JP2548711B2 - アミノ基と２官能性配位子を有する反応性高分子化合物とその利用 - Google Patents
アミノ基と２官能性配位子を有する反応性高分子化合物とその利用Info
- Publication number
- JP2548711B2 JP2548711B2 JP61315089A JP31508986A JP2548711B2 JP 2548711 B2 JP2548711 B2 JP 2548711B2 JP 61315089 A JP61315089 A JP 61315089A JP 31508986 A JP31508986 A JP 31508986A JP 2548711 B2 JP2548711 B2 JP 2548711B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polymer compound
- dtpa
- physiologically active
- compound
- active substance
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
- A61K51/065—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules conjugates with carriers being macromolecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
- Y10S530/811—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an inorganic carrier
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
- Y10S530/812—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an organic carrier
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
- Y10S530/812—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an organic carrier
- Y10S530/815—Carrier is a synthetic polymer
- Y10S530/816—Attached to the carrier via a bridging agent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアミノ基と２官能性配位子を有する反応性高
分子化合物とその利用、特に分子中に（ａ）生理活性物
質と結合し得るアミノ基と（ｂ）放射性金属元素と結合
し得る２官能性配位子を有する反応性高分子化合物およ
び該反応性高分子化合物の放射性医薬品としての利用に
関する。
分子化合物とその利用、特に分子中に（ａ）生理活性物
質と結合し得るアミノ基と（ｂ）放射性金属元素と結合
し得る２官能性配位子を有する反応性高分子化合物およ
び該反応性高分子化合物の放射性医薬品としての利用に
関する。
本発明の反応性高分子化合物は文献未載の新規物質で
あり、特定の臓器の描出、特定疾患の検出、生理活性物
質の動態検査、疾病な治療などの核医学的用途に適した
安定な放射性金属元素標識つき放射性医薬品の製造に利
用することが出来る。
あり、特定の臓器の描出、特定疾患の検出、生理活性物
質の動態検査、疾病な治療などの核医学的用途に適した
安定な放射性金属元素標識つき放射性医薬品の製造に利
用することが出来る。
従来の技術 特定臓器の描出、特定疾患の検出、動態検査、放射性
同位元素を用いた疾患の治療を目的とした核医学領域に
おいては、従来ヨード−131で標識された生理活性物質
が汎用されてきた。たとえば、血液循環系の描出や動態
検査に用いられるヨード−131標識ヒト血清アルブミン
やガンの治療を目的としたヨード−131標識ガン特異抗
体などが挙げられる。しかしながら、ヨード−131は半
減期が約８日と長く、かつ、ガンマー線の他にベータ線
を放出するため診断剤として適しているとは言えない。
また、治療への適用においてもヨード−131は、生体内
で脱ヨード化反応をうけ、病巣以外の組織に放射線被曝
を与える欠点がある。
同位元素を用いた疾患の治療を目的とした核医学領域に
おいては、従来ヨード−131で標識された生理活性物質
が汎用されてきた。たとえば、血液循環系の描出や動態
検査に用いられるヨード−131標識ヒト血清アルブミン
やガンの治療を目的としたヨード−131標識ガン特異抗
体などが挙げられる。しかしながら、ヨード−131は半
減期が約８日と長く、かつ、ガンマー線の他にベータ線
を放出するため診断剤として適しているとは言えない。
また、治療への適用においてもヨード−131は、生体内
で脱ヨード化反応をうけ、病巣以外の組織に放射線被曝
を与える欠点がある。
そこで、核医学的使用目的に応じて、より適した物理
的特性を有する放射性金属元素をより適した化学的方法
により生理活性物質に導入し、有用な放射性医薬品を得
ようとする試みが続けられている。たとえばジエチレン
トリアミン五酢酸（DTPA）、３−オキソバチラールビス
（Ｎ−メチルチオセミカルバゾンカルボン酸、デフェロ
キサミンなどの２官能性配位子化合物の各種金属に対す
る強いキレート形成能と、それらの２官能性配位子化合
物の末端に存在するアミノ基やカルボキシル基の種々の
生理活性物質に対する反応性に基づいて、これら２官能
性配位子化合物を介して放射性金属元素および生理活性
物質を結合させる方法が提案されている。これらの方法
で得られた標識化合物は、比較的安定であり、しかも生
理活性物質の活性を保持しているので、核医学領域にお
いて非常に興味ある薬剤である。しかしながら、これら
の方法によって得られた放射性医薬品は、分子量の大き
い生理活性物質、たとえば血栓診断やガンの診断及び治
療に使用されるそれぞれ分子量約34万のフィブリノーゲ
ンや分子量約15万の免疫抗体（IgG）を用いた場合、診
断及び治療に必要な高比放射能のものが得られない欠点
がある。
的特性を有する放射性金属元素をより適した化学的方法
により生理活性物質に導入し、有用な放射性医薬品を得
ようとする試みが続けられている。たとえばジエチレン
トリアミン五酢酸（DTPA）、３−オキソバチラールビス
（Ｎ−メチルチオセミカルバゾンカルボン酸、デフェロ
キサミンなどの２官能性配位子化合物の各種金属に対す
る強いキレート形成能と、それらの２官能性配位子化合
物の末端に存在するアミノ基やカルボキシル基の種々の
生理活性物質に対する反応性に基づいて、これら２官能
性配位子化合物を介して放射性金属元素および生理活性
物質を結合させる方法が提案されている。これらの方法
で得られた標識化合物は、比較的安定であり、しかも生
理活性物質の活性を保持しているので、核医学領域にお
いて非常に興味ある薬剤である。しかしながら、これら
の方法によって得られた放射性医薬品は、分子量の大き
い生理活性物質、たとえば血栓診断やガンの診断及び治
療に使用されるそれぞれ分子量約34万のフィブリノーゲ
ンや分子量約15万の免疫抗体（IgG）を用いた場合、診
断及び治療に必要な高比放射能のものが得られない欠点
がある。
発明が解決しようとする問題点 本発明者らは種々研究を重ねた結果、ポリアミン化合
物に２官能性配位子化合物と生理活性物質を結合させた
生理活性物質結合高分子化合物が放射性金属元素の担体
として有用であり、かかる担体に放射性金属元素を担持
させた放射性金属元素結合化合物は前記欠点が克服され
た放射性薬品として有用である事実を見出だした。この
放射性医薬品は、１分子当たり多数の２格納性配位子を
持つものであり、このことはとりも直さず１分子当たり
に結合する放射性金属元素の数が従来の２官能性配位子
化合物そのものの使用に比して格段に多いことを意味す
る。そして、本発明における反応性高分子化合物を使用
することにより、生理活性物質の変性および活性低下を
おこすことなく、高比放射能の放射性医薬品を提供する
ことが可能となった。一般に分子量の大きい生理活性物
質を人体に投与する場合、その抗原性を考慮するならば
その投与量を可及的少量にすることが望ましい。従っ
て、ここに得られた放射性医薬品が高比放射能であるこ
とはこの点で極めて有利である。
物に２官能性配位子化合物と生理活性物質を結合させた
生理活性物質結合高分子化合物が放射性金属元素の担体
として有用であり、かかる担体に放射性金属元素を担持
させた放射性金属元素結合化合物は前記欠点が克服され
た放射性薬品として有用である事実を見出だした。この
放射性医薬品は、１分子当たり多数の２格納性配位子を
持つものであり、このことはとりも直さず１分子当たり
に結合する放射性金属元素の数が従来の２官能性配位子
化合物そのものの使用に比して格段に多いことを意味す
る。そして、本発明における反応性高分子化合物を使用
することにより、生理活性物質の変性および活性低下を
おこすことなく、高比放射能の放射性医薬品を提供する
ことが可能となった。一般に分子量の大きい生理活性物
質を人体に投与する場合、その抗原性を考慮するならば
その投与量を可及的少量にすることが望ましい。従っ
て、ここに得られた放射性医薬品が高比放射能であるこ
とはこの点で極めて有利である。
問題点を解決するための手段 本発明によって提供される新規高分子化合物は次の４
種である： 1.分子中に少なくとも３個のアミノ基を有するポリアミ
ン化合物（１）と２官能性配位子化合物（２）が前者１
分子当たり後者少なくとも２分子の割合においてアミド
結合（−CONH−）を介して結合して成る少なくとも１個
の遊離アミノ基を有する反応性高分子化合物（Ａ）。
種である： 1.分子中に少なくとも３個のアミノ基を有するポリアミ
ン化合物（１）と２官能性配位子化合物（２）が前者１
分子当たり後者少なくとも２分子の割合においてアミド
結合（−CONH−）を介して結合して成る少なくとも１個
の遊離アミノ基を有する反応性高分子化合物（Ａ）。
2.分子中に少なくとも３個のアミノ基を有するポリアミ
ン化合物（１）の少なくとも１個のアミノ基に生理活性
物質（３）が結合して成る生理活性物質結合高分子化合
物（Ｂ′）。
ン化合物（１）の少なくとも１個のアミノ基に生理活性
物質（３）が結合して成る生理活性物質結合高分子化合
物（Ｂ′）。
3.反応性高分子化合物（Ａ）に存在する遊離アミノ基の
少なくとも１個に生理活性物質（３）が結合して成る生
理活性物質結合高分子化合物（Ｂ）。
少なくとも１個に生理活性物質（３）が結合して成る生
理活性物質結合高分子化合物（Ｂ）。
4.生理活性物質結合高分子化合物（Ｂ）に放射性金属元
素（４）がキレート結合を介して結合して成る放射性金
属元素結合高分子化合物（Ｃ）。
素（４）がキレート結合を介して結合して成る放射性金
属元素結合高分子化合物（Ｃ）。
作 用 反応性高分子化合物（Ａ）は、ポリアミン化合物
（１）と２官能性配位子化合物（２）が結合して構成さ
れたものである。ポリアミン化合物（１）は分子中に少
なくとも３個のアミノ基を持つことが必要であり、アミ
ノ基の数が多いほど好ましい。それらのアミノ基のうち
少なくとも２個は２官能性配位子化合物（２）との結合
に消費され、他の少なくとも１個は反応性高分子化合物
（Ａ）中において遊離のまま残留し、後に生理活性物質
（３）との結合に役立つ。上記の如くポリアミン化合物
（１）としては分子中に存在するアミノ基の数が多い程
望ましいから、たとえば側鎖に遊離のアミノ基を有する
高分子ポリマーが好んで使用される。その分子量は後に
結合させる生理活性物質（３）の物理的特性や化学的特
性を考慮に入れて適宜に選択すればよい。好んで使用さ
れるポリアミン化合物（１）の具体例を挙げれば、分子
量約500〜1,000,000のポリリジン、分子量約500〜500,0
00のポリイミン、などがある。
（１）と２官能性配位子化合物（２）が結合して構成さ
れたものである。ポリアミン化合物（１）は分子中に少
なくとも３個のアミノ基を持つことが必要であり、アミ
ノ基の数が多いほど好ましい。それらのアミノ基のうち
少なくとも２個は２官能性配位子化合物（２）との結合
に消費され、他の少なくとも１個は反応性高分子化合物
（Ａ）中において遊離のまま残留し、後に生理活性物質
（３）との結合に役立つ。上記の如くポリアミン化合物
（１）としては分子中に存在するアミノ基の数が多い程
望ましいから、たとえば側鎖に遊離のアミノ基を有する
高分子ポリマーが好んで使用される。その分子量は後に
結合させる生理活性物質（３）の物理的特性や化学的特
性を考慮に入れて適宜に選択すればよい。好んで使用さ
れるポリアミン化合物（１）の具体例を挙げれば、分子
量約500〜1,000,000のポリリジン、分子量約500〜500,0
00のポリイミン、などがある。
一方、２官能性配位子化合物（２）（２官能性キレー
ト剤）としては、放射性金属元素（４）に対し強固なキ
レート結合を形成しかつ比較的緩和な条件下でポリアミ
ン化合物（１）のアミノ基と反応し得る官能基（たとえ
ばカルボキシル基またはそれから誘導された反応性基）
を有するものが使用される。このような２官能性配位子
化合物（２）の具体例としては、式： で表わされるジエチレントリアミン五酢酸サイクリック
酸無水物、式： で表わされるエチレンジアミン四酢酸サクシンイミドな
どが挙げられる。
ト剤）としては、放射性金属元素（４）に対し強固なキ
レート結合を形成しかつ比較的緩和な条件下でポリアミ
ン化合物（１）のアミノ基と反応し得る官能基（たとえ
ばカルボキシル基またはそれから誘導された反応性基）
を有するものが使用される。このような２官能性配位子
化合物（２）の具体例としては、式： で表わされるジエチレントリアミン五酢酸サイクリック
酸無水物、式： で表わされるエチレンジアミン四酢酸サクシンイミドな
どが挙げられる。
反応性高分子化合物（Ａ）を製造するには、たとえば
ポリアミン化合物（１）と２官能性配位子化合物（２）
を自体常套の手段で反応させ、透析法、塩析法、ゲルろ
過、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラ
フィーなど自体常套の手段により精製すればよい。な
お、上記反応における副生成物や未反応物がその後に行
なわれる反応性高分子化合物（Ａ）と生理活性物質
（３）との反応に阻害効果を及ぼさない限り、精製手段
の適用は特に必要ではない。２官能性配位子化合物
（２）の官能基、反応条件などの相違により、ポリアミ
ン化合物（１）１分子に結合する２官能性配位子化合物
（２）の分子数は異なるが、一般的には２またはそれ以
上、特に５またはそれ以上が好ましい。ただし、この反
応で得られた反応性高分子化合物（Ａ）のポリアミン化
合物（１）部分における少なくとも１個のアミノ基は生
理活性物質（３）との結合のため遊離のまま残留すべき
である。
ポリアミン化合物（１）と２官能性配位子化合物（２）
を自体常套の手段で反応させ、透析法、塩析法、ゲルろ
過、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラ
フィーなど自体常套の手段により精製すればよい。な
お、上記反応における副生成物や未反応物がその後に行
なわれる反応性高分子化合物（Ａ）と生理活性物質
（３）との反応に阻害効果を及ぼさない限り、精製手段
の適用は特に必要ではない。２官能性配位子化合物
（２）の官能基、反応条件などの相違により、ポリアミ
ン化合物（１）１分子に結合する２官能性配位子化合物
（２）の分子数は異なるが、一般的には２またはそれ以
上、特に５またはそれ以上が好ましい。ただし、この反
応で得られた反応性高分子化合物（Ａ）のポリアミン化
合物（１）部分における少なくとも１個のアミノ基は生
理活性物質（３）との結合のため遊離のまま残留すべき
である。
ポリアミン化合物（１）として市販のポリリジン（リ
ジン単位約３〜2000、好ましくは３〜500のもの）を使
用する場合を例に挙げて反応性高分子化合物（Ａ）の構
造を式で示せば次の通りである： ［式中、Ｘは２官能性配位子化合物（２）からカルボニ
ル基を除去した残基、ｐは２〜約2000の整数、ｑは１〜
約2000の整数を表す。ただし、ｐ＋ｑは３〜2000の整数
である。］ 反応性高分子化合物（Ａ）はその分子中に少なくとも
１個の遊離アミノ基が存在するから、そのアミノ基と適
当な架橋剤を介してまたは介することなく生理活性物質
（３）と結合させ、必要に応じ前記した常套の手段で精
製することにより、放射性医薬品調製用キャリアーとし
て有用な生理活性物質結合高分子化合物（Ｂ）を提供す
ることができる。
ジン単位約３〜2000、好ましくは３〜500のもの）を使
用する場合を例に挙げて反応性高分子化合物（Ａ）の構
造を式で示せば次の通りである： ［式中、Ｘは２官能性配位子化合物（２）からカルボニ
ル基を除去した残基、ｐは２〜約2000の整数、ｑは１〜
約2000の整数を表す。ただし、ｐ＋ｑは３〜2000の整数
である。］ 反応性高分子化合物（Ａ）はその分子中に少なくとも
１個の遊離アミノ基が存在するから、そのアミノ基と適
当な架橋剤を介してまたは介することなく生理活性物質
（３）と結合させ、必要に応じ前記した常套の手段で精
製することにより、放射性医薬品調製用キャリアーとし
て有用な生理活性物質結合高分子化合物（Ｂ）を提供す
ることができる。
ここで言う生理活性物質（３）とは、適当な器官また
は組織あるいは特定の病巣に蓄積するか、特定の生理状
態に対応して特異な挙動を示す物質を意味する。生理活
性物質（３）の具体例としては、血液蛋白質（たとえば
ヒト血清アルブミン、フィブリノーゲン）、酵素（たと
えばウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ）、ホルモン
（たとえば副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモ
ン）、免疫抗体（たとえばIgGおよびその断片のＦ（a
b′）２、Fab′、Fab）、抗生物質（たとえばブレオマ
イシン、マイトマイシン）、神経伝達物質、糖類、脂肪
酸、アミノ酸などが挙げられる。これら生理活性物質は
通常分子量１万以上、特に分子量10万以上であるのが好
ましい。
は組織あるいは特定の病巣に蓄積するか、特定の生理状
態に対応して特異な挙動を示す物質を意味する。生理活
性物質（３）の具体例としては、血液蛋白質（たとえば
ヒト血清アルブミン、フィブリノーゲン）、酵素（たと
えばウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ）、ホルモン
（たとえば副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモ
ン）、免疫抗体（たとえばIgGおよびその断片のＦ（a
b′）２、Fab′、Fab）、抗生物質（たとえばブレオマ
イシン、マイトマイシン）、神経伝達物質、糖類、脂肪
酸、アミノ酸などが挙げられる。これら生理活性物質は
通常分子量１万以上、特に分子量10万以上であるのが好
ましい。
反応性高分子化合物（Ａ）に対して生理活性物質
（３）を結合せしめるには、たとえばカルボジイミド、
マレイミド、活性エステル化合物、グルタールアルデヒ
ドなどの適当な架橋剤を用いてこれを行うのが好まし
い。反応性高分子化合物（Ａ）の１分子当たり導入され
る生理活性物質（３）の分子数は架橋剤、反応条件など
により異なるが、通常は10またはそれ以下、特に３また
はそれ以下が好ましい。ここに生成した反応性高分子化
合物（Ａ）と生理活性物質（３）の結合体、すなわち生
理活性物質結合高分子化合物（Ｂ）は、必要に応じて高
分子物質に適用されるカラムクロマトグラフィー、ゲル
ろ過法、透析法などの自体常套の精製法により精製され
てもよい。
（３）を結合せしめるには、たとえばカルボジイミド、
マレイミド、活性エステル化合物、グルタールアルデヒ
ドなどの適当な架橋剤を用いてこれを行うのが好まし
い。反応性高分子化合物（Ａ）の１分子当たり導入され
る生理活性物質（３）の分子数は架橋剤、反応条件など
により異なるが、通常は10またはそれ以下、特に３また
はそれ以下が好ましい。ここに生成した反応性高分子化
合物（Ａ）と生理活性物質（３）の結合体、すなわち生
理活性物質結合高分子化合物（Ｂ）は、必要に応じて高
分子物質に適用されるカラムクロマトグラフィー、ゲル
ろ過法、透析法などの自体常套の精製法により精製され
てもよい。
ポリアミン化合物（１）として市販のポリリジン（リ
ジン単位約３〜2000、好ましくは３〜500のもの）を使
用する場合を例に挙げて生理活性物質結合高分子化合物
（Ｂ）の構造を式で示せば次の通りである： ［式中、Ｘは２官能性配位子化合物（２）かカルボニル
基を除去した残基、Ｙは生理活性物質（３）または生理
活性物質−架橋剤残基結合物の残基、ｐは２〜約2000の
整数、ｑは１〜約2000の整数、ｒは０〜約2000の整数を
表す。ただし、ｐ＋ｑおよびｐ＋ｑ＋ｒはそれぞれ３〜
2000の整数である。］ 生理活性物質結合高分子化合物（Ｂ）またポリアミン
化合物（１）と生理活性物質（３）を結合せしめたう
え、ここに得られた生理活性物質結合高分子化合物
（Ｂ′）に２官能性配位子化合物（２）を結合させるこ
とによっても調製することが出来る。前段の結合と後段
の結合はそれぞれ前記した反応性高分子化合物（Ａ）と
生理活性物質（３）の結合およびポリアミン化合物
（１）と２官能性配位子化合物の結合に準じてこれを行
えばよい。
ジン単位約３〜2000、好ましくは３〜500のもの）を使
用する場合を例に挙げて生理活性物質結合高分子化合物
（Ｂ）の構造を式で示せば次の通りである： ［式中、Ｘは２官能性配位子化合物（２）かカルボニル
基を除去した残基、Ｙは生理活性物質（３）または生理
活性物質−架橋剤残基結合物の残基、ｐは２〜約2000の
整数、ｑは１〜約2000の整数、ｒは０〜約2000の整数を
表す。ただし、ｐ＋ｑおよびｐ＋ｑ＋ｒはそれぞれ３〜
2000の整数である。］ 生理活性物質結合高分子化合物（Ｂ）またポリアミン
化合物（１）と生理活性物質（３）を結合せしめたう
え、ここに得られた生理活性物質結合高分子化合物
（Ｂ′）に２官能性配位子化合物（２）を結合させるこ
とによっても調製することが出来る。前段の結合と後段
の結合はそれぞれ前記した反応性高分子化合物（Ａ）と
生理活性物質（３）の結合およびポリアミン化合物
（１）と２官能性配位子化合物の結合に準じてこれを行
えばよい。
生理活性物質結合高分子化合物（Ｂ）は放射性医薬品
調製用キャリアーとして有用なものである。すなわち、
該結合体には反応性高分子化合物（Ａ）の部分に２官能
性配位子化合物（２）が複数個存在しており、これによ
って複数個の放射性金属元素（４）を捕捉することが可
能であり、生理活性物質（３）１単位当りの放射性物質
量や比放射能が非常に高い放射性医薬品を提供すること
が出来る。
調製用キャリアーとして有用なものである。すなわち、
該結合体には反応性高分子化合物（Ａ）の部分に２官能
性配位子化合物（２）が複数個存在しており、これによ
って複数個の放射性金属元素（４）を捕捉することが可
能であり、生理活性物質（３）１単位当りの放射性物質
量や比放射能が非常に高い放射性医薬品を提供すること
が出来る。
なお、放射性医薬品調製用キャリアーとしての生理活
性物質結合高分子化合物（Ｂ）は溶液の形で保存されて
もよいが、通常は凍結乾燥法、低温減圧蒸発法などによ
り粉末状態に変換して保存され、用に臨み無菌水、生理
食塩水、緩衝液などに溶解される。粉末状態または溶解
後の生理活性物質結合高分子化合物（Ｂ）には必要に応
じ医薬品に許容し得る溶解補助剤（たとえば有機溶
媒）、pH調節剤（たとえば酸、塩基、緩衝剤）、安定剤
（たとえばアスコルビン酸）、保存剤（たとえば安息香
酸ナトリウム）、等張剤（たとえば塩化ナトリウム）な
どや放射性金属元素（４）の原子価状態を調製するため
の還元剤や酸化剤が配合されてもよい。
性物質結合高分子化合物（Ｂ）は溶液の形で保存されて
もよいが、通常は凍結乾燥法、低温減圧蒸発法などによ
り粉末状態に変換して保存され、用に臨み無菌水、生理
食塩水、緩衝液などに溶解される。粉末状態または溶解
後の生理活性物質結合高分子化合物（Ｂ）には必要に応
じ医薬品に許容し得る溶解補助剤（たとえば有機溶
媒）、pH調節剤（たとえば酸、塩基、緩衝剤）、安定剤
（たとえばアスコルビン酸）、保存剤（たとえば安息香
酸ナトリウム）、等張剤（たとえば塩化ナトリウム）な
どや放射性金属元素（４）の原子価状態を調製するため
の還元剤や酸化剤が配合されてもよい。
放射性医薬品調整用キャリヤーの使用量は最終的に製
造される放射性医薬品の標識率が実用上支障のない程度
に高くなるような量であり、かつ薬剤学上許容され得る
範囲であることが必要である。放射性医薬品調整用キャ
リヤーを使用して放射性医薬品を調整するには、前記し
た添加物を含むことのある放射性医薬品調整用キャリヤ
ーと適宜の形態の放射性金属元素（４）を水性媒体中で
接触せしめればよい。通常は両者の内の少なくとも一方
を予め水溶液としたうえ、他方をそれに添加する。接触
させる放射性金属元素（４）の放射能は任意であるが、
核医学診断を実施する場合には、充分な情報が得られる
ような放射能であり、かつ被験者の放射線被曝を可能な
限り低くするような放射能の範囲であることが望まし
い。他方、治療を目的とする場合には、治療効果が充分
に得られるような放射能が必要であると共に、他の正常
臓器や組織への放射線被曝を可能な限り低くするような
放射能の範囲であることが望ましい。
造される放射性医薬品の標識率が実用上支障のない程度
に高くなるような量であり、かつ薬剤学上許容され得る
範囲であることが必要である。放射性医薬品調整用キャ
リヤーを使用して放射性医薬品を調整するには、前記し
た添加物を含むことのある放射性医薬品調整用キャリヤ
ーと適宜の形態の放射性金属元素（４）を水性媒体中で
接触せしめればよい。通常は両者の内の少なくとも一方
を予め水溶液としたうえ、他方をそれに添加する。接触
させる放射性金属元素（４）の放射能は任意であるが、
核医学診断を実施する場合には、充分な情報が得られる
ような放射能であり、かつ被験者の放射線被曝を可能な
限り低くするような放射能の範囲であることが望まし
い。他方、治療を目的とする場合には、治療効果が充分
に得られるような放射能が必要であると共に、他の正常
臓器や組織への放射線被曝を可能な限り低くするような
放射能の範囲であることが望ましい。
上記した放射性金属元素（４）としては、放射能を有
する金属元素であって、核医学的診断や治療に適した物
理的特性や化学的特性を有し、しかも２官能性配位子化
合物（２）の配位子構造により容易に捕捉されうるもの
が使用される。その具体例としては、診断の目的に供さ
れるものとしてガリウム−67、ガリウム−68、タリウム
−201、インジウム−111、テクネチウム−99m銅−62な
どが挙げられ、治療の目的に供されるものとしてイット
リウム−90、パラジウム−109、レニウム−186、金−19
8、ビスマス−212などが挙げられる。これらは通常、
塩、特に水溶性塩の形で使用され、水性媒体中において
生理活性物質の結合高分子化合物（Ｂ）と接触せしめて
その標識化を行う。ただし、放射性金属元素（４）が安
定なキレート錯体を形成しうる原子価状態にある場合に
は（たとえばガリウム−67、インジウム−111）、反応
系に他の試剤を存在せしめる必要はないが、安定なキレ
ート錯体を形成するために原子価状態を変化させる必要
がある場合には（たとえばテクネチウム−99m）、反応
系に還元剤または酸化剤を存在せしめる必要があろう。
還元剤の例としては、２価のスズ塩（たとえばハロゲン
化スズ、硫酸スズ、硝酸スズ、酢酸スズ、クエン酸ス
ズ）が挙げられる。酸化剤の具体例としては、過酸化水
素などがある。たとえば放射性金属元素（４）としてテ
クネチウム−99mを使用する場合、生理活性物質結合高
分子化合物（Ｂ）を水性溶媒中還元剤としての第一スズ
塩の存在下、パーテクネテートの形のテクネチム−99m
と処理することによってテクネチウム−99m標識高分子
化合物を調製することができる。上記調製に際し、各試
剤の混合順序について各別の制限はないが、通常、水性
媒質中で最初に第一スズ塩とパーテクネテートを混合す
ることは避けた方が望ましい。第一スズ塩はパーテクネ
テートを充分に還元出来る量で使用するのが好ましい。
する金属元素であって、核医学的診断や治療に適した物
理的特性や化学的特性を有し、しかも２官能性配位子化
合物（２）の配位子構造により容易に捕捉されうるもの
が使用される。その具体例としては、診断の目的に供さ
れるものとしてガリウム−67、ガリウム−68、タリウム
−201、インジウム−111、テクネチウム−99m銅−62な
どが挙げられ、治療の目的に供されるものとしてイット
リウム−90、パラジウム−109、レニウム−186、金−19
8、ビスマス−212などが挙げられる。これらは通常、
塩、特に水溶性塩の形で使用され、水性媒体中において
生理活性物質の結合高分子化合物（Ｂ）と接触せしめて
その標識化を行う。ただし、放射性金属元素（４）が安
定なキレート錯体を形成しうる原子価状態にある場合に
は（たとえばガリウム−67、インジウム−111）、反応
系に他の試剤を存在せしめる必要はないが、安定なキレ
ート錯体を形成するために原子価状態を変化させる必要
がある場合には（たとえばテクネチウム−99m）、反応
系に還元剤または酸化剤を存在せしめる必要があろう。
還元剤の例としては、２価のスズ塩（たとえばハロゲン
化スズ、硫酸スズ、硝酸スズ、酢酸スズ、クエン酸ス
ズ）が挙げられる。酸化剤の具体例としては、過酸化水
素などがある。たとえば放射性金属元素（４）としてテ
クネチウム−99mを使用する場合、生理活性物質結合高
分子化合物（Ｂ）を水性溶媒中還元剤としての第一スズ
塩の存在下、パーテクネテートの形のテクネチム−99m
と処理することによってテクネチウム−99m標識高分子
化合物を調製することができる。上記調製に際し、各試
剤の混合順序について各別の制限はないが、通常、水性
媒質中で最初に第一スズ塩とパーテクネテートを混合す
ることは避けた方が望ましい。第一スズ塩はパーテクネ
テートを充分に還元出来る量で使用するのが好ましい。
このようにして得られた放射性金属元素結合高分子化
合物（Ｃ）が放射性医薬品として有用であるためには、
診断または治療を可能とする充分な放射能量と放射能濃
度を有することが必要である。たとえば放射性金属元素
（４）としてテクネチウム−99mを使用した場合、投与
時に約0.5〜5.0ml当り0.1〜50mCiの放射能濃度を有する
ことが望ましい。また、このような放射性金属元素結合
高分子化合物（Ｃ）は調製後直ちに投与されてもよい
が、好ましくは調製後適当時間保存に耐えうる程度の安
定性を有することが望ましい。なおまた、放射性金属元
素結合高分子化合物（Ｃ）には必要に応じ溶解補助剤
（たとえば有機溶媒）、pH調節剤（たとえば酸、アルカ
リ、緩衝剤）、安定剤（たとえばアスコルビン酸）、保
存剤（たとえば安息香酸ナトリウム）、等張化剤（たと
えば塩化ナトリウム）などが配合されてもよい。
合物（Ｃ）が放射性医薬品として有用であるためには、
診断または治療を可能とする充分な放射能量と放射能濃
度を有することが必要である。たとえば放射性金属元素
（４）としてテクネチウム−99mを使用した場合、投与
時に約0.5〜5.0ml当り0.1〜50mCiの放射能濃度を有する
ことが望ましい。また、このような放射性金属元素結合
高分子化合物（Ｃ）は調製後直ちに投与されてもよい
が、好ましくは調製後適当時間保存に耐えうる程度の安
定性を有することが望ましい。なおまた、放射性金属元
素結合高分子化合物（Ｃ）には必要に応じ溶解補助剤
（たとえば有機溶媒）、pH調節剤（たとえば酸、アルカ
リ、緩衝剤）、安定剤（たとえばアスコルビン酸）、保
存剤（たとえば安息香酸ナトリウム）、等張化剤（たと
えば塩化ナトリウム）などが配合されてもよい。
本発明に従って放射性医薬品として有用な放射性金属
元素結合高分子化合物（Ｃ）を調製する場合の具体例を
ポリアミン化合物（Ｉ）としてポリリジン、２官能性配
位子化合物（２）としてジエチレントリアミン五酢酸サ
イクリック酸無水物（CADTPA）、生理活性物質（３）と
してヒト血清アルブミン（HSA）、放射性金属元素
（４）としてインジウム−111（111In）を使用する場合
につき説明すれば次の通りである。まず、ポリリジンと
CADTPAを結合させてポリリジン−ジエチレントリアミン
五酢酸（DTPA）結合体を調製し、この結合体とHSAをＮ
−（γ−マレイミドブチリルオキシ）サクシンイミド
（GMBS）を介して結合させてHSA−ポリリジン−DTPA結
合体を得る。この結合体と３価のインジウムイオンの形
で111Inを含む水溶液を接触させることにより、安定で
高化放射能の111In標識HSA−ポリリジン−DTPA結合体を
得る。
元素結合高分子化合物（Ｃ）を調製する場合の具体例を
ポリアミン化合物（Ｉ）としてポリリジン、２官能性配
位子化合物（２）としてジエチレントリアミン五酢酸サ
イクリック酸無水物（CADTPA）、生理活性物質（３）と
してヒト血清アルブミン（HSA）、放射性金属元素
（４）としてインジウム−111（111In）を使用する場合
につき説明すれば次の通りである。まず、ポリリジンと
CADTPAを結合させてポリリジン−ジエチレントリアミン
五酢酸（DTPA）結合体を調製し、この結合体とHSAをＮ
−（γ−マレイミドブチリルオキシ）サクシンイミド
（GMBS）を介して結合させてHSA−ポリリジン−DTPA結
合体を得る。この結合体と３価のインジウムイオンの形
で111Inを含む水溶液を接触させることにより、安定で
高化放射能の111In標識HSA−ポリリジン−DTPA結合体を
得る。
ここに得られた標識結合体の高速液体クロマトグラフ
ィー的挙動はHSAの挙動とほぼ同じである。また、この
標識結合体のラットにおける体内挙動は従来のヨード−
131標識HSAとほぼ同じである。従来法により得られた
111In標識HSA−CADTPA結合体の比放射能は約7mCi/mgHSA
であるのに対し、本発明により得られた111In標識HSA−
ポリリジン−DTPA結合体のそれは35mCi/mgHSA以上であ
る。
ィー的挙動はHSAの挙動とほぼ同じである。また、この
標識結合体のラットにおける体内挙動は従来のヨード−
131標識HSAとほぼ同じである。従来法により得られた
111In標識HSA−CADTPA結合体の比放射能は約7mCi/mgHSA
であるのに対し、本発明により得られた111In標識HSA−
ポリリジン−DTPA結合体のそれは35mCi/mgHSA以上であ
る。
本発明の放射性医薬品を人体に投与するには、通常、
経静脈的に行うが、該放射性医薬品中の生理活性物質
（３）部分が投与後その活性を発現するのに適していた
り、有利である限り、特にこれに限定されるものではな
く、その他の適宜な方法が採用されてよい。以上の点か
ら明らかなように、本発明にかかる放射性医薬品調製用
キャリヤーは、放射性金属イオンを含有する水溶液と接
触させるという極めて簡単な方法により、高比放射能の
放射性医薬品を提供することが出来る。しかも得られた
放射性医薬品はそれを構成する生理活性物質（３）部分
に由来する生理活性をそのまま実質的に保有する特徴を
有する。現在、放射性医薬品としては核医学診断を目的
とするものだけでなく、治療を目的とするものも知られ
ている。治療用放射性医薬品の基礎原理は、放射線によ
る疾患部の細胞や組織の破壊作用に基づくものであっ
て、その実用例としては甲状腺腫に用いるヨード−131
標識ヨー化ナトリウム、腹部、胸部などの体腔の内表面
の悪性腫瘍に用いる金−198コロイドなどがあり、半減
期の比較的短いペータ線放射核種が使われている。最
近、モノクローナル抗体を始めとして、種々の病巣に特
異的集積が期待できる生理活性物質が開発されるに従
い、これりをベータ線やアルファ線放出核種、あるいは
電子捕獲、核異性体転移を行う核種で標識した放射性医
薬品による癌治療の可能性が示唆されている。本発明の
放射性金属元素結合高分子化合物（Ｃ）は、このような
治療目的に合致したものであり、特に１分子当たりに多
数の放射性金属元素（４）を結合することができるの
で、高放射能および高比放射能による効果的な治療を施
し得る利点がある。以下に実施例を示し、本発明をさら
に具体的に説明する。
経静脈的に行うが、該放射性医薬品中の生理活性物質
（３）部分が投与後その活性を発現するのに適していた
り、有利である限り、特にこれに限定されるものではな
く、その他の適宜な方法が採用されてよい。以上の点か
ら明らかなように、本発明にかかる放射性医薬品調製用
キャリヤーは、放射性金属イオンを含有する水溶液と接
触させるという極めて簡単な方法により、高比放射能の
放射性医薬品を提供することが出来る。しかも得られた
放射性医薬品はそれを構成する生理活性物質（３）部分
に由来する生理活性をそのまま実質的に保有する特徴を
有する。現在、放射性医薬品としては核医学診断を目的
とするものだけでなく、治療を目的とするものも知られ
ている。治療用放射性医薬品の基礎原理は、放射線によ
る疾患部の細胞や組織の破壊作用に基づくものであっ
て、その実用例としては甲状腺腫に用いるヨード−131
標識ヨー化ナトリウム、腹部、胸部などの体腔の内表面
の悪性腫瘍に用いる金−198コロイドなどがあり、半減
期の比較的短いペータ線放射核種が使われている。最
近、モノクローナル抗体を始めとして、種々の病巣に特
異的集積が期待できる生理活性物質が開発されるに従
い、これりをベータ線やアルファ線放出核種、あるいは
電子捕獲、核異性体転移を行う核種で標識した放射性医
薬品による癌治療の可能性が示唆されている。本発明の
放射性金属元素結合高分子化合物（Ｃ）は、このような
治療目的に合致したものであり、特に１分子当たりに多
数の放射性金属元素（４）を結合することができるの
で、高放射能および高比放射能による効果的な治療を施
し得る利点がある。以下に実施例を示し、本発明をさら
に具体的に説明する。
実施例 以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明す
る。
る。
実施例１ ヒト血清アルブミン−ポリリジン−ジエチレントリアミ
ン五酢酸（HSA−Poly Lys−DTPA）結合体を含む組成物
の製造（１）：− 分子量約5.000のポリリジン塩酸塩200mgを取り、0.4M
リン酸緩衝液（pH＝8.0）1.0mlに溶解しマグネティック
スターラーで攪はんしながらジエチレントリアミン五酢
酸無水物148mgを加える。室温で一夜攪はんして反応さ
せた後、反応液0.05mlをとり、これに0.1Mクエン酸緩衝
液0.45ml、塩化インジウム（111In）0.25ml,（0.5mCi）
を加え、薄層クロマトグラフィー法（シリカゲル薄層
板，メタノール10％酢酸アンモニウム液3:1液）で分析
したポリリジン１分子に対して結合しているジエチレン
トリアミン五酢酸（DTPA）分子数を算出した。
ン五酢酸（HSA−Poly Lys−DTPA）結合体を含む組成物
の製造（１）：− 分子量約5.000のポリリジン塩酸塩200mgを取り、0.4M
リン酸緩衝液（pH＝8.0）1.0mlに溶解しマグネティック
スターラーで攪はんしながらジエチレントリアミン五酢
酸無水物148mgを加える。室温で一夜攪はんして反応さ
せた後、反応液0.05mlをとり、これに0.1Mクエン酸緩衝
液0.45ml、塩化インジウム（111In）0.25ml,（0.5mCi）
を加え、薄層クロマトグラフィー法（シリカゲル薄層
板，メタノール10％酢酸アンモニウム液3:1液）で分析
したポリリジン１分子に対して結合しているジエチレン
トリアミン五酢酸（DTPA）分子数を算出した。
未反応のDTPAのRf 0.5〜0.6 ポリリジンDTPA 原点 上記反応条件による結合率は5.4DTPA/ポリリジンであ
った。ここで得られたポリリジン−DTPA（Poly（Lys−D
TPA）5.4）1.5mlにＮ−（γ−マレイイミドブチルオキ
シ）サクシンイミド（GMBS）のジメチルスルフォキサイ
ド液（33.6mg/ml）0.075mlを加えマグネティックスター
ラーで攪はんしながら室温で15分間反応させる。次にこ
の反応中間体1.38mlをとりこれに90mg/mlヒト血清アル
ブミン酸緩衝液（pH＝7.5）0.5mlを加え、攪はんしなが
らさらに室温で一夜反応させる。反応液はカットオフ1
0,000の透析チューブに入れ、1M塩化ナトリウム液に対
して透析した後、生理食塩液で平衡化したセファデック
スＧ−75カラム（22×300mm）で未反応ポリマーを除去
し精製した。上記操作のうち結合率の測定以外は、すべ
て無菌的に行うほか使用する器具類は全て180℃４時間
加熱処理をし、パイロジエンバーンするか、注射用蒸留
水で洗浄してオートクレーブで滅菌して用いた。また緩
衝液は注射用蒸留水を用いて調整しメンブランフィルタ
ーを用いるろ過滅菌法により滅菌して用いた。カラムク
ロマトグラフィー用の樹脂は希アルカリ液で洗浄した後
注射用生理食塩液で脱アルカリ化した。ここで得られた
精製ヒト血清アルブミン−Poly（Lys−DTPA）5.4 1.1mg
/mlの0.45mlをとり、DTPA10-6mole/ml,0.2ml、0.1Mクエ
ン酸緩衝液（pH＝6.0）0.35ml,塩化インジウム（111I
n）2mCi/ml,0.5mlを加え、下記の条件の電気泳動法によ
り分析し、ヒト血清アルブミン１分子に結合しているポ
リマー分子数を算出した。
った。ここで得られたポリリジン−DTPA（Poly（Lys−D
TPA）5.4）1.5mlにＮ−（γ−マレイイミドブチルオキ
シ）サクシンイミド（GMBS）のジメチルスルフォキサイ
ド液（33.6mg/ml）0.075mlを加えマグネティックスター
ラーで攪はんしながら室温で15分間反応させる。次にこ
の反応中間体1.38mlをとりこれに90mg/mlヒト血清アル
ブミン酸緩衝液（pH＝7.5）0.5mlを加え、攪はんしなが
らさらに室温で一夜反応させる。反応液はカットオフ1
0,000の透析チューブに入れ、1M塩化ナトリウム液に対
して透析した後、生理食塩液で平衡化したセファデック
スＧ−75カラム（22×300mm）で未反応ポリマーを除去
し精製した。上記操作のうち結合率の測定以外は、すべ
て無菌的に行うほか使用する器具類は全て180℃４時間
加熱処理をし、パイロジエンバーンするか、注射用蒸留
水で洗浄してオートクレーブで滅菌して用いた。また緩
衝液は注射用蒸留水を用いて調整しメンブランフィルタ
ーを用いるろ過滅菌法により滅菌して用いた。カラムク
ロマトグラフィー用の樹脂は希アルカリ液で洗浄した後
注射用生理食塩液で脱アルカリ化した。ここで得られた
精製ヒト血清アルブミン−Poly（Lys−DTPA）5.4 1.1mg
/mlの0.45mlをとり、DTPA10-6mole/ml,0.2ml、0.1Mクエ
ン酸緩衝液（pH＝6.0）0.35ml,塩化インジウム（111I
n）2mCi/ml,0.5mlを加え、下記の条件の電気泳動法によ
り分析し、ヒト血清アルブミン１分子に結合しているポ
リマー分子数を算出した。
支持体：セルロースアセテート膜 泳動緩衝液:0.06Mベロナール緩衝液 pH＝8.6 泳動条件:1mA/cm 20分 上記反応条件による結合率は、約１分子Poly（Lys−D
TPA）5.4/ヒト血清アルブミンであった。ここで得たHSA
−Poly Lys−DTPAを0.1Mクエン酸緩衝液（pH＝6.0）で
希釈して1mg/mlの濃度にし、メンブランフィルターでろ
過しながら1mlずつ無菌バイアルに分注し、目的とする
組成物を得た。
TPA）5.4/ヒト血清アルブミンであった。ここで得たHSA
−Poly Lys−DTPAを0.1Mクエン酸緩衝液（pH＝6.0）で
希釈して1mg/mlの濃度にし、メンブランフィルターでろ
過しながら1mlずつ無菌バイアルに分注し、目的とする
組成物を得た。
実施例２ （HSA−Poly Lys−DTPA）−111In注射液の製造及び性質
（体内分布）：− 実施例１で得た組成物を含むバイアルに市販の塩化イ
ンジウム（111In）注射液2mCi/ml1.0mlを加え目的とす
る注射液を得た。以上の操作は、無菌的に行う。ここで
得られた注射液25μをとり、下記の条件の高速液体ク
ロマトグラフィー法で分析した所、２量体の存在率は１
％以下、未反応のポリマー,DTPAは検出限界以下であっ
た。また主成分の保持時間は約23分であり、別に得た検
量線から計算すると、その平均分子量は約70.000であっ
た。
（体内分布）：− 実施例１で得た組成物を含むバイアルに市販の塩化イ
ンジウム（111In）注射液2mCi/ml1.0mlを加え目的とす
る注射液を得た。以上の操作は、無菌的に行う。ここで
得られた注射液25μをとり、下記の条件の高速液体ク
ロマトグラフィー法で分析した所、２量体の存在率は１
％以下、未反応のポリマー,DTPAは検出限界以下であっ
た。また主成分の保持時間は約23分であり、別に得た検
量線から計算すると、その平均分子量は約70.000であっ
た。
カラム：東洋ソーダ製 TSK−2000SW カラム（0.75×60cm） 溶出液:0.1Mクエン酸緩衝液pH＝6.0 溶出速度:0.7ml/分 また標識体0.2mlをSD系雌ラットの尾静脈より投与
し、投与後１時間後における体内分布率を測定した。結
果を第１表に示す。対照としてヒト血清アルブミンに直
接DTPAを結合させたHSA−DTPA−111Inのデータを示し
た。結果から明らかなようにPoly（Lys−DTPA）5.4のHS
Aへの導入によってもタンパク質の変性は認められずほ
ぼ同様の分布の様相を示した。
し、投与後１時間後における体内分布率を測定した。結
果を第１表に示す。対照としてヒト血清アルブミンに直
接DTPAを結合させたHSA−DTPA−111Inのデータを示し
た。結果から明らかなようにPoly（Lys−DTPA）5.4のHS
Aへの導入によってもタンパク質の変性は認められずほ
ぼ同様の分布の様相を示した。
実施例３ ヒト血清アルブミン−ポリリジン−ジエチレントリアミ
ン五酢酸（HSA−Poly lys−DTPA）を含む組成物の製造
（２）：− 実施例１と同様の方法で得たHSA−Poly（Lys−DATA）
を0.9％生理食塩液で希釈し、タンパク量として2mg/ml
となるようにする。その液に塩化第１スズ（SnCl2）を1
mMになるように加え、メンブランフィルターでろ過しな
がら無菌バイアルに1.5mlずつ分注し目的とする組成物
を得た。以上の操作は全て無菌的に行った。
ン五酢酸（HSA−Poly lys−DTPA）を含む組成物の製造
（２）：− 実施例１と同様の方法で得たHSA−Poly（Lys−DATA）
を0.9％生理食塩液で希釈し、タンパク量として2mg/ml
となるようにする。その液に塩化第１スズ（SnCl2）を1
mMになるように加え、メンブランフィルターでろ過しな
がら無菌バイアルに1.5mlずつ分注し目的とする組成物
を得た。以上の操作は全て無菌的に行った。
実施例４ （HSA−Poly Lys−DTPA）−99mTc注射液の製造及び性
質：− 実施例３で得た組成を含むバイアルに20mCi/mlの市販
の過テクネチウム酸ナトリウム（99mTc）注射液を1ml加
え（HSA−Poly Lys−DTPA）−99mTc注射液を得た。ここ
で得られた標識体について実施例１で示した薄層クロマ
トグラフィー法及び電気泳動法で標識率を算出したとこ
ろいずれも90％以上の高い値が得られた。
質：− 実施例３で得た組成を含むバイアルに20mCi/mlの市販
の過テクネチウム酸ナトリウム（99mTc）注射液を1ml加
え（HSA−Poly Lys−DTPA）−99mTc注射液を得た。ここ
で得られた標識体について実施例１で示した薄層クロマ
トグラフィー法及び電気泳動法で標識率を算出したとこ
ろいずれも90％以上の高い値が得られた。
実施例５ 抗ミオシン抗体Fab−ポリリジ−ジエチレントリアミン
五酢酸（Fab−Poly Lys−DTPA）結合体を含む組成物の
製造（３）：− 実施例１で得られるPoly（Lys−DTPA）5.4,3mlをと
り、これに３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸Ｎ
−ヒドロキシサクシンイミドエステル（SPDP）のジエチ
ルスルフォキサイド液40mg/ml,0.12mlを加えマグネティ
クスターラーで攪拌しながら室温で35時間反応させる。
反応液にメルカプトエタノール0.013mlを加え、さらに
１時間反応させる。反応液はカットオフ3,500の透析チ
ューブに入れ0.04Mリン酸緩衝液−1mMEDTA液に対して透
析した後、さらに同一の緩衝液で平衡化したセファデッ
クスＧ−25カラム（22×300mm）で未反応SPDPを除去しP
oly（Lys−DTPA）−SHを得る。これとは別に抗ミオシン
抗体Fab10mgを0.4Mリン酸緩衝液pH＝7.0に溶解し、10mg
/ml液とし抗体溶液1mlに対してＮ−（γ−マレイイミド
ブチルオキシ）サクシンイミド（GMBS）4.2mg/ml−DMSO
溶液0.02mlを加え室温にて15分間攪拌して反応させる。
この反応液に前述調製のPoly−（Lys−DTPA）−SH,1.7
×10-6mole/ml,2.4mlを加え、室温で一夜攪はんして反
応させる。反応液はカットオフ10,000の透析チューブに
入れ1M塩化ナトリウム溶液、つづいて0.9％生理食塩液
に対して透析する。透析後、反応液は0.9％生理食塩液
で平衡化したセファデックスＧ−50カラム（22×300m
m）で未反応Poly（Lys−DTPA）−SHを除去し、抗体Fab
−Poly（Lys−DTPA）を精製し得る。上記操作はすべて
無菌的に行うほか、ここで用いる器具、試薬類は全て、
実施例１で示した方法で無菌パイロジエンフリー化（SP
F化）したものを用いた。ここで得られた抗体Fab−Poly
（Lys−DTPA）0.8mg/ml液0.3mlをとり、DTPA10-7mole/m
lクエン酸緩衝液（pH＝6.0）0.2ml及び塩化インジウム
（111In）注射液2mCi/ml、0.2mlを加え下記条件の電気
泳動法で分析し、抗体１分子に結合しているポリマー分
子数を算出した。
五酢酸（Fab−Poly Lys−DTPA）結合体を含む組成物の
製造（３）：− 実施例１で得られるPoly（Lys−DTPA）5.4,3mlをと
り、これに３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸Ｎ
−ヒドロキシサクシンイミドエステル（SPDP）のジエチ
ルスルフォキサイド液40mg/ml,0.12mlを加えマグネティ
クスターラーで攪拌しながら室温で35時間反応させる。
反応液にメルカプトエタノール0.013mlを加え、さらに
１時間反応させる。反応液はカットオフ3,500の透析チ
ューブに入れ0.04Mリン酸緩衝液−1mMEDTA液に対して透
析した後、さらに同一の緩衝液で平衡化したセファデッ
クスＧ−25カラム（22×300mm）で未反応SPDPを除去しP
oly（Lys−DTPA）−SHを得る。これとは別に抗ミオシン
抗体Fab10mgを0.4Mリン酸緩衝液pH＝7.0に溶解し、10mg
/ml液とし抗体溶液1mlに対してＮ−（γ−マレイイミド
ブチルオキシ）サクシンイミド（GMBS）4.2mg/ml−DMSO
溶液0.02mlを加え室温にて15分間攪拌して反応させる。
この反応液に前述調製のPoly−（Lys−DTPA）−SH,1.7
×10-6mole/ml,2.4mlを加え、室温で一夜攪はんして反
応させる。反応液はカットオフ10,000の透析チューブに
入れ1M塩化ナトリウム溶液、つづいて0.9％生理食塩液
に対して透析する。透析後、反応液は0.9％生理食塩液
で平衡化したセファデックスＧ−50カラム（22×300m
m）で未反応Poly（Lys−DTPA）−SHを除去し、抗体Fab
−Poly（Lys−DTPA）を精製し得る。上記操作はすべて
無菌的に行うほか、ここで用いる器具、試薬類は全て、
実施例１で示した方法で無菌パイロジエンフリー化（SP
F化）したものを用いた。ここで得られた抗体Fab−Poly
（Lys−DTPA）0.8mg/ml液0.3mlをとり、DTPA10-7mole/m
lクエン酸緩衝液（pH＝6.0）0.2ml及び塩化インジウム
（111In）注射液2mCi/ml、0.2mlを加え下記条件の電気
泳動法で分析し、抗体１分子に結合しているポリマー分
子数を算出した。
支持体：セルロースアセテート膜 泳動緩衝液:0.06Mベロナール緩衝液 pH＝8.6 泳動条件:1mA/cm、20分 上記反応条件の分析により得られた結合率は0.9分子P
oly（Lys−DTPA）5.4/抗体Fabであった。ここで得たFab
−Poly（Lys−DTPA）をタンパク量として1mg/mlになる
ように0.1Mクエン酸緩衝液pH＝6.0に希釈し、メンブラ
ンフィルターを通して無菌的に0.5mlずつ無菌バイアル
に充填し、目的とする組成物を得た。
oly（Lys−DTPA）5.4/抗体Fabであった。ここで得たFab
−Poly（Lys−DTPA）をタンパク量として1mg/mlになる
ように0.1Mクエン酸緩衝液pH＝6.0に希釈し、メンブラ
ンフィルターを通して無菌的に0.5mlずつ無菌バイアル
に充填し、目的とする組成物を得た。
実施例６ （Fab−Poly Lys−DTPA）−111In注射液の製造及び性
質：− 実施例５で得た組成物を含むバイアルに市販に塩化イ
ンジウム（111In）注射液（2mCi/ml）0.5mlを加えて目
的とする注射液を得た。以上の操作は無菌的に行った。
ここで得られた標識体25μをとり、下記の条件の高速
液体クロマトグラフィー法で分析したところ２量体の存
在率は10％以下、未反応のポリマーならびにDTPA分画に
は、放射能は検出されなかった。
質：− 実施例５で得た組成物を含むバイアルに市販に塩化イ
ンジウム（111In）注射液（2mCi/ml）0.5mlを加えて目
的とする注射液を得た。以上の操作は無菌的に行った。
ここで得られた標識体25μをとり、下記の条件の高速
液体クロマトグラフィー法で分析したところ２量体の存
在率は10％以下、未反応のポリマーならびにDTPA分画に
は、放射能は検出されなかった。
カラム：東洋ソーダ製 TSK−3000SW カラム（0.75×60cm） 溶出液:0.1Mクエン酸緩衝液pH＝6.0 溶出速度:0.75ml/分 また、主成分の保持時間は約23分であり、別に得た検
量線から計算すると、その分子量は60,000であった。こ
のような方法で調製した抗体Fab−Poly（Lys−DTPA）−
111Inにつき、心筋ミオシンを抗原とするラジオメトリ
ックアッセイ法で抗体活性を測定したところ108・M-1の
親和定数が得られた。以上の結果から明らかなようにPo
ly（Lys−DTPA）が抗体Fabに導入されても抗体の免疫活
性は失われなかった。
量線から計算すると、その分子量は60,000であった。こ
のような方法で調製した抗体Fab−Poly（Lys−DTPA）−
111Inにつき、心筋ミオシンを抗原とするラジオメトリ
ックアッセイ法で抗体活性を測定したところ108・M-1の
親和定数が得られた。以上の結果から明らかなようにPo
ly（Lys−DTPA）が抗体Fabに導入されても抗体の免疫活
性は失われなかった。
実施例７ 抗腫瘍抗体19−9Fab′−ポリリジン−ジエチレントリア
ミン五酢酸結合体（19−9Fab′−Poly Lys−DTPA）を含
む組成物の製造：− 実施例１で得られるPoly（Lys−DTPA）5.4,20mg/mlリ
ン酸緩衝液1.5mlに、Ｎ−（γ−マレイイミドブチルオ
キシ）サクシンイミド（GMBS）2.52mgを加え、室温で15
分間反応させる。この反応液1.2mlにつき、抗腫瘍抗体1
9−9Fab′18.7mgを含む、0.04Mリン酸緩衝液−1mMEDTA
液（pH＝6.0）3.5mlを加え、室温で18時間反応させた。
反応液は1M食塩液と0.9％生理食塩液に対して透析を行
い、さらに生理食塩液で平衡化しセファデックスＧ−75
カラムを用いて精製した。以上の操作は、すべて無菌的
に行うほか、使用する器具、試薬類は全て実施例１で示
した方法でSPF化して用いた。ここで得た（19−9Fab′
−Poly Lys−DTPA）を生理食塩液で希釈し0.5mg/ml（タ
ンパク量）になる様にし、無菌バイアルに分注し目的と
する組成物を得た。
ミン五酢酸結合体（19−9Fab′−Poly Lys−DTPA）を含
む組成物の製造：− 実施例１で得られるPoly（Lys−DTPA）5.4,20mg/mlリ
ン酸緩衝液1.5mlに、Ｎ−（γ−マレイイミドブチルオ
キシ）サクシンイミド（GMBS）2.52mgを加え、室温で15
分間反応させる。この反応液1.2mlにつき、抗腫瘍抗体1
9−9Fab′18.7mgを含む、0.04Mリン酸緩衝液−1mMEDTA
液（pH＝6.0）3.5mlを加え、室温で18時間反応させた。
反応液は1M食塩液と0.9％生理食塩液に対して透析を行
い、さらに生理食塩液で平衡化しセファデックスＧ−75
カラムを用いて精製した。以上の操作は、すべて無菌的
に行うほか、使用する器具、試薬類は全て実施例１で示
した方法でSPF化して用いた。ここで得た（19−9Fab′
−Poly Lys−DTPA）を生理食塩液で希釈し0.5mg/ml（タ
ンパク量）になる様にし、無菌バイアルに分注し目的と
する組成物を得た。
実施例８ （19−9Fab′−Poly Lys−DTPA）−111In注射液の製造
及び性質：− 実施例７で得た組成物を含むバイアルに市販の塩化イ
ンジウム（111In）注射液（2mCi/ml）1mlを無菌的に加
える事により注射液を得た。このような方法で標識した
抗体につき、19−９抗原を固定したビーズを用いるイミ
ノメトリックアッセイで免疫学的活性を測定したとこ
ろ、３×108M-1の親和定数（Ka）が得られた。ちなみに
19−9Fab′に直接２官能基配位子であるジエチレントリ
アミン五酢酸を直接結合させたFab′−DTPAのKa値も約
３×108M-1であった。
及び性質：− 実施例７で得た組成物を含むバイアルに市販の塩化イ
ンジウム（111In）注射液（2mCi/ml）1mlを無菌的に加
える事により注射液を得た。このような方法で標識した
抗体につき、19−９抗原を固定したビーズを用いるイミ
ノメトリックアッセイで免疫学的活性を測定したとこ
ろ、３×108M-1の親和定数（Ka）が得られた。ちなみに
19−9Fab′に直接２官能基配位子であるジエチレントリ
アミン五酢酸を直接結合させたFab′−DTPAのKa値も約
３×108M-1であった。
実施例９ ポリエチレンイミン−ジエチレントリアミン五酢酸（PE
I−DTPA）結合体の製造：− 平均分子量約70,000の側鎖を持つポリエチレンイミン
（PEI）10％水溶液を0.2Mリン酸緩衝液（ph7.8）で希釈
し、0.1％水溶液を調製する。この液にモル量で10倍量
のジエチレントリアミン五酢酸サイクリック酸無水物を
加え、室温にて一夜攪拌した。次にPEI1分子当たりに結
合しているDTPAの分子数を測定するために反応液200μ
をとり、これに0.1Mクエン酸緩衝液（pH＝6.0）100μ
を加えて混合し、2mCi/mlの塩化インジウム（111In）
水溶液100μを加えて標識した。標識１時間後に下記
の薄層クロマトグラフィー法によりPEI−DTPA−111In
（原点付近）と遊離の111In−DTPA（Rf値0.5〜0.7）と
を分離し、それぞれの放射能量を計測し、結合率を計算
した。
I−DTPA）結合体の製造：− 平均分子量約70,000の側鎖を持つポリエチレンイミン
（PEI）10％水溶液を0.2Mリン酸緩衝液（ph7.8）で希釈
し、0.1％水溶液を調製する。この液にモル量で10倍量
のジエチレントリアミン五酢酸サイクリック酸無水物を
加え、室温にて一夜攪拌した。次にPEI1分子当たりに結
合しているDTPAの分子数を測定するために反応液200μ
をとり、これに0.1Mクエン酸緩衝液（pH＝6.0）100μ
を加えて混合し、2mCi/mlの塩化インジウム（111In）
水溶液100μを加えて標識した。標識１時間後に下記
の薄層クロマトグラフィー法によりPEI−DTPA−111In
（原点付近）と遊離の111In−DTPA（Rf値0.5〜0.7）と
を分離し、それぞれの放射能量を計測し、結合率を計算
した。
薄層板：シリカゲルＧ薄層板（メルク社製） 展開溶媒：メタノール/10％酢酸ナトリウム液（1/1） 展開時間：約１時間 この結果、上記反応性高分子化合物中においてPEI1分
子当たりDTPA9個が結合していることが確認された。
子当たりDTPA9個が結合していることが確認された。
ポリエチレンイミン−ジエチレントリアミン五酢酸（PE
I−DTPA）結合体の平均分子量の測定：− 実施例９で得られたPEI−DTPAにつき、下記の条件の
高速液体クロマトグラフィーを行い、平均分子量を測定
した。
I−DTPA）結合体の平均分子量の測定：− 実施例９で得られたPEI−DTPAにつき、下記の条件の
高速液体クロマトグラフィーを行い、平均分子量を測定
した。
カラム:TSK−3000SW 溶媒:0.1Mクエン酸緩衝液pH＝6.0 圧力:380psi 流速:0.75ml/min 吸光波長:280nm この系でのPEI−DTPAの保持時間は約24分、遊離のDTP
Aの保持時間は約35分であった。分子量既知の標準タン
パク質を用いて得られた標準曲線より上記PEI−DTPAの
平均分子量は約100,000と計算された。
Aの保持時間は約35分であった。分子量既知の標準タン
パク質を用いて得られた標準曲線より上記PEI−DTPAの
平均分子量は約100,000と計算された。
発明の効果 上記したところから明らかなように、本発明の高分子
化合物、すなわち反応性高分子化合物（Ａ）、生理活性
物質結合高分子化合物（Ｂ）および放射性金属元素結合
高分子化合物（Ｃ）は、いずれも新規物質であり、反応
性高分子化合物（Ａ）および生理活性物質結合高分子化
合物（Ｂ）の化学構造上の特徴に鑑み、１分子当り比較
的多数の放射性金属元素を含有する、放射性医薬品とし
て有用な放射性金属元素結合高分子化合物（Ｃ）を提供
することが出来る。
化合物、すなわち反応性高分子化合物（Ａ）、生理活性
物質結合高分子化合物（Ｂ）および放射性金属元素結合
高分子化合物（Ｃ）は、いずれも新規物質であり、反応
性高分子化合物（Ａ）および生理活性物質結合高分子化
合物（Ｂ）の化学構造上の特徴に鑑み、１分子当り比較
的多数の放射性金属元素を含有する、放射性医薬品とし
て有用な放射性金属元素結合高分子化合物（Ｃ）を提供
することが出来る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−55077（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−31930（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−44560（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−143325（ＪＰ，Ａ) 特公 昭60−47287（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭60−43360（ＪＰ，Ｂ２)
Claims (1)
- 【請求項１】分子量約500〜1,000,000のポリリジンおよ
び分子量約500〜500,000のポリイミンから選択された分
子中に少なくとも３個のアミノ基を有するポリアミン化
合物（１）と、カルボキシル基またはそれから誘導され
た反応性基を有する２官能性配位子化合物（２）とが、
前者１分子当り後者少なくとも２分子の割合において、
前者のアミノ基と後者のカルボキシル基またはそれから
誘導された反応性基との間で形成されるアミド結合（−
CONH−）を介して結合して成る、少なくとも１個の遊離
アミノ基を有する反応性高分子化合物（Ａ）。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000529700A CA1266344A (en) | 1986-02-14 | 1987-02-13 | High molecular compounds having amino groups, and their utilization |
| AU68782/87A AU593611B2 (en) | 1986-02-14 | 1987-02-13 | High molecular compounds having amino groups, and their utilization |
| DK198700756A DK172629B1 (da) | 1986-02-14 | 1987-02-13 | Reaktive højmolekylære forbindelser med mindst én fri aminogruppe, højmolekylære forbindelser kombineret med et fysiologisk |
| EP87102123A EP0233619B1 (en) | 1986-02-14 | 1987-02-14 | High molecular compounds having amino groups, and their utilization |
| AT87102123T ATE83933T1 (de) | 1986-02-14 | 1987-02-14 | Aminogruppen enthaltende hochmolekulare verbindungen und deren verwendung. |
| DE8787102123T DE3783242T2 (de) | 1986-02-14 | 1987-02-14 | Aminogruppen enthaltende hochmolekulare verbindungen und deren verwendung. |
| ES87102123T ES2053456T3 (es) | 1986-02-14 | 1987-02-14 | Un procedimiento para preparar un compuesto reactivo de alto peso molecular. |
| KR1019870001240A KR950009198B1 (ko) | 1986-02-14 | 1987-02-14 | 아미노기와 2관능성 배위자를 갖는 반응성 고분자 화합물과 그의 이용 |
| US07/015,633 US4855353A (en) | 1986-02-14 | 1987-02-17 | High molecular compounds having amino groups, and their utilization |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3162286 | 1986-02-14 | ||
| JP61-31622 | 1986-02-14 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8041057A Division JP2677544B2 (ja) | 1986-02-14 | 1996-02-28 | 放射性金属元素結合高分子化合物および当該化合物を含む放射性医薬品 |
| JP8041032A Division JP2677543B2 (ja) | 1986-02-14 | 1996-02-28 | 生理活性物質結合高分子化合物および当該化合物を含む放射性医薬品調製用キャリアー |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62275128A JPS62275128A (ja) | 1987-11-30 |
| JP2548711B2 true JP2548711B2 (ja) | 1996-10-30 |
Family
ID=12336315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61315089A Expired - Fee Related JP2548711B2 (ja) | 1986-02-14 | 1986-12-31 | アミノ基と２官能性配位子を有する反応性高分子化合物とその利用 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2548711B2 (ja) |
| KR (1) | KR950009198B1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5336923A (en) * | 1992-12-31 | 1994-08-09 | Honeywell, Inc. | Varactor diode having a stepped capacitance-voltage profile |
| JP2011523669A (ja) * | 2008-05-07 | 2011-08-18 | メディバス エルエルシー | 生分解性金属キレート化ポリマーおよびワクチン |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2742507A1 (de) * | 1976-09-28 | 1978-03-30 | Alain De Prof Dr Weck | Polypeptidderivate und verfahren zu deren herstellung |
| JPS5731930A (en) * | 1980-08-04 | 1982-02-20 | Teijin Ltd | Production of cytotoxic substance-bound reactive polymer |
| JPS57143325A (en) * | 1981-03-03 | 1982-09-04 | Teijin Ltd | Polymer linked to cellular toxic substance and its preparation |
| JPS6043360A (ja) * | 1983-08-18 | 1985-03-07 | Otsuka Chem Co Ltd | そぼろあんのレトルトパウチ食品 |
| JPS6047287A (ja) * | 1983-08-24 | 1985-03-14 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 磁気記録再生装置 |
| JPS6055077A (ja) * | 1983-09-05 | 1985-03-29 | Tdk Corp | 高分子液晶材料 |
-
1986
- 1986-12-31 JP JP61315089A patent/JP2548711B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-02-14 KR KR1019870001240A patent/KR950009198B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR870007946A (ko) | 1987-09-23 |
| JPS62275128A (ja) | 1987-11-30 |
| KR950009198B1 (ko) | 1995-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4855353A (en) | High molecular compounds having amino groups, and their utilization | |
| KR860000843B1 (ko) | 방사성 진단제 및 그를 위한 비 방사성 담체의 제조방법 | |
| US4636380A (en) | Novel physiologic chemical method of labeling protein substances with the radionuclides of indium | |
| JP2792871B2 (ja) | 金属イオンの除去方法およびそれに用いる溶液 | |
| JPS641449B2 (ja) | ||
| JPH0233692B2 (ja) | ||
| CA2066031C (en) | Methods for reducing non-target retention of immunoconjugates and metabolites thereof | |
| JP2548711B2 (ja) | アミノ基と２官能性配位子を有する反応性高分子化合物とその利用 | |
| JP2677543B2 (ja) | 生理活性物質結合高分子化合物および当該化合物を含む放射性医薬品調製用キャリアー | |
| JP2677544B2 (ja) | 放射性金属元素結合高分子化合物および当該化合物を含む放射性医薬品 | |
| JP2564459B2 (ja) | 放射性医薬品調製用キャリヤー | |
| CA2066779A1 (en) | Stable therapeutic radionuclide compositions and methods for preparation thereof | |
| JPH0414084B2 (ja) | ||
| JPH01176000A (ja) | 放射性医薬品とその調製用高分子化合物 | |
| CA1258851A (en) | Chemical product useful as a non-radioactive carrier | |
| JPH0759524B2 (ja) | 放射性医薬品とその調製用高分子化合物 | |
| JPH0615478B2 (ja) | 放射性医薬品とその調製用高分子化合物 | |
| JPS59106425A (ja) | 高分子化合物含有放射性診断剤 | |
| CA2046621A1 (en) | Immunological use of microwaves |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |