JPH0233692B2 - - Google Patents
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Description
（産業上の利用分野）
本発明は安定で高標識率かつ高比放射能の放射
性金属標識つき放射性診断剤、ならびに該放射性
診断剤の製造に有用な組成物に関する。 （従来の技術） 現在、非侵襲的核医学診断のために種々の放射
性標識化合物が開発され、放射性診断剤として臨
床上その有用性が高く認められている。一般に、
放射性標識化合物は、生体内への導入後、特定臓
器や特定疾患部位に特異的な集積性を示したり、
生体内における生理的な諸状態に対応した特異的
な動態をとることが要求される。 標識化合物に使用される放射性金属として、従
来、共有結合によるヨード―131のほかに、配位
結合等による放射性金属も繁用されきた。例え
ば、テクネチウム―99m、ガリウム―67、インジ
ウム―111等であるが、これらの放射性金属は核
医学的診断により適した物性を示す。また、標識
化合物の構成成分である器官または組識特異性担
体としてヒト血清アルブミン、ブレオイシン、フ
イブリノーゲン等の生理活性化合物を用い、これ
らに、ガリウム―67などの放射性金属を、直接導
入しようとする試みがなされている。 しかし、これら標識されるべき生理活性化合物
のキレート形成性は必ずしも大きくなく、また調
製された標識化合物の体内投与後の安定性が低
く、さらに放射能の体内挙動とその生理活性化物
の挙動が一致しない等、核医学診断を目的とする
用途において、満足すべきものではない。 本明細書において用いられる「生理活性化合
物」なる語は、特定臓器または特定疾患部位に特
異的な集積性を示したり生体内における生理的な
諸状態に対応した特異的な動態をとるようなもの
であつて、その体内挙動を追跡することにより、
各種の診断に有用な情報を提供しうる化合物であ
る。このような生理活性化合物に、優れた物性を
有する放射性金属を安定に、しかも該化合物の生
理活性をそこなうことなく導入することができれ
ば、核医学診断において、極めて有用な用途が期
待されていたが、近年、、２官能配位子化合物を
用いる方法が提案された。 すなわち、かかる方法は、２官能配位子化合物
の各種金属に対する強いキレート形成能と、かか
る配位子化合物の末端基（アミノ基およびカルボ
キシル基）の生理活性化合物に対する反応性を利
用し、該放射性金属と該生理活性化合物を、この
配位子化合物を介して結合させることからなるも
ので、該配位子化合物としてジエチレントリアミ
ン五酢酸（DTPA）、エチレンジアミン三酢酸
（EDTA）、３―オキソブチラールビス（Ｎ―メ
チルチオセミカルバゾン）カルボン酸、デフエロ
キサミン、３―アミノメチレン―２，４―ペンタ
ンジオンビス（チオセミカルバゾン）誘導体およ
び１―（ｐ―アミノアルキル）フエニルプロパン
―１，２―ジオン―ビス（Ｎ―メチルチオセミカ
ルバゾン）誘導体等が報告されている（G.E.
Krejcarek，Biochemical ＆ Biophysical
Research Communiation 77 2.581―585
1977；C.S.．Leung，Int.J.Appl.Radiation
＆ Isotope 29 687―692 1978、特開昭56−
34634、特開昭56−125317、特開昭57−102820、
特願昭57−157372参照）。これらの方法によれば、
まず２官能配位子化合物と生理活性化合物を結合
させて器官または組織特異性担体を調製し、この
担体に対し放射性金属を結合させている。得られ
た標識化合物は、安定でしかも生理活性化合物の
活性を保持したものであり、核医学診断における
放射性診断剤として非常に興味のあるる薬剤であ
る。 （発明が解決しようとする課題） ところが、かかる方法に使用される市販の放射
性金属は、しばしば種々の非放射性金属イオンを
不純物として多量に含んでいるのである。例え
ば、サイクロトロンにより製造されるガリウム―
67含有溶液やインジウム―111含有溶液は、数
ppmオーダーの第２鉄イオン、第２銅イオンなど
を含み、またかかる放射性金属の分離精製用に通
常使用される市販の無機酸には、ppmのオーダー
の第２鉄イオンが含まれている。他方、標識され
る放射性金属は、臨床的には通常1mCiで使用さ
れるが、かかる放射能を得るには数ngオーダー
で足り、前述の非放射性不純物金属の約千分の１
しか存在しない。 このように、多量の不純物金属イオンを含んで
いる放射性金属溶液は、２官能配位子化合物に対
するキレート結合反応において、該放射性金属と
該非放射性金属が競合的に反応し、これにより該
放射性金属の配位子化合物への結合を低下させ、
したがつて、得られる標識化合物は、その標識率
が低下し、実用上問題になつていたのである。標
識率向上の１つの解決法として、放射性金属と結
合される２官能配位子化合物の量を不純物の量よ
りも大過剰用いることが考えられる。しかし、こ
の方法は、必然的に該配位子化合物に結合されて
いる生理活性化合物の量をも増大させることにな
り、その毒性や抗原性（一般に高分子量の生理活
性化合物の場合）などが問題となつて、、不適当
である。 また、別法として生理活性化合物１分子あたり
に導入している２官能配位子化合物の配位子の数
の方法は該生理活性化合物の生理活性を損なう場
合が多く、これもまた好ましくない。 （課題を解決するための手段） 本発明者らは、以上の問題点を解決すべく種々
の観点から検討を加えたところ、２官能配位子化
合物と生理活性化合物を結合させてなるような器
官または組織特異性担体と、非放射性不純物含
有・放射性金属から従来からなるの放射性診断剤
に、アスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビ
ン酸類化合物を導入すると、得られる放射性診断
剤が、高標識率かつ高比放射能となることを見い
出し、この知見に基づき本発明を完成するに至つ
たのである。 本発明の放射性診断剤は、放射性金属塩溶液が
非放射性不純物金属イオンを含んでいる場合でも
標識率が高く、したがつて、ヒトへの器官または
組織特異性担体の投与量を非常に少なくすること
が可能である。 （発明の作用） 本発明のアスコルビン酸類化合物は、目的とす
る放射性金属イオンに対してではなく第２鉄イオ
ンなどの不純物金属イオンに対し、これを選択的
に還元し、該不純物金属の器官または組織特異性
担体へのキレート結合能を低下または消滅せしめ
るものと考えられる。 （発明の詳説） 本発明の放射性金属標識つき放射性診断剤は、
器官または組織特異性担体と、放射性金属と、ア
スコルビン酸類化合物からなる。 本発明の今一つの態様は、上記放射性診断剤製
造用の組成物である。これは、アスコルビン酸類
化合物と器官または組成物特異性担体からなる
か、またはアスコルビン酸類化合物と放射性金属
からなる。 本発明に使用される放射性金属は、通常、核医
学診断分野で使用されうる放射性金属であり、例
えば、ガリウム―67、ガリウム―68、インジウム
―111、タリウム―201およびコバルト―55等が挙
げられ、通常、非放射性不純物金属イオンとして
第２鉄イオンが第２銅イオンなどを含有する溶液
形や粉末形で入手することができる。 本明細書において用いられる「アスコルビン酸
類化合物」なる語は、アスコルビン酸、エリトル
ビン酸、薬剤学上許容し得るそれらの塩またはエ
ステルおよびそれらの混合物からなる群から選ば
れる物質を意味する。アスコルビン酸、エリトル
ビン酸は市販されているものであり、容易に入手
することができる。また、アスコルビン酸および
エリトルビン酸の塩またはエステルも本発明に使
用でき、通常の中和およびエステル化によつて製
造することができる。例えば、塩としては、アル
カリ金属、アルカリ土類金属、重金属およびアン
モニウムの塩が挙げられる。また、エステルとし
ては、アスコルビン酸およびエリトルビン酸のメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
のエステルのような低級アルキルエステル等が挙
げられる。本発明のアスコルビン酸類化合物は、
薬剤学上許容されるものであることは言うまでも
ないが、これらがビタミンＣおよびその光学異性
体であることから、毒性は非常に低い。また該塩
およびエステルは、放射性金属溶液に容易に溶解
することが好ましい。 アスコルビン酸類化合物の添加量は、放射性金
属塩溶液中に含有されている不純物金属イオンの
含有量に見合つた量であればよく、かつ得られる
放射性診断剤の比放射能および標識率が診断目的
上充分に高くなるような量であればよい。ただ
し、アスコルビン酸類化合物の毒性が発現しない
量に押えることは言うまでもない。 本発明における器官または組織特異性担体は、
好ましくは、２官能配位子化合物と生理活性化合
物を結合させてなる担体であるが、放射性金属塩
含有溶液中の第２鉄イオン、第２銅イオンなどの
不純物に対しキレート結合能を有するものであれ
ばいずれでもよい。本発明に使用しうる器官また
は組織特異性担体の例は、ジエチレントリアミン
五酢酸、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジア
ミン二酢酸、プロピレンジアミン二酢酸、クエン
酸およびブレオマイシン等のキレート形成性化合
物、ならびに２官能配位子化合物、例えばジエチ
レントリアミン五酢酸（DTPA）、エチレンジア
ミン三酢酸（EDTA）、３―オキソブチラールビ
ス（Ｎ―メチルチオセミカルバゾン）カルボン
酸、デフエロキサミン、３―アミノメチレン―
２，４―ペンタンジオンビス（チオセミカルバゾ
ン）誘導体、１―（ｐ―アミノアルキル）フエニ
ルプロパン―１，２―ジオン―ビス（Ｎ―メチル
チオセミカルバゾン）誘導体等と生理活性化合物
を結合させてなる担体である。 本発明の放射性診断剤は、器官または組織特異
性担体含有・組成物と、放射性金属塩含有溶液を
接触させることで得られる。別法として、まず、
アスコルビン酸類化合物を、放射性金属塩含有溶
液に溶解させて放射性金属含有・組成物を製造
し、これを器官または組織特異性担体と接触させ
ることによつても同様に本発明の放射性診断剤を
得ることができる。 本発明の実施において、放射性断剤の剤形は任
意のものとできるが、好ましくは溶液形である。
また、放射性診断剤製造用の組成物は、凍結乾燥
組成物または単純な粉末混合物でもよく、更に
は、水溶液の形でもよい。またPH調整のための
酸、塩基、塩化ナトリウムのような等張化剤、ベ
ンジルアルコールのような保存剤を添加すること
も本発明の実施をなんら妨げるものではない。 以上、比較的高分子である生理活性化合物につ
いて説明したが、より低分子のキレート化合物や
比較的毒性の高いキレート化合物においても、本
発明に従えば、放射性金属中の不純物による標識
率の低下を防ぎつつ比放射能の高い標識化合物を
得ることができる。したがつて本発明によれば、
被検者へのこれらのキレート化合物の投与量を少
なくすることができ、毒性学的見地からみて本発
明が極めて有用であることを示すものである。 （実施例） つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、これらに限定されるものではない。 実施例 １ 放射性診断剤製造用・組成物の製造 器官または組織特異性担体：デフエロキサミン―
ヒトフイブリノーゲン アスコルビン酸類化合物：アスコルビン酸ナトリ
ウム (a) デフエロキサミン（以下、DFOと略す。）26
mgを0.01Mリン酸緩衝液―0.15M食塩水混合溶
液（以下、PBSと略す。）５mlに溶解した。こ
のDFO溶液に等モル量のグルタルアルデヒド
（25％水溶液）を加え、約10分間室温で攪拌し
た。この溶液をＡ液とする。 別に、ヒトフイブリノーゲン500mgをPBS40
mlに溶解した。この溶液をＢ液とする。０〜４
℃でＡ液をＢ液に加え、同じ温度で約１時間攪
拌反応させた。さらに上記反応溶液に、水素化
ホウ素ナトリウム10mgを加え、約１時間、０〜
４℃で攪拌しながら還元を行つた。 反応終了後、反応溶液をセフアデツクスＧ―
50（4.4φ＞50cm、溶出剤：PBS）にかけて未反
応試薬等を脱塩的に除き、ヒトフイブリノーゲ
ン―DFO還元縮合体（器官または組織特異性
担体）を得た。 (b) このヒトフイブリノーゲン―DFO還元縮合
体溶液をヒトフイブリノーゲン濃度として5.0
mg／mlになるように調整後、さらにＬ―アスコ
ルビン酸ナトリウム濃度30mM、50mMおよび
100mMの３種の溶液を調製した。本発明の放
射性処理剤製造用の組成物および対照（該濃度
０）をバイアルに１mlずつ充填した。以上の操
作はすべて無菌的に行つた。 実施例 ２ Ga―67標識つき放射性診断剤の製造 実施例１で製造した本発明の組成物および対照
に塩化ガリウムの形でガリウム―67を含む放射性
金属塩溶液１ml（0.5mCi）を加えて、目的とす
るガリウム―67標識つき放射性診断剤、および対
照を製造した。得られたガリウム―67標識つき放
射性診断剤および対照は、ごく薄い淡黄色の透明
な溶液であり、PHは約7.4である。 実施例 ３ 放射性診断剤の標識率に対するアスコルビン酸
ナトリウム濃度の影響 実施例２で製造したガリウム―67標識つき放射
性診断剤を、ベロナール緩衝液（PH8.6）を展開
液としセルロースアセテートを泳動膜とする電気
泳動（1.7mA／cm、15分）に付した後、ラジオク
ロマトスキヤナーで走査し、ガリウム―67標識つ
き放射性診断剤中に含まれるＬ―アスコルビン酸
ナトリウム濃度の違いによる標識率の変化を調べ
た。 結果を第１表に示す。
性金属標識つき放射性診断剤、ならびに該放射性
診断剤の製造に有用な組成物に関する。 （従来の技術） 現在、非侵襲的核医学診断のために種々の放射
性標識化合物が開発され、放射性診断剤として臨
床上その有用性が高く認められている。一般に、
放射性標識化合物は、生体内への導入後、特定臓
器や特定疾患部位に特異的な集積性を示したり、
生体内における生理的な諸状態に対応した特異的
な動態をとることが要求される。 標識化合物に使用される放射性金属として、従
来、共有結合によるヨード―131のほかに、配位
結合等による放射性金属も繁用されきた。例え
ば、テクネチウム―99m、ガリウム―67、インジ
ウム―111等であるが、これらの放射性金属は核
医学的診断により適した物性を示す。また、標識
化合物の構成成分である器官または組識特異性担
体としてヒト血清アルブミン、ブレオイシン、フ
イブリノーゲン等の生理活性化合物を用い、これ
らに、ガリウム―67などの放射性金属を、直接導
入しようとする試みがなされている。 しかし、これら標識されるべき生理活性化合物
のキレート形成性は必ずしも大きくなく、また調
製された標識化合物の体内投与後の安定性が低
く、さらに放射能の体内挙動とその生理活性化物
の挙動が一致しない等、核医学診断を目的とする
用途において、満足すべきものではない。 本明細書において用いられる「生理活性化合
物」なる語は、特定臓器または特定疾患部位に特
異的な集積性を示したり生体内における生理的な
諸状態に対応した特異的な動態をとるようなもの
であつて、その体内挙動を追跡することにより、
各種の診断に有用な情報を提供しうる化合物であ
る。このような生理活性化合物に、優れた物性を
有する放射性金属を安定に、しかも該化合物の生
理活性をそこなうことなく導入することができれ
ば、核医学診断において、極めて有用な用途が期
待されていたが、近年、、２官能配位子化合物を
用いる方法が提案された。 すなわち、かかる方法は、２官能配位子化合物
の各種金属に対する強いキレート形成能と、かか
る配位子化合物の末端基（アミノ基およびカルボ
キシル基）の生理活性化合物に対する反応性を利
用し、該放射性金属と該生理活性化合物を、この
配位子化合物を介して結合させることからなるも
ので、該配位子化合物としてジエチレントリアミ
ン五酢酸（DTPA）、エチレンジアミン三酢酸
（EDTA）、３―オキソブチラールビス（Ｎ―メ
チルチオセミカルバゾン）カルボン酸、デフエロ
キサミン、３―アミノメチレン―２，４―ペンタ
ンジオンビス（チオセミカルバゾン）誘導体およ
び１―（ｐ―アミノアルキル）フエニルプロパン
―１，２―ジオン―ビス（Ｎ―メチルチオセミカ
ルバゾン）誘導体等が報告されている（G.E.
Krejcarek，Biochemical ＆ Biophysical
Research Communiation 77 2.581―585
1977；C.S.．Leung，Int.J.Appl.Radiation
＆ Isotope 29 687―692 1978、特開昭56−
34634、特開昭56−125317、特開昭57−102820、
特願昭57−157372参照）。これらの方法によれば、
まず２官能配位子化合物と生理活性化合物を結合
させて器官または組織特異性担体を調製し、この
担体に対し放射性金属を結合させている。得られ
た標識化合物は、安定でしかも生理活性化合物の
活性を保持したものであり、核医学診断における
放射性診断剤として非常に興味のあるる薬剤であ
る。 （発明が解決しようとする課題） ところが、かかる方法に使用される市販の放射
性金属は、しばしば種々の非放射性金属イオンを
不純物として多量に含んでいるのである。例え
ば、サイクロトロンにより製造されるガリウム―
67含有溶液やインジウム―111含有溶液は、数
ppmオーダーの第２鉄イオン、第２銅イオンなど
を含み、またかかる放射性金属の分離精製用に通
常使用される市販の無機酸には、ppmのオーダー
の第２鉄イオンが含まれている。他方、標識され
る放射性金属は、臨床的には通常1mCiで使用さ
れるが、かかる放射能を得るには数ngオーダー
で足り、前述の非放射性不純物金属の約千分の１
しか存在しない。 このように、多量の不純物金属イオンを含んで
いる放射性金属溶液は、２官能配位子化合物に対
するキレート結合反応において、該放射性金属と
該非放射性金属が競合的に反応し、これにより該
放射性金属の配位子化合物への結合を低下させ、
したがつて、得られる標識化合物は、その標識率
が低下し、実用上問題になつていたのである。標
識率向上の１つの解決法として、放射性金属と結
合される２官能配位子化合物の量を不純物の量よ
りも大過剰用いることが考えられる。しかし、こ
の方法は、必然的に該配位子化合物に結合されて
いる生理活性化合物の量をも増大させることにな
り、その毒性や抗原性（一般に高分子量の生理活
性化合物の場合）などが問題となつて、、不適当
である。 また、別法として生理活性化合物１分子あたり
に導入している２官能配位子化合物の配位子の数
の方法は該生理活性化合物の生理活性を損なう場
合が多く、これもまた好ましくない。 （課題を解決するための手段） 本発明者らは、以上の問題点を解決すべく種々
の観点から検討を加えたところ、２官能配位子化
合物と生理活性化合物を結合させてなるような器
官または組織特異性担体と、非放射性不純物含
有・放射性金属から従来からなるの放射性診断剤
に、アスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビ
ン酸類化合物を導入すると、得られる放射性診断
剤が、高標識率かつ高比放射能となることを見い
出し、この知見に基づき本発明を完成するに至つ
たのである。 本発明の放射性診断剤は、放射性金属塩溶液が
非放射性不純物金属イオンを含んでいる場合でも
標識率が高く、したがつて、ヒトへの器官または
組織特異性担体の投与量を非常に少なくすること
が可能である。 （発明の作用） 本発明のアスコルビン酸類化合物は、目的とす
る放射性金属イオンに対してではなく第２鉄イオ
ンなどの不純物金属イオンに対し、これを選択的
に還元し、該不純物金属の器官または組織特異性
担体へのキレート結合能を低下または消滅せしめ
るものと考えられる。 （発明の詳説） 本発明の放射性金属標識つき放射性診断剤は、
器官または組織特異性担体と、放射性金属と、ア
スコルビン酸類化合物からなる。 本発明の今一つの態様は、上記放射性診断剤製
造用の組成物である。これは、アスコルビン酸類
化合物と器官または組成物特異性担体からなる
か、またはアスコルビン酸類化合物と放射性金属
からなる。 本発明に使用される放射性金属は、通常、核医
学診断分野で使用されうる放射性金属であり、例
えば、ガリウム―67、ガリウム―68、インジウム
―111、タリウム―201およびコバルト―55等が挙
げられ、通常、非放射性不純物金属イオンとして
第２鉄イオンが第２銅イオンなどを含有する溶液
形や粉末形で入手することができる。 本明細書において用いられる「アスコルビン酸
類化合物」なる語は、アスコルビン酸、エリトル
ビン酸、薬剤学上許容し得るそれらの塩またはエ
ステルおよびそれらの混合物からなる群から選ば
れる物質を意味する。アスコルビン酸、エリトル
ビン酸は市販されているものであり、容易に入手
することができる。また、アスコルビン酸および
エリトルビン酸の塩またはエステルも本発明に使
用でき、通常の中和およびエステル化によつて製
造することができる。例えば、塩としては、アル
カリ金属、アルカリ土類金属、重金属およびアン
モニウムの塩が挙げられる。また、エステルとし
ては、アスコルビン酸およびエリトルビン酸のメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
のエステルのような低級アルキルエステル等が挙
げられる。本発明のアスコルビン酸類化合物は、
薬剤学上許容されるものであることは言うまでも
ないが、これらがビタミンＣおよびその光学異性
体であることから、毒性は非常に低い。また該塩
およびエステルは、放射性金属溶液に容易に溶解
することが好ましい。 アスコルビン酸類化合物の添加量は、放射性金
属塩溶液中に含有されている不純物金属イオンの
含有量に見合つた量であればよく、かつ得られる
放射性診断剤の比放射能および標識率が診断目的
上充分に高くなるような量であればよい。ただ
し、アスコルビン酸類化合物の毒性が発現しない
量に押えることは言うまでもない。 本発明における器官または組織特異性担体は、
好ましくは、２官能配位子化合物と生理活性化合
物を結合させてなる担体であるが、放射性金属塩
含有溶液中の第２鉄イオン、第２銅イオンなどの
不純物に対しキレート結合能を有するものであれ
ばいずれでもよい。本発明に使用しうる器官また
は組織特異性担体の例は、ジエチレントリアミン
五酢酸、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジア
ミン二酢酸、プロピレンジアミン二酢酸、クエン
酸およびブレオマイシン等のキレート形成性化合
物、ならびに２官能配位子化合物、例えばジエチ
レントリアミン五酢酸（DTPA）、エチレンジア
ミン三酢酸（EDTA）、３―オキソブチラールビ
ス（Ｎ―メチルチオセミカルバゾン）カルボン
酸、デフエロキサミン、３―アミノメチレン―
２，４―ペンタンジオンビス（チオセミカルバゾ
ン）誘導体、１―（ｐ―アミノアルキル）フエニ
ルプロパン―１，２―ジオン―ビス（Ｎ―メチル
チオセミカルバゾン）誘導体等と生理活性化合物
を結合させてなる担体である。 本発明の放射性診断剤は、器官または組織特異
性担体含有・組成物と、放射性金属塩含有溶液を
接触させることで得られる。別法として、まず、
アスコルビン酸類化合物を、放射性金属塩含有溶
液に溶解させて放射性金属含有・組成物を製造
し、これを器官または組織特異性担体と接触させ
ることによつても同様に本発明の放射性診断剤を
得ることができる。 本発明の実施において、放射性断剤の剤形は任
意のものとできるが、好ましくは溶液形である。
また、放射性診断剤製造用の組成物は、凍結乾燥
組成物または単純な粉末混合物でもよく、更に
は、水溶液の形でもよい。またPH調整のための
酸、塩基、塩化ナトリウムのような等張化剤、ベ
ンジルアルコールのような保存剤を添加すること
も本発明の実施をなんら妨げるものではない。 以上、比較的高分子である生理活性化合物につ
いて説明したが、より低分子のキレート化合物や
比較的毒性の高いキレート化合物においても、本
発明に従えば、放射性金属中の不純物による標識
率の低下を防ぎつつ比放射能の高い標識化合物を
得ることができる。したがつて本発明によれば、
被検者へのこれらのキレート化合物の投与量を少
なくすることができ、毒性学的見地からみて本発
明が極めて有用であることを示すものである。 （実施例） つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、これらに限定されるものではない。 実施例 １ 放射性診断剤製造用・組成物の製造 器官または組織特異性担体：デフエロキサミン―
ヒトフイブリノーゲン アスコルビン酸類化合物：アスコルビン酸ナトリ
ウム (a) デフエロキサミン（以下、DFOと略す。）26
mgを0.01Mリン酸緩衝液―0.15M食塩水混合溶
液（以下、PBSと略す。）５mlに溶解した。こ
のDFO溶液に等モル量のグルタルアルデヒド
（25％水溶液）を加え、約10分間室温で攪拌し
た。この溶液をＡ液とする。 別に、ヒトフイブリノーゲン500mgをPBS40
mlに溶解した。この溶液をＢ液とする。０〜４
℃でＡ液をＢ液に加え、同じ温度で約１時間攪
拌反応させた。さらに上記反応溶液に、水素化
ホウ素ナトリウム10mgを加え、約１時間、０〜
４℃で攪拌しながら還元を行つた。 反応終了後、反応溶液をセフアデツクスＧ―
50（4.4φ＞50cm、溶出剤：PBS）にかけて未反
応試薬等を脱塩的に除き、ヒトフイブリノーゲ
ン―DFO還元縮合体（器官または組織特異性
担体）を得た。 (b) このヒトフイブリノーゲン―DFO還元縮合
体溶液をヒトフイブリノーゲン濃度として5.0
mg／mlになるように調整後、さらにＬ―アスコ
ルビン酸ナトリウム濃度30mM、50mMおよび
100mMの３種の溶液を調製した。本発明の放
射性処理剤製造用の組成物および対照（該濃度
０）をバイアルに１mlずつ充填した。以上の操
作はすべて無菌的に行つた。 実施例 ２ Ga―67標識つき放射性診断剤の製造 実施例１で製造した本発明の組成物および対照
に塩化ガリウムの形でガリウム―67を含む放射性
金属塩溶液１ml（0.5mCi）を加えて、目的とす
るガリウム―67標識つき放射性診断剤、および対
照を製造した。得られたガリウム―67標識つき放
射性診断剤および対照は、ごく薄い淡黄色の透明
な溶液であり、PHは約7.4である。 実施例 ３ 放射性診断剤の標識率に対するアスコルビン酸
ナトリウム濃度の影響 実施例２で製造したガリウム―67標識つき放射
性診断剤を、ベロナール緩衝液（PH8.6）を展開
液としセルロースアセテートを泳動膜とする電気
泳動（1.7mA／cm、15分）に付した後、ラジオク
ロマトスキヤナーで走査し、ガリウム―67標識つ
き放射性診断剤中に含まれるＬ―アスコルビン酸
ナトリウム濃度の違いによる標識率の変化を調べ
た。 結果を第１表に示す。
【表】
第１表によれば、標識率は、Ｌ―アスコルビン
酸ナトリウム濃度の増大に従い増大した。すなわ
ち、調製後60分では、Ｌ―アスコルビン酸ナトリ
ウムを全く含まない系（対照）の標識率は70.3％
であるが、Ｌ―アスコルビン酸ナトリウムを
100mM加えることにより標識率は98.3％まで上
昇した。 比放射能については、Ｌ―アスコルビン酸ナト
リウムを含まない対照では、0.07mCi／mgであつ
たのに対し、Ｌ―アスコルビン酸ナトリウム
100mMを含む系では0.1mCi／mgまで増大した。 このように、Ｌ―アスコルビン酸ナトリウムを
加えることにより、標識率および比放射能の高い
ガリウム―67標識つき放射性診断剤を製造し得
た。また、Ｌ―アスコルビン酸ナトリウムを全く
含まない対照は、約30％もの遊離ガリウム―67を
含有しており核医学診断目的には全く不適当であ
るのに対し、100mMのＬ―アスコルビン酸ナト
リウムを加えた本発明の診断剤は標識率が98.3％
と高く、核医学診断において実用上まつたく問題
なく使用し得る。
酸ナトリウム濃度の増大に従い増大した。すなわ
ち、調製後60分では、Ｌ―アスコルビン酸ナトリ
ウムを全く含まない系（対照）の標識率は70.3％
であるが、Ｌ―アスコルビン酸ナトリウムを
100mM加えることにより標識率は98.3％まで上
昇した。 比放射能については、Ｌ―アスコルビン酸ナト
リウムを含まない対照では、0.07mCi／mgであつ
たのに対し、Ｌ―アスコルビン酸ナトリウム
100mMを含む系では0.1mCi／mgまで増大した。 このように、Ｌ―アスコルビン酸ナトリウムを
加えることにより、標識率および比放射能の高い
ガリウム―67標識つき放射性診断剤を製造し得
た。また、Ｌ―アスコルビン酸ナトリウムを全く
含まない対照は、約30％もの遊離ガリウム―67を
含有しており核医学診断目的には全く不適当であ
るのに対し、100mMのＬ―アスコルビン酸ナト
リウムを加えた本発明の診断剤は標識率が98.3％
と高く、核医学診断において実用上まつたく問題
なく使用し得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a)アスコルビン酸およびエリトルビン酸なら
びにそれらの医薬的に許容し得る塩およびエステ
ルからなる群から選ばれた少なくとも１種の物質
を必須成分とすることを特徴とする、(c)キレート
形成能を有する器官または組識特異性担体に(b)該
担体とキレート結合を形成し得る放射性金属をそ
こに混在する非放射性金属の影響を回避しながら
高度に標識させるために使用する、放射性金属標
識補助剤。 ２ (a)アスコルビン酸およびエリトルビン酸なら
びにそれらの医薬的に許容し得る塩およびエステ
ルからなる群から選ばれた少なくとも１種の物質
と、(b)後記担体とキレート結合を形成し得る放射
性金属を必須成分として混合したことを特徴とす
る、(c)キレート形成能を有する器官または組識特
異性担体に前記放射性金属をそこに混在する非放
射性金属の影響を回避しながら高度に標識させる
ための放射性診断剤調製用試剤組成物。 ３ 放射性金属(b)がガリウム―67、ガリウム―
68、インジウム―111およびコバルト―55から選
ばれたものである特許請求の範囲第２項記載の試
剤組成物。 ４ (a)アスコルビン酸およびエリトルビン酸なら
びにそれらの医薬的に許容し得る塩およびエステ
ルからなる群から選ばれた少なくとも１種の物質
と、(c)キレート形成能を有する器官または組織特
異性担体を必須成分として混合したことを特徴と
する、前記担体に(b)該担体とキレート結合を形成
し得る放射性金属をそこに混在する非放射性金属
の影響を回避しながら高度に標識させるための放
射性診断剤調製用担体組成物。 ５ 担体(c)が生理活性構造を有する化合物とキレ
ート形成性構造を有する化合物を結合させて得ら
れたものである特許請求の範囲第４項記載の担体
組成物。 ６ (a)アスコルビン酸およびエリトルビン酸なら
びにそれらの医薬的に許容し得る塩およびエステ
ルからなる群から選ばれた少なくとも１種の物質
と、(c)キレート形成能を有する器官または組織特
異性担体と、(b)該担体とキレート結合を形成し得
る放射性金属を必須成分として混合したことを特
徴とする、前記担体に前記放射性金属がそこに混
在する非放射性金属の影響を回避しながら高度に
標識された放射性診断剤組成物。 ７ 放射性金属(b)がガリウム―67、ガリウム―
68、インジウム―111およびコバルト―55から選
ばれたものである特許請求の範囲第６項記載の診
断剤組成物。 ８ 担体(c)が生理活性構造を有する化合物とキレ
ート形成性構造を有する化合物を結合させて得ら
れたものである特許請求の範囲第６項記載の診断
剤組成物。
Priority Applications (8)
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