med en hvilken som helst af aminogrupperne i sidekædeme af polyaminforbindelsen (1). Denne reaktive højmolekylære forbindelse (A) er nyttig til fremstilling af en ikke-radioaktiv bærer for et radioaktivt metalgrundstof.
Opfindelsen angår endvidere (B) en med et fysiologisk aktivt stof 30 kombineret højmolekylær forbindelse, der omfatter én enhed af (1) en polyaminforbindelse med mindst tre aminogrupper i sidekædeme pr. molekyle, mindst to enheder af {2) en chelatdannende forbindelse med en carboxylgruppe og mindst én enhed af (3) et fysiologisk aktivt stof, idet hver enhed af den chelatdannende forbindelse (2) og det fysiolo-35 gisk aktive stof (3) er kombineret med en hvilken som helst af amino- 4 DK 172629 B1 grupperne i sidekædeme af polyaminforbindelsen (i) . Denne med fysiologisk aktivt stof kombinerede højmolekylære forbindelse (B) er nyttig som ikke-radioaktiv barer for et radioaktivt metalgrundstof.
Opfindelsen angår yderligere (C) en med et radioaktivt metalgrundstof 5 market højmolekylær forbindelse, der omfatter én enhed a£ (1) en po-lyaminforbindelse med mindst tre aminogrupper i sidekademe pr. molekyle, mindet to enheder af (2) en chelatdannende forbindelse nis&.en __ carboxylgruppe, mindst én enhed af (3) et fysiologisk aktivt Rtof og (4) mindst to radioaktive metalgrundstoffer, idet hver enhed af den 10 chelatdannende forbindelse (2) og det fysiologisk aktive Btof (3) er kombineret med en hvilken som helst af aminogruppeme i sidekademe._ på polyaminforbindelsen (1), og hvert af de radioaktive metalgrundstoffer (4) er chelatbundet til den chelatdannende forbindelse (2).
Denne med radioaktivt metalgrundstof mærkede højmolekylære forbindel 15 se (C) er nyttig per se som et radioaktivt lægemiddel.
Polyaminforbindelsen (1) skal have mindst tre aminogrupper i molekylet og har fortrinsvis et højere antal aminogrupper. Af disse amino-, grupper tjener mindst to til at blive kombineret med det tilevgrende^ amtal chelatdannende forbindelse (2), og mindst én tjener til at 20 blive kombineret med det tilsvarende amtal fysiologisk aktivt stof (3). Som polyaminforbindelse (1) anvendes fortrinsvis en polymer med høj molekylvægt, der har frie aminogrupper i sidekæderne. Afhængigt af de fysieke og/eller kemiske egenskaber af det fysiologisk aktive stof (3) , der senere skal kombineres dermed, kam mam vælge polyamln-25 forbindelsen (l) med en passende molekylvægt. Specifikke eksempler på den polyaminforbindelse (l), der fortrinsvis anvendes, er polylysin (især med en molekylvægt på ca. 500-1.000.000) og polyimin (især med en molekylvægt på ca. 500-500.000).
Som chelatdannende forbindelse (2) kan der anvendes en hvilken som 30 helst forbindelse, der har en stærk chelatdannende evne over for et radioaktivt metalgrundstof og har en carboxylgruppe, der er i .siand til at reagere med en hvilken som helst af aminogruppeme i sidekæ-deme på polyaminforbindelsen (1) under relativt milde betingelser.
Den forbindelse, der har en bifunktionel del, der er i stand til a.t_ 35 blive kombineret med et radioaktivt metalgrundstof via en chelatbind- 5 DK 172629 B1 ing, er sårlig fordelagtig. Specifikke eksempler er diethylentriamin-pentaeddikesyre med formlen
HOOCCH- CH.COOH
2\ / 2
N-CHoCH0-N-CH-CH.-N
/ I 2 2 \
hoocch' ch2cooh CH2COOH
og dets cycliske anhydrid, ethylendiamintetraeddikesyre-succinimid med formlen
HOOCCH, CH-COOH
\ /
N-CH-CH--N CK
/ 2 2 \ Τ'".
HOOCCH2 ch2coo-n 5 2-oxopropionaldehyd-bis(thiosemicarbazon)derivater med formlen
R1 S
I II 4
HOOC-C-ON-NH-C-NH-R
l2 r3-C=N-NH-C-NH-R4 s hvor R1, R2, R3 og R4 hver er hydrogen eller C-y.3-alkyl, etc. En hvilken som helet forbindelse, der har en metaltiltrskkende egenskab til dannelse af et chelat og ikke har nogen carboxylgmppe, men let kan modificeres, si at den har en carboxyl gruppe eller en carboxyl-10 gruppeholdig funktion, er også anvendelig som chelatdannende forbindelse (2) efter modifikationen.
Det fysiologisk aktive stof (3) skal omfatte et hvilket som helst stof, som udviser en specifik akkumuleringsevne i et bestemt organ eller vav eller et bestemt sygt sted eller udviser en specifik opfør-15 sel svarende til en bestemt fysiologisk tilstand. Sporing af et sådant stofs opførsel i et levende vasen kan give oplysninger, der er nyttige for diagnosen. Fysiologisk aktive stoffer med en carboxyl- 6 DK 172629 B1 gruppe, der er i stand til at blive kondenseret med en aminogruppe under relativt milde betingelser, anvendes med fordel i den foreliggende opfindelse. Selv når en carboxylgruppe ikke er til stede, kan den imidlertid anvendes som det fysiologisk aktive stof (3) i den 5 foreliggende opfindelse efter en eventuel kemisk modifikation, så at den har en carboxylgruppe eller en carboxylgruppeholdig funktion.
Specifikke eksempler på egnede fysiologisk aktive stoffer er blodproteiner (fx humant serumalbumin, fibrinogen), enzymer (fx urokinase, streptokinase), hormoner (fx thyroidstimulerende hormon, parathy-10 roidhormon), immune antistoffer og deres fragmenter (fx IgQ, F(ab')2<
Fab', Fab), monoklonale antistoffer, antibiotika (fx bleomycin, kana-mycin), gangliosider, saccharider, fedtsyrer, aminosyrer, etc. Den foreliggende opfindelse kan generelt isxr anvendes med fysiologisk aktive stoffer, der har en molekylvagt på ikke under ca. 10.000, for-1S trinsvie ikke under ca. 100.000.
Det radioaktive metalgrundstof (4) omfatter et hvilket som helst metalgrundstof, der har radioaktivitet, og som har fysiske og/eller kemiske karakteristika, der er egnede til nuklearmedicinek diagnose eller terapi og let kan indfanges af den chelatdannende struktur i 20 den chelatdannende forbindelse (2). Specifikke eksempler på det radioaktive metalgrundstof til diagnostiske formål er gallium-67 (6>JGa), gallium-68 (6®Ga), thallium-201 (2®2T1), indium-111 (112ln), technetium-99m (59inTc), etc. Specifikke eksempler på det radioaktive metalgrundstof til terapeutiske formål er yttrium-90 (90Y), palla-25 dium-109 (*®®Pd), rhenium-186 (*®^Re), guld-198 (1®®Au), bismuth-212 (2l2Bi), kobber-62 (62Cu), etc. De anvendes normalt i deres saltformer, isxr i deres vandopløselige saltforner.
Til fremstilling af den reaktive højmolekylxre forbindelse (A) underkastes polyaminforbindelsen (1) og chelateringsforbindelsen (2) kon-30 densation til dannelse af en carbonamidbinding mellem aminogruppen i førstnævnte og carboxylgruppen i sidstnævnte. Afhængigt af arten af reaktanter, reaktionsbetingeleeme, etc, varieres antallet af enheder af den chelatdannende forbindelse (2), der indføres i polyaminforbindelsen (l), og der skal generelt kombineres ikke under 2 enheder, 35 specielt ikke under ca. 5 enheder, af den chelatdannende forbindelse (2) med én enhed af polyaminforbindelsen (1) . Imidlertid bør mindst 7 DK 172629 B1 én aminogruppe i sidekæder af polyaminforbindelsen (l) lades fri til kombination med det fysiologisk aktive stof (3). Om ønsket kan reaktionsproduktet oprenses ved en per se konventionel procedure såsom dialyse, udsaltning, gelfiltrering, søjlechromatografi og højtryks-5 væskechromatografi.
Når fx kommercielt tilgængeligt polylyein, der sædvanligvis omfatter ca. 3-2000 lysinenheder, fortrinsvis ca. 3-500 lysinenheder, anvendes som polyaminforbindelse (1), omfatter det dannede produkt, der er kombineret med polyaminforbindelsen/den chelatdannende forbindelse 10 (dvB. den reaktive højmolekylære forbindelse (A)) p enheder af følgende del: —pNHCHCO-^- (k)<
, nR
' I /V> Γ
X
(hvor X er resten af den chelatdannende forbindelse (2) eksklusive en carboxylgruppe derfra) og q enheder af følgende del \ —NHCHC0-- '“2> 4 , »»2 Jq idet p og q henholdsvis er et helt tal fra 2 til ca. 2000 og et helt 15 tal fra 1 til ca. 2000, og p + q er et helt tal fra 3 til ca. 2000.
Den reaktive højmolekylære forbindelse (A) kondenseres derefter med det fysiologisk aktive stof (3) eventuelt ved hjælp af et bindingseller tværbindingsmiddel til danne1se af det produkt, der er kombineret med det fysiologisk aktive stof/polyaminforbindelsen/den che-20 latdannende forbindelse (dvs. den med fysiologisk aktivt stof kombinerede højmolekylære forbindelse (B)). Som bindings- eller tværbin- 8 DK 172629 B1 dingsmiddel kan der anvendes carbodiimid, maleimid, aktive esterforbindelser, glutaraldehyd, etc. Antallet af enheder af det fysiologisk aktive stof (3), der skal indføres i den højmolekylxre forbindelse (A), varieres alt efter arten af reaktanterne, reaktionsbetingelser-5 ne, etc., og der ønskes generelt ikke mere end ca. 10 enheder, fortrinsvis ikke mere end 3 enheder, af det fysiologisk aktive stof (3) pr. molekyle af polyaminforbindelsen (1). Om nødvendigt kan reaktionsproduktet oprenses ved en per se konventionel procedure såsom søjlechromatografi, gelfiltrering og dialyse.
10 Når fx kommercielt tilgængeligt polylysin, der sædvanligvis har ca.
3-2000 lysinenheder, fortrinsvis ca. 3-500 lysinenheder, anvendes som polyaminforbindelse (1), fås den med fysiologisk aktivt stof kombinerede højmolekylxre forbindelse (B), der omfatter p enheder af delen: r --NHCHCO-- (CH,).
CO
X
(hvor X er som defineret ovenfor), g enheder af delen — 'NHCHCO-- i r J, y 15 (hvor Y er reeten af det fysiologisk aktive stof, når det anvendes, kombineret med et bindemiddel eksklusive et hydrogenatom derfra), og r enheder af delen --NHCHCO-- <ch2)4 . NH2 jr 9 DK 172629 B1 idet p, q og r henholdsvis er et helt tal fra 2 til ca. 2000, et helt tal fra 1 til ca. 2000 og et helt tal fra 0 til ca. 2000, og p + q og p + q + r henholdvis er et helt tal fra 3 til ca. 2000 og et helt tal fra 3 til ca. 2000.
5 Alternativt kan den med fysiologisk aktivt stof kombinerede højmolekylære forbindelse (B) fremstilles ved først at kondensere polyamin-forbindelsen (1) med det fysiologisk aktive stof (3) på samme måde som kondensationen mellem den reaktive højmolekylære forbindelse (A) og det fysiologisk aktive stof (3) og derefter kondensere det resul-10 terende produkt, der er kombineret med det fysiologisk aktive stof/-polyaminforbindelsen, med den chelatdannende forbindelse (2) på samme måde som kondensationen mellem polyaminforbindelsen (l) og den chelatdannende forbindelse (2).
Den foreliggende opfindelse angår således også en fremgangsmåde til 15 fremstilling af den med fysiologisk aktivt stof kombinerede højmolekylære forbindelse (B), hvorved en reaktiv højmolekylær forbindelse, der omfatter én enhed af (1) en polyaminforbindelse med mindst tre aminogrupper i sidekæderne pr. molekyle, hvoraf mindst to af amino-grupperne er frie, og mindst én enhed af (3) et fysiologisk aktivt 20 stof (3) er kombineret med en hvilken som helst af aminogruppeme i sidekædeme på polyaminforbindelsen (l), omsættes med den chelatdannende forbindelse (2} til dannelse af en carbonamidbinding mellem en aminogruppe i førstnævnte og en carboxylgruppe i sidstnævnte.
Den således vundne med fysiologisk aktivt etof kombinerede højmoleky-25 lære forbindelse (B) kan derpå mærkes med det radioaktive metalgrundstof (4) til dannelse af den med radioaktivt metalgrundstof mærkede højmolekylære forbindelse (C), som per se er nyttig som radioaktivt diagnostisk eller terapeutisk middel.
Afhængigt af arten eller tilstanden af det radioaktive metalgrundstof 30 (4) kan der benyttes to forskellige mærkningsprocedurer. Når det ra dioaktive metalgrundstof er i en valenstilstand, som kan danne en stabil chelatforbindelse, kan den med fysiologisk aktivt stof kombinerede højmolekylære forbindelse (B) bringes i kontakt med det radio- 10 DK 172629 B1 aktive metalgrundstof (4) i et vandigt medium til dannelse af den med radioaktivt metalgrundstof mærkede højmolekylære forbindelse (C) som radioaktivt diagnostisk eller terapeutisk middel. Denne mærknings-metode kan anvendes med 67Ga, 111In, etc. Når det radioaktive metal-5 grundstof (4) er i en valenstilstand, aom skal ændres for at danne en stabil chelatforbindelse, kan den med fysiologisk aktivt stof kombinerede højmolekylære forbindelse (B) bringes i kontakt med det radioaktive metalgrundstof (4) i et vandigt medium i nærværelse af et re-duktionemiddel eller et oxidationsmiddel til dannelee af den med ra-10 dioaktivt metalgrundstof mærkede højmolekylære forbindelse (C). Denne mærkningsmetode kan anvendes med 99mTc, etc.
Eksempler pi reduktionemidlet er stannosalte, dvs. salte af divalent tinion (Sn++) . Specifikke ekeempler er stannohalogenider (fx stanno-chlorid, stannofluorid), stannosulfat, stannonitrat, stannoacetat, 15 stannocitrat, etc. Sn++-ionbærende harpikser, fx ionbytterharpikser ladet med Sn++-ioner, er også hensigtsmæssige. Eksempler på oxidati-onsmidlet er hydrogenperoxid, etc.
Når fx det radioaktive metalgrundstof (4) er 99inTc, kan den med fysiologisk aktivt etof kombinerede højmolekylære forbindelse (B) be-20 handles med 99mTc i form af et pertechnetat i et vandigt medium i nærværelse af et reduktionsmiddel, fx et stannosalt. Der er ingen særlige krav, hvad angår rækkefølgen af indføringen af ovennævnte reagenser i reaktionssystemet. Imidlertid bør man generelt undgå indledningsvis blanding af stannosaltet med pertechnetatet i et vandigt 25 medium. Stannosaltet kan anvendes i en mængde, der i tilstrækkelig grad kan reducere pertechnetatet.
Til en bedre forståelse af den foreliggende opfindelse beskrives nedenfor en typisk fremgangsmåde til fremstilling af den med radioaktivt metalgrundstof mærkede højmolekylære forbindelse (C) ud fra po-30 lylysin som polyaminforbindelse (l), diethylentriaminpentaeddike-syre-cyclisk anhydrid (CADTPA) som den chelatdannende forbindelse (2), humant serumalbumin (HSA) som det fysiologisk aktive stof og indium-lli (*^ln) som det radioaktive metalgrundstof (4) .
11 DK 172629 B1 Først omsættes polylysin og CADTPA ved en i og for sig kendt fremgangsmåde til dannelse af et kombineret produkt bestående af poly-lysin/diethylentriaminpentaeddikesyre (DTPA). Dette kombinerede produkt omsættes derefter med HSA i nærværelse af N-(γ-maleimidobutyryl-5 oxy)succinimid (GMBS) til dannelse af et kombineret HSA-polylysin-DT-PA-produkt. Dette kombinerede produkt bringes derefter i kontakt med en vandig opløsning indeholdende 11 ^Ίη i form af trivalent indiumion til dannelse af et kombineret 111In-mærket HSA-polylysin-DTPA-pro-dukt.
10 Det således vundne l:llIn-mærkede produkt udviser en næsten tilsvarende opførsel som HSA ved højtryksvæskechromatografi. Det i:illn-niærkede produkts opførsel i kroppen på en rotte er næsten den samme som konventionelt 131I-mærket HSA: Det 131In-mærkede produkts specifikke radioaktivitet er ikke under 35 mCi/mgHSA, mene konventionelt 111Xn--15 mærket HSA-CADTPA er ca. 7 mCi/mgHSA.
Det radioaktive diagnostiske eller terapeutiske middel skal have tilstrækkelig radioaktivitet og radioaktivitetskoncentration til at sikre pålidelig diagnose eller terapi. Fx kan det radioaktive metal-grundstof 99inTc anvendes i en mængde på 0,1-50 mCi i ca. 0,5-5,0 ml 20 ved tidspunktet for administration til diagnostiske formål. Mængden af den med fysiologisk aktivt stof kombinerede højmolekylære forbindelse (B) skal være tilstrækkelig til dannelse af en stabil chelat-forbindelse med det radioaktive metalgrundstof (4).
Den med fysiologisk aktivt stof kombinerede højmolekylære forbindelse 25 (B) og den med radioaktivt metalgrundstof mærkede højmolekylære for bindelse (C) vundet som ovenfor er nyttige som henholdsvis ikke-· radioaktiv bærer og radioaktivt diagnostisk eller terapeutisk middel.
De er tilstrækkeligt stabile og kan derfor opbevares som sådanne og leveres efter behov. Den med fysiologisk aktivt stof kombinerede høj-30 molekylære forbindelse (B) lagres mest praktisk som sådan eller i form af en vandig opløsning eller et lyofiliseret pulver og kombineres ved anvendelse med det radioaktive metalgrundstof (4) i et vandigt medium til fremstilling af den med radioaktivt metalgrundstof mærkede højmolekylære forbindelse (C). Om ønsket kan den ikke-radio-35 aktive bærer samt det radioaktive diagnostiske eller terapeutiske 12 DK 172629 B1 middel indeholde et hvilket som helst egnet additiv såsom en pH-regu-lator (fx en eyre, en base, en puffer), en stabilisator (fx ascorbin-syre) eller et isotoniserende middel (fx natriumchlorid) ud over nævnte hovedbestanddel.
5 Den med radioaktivt metalgrundstof mærkede hejmolekylære forbindelse (C) er nyttig til nuklearmedicinsk diagnose eller terapi. Til sådanne formål administreres den med radioaktivt metalgrundstof mærkede høj -molekylære forbindelse (C) sædvanligvis til levende væsener såsom mennesker ad intravenøs vej i en tilstrækkelig mængde til at produce-10 re radioaktivitet, der er effektiv til diagnostiske eller terapeutiske formål. Afhængigt af den del, der udgøres af det fysiologisk aktive stof (3), kan der imidlertid anvendes en hvilken som helst anden vej, som er fordelagtig til udvisning af dens fysiske aktivitet. Fx er intravenøs administration til en patient af et 99,nTc-mærket pro-15 dukt i en mængde på ca. 1-3 ml efter volumen og med en radioaktivitet på ca. 1-20 mCi velegnet til diagnostiske formål.
Blandt de med radioaktivt metalgrundstof mærkede højmolekylære forbindelser (C) kan det 99mTc-mærkede, med humant serumalbumin kombinerede produkt anvendes til registrering, dynamisk undersøgelse og 20 kvantitativ måling af blodcirkulationssystemet ved intravenøs administration til mennesker. Det 99mTc-mærkede, med fibrinogen eller urokinase kombinerede produkt kan anvendes til detektion og registrering af thrombose samt lokalisering af thrombose, da det akkumuleres ved stedet for thrombosen. Det 99m-mærkede, med streptokinase kombinerede 25 produkt er nyttigt til bestemmelse af stedet for en myocardial in-farkt. Det 99m-mærkede, med thyroidstimulerende hormon kombinerede produkt er nyttigt til detektion og registrering af cancer i skjold-bruskkirtlen.
Ud over ovennævnte diagnostiske anvendelse kan den med radioaktivt 30 metalgrundstof mærkede højmolekylære forbindelse (C) anvendes til terapeutiske formål, fx under anvendelse af antistof, monoklonalt antistof og deree IgG eller et fragment deraf som fysiologisk aktivt stof (3) og 90Y, 109Pd, 198Au, etc. som det radioaktive metalgrundstof (4) .
13 DK 172629 B1
Fordelene ved den med fysiologiek aktivt stof kombinerede højmolekylære forbindelse (B) ifølge opfindelsen, der er nyttig som ikke--radioaktiv bærer, kan opsummeres som følger: (a) den er stabil i et længere tidsrum efter fremstillingen; (b) da den kan fremstilles un-5 der milde betingelser, forårsages der ingen ugunstige sidereaktioner såsom inaktivering, denaturering eller nedbrydning i det fysiologisk aktive stof,- (c) der kan anvendes et hvilket som helst fysiologisk aktivt stof som udgangsmateriale; (d) den med radioaktivt metalgrund· stof mærkede højmolekylære forbindelse (C) kam dannes ved en meget 10 enkel procedure, fx ved blot at bringe den i kontakt med et radioaktivt metalgrundstof i et vandigt medium. Fordelene ved den med radioaktivt metalgrundstof mærkede højmolekylære forbindelse (C), der er nyttig som radioaktivt diagnostisk middel, kan ligeledes opsummeres som følger: (a) den er stabil i et længere tidsrum efter fremstillin-15 gen; (b) mærkningseffektiviteten med det radioaktive metalgrundstof er umådelig høj (næsten 100%); (c) da mærkningsoperationen er helt enkel, forårsages ingen ugunstige sidereaktioner såsom inaktivering, denaturering eller nedbrydning i den med fysiologisk aktivt stof kombinerede højmolekylære forbindelse; (d) blandt forskellige radioak-20 tive metalgrundstoffer kan man vælge det mest hensigtsmæssige til diagnostiske eller terapeutiske formål.
Praktiske og for tiden foretrukne udførelsesformer for opfindelsen er beskrevet i nedenstående eksempler, hvor % stir for vægtprocent, medmindre andet er angivet.
25 EKSEMPEL 1
Kombineret humant serumalbumin-polylysin-diethylentriaminpentaeddike-syre (HSA-PolyLys-DTPA)-produkt som ikke-radioaktiv bærer 200 mg polylysin-hydrochlorid (molekylvægt ca. 5000) blev opløst i 10 ml 0,4 M phosphatpuffer (pH 8,0), og 148 mg diethylentriaminpenta-30 eddikesyre-cyclisk anhydrid blev sat dertil under omrøring. Den dannede blanding blev omrørt ved stuetemperatur natten over til fremstilling af det kombinerede polylysin-diethylentriaminpentaeddikesyre (PolyLys-DTPA)-produkt. Til 0,05 ml af reaktionsblandingen blev der 14 DK 172629 B1 eat 0,45 ml 0,1 M citratpuffer og 0,25 ml (0,5 mCi) indiumchlorid , og den dannede blanding blev analyseret ved tyndtlagschroma-tografi på silicagel og en blanding af methanol og 10V ammoniumace-tatopløsning (3:1), hvorved 111In-m*rket DTPA blev detekteret ved Rf 5 - 0,5-0,6, mene 111In-m*rket PolyLys-DTPA blev detekteret omkring det oprindelige punkt. Som et resultat blev det konstateret, at 5,4 molekyler diethylentriaminpentaeddikesyre (DTPA) er kombineret med 1 molekyle polylysin.
Til den ovenfor vundne opløsning indeholdende 1,5 ml af det kombine-10 rede PolyLys-DTPA-produkt sattes en opløsning af N-(γ-maleimidobutyl-oxy) succinimid (GMBS) i dimethylsulfoxid (33,6 mg/ml; 0,075 ml), og den dannede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter under omrøring. Til 1,38 ml af reaktionsblandingen sattes humant serum-albumin-phosphatpuffer (pH 7,5; 90 mg/ml; 0,5 ml), og omrøringen 15 fortsattes ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev hældt i et dialyserør (molekylvægtgrænse 10.000) og dialyseret mod 1 M natriumchloridopløsning. Den dialyserede opløsning blev behandlet med en søjle af Sephadex* 0-75 (22 x 300 mm) ækvilibreret med fysiologisk saltopløsning for at eliminere den uomsatte polymer, hvorved 20 der blev vundet en oprenset opløsning indeholdende det kombinerede HSA-PolyLys-DTPA-produkt.
Alle de ovenfor nævnte operationer med undtagelse af målingen af kombinationshastigheden blev udført aseptisk, og alt det anvendte værktøj og instrumenter var i forvejen blevet underkastet varmebehandling 25 ved 180°C i 4 timer eller vask med destilleret vand og sterilisation i en autoklav. Pufferen blev fremstillet ved anvendelse af destilleret vand til injektion og steriliseret ifølge filtreringsmetoden under anvendelse af et membranfilter. Harpiksen til søjlechromatografi blev vasket med en fortyndet baseopløsning og derefter dealkaliseret 30 med fysiologisk saltopløsning til injektion.
Til 0,45 ml af den ovenfor vundne oprensede HSA-PolyLys-DTPA-opløsning (1,1 mg/ml) sattee DTPA (I0'e mol/ml; 0,2 ml), 0,1 M citratpuffer (pH 6,0; 0,35 ml) og indiumchlorid (13,1ln) (2 mCi/ml; 0,5 ml), og den dannede blanding blev underkastet elektroforese under følgende 35 betingelser: underlag: celluloseacetatmembran,- elektroforesepuffer: 15 DK 172629 B1 0,06 M Veronal-puffer (pH 8,6); elektroforese-. l mA/cm, 20 minutter. Kombinationsmængden bestemt under ovennævnte betingelser var ca. 1 molekyle PolyLys-DTPA (5,4) til 1 molekyle humant serumalbumin.
Den ovenfor vundne oprensede HSA-PolyLys-DTPA-opløsning blev fortyn-5 det ned 0,1 M citratpuffer (pH 6,0) til fremstilling af en koncentration pi 1 mg/ml og hældt på hxtteglas i en mængde på 1 ml pr. hætte -glas gennem et membranfilter.
EKSEMPEL 2 111In-mærket humant serumalbumin-polylysin-diethylentriaminpentaeddi-10 kesyre ((HSA-PolyLys-DTPA)-111¾) -kombinationsprodukt som injicerbart præparat
Til et hætteglas indeholdende den i eksempel 1 vundne oprensede HSA-PolyLys-DTPA-opløsning blev der sat 1,0 ml (2 mCi/ml) af en kommercielt tilgængelig indiumchlorid (1,11Xn)-injektion til dannelse 15 af en opløsning indeholdende det (HSA-PolyLys-DTPA)-111In-mærkede produkt til anvendelse som injicerbart præparat. Denne operation blev udført aseptisk. 25 μΐ af det injicerbare præparat blev analyseret ved højtryksvæskechromatografi under følgende betingelser: søjle: TSK-2000SW-søjle (0,75 x 60 cm) fremstillet af Toyo Soda,- eluerings-20 opløsning: 0,1 M citratpuffer, pH 6,0,- elueringehastighed: 0,75 ml/minut. Som resultat blev det bekræftet, at den eksisterende mængde af dimeren er under 1%, og mængderne af uomsat polymer og DTPA er mindre end detektionsgrænserne. Retentionstiden for hovedbestanddelen var ca. 23 minutter, og gennemsnitsmolekylvægten af hovedbestanddelen 25 blev beregnet til ca. 70.000 ud fra kalibreringskurven, der blev fremstillet separat.
En opløsning af 0,2 ml af det (HSA-PolyLys-DTPA) -111 In-mærkede produkt blev administreret i halevenen på en hunrotte af SD-stammen. 1 time efter administration blev fordelingsgraden i dyrets krop målt, 30 og resultaterne er anført i tabel 1, hvor resultaterne med det (HSA-DTPA)-111In-mærkede produkt, der er vundet ved at bringe det med humant serumalbumin-diethylentriaminpentaeddikesyre kombinerede 16 DK 172629 B1 produkt i kontakt med indlumchlorid (lllIn), også er viet eom kontrol. Det fremgår af disse resultater, at der ikke blev produceret proteindenaturering af HSA ved indforing af PolyLys-DTPA (5,4) deri, og fordelingsopførslen var næsten den samme hos det (HSA-PolyLys-DT-5 PA)-111¾-mærkede produkt og det (HSA-DTPA)-111In-mærkede produkt.
TABEL 1
Fordeling i rottekroppen (V/organ) Bærer
Organ HSA-PolyLys-DTPA (5,4) HSA-DTPA
10 -
Blod *1) B3,0 B8,0
Lever 9,4 9,0
Nyre 2,7 2,0
Lunge 1,8 3,0 15 Blære 0,7 0,7
Note: *1) 6,4% af kropsvægten blev taget som vægten af helblod.
EKSEMPEL 3
Humant serumalbumin-polylysin-diethylentriaminpentaeddikesyre (HSA--20 PolyLys-DTPA)-kombinationBprodukt som ikke-radioaktiv bærer
Et HSA-PolyLys-DTPA-kombinationsprodukt, der var fremstillet på samme måde som i eksempel 1, blev fortyndet med 0,9% fysiologisk saltopløsning til dannelse af en proteinkoncentration på 2 mg/ml. Til fortyndingen sattes stannochlorid (SnC^) til en koncentration på 1 mM, og 25 den resulterende opløsning blev hældt i hættegias gennem et membranfilter i en mængde på 1,5 ml/hætteglas.
17 DK 172629 B1 EKSEMPEL 4 99mTc-market humant serumalbumin-polylysin-diethylentriaminpentaeddi-kesyre ((HSA-PolyLys-DTPA)-99mTc)-kombinationsprodukt som injicerbart præparat 5 Til et hætteglas indeholdende den i eksempel 3 vundne HSA-PolyLys-DT-PA-opløsning blev der sat en kommercielt tilgængelig natriumpertech-netat {99mTc)-injektion (20 mCi/ml; 1,0 ml) til dannelse af en opløsning indeholdende det (HSA-PolyLys-DTPA)-99mTc-m*rkede produkt, der kan anvendes som injicerbart præparat. Ved bestemmelse ved tyndt-10 lagschromatografimetoden samt ved elektroforesemetoden var mærknings-graden af det mærkede produkt i det injicerbare præparat så høj som over 90V.
EKSEMPEL 5
Anti-myosin antistof Fab-polylysin-diethylentriaminpentaeddikesyre 15 (Fab-PolyLys-DTPA)-kombinationsprodukt som ikke-radioaktiv bærer
Til 3 ml PolyLys-DTPA (5,4), der var vundet som beskrevet i eksende1 l, sattes en opløsning af 3-(2-pyridylthio)propioneyre-N-hydroxy-succinimidester (SPDP) i diethylsulfoxid (40 mg/ml; 0,12 ml), og omrøring fortsattes ved stuetemperatur i 35 timer. Til reaktionsblan-20 dingen sattes 0,013 ml mercaptoethanol efterfulgt af omrøring i yderligere i time. Reaktionsblandingen blev hældt i et dialyserer (ude-lukkelsesgrænse 3500) og dialyseret mod 0,04 M phoephat/l mM EDTA-opløsning. Den uomsatte SPDP blev elimineret ved behandling med en søjle af Sephadex* G-25 (22 x 300 mm) xkvilibreret med samme puffer 25 som ovenfor, hvilket gav en opløsning indeholdende PolyLys-DPTA-SH (1,7 x 10'6 mol/ml).
Separat blev lo mg anti-myosin antistof Fab opløst i 0,4 M phosphat-puffer (pH 7,0) til en koncentration på 10 mg/ml. En opløsning af N-(γ-maleimidobutyloxy)succinimid (GMBS) i dimethylsulfoxid (4,2 30 mg/ml) blev tilsat i en mængde på 0,02 ml pr. 1 ml af antistofopløs-ningen, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i DK 172629 B1 1Θ 15 minutter. Til reaktionsblandingen sattes den ovenfor fremstillede PolyLys-DTPA-SH-opløsning (2,4 ml), og den dannede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter. Reaktionsblandingen blev hældt i et dialyserør (molekylvægtgrænse 10.000) og dialyeeret mod 1 H na-5 triumchloridopløsning og derpå 0,9* fysiologisk saltopløsning. Efter dialyse blev reaktionsblandingen ledt gennem en søjle af Sephadex* -G-25 (22 x 300 mm) ækvilibreret med 0,9* fysiologisk saltopløsning for at eliminere uomsat PolyLys -DTPA-SH, hvilket gav en oprenset Pab-PolyLys-DTPA-opløsning.
10 Alle de ovennævnte operationer blev udført aseptisk. Værktøj og instrumenter samt reagenserne blev gjort pyrogenfrie ved den i eksempel 1 beskrevne sterilisationsmetode.
Fra den ovenfor vundne Fab-PolyLys-DTPA-opløsning (0,8 mg/ml) blev der taget 0,3 ml, og hertil sattes 0,2 ml DTPA-citratpuffer (10'7 15 mol/ml; pH 6,0) og 0,2 ml indiumchlorid (111In) (2 mCi/ml). Den dan nede blanding blev underkastet elektroforese under følgende betingelser: underlag: celluloseacetatmembran; elektroforesepuffer: 0,06 M Veronal-puffer (pH 8,6); elektroforese: 1 mA/cm, 20 minutter. Den således bestemte bindingsgrad var 0,9 molekyle PolyLys-DTPA (5,4) pr.
20 1 mol antistof Fab.
Den ovenfor vundne Fab-PolyLys-DTPA-opløsning blev fortyndet med 0,1 M citratpuffer (pH 6,0) til en koncentration på 1 mg (som protein)/ml og hældt aeeptisk i steriliserede hætteglas gennem et membranfilter i en mængde på 0,5 ml pr. hætteglas.
25 EKSEMPEL 6 111In-mærket antimyosin antistof Fab-polylyBin-diethylentriaminpenta-eddikeeyre ((Fab-PolyLys-DTPA)111In) -kombinationsprodukt som injicer-bart præparat
Til et hætteglas indeholdende den i eksempel 5 vundne Fab-PolyLys-DT-30 PA-opløsning sattes en kommercielt tilgængelig indiumchlorid (lllÉIn)--injektion (2 mCi/ml; 0,5 ml), hvilket gav en opløsning indeholdende 19 DK 172629 B1 det (Pab-PolyLye-DTPA)-111ln-m*rkede produkt, der kunne anvendes som injicerbart præparat. Ifølge høj tryksvæskechromatografi under nedenstående betingelser blev 25 μΐ af den mærkede produktopløsning underkastet analyse, hvorved den eksisterende mængde dimer blev bekræftet 5 til at være mindre end 10%, og ingen radioaktivitet blev detekteret i fraktionerne af den uomsatte polymer og DTPA. Betingelser: Søjle: TSK-3000SW-søjle (0,75 x 60 cm) fremstillet af Toyo Soda,- eluerings-opløsning: 0,1 H citratpuffer (pH 6,0); elueringshastighed: 0,75 ml/minut. Retentionstiden for hovedbestanddelen i den mærkede pro-10 duktopløsning var ca. 23 minutter, og hovedbestanddelena molekylvægt blev beregnet til at være 60.000 ud fra den separat vundne kalibreringskurve .
Det ovenfor fremstillede (Fab-PolyLys-DTPA) -111In-mærkede produkt blev bekræftet at have en affinitetskonstant på 10® M"1 ved måling af 15 antistofaktiviteten i henhold til den radiometriske assaymetode under anvendelse af hjerte-myosin som antigen. Antistof Fab mister således ikke sin immunaktivitet ved indføring af PolyLys-DTPA deri.
EKSEMPEL 7
Antitumor-antistof l9-9Fab' -polylysin-diethylentriaminpentaeddikesyre 20 (19-9Fab'-PolyLys-DTPA)-kombinationsprodukt som ikke-radioaktiv bærer
Til PolyLys-DTPA (5,4)-phosphatpuffer (20 mg/ml; 1,5 ml) blev der Bat 2,52 mg N- (y-maleimidobutyloxy) succinimid (GMBS), og omrøring fortsattes ved stuetemperatur i 15 minutter. Til 1,2 ml af reaktionsblan-dingen eattee 3,5 ml 0,04 M phosphatpuffer/i mM BDTA-opløening (pH 25 6,0) indeholdende 18,7 mg antitumor-antistof 19-9Fab', og omrøring fortsattes ved stuetemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen blev dialyseret mod 1 M natriumchloridopløsning og 0,9% fysiologisk saltopløsning og derefter oprenset under anvendelse af en søjle af Sepha-dex* G-75 ækvilibreret med fysiologisk saltopløsning, hvilket gav en 30 19-9Fab*-PolyLys-DTPA-opløsning. Alle ovennævnte operationer blev ud ført aseptisk, og værktøj og instrumenter samt reagenserne blev steriliseret for at gøre dem pyrogenfrie som beskrevet i eksempel l.
20 DK 172629 B1
Den ovenfor vundne 19-9Fab'-PolyLys-DTPA-opløsning blev fortyndet med fysiologisk saltopløsning til en koncentration på 0,5 mg/ml (som proteinet) , og fortyndingen blev fyldt på hatteglas i en mangde på l ml pr. hatteglas.
5 EKSEMPEL 8 111In-tnarket antitumor antistof 19-9Fab’-polylysin-diethylentriamin-pentaeddikesyre ((19-9Fab'-PolyLys-DTPA)-111In)-kombinationsprodukt som injicerbart præparat
Til et hætteglae indeholdende den i eksempel 7 vundne 19-9Fab'-Poly-10 Lys-DTPA-opløsning sattes en kommercielt tilgangelig indiumchlorid (111¾)-injektion (2 mCi/ml; 1 ml), hvilket gav en opløsning indeholdende det (19-9Fab'-PolyLys-DTPA)-11^n-mærkede produkt, der kunne anvendes som injicerbart præparat.
Det ovenfor fremstillede injicerbare præparat blev bekræftet at have 15 en affinitetskonstant (Ka) på 3 x 10® M’1, når dets immunologiske aktivitet blev målt ved et immunometrisk asBay under anvendelse af kugler med 19-9-antigen fastnet dertil. 19-9Fab'-DTPA, dvs. det direkte kombinerede produkt af 19-9Fab' til DTPA, gav også en Ka-værdi på ca.
3 x 10® M*1.
20 EKSEMPEL 9
Polyethylenimin-diethylentriaminpentaeddikesyre (PEI-DTPA) -kombinationsprodukt
En 10% vandig opløsning af polyethylenimin (PEI) med sidekader (gennemsnitlig molekylvægt ca. 70.000) blev fortyndet med 0,2 M phosphat-25 puffer (pH 7,8) til en koncentration på 0,1% PEI. Der tilsattes di-ethylentriaminpentaeddikeeyre-cyclisk anhydrid i en mangde på 10 mol pr. mol PEI efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur natten over.
Til 200 μΐ af reaktioneblandingen sattes 100 μΐ 0,1 M citratpuffer (pH 6,0), og 100 μΐ af en vandig opløsning af indiumchlorid (^^In)

Claims (4)

10 Til måling af den gennemsnitlige molekylvægt blev det PEI-DTPA-kombi-nerede produkt underkastet højtryksvæskechromatografi under følgende betingelser: Søjle: TSK-3000SW Opløsningsmiddel: 0,1 M citratpuffer (pH 6,0) 15 Tryk: 26,6 kg/cm2 Strømningshastighed: 0,75 ml/minut Absorptionsbølgelængde: 280 nm I ovennævnte system var retentionstiderne for PEI-DTPA og fri DTPA henholdsvis ca. 24 minutter og ca. 35 minutter. Od fra den kalibre-20 ringskurve, der blev opnået ved anvendelse af et standardprotein med kendt molekylvægt, blev den gennemsnitlige molekylvægt af PEI-DTPA--kombinationsproduktet bestemt til ca. 100.000. i. Reaktiv højmolekylær forbindelse med mindst én fri aminogruppe, 25 kendetegnet ved, at den omfatter én enhed af (i) en poly-aminforbindelse med mindst tre aminogrupper i sidekæderne pr. molekyle og mindet to enheder af (2) en chelatdannende forbindelse med en carboxylgruppe, idet hver enhed i den chelatdannende forbindelse (2) er kombineret med en hvilken eom helst af aminogruppeme i sidekæder-30 ne på polyaminforbindelsen (i) . DK 172629 B1
1. Udskrivning på kuverter Labels I det opr. Krav jvfkap. 6.5.2 pkt. 1238 skal adresse kunne udskrives evt. Som label (dvs. Direkte på kuvert er ikke specifikt nævnt. 16.5.4 står der "Disse labels bliver automatisk påført kuvert Det bør ikke være en stor ændring at skrive direkte til kuvert, muligvis kun en ændring i WORD. Bor ikke udløse mange timers arbejde Sortering på land med DK først- Dette er nyt i forhold til kravsspecifikationen. - OK
2. Nye faneblade NY- ellers svært at få overblik over alle abb., Da de kan ligge under alle mulige servicesager -OK
2. Reaktiv højmolekylær forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at polyaminforbindélsen (l) er polylysin eller polyimin.
3. Søgeprofil til abbonnement ændres Jvf Pkt. 1242: Alle felter i abb.systemet skal være søgbare - derfor må betalbar ydelse inkl. Del af Ydelse iforb. Fornyet testmigration falde bort Faciliteten findes allerede - skal ikke betales for
3. Højmolekylær forbindelse kombineret med et fysiologisk aktivt 5 stof, kendetegnet ved, at den omfatter én enhed af (1) en poly-aminforbindelse med mindst tre aminogrupper i sidekæderne pr. molekyle, mindst to enheder af (2) en chelatdannende forbindelse med en carboxylgruppe og mindet én enhed af (3) et fysiologisk aktivt stof, 10 idet hver enhed af den chelatdannende forbindelse (2) og det fysiologisk aktive stof (3) er kombineret med en hvilken som helst af amino-gruppeme i s i dekaderne på polyaminforbindélsen (1) .
4. Højmolekylær forbindelse ifølge krav 3 kombineret med et fysiologisk aktivt stof, 15 kendetegnet ved, at polyaminforbindélsen (1) er polylysin eller polyimin.
5. Højmolekylær forbindelse mærket med et radioaktivt metalgrundstof, kendetegnet ved, at den omfatter én enhed af (l) en poly-aminforbindelse med mindst tre aminogrupper i sidekæderne pr. moleky- 20 le, mindst to enheder af (2) en chelatdannende forbindelse med en carboxylgruppe, mindst én enhed af (3) et fysiologisk aktivt stof og (4) mindet to radioaktive metalgrundstoffer, idet hver enhed af den chelatdannende forbindelse (2) og det fysiologisk aktive stof (3) er kombineret til en hvilken som helst af aminogrupperne i sidekæderne 25 på polyaminforbindélsen (1), og hvert af de radioaktive metalgrund-stoffer (4) er chelatbundet til den chelatdannende forbindelse (2).
6. Højmolekylær forbindelse ifølge krav 5 mærket med et radioaktivt metalgrundstof, kendetegnet ved, at polyaminforbindélsen (1) er polylysin 30 eller polyimin.
7. Ikke-radioaktiv bærer, kendetegnet ved, at den omfatter den med fysiologisk aktivt stof kombinerede højmolekylære forbindelse ifølge krav 3. DK 172629 B1
8. Radioaktivt middel, kendetegnet ved, at det omfatter den med radioaktivt metalgrundstof mærkede højmolekylære forbindelse ifølge krav 75
9. Fremgangsmåde til fremstilling af den reaktive højmolekylære for-5 bindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polyaminforbindelsen (1) omsættes med den chelatdannende forbindelse (2) til dannelse af en carbonamidbin-ding mellem en aminogruppe i førstnævnte og en carboxylgruppe i sidstnævnte.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af den med fysiologisk aktivt stof kombinerede højmolekylære forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den reaktive højmolekylære forbindelse ifølge krav 1 omsættes med det fysiologisk aktive stof (3) i nærværelse eller fraværelse af et bindings- eller tværbindingsmiddel.
11. Fremgangsmåde til fremstilling af den med fysiologisk aktivt stof kombinerede højmolekylære forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at en reaktiv højmolekylær forbindelse, der omfatter én enhed af (1) en polyaminforbindelse med mindst tre aminogrupper i sidekæderne pr. molekyle, hvoraf mindst to af amino-20 grupperne er frie, og mindst én enhed af (3) et fysiologisk aktivt stof, idet hver enhed i det fysiologisk aktive stof (3) er kombineret med en hvilken som helst af aminogruppeme i s i de kæde me på polyamin-forbindelsen (1), omsættes med den chelatdannende forbindelse (2) til dannelse af en carbonamidbinding mellem en aminogruppe i førstnævnte 25 og en carboxylgruppe i sidstnævnte.
12. Fremgangsmåde til fremstilling af den med radioaktivt metalgrund-stof mærkede hejmolekylære forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den med fysiologisk aktivt stof kombinerede højmolekylære forbindelse ifølge krav 3 omsættes med et radio-30 aktivt metalgrundstof. AKS 22.3.1999 Kommentarer til Programmelændring uPDate /Ændringsordre nr. 232 vedr. Abonnementreg. Ad ydelser:
4. Ny migration på test a) Ny migration nødvendig for at kunne teste om de fejl som blev konstateret i sommeren 1998 og som Rambøll skulle rette,er rettede, før endelig migration til produktionsbase. b) Der er migreret en gang allerede, derfor kan det ikke være store ændringer der skal foretages i migrationsscriptet. Eneste helt nye elementer er -så vidt jeg kan se -1) sortering på land= DK 2) faneblad i skærmbillede Det bør derfor ikke udløse en så stor sum for ny migration. 2 AKS 22.3.1999 Kære CL, IBP, MLI, JPA,MWP, JF, CP Vedlagt er en total liste over Ændringsordrer fra Rambøll Vi har i ΓΓ-Forum fået til opgave at checke listen igennem for at se om det er korrekt. Rettet betyder at Rambøll mener at ændringsordren er færdigrettet. Jeg har skrevet jeres initialer yderst til højre ud for de sager jeg vil bedejer checke. 1. Hvis rettelsen er foretaget og er OK skriv OK Hvis rettelsen ikke er foretaget korrekt skriv rettet men ikke OK Hvis rettelsen ikke er foretaget, men stadig skal laves skriv skal rettes + normal/straks/haster Hvis rettelsen ikke er lavet og ikke længere skal laves skriv annuleret Hvis det ikke er en ÆO, men er en incident skriv incident + om den er OK, skal foretages + nr. På incidenten Hvis afvist og i mener den skal genoptages skriv skal rettes 2. i får en kopi af de incidenter/ændringer i gav mig i februar - vil i se om ændringerne er opført på listen og om nogle incidenter evt er ændret til Ændringsordrer Bedes afleveret til mig hurtigst muligt - helst i dag ellers onsdag d. 24.3. - både liste med markeringer og de Ændringsordrer / Incidenter der er vedlagt Jeg ved godt at det for nogle er en lidt stor mundfuld - men hvis det kan trøste jer - gælder det samme for mig Med venlig hilsen anne kathrine 2
DK198700756A 1986-02-14 1987-02-13 Reaktive højmolekylære forbindelser med mindst én fri aminogruppe, højmolekylære forbindelser kombineret med et fysiologisk DK172629B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3162286 1986-02-14
JP3162286 1986-02-14
JP31508986 1986-12-31
JP61315089A JP2548711B2 (ja) 1986-02-14 1986-12-31 アミノ基と２官能性配位子を有する反応性高分子化合物とその利用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK75687D0 DK75687D0 (da) 1987-02-13
DK75687A DK75687A (da) 1987-08-15
DK172629B1 true DK172629B1 (da) 1999-03-22

Family

ID=26370126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198700756A DK172629B1 (da) 1986-02-14 1987-02-13 Reaktive højmolekylære forbindelser med mindst én fri aminogruppe, højmolekylære forbindelser kombineret med et fysiologisk

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4855353A (da)
EP (1) EP0233619B1 (da)
AU (1) AU593611B2 (da)
CA (1) CA1266344A (da)
DE (1) DE3783242T2 (da)
DK (1) DK172629B1 (da)
ES (1) ES2053456T3 (da)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU601536B2 (en) * 1986-12-30 1990-09-13 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. High molecular compound comprising unit of asialoglycoprotein acceptor-directing compound and unit of chelate-forming compound chemically bonded thereto, and its utilization
DE3710730A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-20 Schering Ag Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5094950A (en) * 1988-06-07 1992-03-10 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Diethylenetriamine pentaacetic acid derivatives
US5250702A (en) * 1988-06-07 1993-10-05 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Diethylenetriamine pentaacetic acid derivatives
MY106120A (en) * 1988-12-05 1995-03-31 Novartis Ag Peptide derivatives.
GR1002475B (el) * 1988-12-05 1996-11-26 Novartis Ag (Novartis Sa) (Novartis Inc.) Μεθοδος παρασκευης πεπτιδικων παραγωγων.
US4959148A (en) * 1989-01-23 1990-09-25 Clark Iii William T Method and apparatus for specific affinity enhanced transport bioreactor
US5028339A (en) * 1989-01-23 1991-07-02 Clark Iii William T Polymer matrix and method for retaining reactants in a polymer matrix
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
US5914095A (en) * 1989-04-07 1999-06-22 Salutar, Inc. Polychelants containg amide bonds
AU628988B2 (en) * 1989-05-04 1992-09-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for localization and treatment of tumors and complexes therefor
US5230883A (en) * 1989-05-04 1993-07-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for localization and treatment of tumors using polylysine complexes
US5792444A (en) * 1989-05-09 1998-08-11 The General Hospital Corporation Labeled chemotactic peptides to image focal sites of infection or inflammation
GB9320277D0 (en) * 1993-10-01 1993-11-17 Nycomed Salutar Inc Chelants
US5972307A (en) * 1989-10-23 1999-10-26 Nycomed Salutar, Inc. Dichelants
US5650133A (en) * 1990-01-19 1997-07-22 Nycomed Salutar Macrocyclic polyaza dichelates linked through ring nitrogens via an amide or ester functionality
DE4115789A1 (de) * 1991-05-10 1992-11-12 Schering Ag Makrocyclische polymer-komplexbildner, deren komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
GB9112536D0 (en) * 1991-06-11 1991-07-31 Celltech Ltd Chemical compounds
AU3592193A (en) * 1992-01-14 1993-08-03 Steve Pandian Tumor imaging agent
DE4235412A1 (de) * 1992-10-21 1994-04-28 Metallgesellschaft Ag Verfahren zum Vergasen von brennbare Bestandteile enthaltenden Abfallstoffen
EP0683676A4 (en) * 1993-02-02 1998-09-30 Neorx Corp BIODISTRIBUTION DIRECTED FROM SMALL MOLECULES.
US5428156A (en) * 1993-04-02 1995-06-27 Associated Universities, Inc. Synthesis of macrocyclic polyaminocarboxylates and their use for preparing stable radiometal antibody immunoconjugates for therapy, spect and pet imaging
US5429726A (en) * 1993-04-30 1995-07-04 The Yellow Springs Instrument Company, Inc. Methods for reducing level of interferants in biosensor systems and solutions used in these methods
US5605672A (en) * 1993-06-09 1997-02-25 The General Hospital Corporation Blood pool imaging composition and method of its use
AU675166B2 (en) * 1993-10-22 1997-01-23 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Peptide having inflammation affinity and radioactive diagnostic containing the same
US5766839A (en) * 1994-06-17 1998-06-16 Ysi Incorporated Processes for preparing barrier layer films for use in enzyme electrodes and films made thereby
US5958372A (en) * 1994-06-28 1999-09-28 Nycomed Imaging As Low viscosity chelating polymers for diagnostic imaging
US5632969A (en) * 1994-10-13 1997-05-27 Merck & Co., Inc. N3 S2 chelating ligands optionally radiolabelled with Tc or Re, useful for diagnostic or therapeutic applications
US5556939A (en) * 1994-10-13 1996-09-17 Merck Frosst Canada, Inc. TC or RE radionuclide labelled chelate, hexapeptide complexes useful for diagnostic or therapeutic applications
US5801228A (en) * 1995-06-07 1998-09-01 Nycomed Imaging As Polymeric contrast agents for medical imaging
US5762909A (en) * 1995-08-31 1998-06-09 General Electric Company Tumor targeting with polymeric molecules having extended conformation
US6107090A (en) 1996-05-06 2000-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment and diagnosis of prostate cancer with antibodies to extracellur PSMA domains
US6136311A (en) 1996-05-06 2000-10-24 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment and diagnosis of cancer
US6020052A (en) * 1996-07-30 2000-02-01 Ysi Incorporated Laminated membrane structure for polarographic measurement and methods of making said structures
US6361759B1 (en) 1998-05-26 2002-03-26 Wisconsin Alumni Research Foundation MR signal-emitting coatings
US6896874B2 (en) * 1998-05-26 2005-05-24 Wisconsin Alumni Research Foundation MR-signal emitting coatings
US20020102208A1 (en) * 1999-03-01 2002-08-01 Paul Chinn Radiolabeling kit and binding assay
MY133346A (en) * 1999-03-01 2007-11-30 Biogen Inc Kit for radiolabeling ligands with yttrium-90
AU2002318169B2 (en) 2001-06-01 2007-10-18 Cornell Research Foundation, Inc. Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof
US7666414B2 (en) * 2001-06-01 2010-02-23 Cornell Research Foundation, Inc. Methods for treating prostate cancer using modified antibodies to prostate-specific membrane antigen
US7514078B2 (en) * 2001-06-01 2009-04-07 Cornell Research Foundation, Inc. Methods of treating prostate cancer with anti-prostate specific membrane antigen antibodies
WO2003024388A2 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Cornell Research Foundation, Inc. Methods and compositions for treating and preventing skin disorders using binding agents specific for psma
US20040024317A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-05 Uzgiris Egidijus E. Method for assessing capillary permeability
US20040136998A1 (en) * 2002-10-30 2004-07-15 Bander Neil H. Methods and compositions for treating or preventing insulin-related disorders using binding agents specific for prostate specific membrane antigen
ATE408712T1 (de) 2003-01-10 2008-10-15 Millennium Pharm Inc Verfahren zur bestimmung des wiederauftretens von prostata krebs
US20040253292A1 (en) * 2003-04-23 2004-12-16 Wisconsin Alumni Research Foundation MR-signal emitting coatings
WO2005070456A2 (en) * 2004-01-09 2005-08-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Diagnosing and treating female reproductive tract or chilhood cancer with pmsa antibodies
EP1610818A4 (en) * 2004-03-03 2007-09-19 Millennium Pharm Inc MODIFIED ANTIBODIES AGAINST A PROSTATE-SPECIFIC MEMBRANE-ANTIGEN AND USE THEREOF
US8457712B2 (en) * 2005-12-30 2013-06-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Multi-mode medical device system and methods of manufacturing and using same
US20070156042A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Orhan Unal Medical device system and method for tracking and visualizing a medical device system under MR guidance
EP1973947A2 (en) * 2006-01-20 2008-10-01 Welson Pharmaceuticals, Inc. Immunoconjugates with improved efficacy for the treatment of diseases
US8532742B2 (en) * 2006-11-15 2013-09-10 Wisconsin Alumni Research Foundation System and method for simultaneous 3DPR device tracking and imaging under MR-guidance for therapeutic endovascular interventions
DE102007002726A1 (de) 2007-01-18 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US20080183070A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Multi-mode medical device system with thermal ablation capability and methods of using same
US8412306B2 (en) * 2007-02-28 2013-04-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Voltage standing wave suppression for MR-guided therapeutic interventions
GB201417067D0 (en) * 2014-09-26 2014-11-12 South African Nuclear Energy Radiopharmaceutical conjugate

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56125317A (en) * 1980-03-08 1981-10-01 Nippon Mejifuijitsukusu Kk Stable radioactive diagnosticum with radioactive metallic mark
JPS5850656B2 (ja) * 1980-04-10 1983-11-11 財団法人生産開発科学研究所 両性ポリアミド樹脂
US4511550A (en) * 1982-09-07 1985-04-16 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 1-(p-Substituted or unsubstituted aminoalkyl)phenylpropane-1,2-dione bis(thiosemicarbazone) derivatives, and their production and use
JPS59215321A (ja) * 1983-05-23 1984-12-05 Sumitomo Chem Co Ltd 二官能性配位子化合物を結合した反応性高分子
US4707352A (en) * 1984-01-30 1987-11-17 Enzo Biochem, Inc. Method of radioactively labeling diagnostic and therapeutic agents containing a chelating group

Also Published As

Publication number Publication date
DE3783242D1 (de) 1993-02-11
ES2053456T3 (es) 1994-08-01
EP0233619B1 (en) 1992-12-30
DK75687D0 (da) 1987-02-13
EP0233619A1 (en) 1987-08-26
CA1266344A (en) 1990-02-27
AU6878287A (en) 1987-08-20
AU593611B2 (en) 1990-02-15
DK75687A (da) 1987-08-15
US4855353A (en) 1989-08-08
DE3783242T2 (de) 1993-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172629B1 (da) Reaktive højmolekylære forbindelser med mindst én fri aminogruppe, højmolekylære forbindelser kombineret med et fysiologisk
US5219556A (en) Stabilized therapeutic radiopharmaceutical complexes
EP0035765B1 (en) A physiologically active substance-combined compound and its use for the preparation of a radioactive metallic element-labeled compound
AU611112B2 (en) A process for the preparation of an organ-specific substance labeled with technetium-99m
JPH05500800A (ja) 蛋白質のテクネチウム／レニウム標識方法
US5130118A (en) Methods and materials for the preparation of metal labelled antibody solutions
US5032678A (en) Radio labeled high molecular compound comprising unit of asialoglycoprotein acceptor-directing compound and unit of chelate forming compound chemically bonded thereto
KR860000843B1 (ko) 방사성 진단제 및 그를 위한 비 방사성 담체의 제조방법
JPS63225601A (ja) 放射性医薬品調製用高分子化合物
Mardirossian et al. The stability of 99Tcm directly labelled to an Fab'antibody via stannous ion and mercaptoethanol reduction
JPH04506343A (ja) ターゲッティング薬剤
JPH07505621A (ja) 外科手術中における腫瘍組織の検出および探知法
Ohmomo et al. 67 Ga-labeled human fibrinogen: A new promising thrombus imaging agent
EP0494247A1 (en) METHOD FOR REDUCING NON-TARGET-SPECIFIC RETENTION OF IMMUNOCONJUGATES AND THEIR METABOLITES.
JP2548711B2 (ja) アミノ基と２官能性配位子を有する反応性高分子化合物とその利用
JP2677543B2 (ja) 生理活性物質結合高分子化合物および当該化合物を含む放射性医薬品調製用キャリアー
JP2564459B2 (ja) 放射性医薬品調製用キャリヤー
JP2677544B2 (ja) 放射性金属元素結合高分子化合物および当該化合物を含む放射性医薬品
HAMBY et al. Purification by affinity chromatography with anti-idiotypic monoclonal antibodies of immunoreactive monoclonal antibodies following labeling with 188Re
JPH01176000A (ja) 放射性医薬品とその調製用高分子化合物
JPH0615478B2 (ja) 放射性医薬品とその調製用高分子化合物
JPH0414084B2 (da)
Ranadive et al. Solid phase labeling of monoclonal antibodies with 99mTc using two bifunctional photocleavable reagents
de Castiglia Development of radiolabelling techniques of anti-CEA monoclonal antibody
PT85166B (pt) Processo para a preparacao de um meio de diagnostico para a representacao cintilografica de tumores malignos

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed