JPH07501332A - 癌を診断および治療する方法 - Google Patents
癌を診断および治療する方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
癌を診断および治療する方法
政府の権利に関する説明
本発明は米国エネルギー省により支給される契約DE−A606−76RL01
830下に、政府の支持によってなされた。政府は本発明に一定の権+lIを有
す本発明は一般に癌を診断および治療する方法に関するものである。
発明の背景
癌は米国の全死亡率の1.15を占め、心臓血管疾患および発作に次く第2位の
死因である。男性に見られる3種類の主要なタイプの腫瘍は肺癌、前立腺癌およ
び結腸直腸癌であり、女性に見られる3種類の主要なタイプの癌は?し癌、肺癌
および結腸直腸癌である。癌の治療のための普通の療法は、一般に充実性腫瘍を
外科的に切除したのち、化学療法および/または放射線療法を行うものである。
しかしこの一般的方法の欠点は、大部分の化学療法薬または放射線療法薬が腫瘍
細胞特異性ではなく、従って治療中に正常な組織に損傷を与えることである。
療法藁をより効果的に腫瘍細胞に向け、またはそれに標的を定めるために、種々
の方法か用いられている。たとえば多くの腫瘍細胞は正常細胞と比へて特定の細
胞表面抗原の数が増加して゛いる。より効果的に療法藁が腫瘍細胞に標的を定め
るために、腫瘍細胞と正常細胞のこの差を刊用することができる。より詳細には
、ターゲティング剤(targetting agent)、たとえばモノクロ
ーナル抗体を用いて特異的に腫瘍細胞に標的を定め、それに結合(7、結果的に
その療法藁を局在および内在させることができる。たとえばモノクローナル抗体
、たとえばヒト肺癌に対する抗−gp160抗体(参照 スギャマ(Sugiy
a、ma)ら、“125H:fat抗−gp160モノクローナル抗体による、
表面糖蛋白質gp160を保有するヒト肺癌細胞系統の選択的増殖抑制″、 C
accer Res、 48:2768−2773゜1988) 、ヒト頚癌に
対する″TNT−1″モノクローナル抗体(参照 チェン(Chen)ら、13
’ I−FmTNT’−3モノクローナル抗体による、ME−180ヒト頚癌モ
デルの腫瘍性壊死の治療′、南カリフォルニア人学医学部、病理学部、カリフメ
ールニア州1コスア゛ノセルス)、およびKB癌腫に関する上皮成長因子レセプ
ターに対する抗体(参照 アバウドービラク(Aboυd−Pirak)ら、#
インビトロおよびヌード・マウスにおけるKB癌腫に関する上皮成長因子レセプ
ターに対する抗体の効果’ 、 J、 National Cancer In
5titute 80(20):1605−1611.1988)■
腫瘍細胞に特異的に局在するために用いられている。し力化モノクlコーナル抗
体は一般にマウス系内で形成され、それらの抗体をヒトに注入すると抗体自身に
対して著しい免疫反応が生じ、従って腫瘍細胞の死滅におけるその有効性が制限
されるので、不利である。
腫瘍細胞を死滅させるために、特に下記を含めた種々の化学療法藁にターゲティ
ング剤を結合させている リジン(r i c i n) 、アブリン、ジフテ
リア毒素、コレラ毒素、ゲロニン、シュードモナス(Pseudomonas)
毒素、赤痢菌(Shigella)毒素、およびボークウィート(Pokew
eed)抗ウイルス毒素(参照 米国特許第4.545.985号明細書、シャ
ンセン(Jansep)ら。
″イムノトキシン・高特異性および有効な細胞毒性を兼ね備えたハイブリット分
子“、 Im+*unological Review 62:185−216
.1982も参照されたい、トルベおよびロス(Tborpe、 Ross)
、’抗体−毒素コンジュゲートの調製および細胞毒性“、I璽膳uno1ogi
cal Review 62:119−158も参照されたい)。同様に腫瘍細
胞を死滅させるために、たとえばβ放出体N11.67(u、”’Reおよび”
Yを含めた種々の放射線療法薬も用いられている。しかしβ放出体は、それらの
低い比活性、低い線エネルギー付与、低い線量率(細胞の放射線損傷が修復され
る可能性がある)、周囲の正常組織への損傷、および場合により、付随する画像
形成性(imageable)光子の欠如(たとえばイツトリウム−90)のた
め、不利である。
本発明は上記の欠点を克服し、さらに他の関連する利点をもたらす。
発明の概要
本発明は癌を検出および治療する試薬および方法を提供する。本発明の1観点に
おいては、成長因子とび放出型放射性核種とのコンシュゲ−1・であって、該成
長因子が特定の癌細胞集団に特異的に結合しうるちのであるコンシュケートが提
供される。種々の形態において、成長因子はα放出型放射性核種を成長因子から
分離するリンカ−1たとえば短鎖ポリカーボン化合物によりα放出型放射性核種
に結合している。好ましいリンカ−は、ジスルフィド類、ジカルボン酸類および
マルヂカーボン鎖型リンカ−(ポリカーボン類)よりなる群から選ばれる。特に
好ましいリンカ−はへキサメチレンシアミンである。このリンカ−は、成長因子
のN−末端およびC−末端よりなる群から選ばれる部分に結合していてもよい。
さらに他の形態においては、α放出型放射性核種は金属イオン封鎖剤、たとえば
大環状錯化剤に結合している。好ましい大環状錯化剤にはクラウンエーテル、た
とえば21−クラウン−7エーテルまたは18−クラウン−6エーテルが含まれ
る。本発明の他の観点においては、成長因子とα放出型放射性核種とのコンジュ
ゲート、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーまたは希釈剤からなり、該成長
因子が特定の癌細胞集団に特異的に結合しうるちのである薬剤組成物が提供され
る。
本発明の種々の形態において、α放出型放射性核種は鉛−212/ビスマス−2
12、ビスマス−213/ポロニウム−213、ビスマス−212m、ビスマス
−212、ボロニウム−206、ボロニウム−210、アスクチン−211、ラ
ジウム−223、ラジウム−224、およびアクチニウム−225よりなる群か
ら選ばれる。
本発明の他の観点においては、成長因子と非放射性ヨウ素とのコンジュゲートで
あって、該成長因子が特定の癌細胞集団に特異的に結合しうるちのであるコンジ
ュゲートが提供される。成長因子と非放射性ヨウ素とのコンジュゲート、および
薬剤学的に許容しうるキャリヤーまたは希釈剤からなり、該成長因子が特定の癌
細胞集団に特異的に結合しうるちのである薬剤111i32物も提供される。
本発明の他の観点においては、温血動物の癌を治療する方法であって、成長因子
とα放出型放射性核種とのコンジュゲート、成長因子と非放射性ヨウ素とのコン
ジュゲート、成長因子とイツトリウム−90とのコンジュゲート、または成長因
子と金属のオキシアニオンとのコンジュゲートであって、該Fj5.長因子が特
定の癌細胞集団に特異的に結合しうるちのであるコンジュゲートの有効量を温血
動物に投与することよりなる方法か提供される。本発明の特に好ましい形態にお
いては、上記方法はさらに、有効量のコンジュゲートを投与する段階の前に、特
定の癌細胞集団に特異的に結合しうる標識されていない成長因子を、動物の健康
な組織内のFi5.長因子レセプターを遮蔽するのに十分な量で投与することよ
りなる。
本発明のさらに他の観点においては、温血動物において癌を検出するための、下
記段階より1(る方法が提供される−(a)成長因子とα放出型放射性核種との
コンジュゲートであって該成長因子コンジュゲートが特定の癌細胞集団に特異的
に結合しうるものであるフンシュゲートの有効量を温血動物に投与し:そして(
b)温血動物内の該コンジュゲートの存在および位置を検出し、これにより癌の
存在を判定する。
本発明の他の観点においては、混血動物において癌の存在を検出するための、下
記段階よりなる方法が提供される (a)特定の癌細胞集団に特異的に結合しう
る標識されていない成長因子を、該動物の健康な組織内の成長因子レセプター部
位を遮蔽するのに十分な量で動物に投与し、(b)該成長因子とγ線を放出する
放射性同位体とのコンジュゲートの有効量を動物に投与し、そして(c)温血動
物内の該コンジュゲートの存在および位置を検出し、これにより癌の存在を判定
する。1形態においては、放射性同位体はレニウム−186、テクネチウム−9
9m、ヨウ素−131、セレン−75、ヨウ素−123、ヨウ素−125、ヨウ
素−124、イノジウム−111、銅−67、ラジウム−223、金−198、
イツトリウム−90、クロム−51、鉄−52、銅−64、ガリウム−67、ガ
リウム−66、ガリウム−72、ガリウム−68、ジルコニウム−89、ルテニ
ウム−97、鉛−203、ロジウム−105、レニウム−188、金−199、
アスクチン−211、臭素−76、臭素−77、フッ素−18、ビスマス−20
6、水銀−197および水銀−203よりなる群から選ばれる。
本発明のさらに他の観点においては、混血動物において癌を診断および治療する
ための、下記段階よりなる方法が提供される (a)特定の癌細胞集団に特異的
に結合しうる標識されていない成長因子を、該動物の健康な組織内の成長因子レ
セプター部位を遮蔽するのに十分な量で動物に投与し、(b)該成長因子とγ線
を放出する放射性同位体とのコンジュゲートの有効量を動物に投与し1 (c)
温血動物内の該コンジュゲートの存在および位置を検出し、これにより癌の存在
を判定し そして(d)成長因子と放射性同位体または非放射性ヨウ素との第2
コンンコゲートの有効量を投与し、これにより癌を治療する。
本発明のさらに他の観点においては、出血動物において癌を診断および治療する
ための、下記段階よりなる方法が提供される (a)特定の癌細胞集団に特異的
に結合しうる標識されていない成長因子を、該動物の健康な組織内の成長因子レ
セプター部位を遮蔽するのに十分な量で動物に投与し、(b)成長因子とγ線を
放出する放射性同位体との第1コンジユゲートの有効量を動物に投与し、(C)
温血動物内の該コンジュゲートの存在および位置を検出し、これにより癌の存在
を判定(、そして(d)[ij2長因子と細胞毒性金属イオンとの第2コンジユ
ゲートの有効量を投与し、これにより癌を治療する。1形態においては、細胞毒
性物質は、マンガン、テクネチウム、レニウム、クロム、モリブデン、タングス
テン、バナジウムおよびテルルよりなる計から選ばれる金属のオキシアニオンで
ある。
他の形態においては、細胞毒性物質は、鉛−212/ビスマス−212、ビスマ
ス−213/ポロニウム−213、ビスマス−212m、ビスマス−212、ポ
ロニウム−206、ラジウム−224、およびアクチニウム−225よりなる計
から選ばれるa粒子放出型放射性同位体である。
本発明のさらに他の観点においては、成長因子は上皮成長因子、トランスフォー
ミング成長因子−a、繊維芽細胞成長因子、インシュリン様成長因子lおよびI
I、ならびに神経成長因子よりなる群から選ばれる。
これら、および他の本発明の観点は、以下の図面および詳細な記述を参照するこ
とによって明らかになるであろう。
図面の簡単な説明
図1は、α粒子線を放出する種々の放射性核種を挙げた表である。
rgJ2は、Cm−243から出発する崩壊系列を模式的に示す。ラジウム−2
23はこの崩壊系列の1日である。
図3は、上皮M2長因子への1311ヨウ素化プロフイルを示すグラフである。
図4は、+311. +311−上皮成長因子、および上皮成長因子のみで処理
した細胞を比較したグラフである。
図5は、種々の濃度の111−上皮成長因子がA431細胞に及ぼす影響を示す
グラフである。
図6は、種々の濃度の131 ■−上皮成長因子がL細胞に及ぼす影響を示すグ
ラフである。
図7は、種々の濃度の非放射性ヨウ素〜上皮成長因子がA431細胞に及ぼす影
響を示すグラフである。
図8は、種々の濃度の非放射性ヨウ素−上皮成長因子がL細胞に及ぼす影響を示
すグラフである。
発明の詳細な記述
前記のように、本発明は、癌を検出および治療するための薬剤を提供する。これ
らの薬剤は一般に、成長因子とα粒子放出型放射性核種とのコンジュゲート、成
長因子と非放射性ヨウ素とのコンジュゲート、または下記に詳述する多数の成長
因子コンジュゲートからなり、成長因子は特定の癌細胞集団に特異的に結合しう
るように選ばれる。
当業者に知られている多数の成長因子を本発明に利用しうる。代表例には血小板
由来成長因子、トランスフォーミング成長因子−β、インターロイキン(すなわ
ち■L−1、!L−2、IL−3、IL−4、II、5、IL−6、IL−7、
IL−8、またはI Ll) 、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM
C8F)、エリトロポエチン、腫瘍壊死因子、内皮細胞成長因子、血小板塩基性
蛋白質、毛細管内皮細胞成長因子、軟骨由来成長因子、軟骨肉腫由来成長因子、
網膜由来成長因子、肝癌由来成長因子、ボンベシン、および副甲状腺ホルモンが
含まれる。特に好ましい成長因子には、上皮成長因子、トランスフォーミング成
長因子−α、繊維芽細胞成長因子、インシュリン様成長因子IおよびII、なら
びに神経成長因子が含まれる。
成長因子は、たとえば前新生物細胞、転移前細胞および腫瘍細胞(良性および悪
性の双方)を含めた特定の癌細胞集団に特異的に結合しうるように選ばれなけれ
ばならない。当業者に理解されるように、特定の癌細胞集団は一般に細胞表面の
成長因子レセプター数がより多いことに基づいて正常細胞と区別しうる。従って
本発明に関しては、その細胞集団がその表面に正常細胞と比較して約2倍以上の
数の成長因子レセプター、好ましくは約5−10倍以上の数の成長因子レセプタ
ーを保有する場合、成長因子を特定の癌細胞集団(ご特異的に結合する″と定義
することができる。さらに、成長因子コンジュゲートがより特異的に標的を定め
るために、正常細胞と比較した癌細胞上の成長因子レセプター数のこの差を利用
することができる。特に、健康な組織の細胞上の成長因子レセプター数を測定し
、癒細胞上の成長因子レセプター数と比較することができる。下記に詳述するよ
うに、その場合コンジュゲート成長因子の添加前に、正常細胞上のより少数の5
5長因子レセプター(存在する場合)を遮断するために、特定の癌細胞集団に特
異的に結合しうる標識されていない成長因子を、健康な組織の正常細胞上の成長
因子レセプター部位を遮断するのに十分な量で投与することができる。
細胞上の成長因子レセプター数は、細胞が成長因子レセプターの基質に結合する
能力に基づいて容易に測定することができる。たとえば細胞に経時的に結合する
レセプター基質の量を測定するラジオレセプター結合アッセイ法などのアッセイ
法を用いて、細胞表面レセプターの数および種類を容易に測定することができる
(たとえばラグ(Ladda)ら、 Anal、Bioches+、93:28
6−294.1979参照)。要約すると、放射性標識成長因子、ならびに正常
および腫瘍双方の細胞から墜離されたHtM本を用いて、標準的な競合結合アッ
セイ法およびこれに続くスキャッチャードプロット分析により、成長因子レセプ
ターの数および親和性の双方を容易に測定することができる(#照 ス牛+ッチ
ャード(Scatchard) 、 Anal、 N、 Y、 Acad、 S
ci、 51・660−672.1949)。
いずれの成長因子フンシュゲートが療法または診断に最も有効であるかを判定す
るために、1形態においては対象細胞(たとえば腫瘍細胞)を患者から採取する
。採取の採取は一般に外科的方法で行うことができるが、もちろん腫瘍の種類お
よびその位置に応じて他の多数の方法を採用することもできる。腫瘍細胞が採取
されると、それらを通常の培地(たとえば″培地配合物“、hTCCCe1l
Lines& 1lybridoIlas、 1988参照)。次いて[ノセブ
ターの数および種類を」二記方法によって容易に測定することができ、腫瘍細胞
に特異的に結合する能力に基づいて成長因子コンシュゲ−1・を選択することか
できる。さらに腫瘍細胞に対するその成長因子コンジュゲートの療法(または診
断)効果を、インヒドロアッセイによって容易に1り定することができる。代表
的なアッセイ法を下記の実施例1および2に記載する。
あるいは他の形態においCは、特定のIN!瘍の既知の特性のみに基づい゛C,
成長因子コンツユケートを療法または診断の目的で用いることかできる。た吉え
ば特定の種類のIIQ瘍、たとえばヒH−皮癌腫は既に十分に砕認されでおり、
異常に高い上皮成長因子レセプター数をも・つこ吉か示されている(参照 バー
ガー(Berger)ら、″肺腫の干支成長因子レセプター’ 、 J、 Pa
thol、ogy 152:297−3[17,1987;ト・カフ−(ドtz
law)らどヒト乳房生検試料にわける上皮成長因子遺伝子発現エストロゲンお
よびゾロリステロンのレセプター遺伝子発現との関係“、 CancerRes
、 50:4204−4208.1990 : マデ4−(Maddy)ら、″
ヒト前立腺癌における上皮成長因子レセプター 腫瘍の組織学的分化との相互
関係″、 Br、、J、Cancer 60:41−44゜1989 ;リバー
マン(Liberman)ら、′ヒh脳11yTK%における上皮成長因子レセ
プターの発明’ 、 Cancer Res、 44:573−7(io、 1
98+1 ニー’L−ル(Neal、)ら、″ヒト膀胱癌における上皮成長因子
Lノセブタ−浸潤性腫瘍と表在性腫瘍の比較’ 、 Lancet 1:366
−368.1985 :ならびにモ・−ルう一ソ(IJrx+rghen)ら、
″結腸直腸癌腫における上皮成長因子レセプター’ 、 Anticancer
R(!S、 10:605−6]2.1990) 。従−って上皮Fi5長因
了コノシ」ゲー 1・は、使用する成長因子をまづ1す定する必要なしに上皮癌
腫1:1百ちに適用することができる。
同様にイ:ノタ・−11:I−イキン−21,/セブターは、一定のリンペ系悪
性腫瘍または自動免疫障害を伸う中老におい゛c3常1゛細胞(SJ−り発現す
るか、休止細胞によ−)ては発現[、ない。たとえばHT L V −目11随
性の成人゛■゛細胞白血病細胞CJ、多数の1■、 2Tacレセプターを構成
的に産生ずる(ワル)・マン(Waldmano) 、 Cancer 5ur
veys 8(4) :89]−903,1989参照、ワルト7二/ (Wa
ldmann) 、 J、1iat1.C≠獅■
Inst、 81(12) :914−923.1989も参照されたい)。悪
性腫瘍がHTLV−1付随性の成人T細胞白血病として分類された場合、上記の
ように悪性腫瘍をそれ以上分類する必要なしに[L−2成長因子コンシユケート
を療法に用いることができる。
同様に、その疾病における既知のIIIJ瘍タイプの分布に基づいて、成長因子
コンジュゲートの組み合わせを用いることができる。たとえば80%のヒト肺肝
が成長因子レセプタータイプAを発現し、15%のヒト肺肝が成長因子レセプタ
ータイプBを発現し、残り5%のヒト肺肝が成長因子レセプタータイプCを発現
する場合、その肺癌の治療のために成長因子コンシュケートA、BおよびCの組
み合わせからなるコンシュケ−1・を調製することができる。
本発明の1観点においては、成長因子をα放出型放射性核種にコンシュゲ−1・
させる。α放出型放射性核種は飛程が短く (充実性組織には35−70μm貫
通、肺組織には35−700μmN通)、かつ細胞死滅効果が極めて高いので、
特に好ましい。平均すると、細胞を死滅させるためには細胞の核を1−3個の放
出α粒子か貫通しなければならないにすぎない。細胞の三次元形状を考慮すると
、放射性標識蛋白質により細胞表面を均一に標識することによって腫瘍塊の細胞
を完全に死滅させるためには、細胞1個につき約25個のα粒子放出体が必要で
ある(第4回Int、、 Ra、diopharmaceutical Dos
jiletry Symposium、 C0NF−85111R,p、 26
−36゜
1985)。多数のα放出型放射性核種が当技術分野で周知であり、これらを本
発明の1囲に利用しつる。代表例のリストを図1にtに示する。好ましいα放出
型放射性核種には、鉛−212/ヒスマス−212、ビスマス−213/ポロニ
ウム−213、ヒスマス−212m、ビスマス−212、ボロニウム−206、
ポロニウム−210、アスクチン−211、ラシTンム−223、ラジウム−2
24、およびアクチニウム−225が含まれる。
特に好ましいann鉢体ラジウム−223(半減期−11,4日)およびアクチ
ニウム−225(半減1g1=10.0日)である。ラジウム−223は天然ウ
ラン−235崩壊系統の1iである(図2参照)。それはウランおよび娘核生戎
物を含むずへての土壌中に天然に存在するが、ウランのミル尾鉱堆積物中にはよ
り高い濃度で見られる可能性がある。それは尾鉱砂からその前核種であるアクチ
ニウJ・−22′tを回収することにより、化学的分離法によって取り出すこと
ができる。
要約すると、アクチニウム、−227は天然において崩壊し1てTh−227と
なり、これが崩壊してRa−223となる(図2参照)。ラジウム−223は、
たとえば母核種を含有する食塩溶液をイオン交換樹脂上に導通することにより、
Ac−227およびTh−227の双方から化学的に分離することができる。こ
うして精製された塩ラジウム−223をカラムから溶離することができる(参照
ピルガ−(Pilger)、 UCRL −3877、1957,カリフォルニ
ア大学放射線研究室、カリフォルニア州バークレイ、ミュラー(Mijller
)、” A c −227およびその後続生成物に関する調製法” 、 Rad
iochimica Acta 9:181−186.1.9(i8の別刷り、
ならびにアラチャー(Atcher)ら、 ’ PL+−211およびその娘核
種の生成のための放射性核種発生機“、 J、 Radioanal、 Nuc
l、 Chem、 (Letters) 135(3) :215−221.1
989) a宴Wウム−
223は同様に天然の放射性崩壊によりAc−227が蓄積
【7たU−235富
化堆積からも分離しうる。
医療用のラジウム−223を生成するための別法は、天然のラジウム−226か
ら出発するものである。この方法においては、ラジウム−226はまず原子炉内
で照射されて、ラジウム−227が生成する。次いでラジウム−227がβ崩壊
して、アクチニウム−227となる。たとえば10キユリーのラジウム−226
はハイドライドアセンブリー(たとえばファスト・フラックス・テスト・・ファ
シリティ−、ワシントン州リッチランド)内で約120日間照射される。このア
センブリーは、Ra−226からRa−227への変換に最適なエビサーマルエ
ネルギーをもつ中性子を生成し、次いでこれがβ崩壊してAc−227になる。
し力化他の原子炉を用いてRa−226からRa−227へ放射化することもで
きる。この方法により、約9.5キユリーのアクチニウム−227が生成する。
次いでRa−223を上記の方法によりアクチニウム−227およびトリウム−
227から化学的に分離することができる。
成長因子は種々の方法でα放出型放射性核種にコンシュゲートさせることができ
るが、α放出型放射性核種を金属イオン封鎖剤内に配置し、次いでこれをリンか
−により成長因子(J結合さぜることによって、α放出型放射性核種を金属イオ
ン封鎖剤に結合させることが特に好ましい。種々の異なる有機大環状錯化剤を用
いて金属イオン封鎖することができ、特に下記の群が含まれる (1)スフェラ
ンド、(2)クリブタスフェランド、(3)クリプタント、(4)ヘミスフェラ
ンド、(5)コラント(修飾されたクラウンエーテル)、およびボダント(非環
式ホスト) (参照 クラム(Cram) 、 5cience 240ニア6
0−67、1988) o一般にこれらの大環状環式化合物は大型であり、籠構
造に似た、幾分球状の有機化合物であり、配位子が金属イオンを保有するのと同
様に、重い放射性核種を保有する能力をもつ。金属イオン封鎖剤は、低い固有の
咄乳動物毒性のほか、α放出型放射性核種に対する高い親和性および特異性の双
方をもつように選ばれるべきである。高い親和性は生理的流体中に広く存在する
2価のカチオン(Mg’2およびCa’りによる置換を避けるために必須である
。さらにこの化合物はリンカ−への結合を可能にするために、官能基を含むが、
または適宜な官能基の導入に適合する化学的特性をもつへきである。
α放出型放射性核種に対する金属イオン封鎖剤の親和性は、クラム(Cra■)
(前掲)が記載するシステムエネルギー論により定められる。より詳細には、錯
化したクラウンエーテル、および錯化していないもののX線結晶学的データによ
り推定されるように、錯化していないエーテルの溶液コンホメーションは、集束
配列した(convergently aljgned)結合部位を伴う十分に
定まったキャビティを示さない。錯化の過程でクラウンエーテルは脱溶媒和およ
び構造の再整理(reordering)を受ける。これはエネルギーを必要と
する過程である。金属イオン封鎖剤がイオンに対して堅牢な予め形成された脱溶
媒和されたキャビティを提供する場合(スフェランドの場合のように)、脱溶媒
和および再編成(reorganization)によって普通に消費されるエ
ネルギーは、鉄に関する比較的大きな結合定数に反映される。この再編成の基本
原理に基づいて、クラムはホストの親和性をそれらの最も好ましいゲストに対し
て下記のようにFIJff己している°スフェランド〉クリブタスフェランド〉
クリプタンド〉へミスフエランド〉コランド〉ボダンド。スフェランドとポダン
ドの親和性の差は著しく、たとえばリチウム金属イオン封鎖剤であるスフェラン
ドの結合定数は対応する開鎖ポダンドのものより1012高いことが見出された
(参照 クラム(Cram)前掲)。従って多数の金属イオン封鎖剤を本発明の
範囲において使用しうるが、ラジウム−223を特異的に金属イオン封鎖すべく
デザインされたスフェランドが特に好ましい。
特に好ましい金属イオン封鎖剤には1日−クラエン−6エーテルまたは21−ク
ラエン−7エーテルが含まれ、これにはたとえば修飾されたクラウンエーテル、
たとえばジシクロヘキサノ−21−クラエン−7が含まれる(ケースおよびマク
ダウェル(Case、 McDowetl) 、 Radioact、 Rad
iochem、 1:58.1990 : マクダウF
ル(McDowell)ら、 5olvent Extr、 Ton Exch
、 7:377、1989 ;他のクラウンエーテルまたは大環状ポリエーテル
については下記を参照されたい ベダーセン(Pedersen) 、 5ci
ence 241:536−540.1988.米国特許第4.943.375
号明細書、エイア(Eia)ら、11eterocycles 32(4) ニ
ア11−722.1991 、ウェイおよびデュ(Wai、Du) 、Anal
、Che浴B
62(21) :2412−1.4.1990 ; タングおよびウェイ(Ta
ng、Wai) 、 Analyst(London)11S
(4) :451〜453.1989)。要約すると、Ra”″は球状のクラウ
ンエーテル分子の内部キャビティを構成するエーテレート酸素の網状構造に結合
する。この結合はpH依存性であると考えられる Ra2′″はタラエンキャビ
ティ内の結合部位に対して、プロトンおよび比較的小型のIA族イオンの組み合
わせと共に錯体形成する。これらのクラウンエーテルはさらに分極性官能基によ
り修飾されて(ホウ素−中性子捕獲療法に用いられるcloso−およびn1d
o−カルボアルニル(carboa rny I)核種につき行われた変化と同
様)、水性媒質中においてより大きな溶解度をもつ化合物となされてもよい(一
般的にミズザワ(i[izusawa)ら。
Inorg、Chei、24:1911.1985を参照されたいン。このよう
な変化によりコンンユゲーション後の生物学的特異性の保持が向上し、かつ生物
学的1剤のコンシュケート負荷能が向上する。これらの修飾は、上記クラウンエ
ーテルの合成と連携して、生物学的デリバリ−システムへの緩和なコンシュケー
ンヨンに適した条件下で行は特にアルカリ土類・ケミカッI、>4: (ライス
コンシン州ミルウオーギー)、フルノJ・ケミカル社(二、−ヨーク州ロンコン
コマ)およびニソソ・リサーチ・ケミカルズ(イワイ社、日本国東京)を含めた
種々の業者から購入することができる。ahり田型放射性核種の金属イオン封鎖
は、金属イオン封鎖剤を、溶剤に溶解したα放出型放射性核種の塩と混合するこ
とにより達成しうる。選ばれる個々の溶剤はもちろん金属イオン封鎖剤およびα
放出型放射性核種の溶解度に依存する。たとえばクラムらは中にアセト二1.
jlルに溶解した過剰の塩をスフ1ランドの塩化メチレン溶液に添加するだけて
、スフエランI・のナトリウム錯体を調製した(参照クラムおよびレイン(Cr
am、 Lein) 、 J、 Am、 Chem、 SOC,1071365
7−3668,1985)。
クラウ〕/ユ、−チルがα放出型放射性核種を金属イオン封鎖する、すなわち錯
化する能力(J容易に測定l−うる(参照 コックス(Cox)ら、#メタノー
ル中におけるジアゾクラウンエーテルとのアルカリ土類金属錯体の速度および平
衡″、 lnorgCheIll、 、 27:4018−4021.1988
:モハイトおよびコブカー(Mohitc、 Kbopkar)どシアジ−1
8−クラウン−6を用いるピクラート培地からの抽出による、アルカリ土類およ
び付随元素からのバリウムの分N#、入nalytica Chimica A
cta、 206:363−367、19118)。要約すると、錯化した放射
性核種み遊離した放射性核種の分離は、有機溶剤(たとえばクロロホルム)と水
の間での分配により行うことができる。錯化した放射性核種は有機相中へ分配さ
れ、これに対し遊離した放射性核種は専ら水相中へ分配される。あるいは種々の
クロマトグラフィー法、たとえば高性能液体クロマトグラフィー (HP L
C)または逆相高性能液体クロマトグラフィー (PR−1−(P L C)を
利用して、金属イオン封鎖された放射性核種を遊離カチAノから分離するこ占が
てきる。分離した時点て、分子構造の確認を行うことができる。
すなわち、カチオンの結合様式は2形態をとりうる (1)外部会合によるもの
(すなわち結合を形成しないアニオン/カチオン対合)、または(2)クラウノ
エーテル酸素網状構造へのカチオンの配位によるもの。本発明の適用に関して好
ましいものである特異的か一つ強固な結合は、後者の型の会合によるものである
。
固体材料については甲結晶X線回折法を利用して相互作用の種類を明確に帰属さ
せることができ、溶液中の標的の構造を決定するためには170.13cおよび
1111−1−Nを採用することができる。
前記のように、本発明の1形態においては、α放出型放射性核種は金属イオン封
鎖剤内に配置され、封鎖剤はリンカ−によって、好ましくは成長因子のアミノ(
N″)またはノJルボキシ(″C″〕末端に結合する。リンカ−は、生物活性を
有する成長因子とα放出型放射性核種を含む錯体との間に不活性な″スペーサー
″を配置する作用をもつ。このスペースによって、標的に対する成長因子の親和
性を妨害する可能性のある立体相互作用が最小限に抑えられる。スペーサーアー
ムの最適な長さは、主として標的レセプターに対する成長因子の親和性に依存選
ぶことができるが、現在好ましいリンカ−にはジスルフィド、ジカルボン酸、ポ
リカーボン鎖、および修飾されたポリカーボン鎖が含まれる。好ましいリンカ−
には、炭素原子4−18個の長さの炭化水素鎖が含まれる。特に好ましいリンカ
−は少なくとも6個のメチレン中位を含み、たとえばヘキサメチレンジアミンで
ある。
リンカ−は金属イオン封鎖剤の多数の環外官能基のいずれに結合してもよいが、
カルボキシおよびアミノ官能基が特に好ましい。本発明の1観点においては、環
外官能基がカルボキシ基である場合、最初の合成段階は金属イオン封鎖剤とへキ
サメチレンシアミンとの反応を伴うものであってもよい。次いで成長因子のC−
末端との反応によりコンシュケートの合成は完了する。あるいは前記のように、
リンカ−は成長因子の他の部分、たとえばN−末端に結合してもよい。この形態
においては、金属イオン封鎖剤をヘキサメチレンジアミンとの反応後に無水コノ
−り酸と反応させることができる。次いで後続の成長因子へのりンカーの結合は
、成長因子のN−末端を介して行うことができる。
あるいは本発明の他の観点においては、金属イオン封鎖剤がアミノ官能基を含ん
でもよい。これらの場合、ジカルボン酸系リンカ−(たとえばオクタンジカルボ
ン酸)を用いて金属イオン封鎖剤を成長因子のN−末端に結合させることができ
る。他方、金属イオン封鎖剤をジノノルボン酸との縮合後にエチレンシアミンと
反応させる場合、成長因子への結合はC−末端を介し、て11うことかできる。
本発明の1形態においては、金属イオン封鎖剤をリンノJ−に共有結合させるた
めに、適宜な官能基を金属イオン封鎖剤に挿入する。たとえば大環状化合物の合
成に際して、芳香族55:分の適宜な位置に臭素原子を挿入することができる(
参照スコウロンスカータシンスカ(Skowronska−1’tasinsk
a)ら、J、 Org、 Chem、 53:5484−91、1988)。続
いてこの化合物をn−ブチルリチウムおよびCo2で処理することにより、カル
ボキシ同族体が得られる
ただしこれらの型の金属イオン封鎖剤を生成する反応は著しく低い収率をもたら
す可能性があることを留意すべきである。
成長因子は制限反応体となる傾向があるので、本発明のこの形態における次の段
階は官能化された金属イオン封鎖剤とリンカ−の反応である。
金属イオン封鎖剤が硬質の支持体14に固定化され゛ていt、fい場合、1記の
副生物が生成する可能性もある
従って先へ進む前に、目的生成物を甲離するために反応混合物をりI:]]71
−グラフィー精する必要があろう。すなわち、たと、えばP f< −、−]l
P L CまたはII P+、、。
Cf1Ii製に基づくrA準的な二r調梨用り1コマトグ−ンフイー分舖法を用
いて、合成m合物から目的化合物を精製するこ吉かてきる。生成物は屈折率によ
−〕で、またはより高感度の紫9PI!5!吸収検出法に、1イC検出すること
かτきる。1形態においては、り「Jブトグラ;ノイー精3′、1に際し7ての
検出を容!、′、にするt、:めに、発色団であるベンセン部8)をくlン属イ
′オンIJ鎖剤に1Φ人する。
この!fニ態における最終反応1」、下記によ、I:めるように金属イオ゛7・
¥i鎖剤−リ:ノカー (有機溶剤可t8性1と1jV長因千のカルボキン末端
(水溶性)占の同様な反バ・1゜を(1′う
溶解度の不適合は5050ジメチルホル、L、−7′:、i : 7J(の溶剤
系を用いることにより克服し、うる(一般的1’l”F 記を参照されたい ク
ーパー(Caoper) 、 Tbc To。
is or Biochemistry、ワイリー、二J−ヨーク、 p、 2
34−255.1977 ;クアトレ力サス(Cuatrecasas) 、
’ポリアクリルアミドビーズ上でのアフィニティークロマトグラフィーによる蛋
白質の精製” 、 J、 Bias、 Chem、 245:3059.197
0 、およびクアトL/カサス(Cuatrecasas) 、”高分子のアフ
ィニティークロマトグラフィー“、^dvances in Enzymolo
gy、マイスター(A、 1leister) ([)、ワイリー、ニューヨー
ク、 p、 29゜1972)。
本発明の他の観点においては、成長因子を非放射性ヨウ素にコンシュケートさせ
る。要約すると、非放射性ヨウ素は多数の業者から入手することができ、これに
はたとえばングマ・ケミカッ目1(ミズーリ州セントルイス)が倉まれる。蛋白
質を放射性ヨウ素でaするために一般に用いられる種々の方法が、同様に非放射
性ヨウ素を成長因子にコレン−1ケー トさゼるために用いられる。たとえばヨ
ウ化物(普通はNalとして供給される)を酸化1.てI2となし、次いてこれ
がチ[ノー・ルおよびヒスチジル側鎖を攻撃する。この技術を用いる代表的方法
にはクロラミン′■゛法(〕)ツタ−およびグリー′ノウット(Hunter、
Greenwcxxl) 、Nature 194495−496.1962)
、ヨードケン(Iodog=n)法(参照 フレーカ−およびスペック(Fr
aker、 5peck) 、 BIochem、 Biophys、 l?e
s、 Commun、 80:849−857D1978)、l’Jら
σにラクトペルオキ、/ダーゼ法(参照 ハハー ドおよびコーン(It市ba
rd、cohn) 。
J、Ccll Biol、 55:290−40’、+、 1972) /)毛
よれろ。あるいは反応性結合基を含む;3つふ化された試薬をqJ白質に結合さ
せることかできる(参照 ポルトンおよび)・ンター (Bolton、Flu
nter) 、1(iochell、J、 133:529−539゜1973
) 。
本発明の1観点においては、他の多数のu5.長因子コシンコケートが提供され
る。
1形態においてlJl、−イ1らの戊長因了コシシ、コ、ケートは成長因子、お
よびγ線を放出するhり削性同位体からなる。J−1れら(J)u射性同位体の
代表例には、レニウム−186、六りネヂ・シム−99■、ヨウ素−1−31、
セレン−75、ヨウ素−】23、ヨウ素−125、三1つ素−124、インジウ
ム−111、銅−67、ラジウム−223、金−19ε(、イツトリウム−90
、クロム−51、鉄−52、銅−64、ガリウム 57、メjリウl、−6〔e
、力+)つJ−1−72、ガリウム−68、ンルコニリシ、ム−89、ルデニウ
ム−97、鉛−203,1フシウム−105、レニウム−188、金−199,
アスタチン−2]、 I1臭素−76、臭素−17、フッ素−18、ヒスマス−
206、水銀−197および水銀−203が含まれる。本発明の他の形態におい
ri、j、成長因rコノン、コケードは成長因子および細胞毒性物質からなる。
細胞毒性物質の代表例には(前J〔:の種々のtlおよびγ放出体のほか1こ)
マンガン、デクネナーノム、し、二カム、りUJム、モリブデン、タングステン
、ハナノウノ、および−ヌルルよりなる訂から選ばれる金属のオキシ7′ニオニ
ア・が含まれる。
本発明のコア・入−1,7,y 、、、−1、した成長因子はさらに種々の方法
て精製することができ、ごれ1こ(」特にメ1うIl、りD−Zl−グラフィー
、HP L CおよびRP−HPLCが含まれる。
本発明のコンシ、1ヶ−1−は多様に+1用することかてきる。たJ−えばそれ
らは後J2のよう1ごインヒト「コアソセイにおい゛C1特定の細胞を死滅させ
るために用いることができろ。
さらに前記のよ、・)に、本発明の:コンシュケートは混血動物において癌を治
療4′、)よび検出するために用いることができる。多くの温血動物を癌に関]
、て治療および診断することができ、これI、−はたとえばマウス、う・ノド、
ヒツジ、ウシ、ブタ、サルおよびヒトが含まれる。要約すると、前記のように、
本発明の]、11点においては、温血動物の癌を治療する方法であって、1i3
2長因Pとα放出型放射性核種みのつンシコケートの有効量を温血動物に投与す
る段階からIぼり、その際該成長因子コンシュケートか特定の癌細胞集団に特異
的に結合しうるちのである方法か提供される。1形態においては、α放出型放射
性核種は鉛−212/ビスマス−212、ビスマス〜713/ボロニγンム〜2
13、ビスマス−212m、、L:゛スマスー212、ボロニウム−206、ボ
o7−ウムー223、ラシウJ=224、およびアクチニウ、/−,−225よ
りなる群から選ばれる。
本発明の1観点においては、温血動物の癌を治療する方法であって、成長因子と
イツトリウム−90古のコンシュケートの有効量を温血動物に投与する段階から
なり、その際該成長因子コンシュケートが特定の癌細胞集団に特異的に結合(7
うるものである方法か提供される。
本発明の1観点においては、混血動物の癌を治療する方法であって、成長因子と
、マンガン、テクネチウム、レニウム、クロム、モリブデン、タングステン、・
<−)ノウムおよびテルルよりなる訂から選ばれる金属のオキシアニオンとのコ
ンノユケ−1・の有効量を温和動物に投与する段階からなり、その際該成長因子
コンシュケートが特定の癌細胞集団に特異的に結合しうるちのである方法が8供
される。。
本発明の1観点におい゛ては、温1IIl動物の癌を治療する方法てあ・〕°C
1成長因子とJ[+タ射性ヨウ素とのコンシュケートの有効量を温血動物に投与
する段階からなり、その際該戎長囚了1コノシコケートが特定の癌細胞集団に特
異的に結合し・)るものである方法が提供される。
本発明の特に好ましい形態においては本発明は、有効量の上記コンジュゲートを
投与する段階のi;1に、特定の癌細胞集団に特異的に結合しうる標識されてい
ない成長因子を、動物の健康な組織内の成長因子レセプターをI8蔽するのに十
分な量て投与することよりなる方法を提供する。要約すると、放射性同位体を優
先的C:、癌細胞内(こ集中させるために、かつ正常細胞に対する過度の損傷を
避(〕るために、〕コンジュゲートた成長因子の投与前に、正常細胞および癌細
胞の双方の成長因子に結合しうる″!1−ルト“、ずなわち非標識成長因子を投
与し、これにより結合に用いられる正常細胞上のレセプター部位の数を減少させ
、こうして正常細胞に対する放射線障害を最小限に抑える。本明細書に記載する
ように、成長因子レセプターの遮蔽は癌の治療法および診断法の双方において行
うことができる。
本発明の1観点においては、癌を検出するための下記段階よりなる方法が提供さ
れる (a)ri5.長因子とα放出型放射性核種とのコンジュゲートであって
該成長因子が特定の癌細胞集団に特異的に結合しうるものであるコンジュゲート
の有効量を温血動物に投与し、そして(b)m血動物内の該フンシュゲートの存
在を検出し、これにより癌の存在を判定する。すなわち上記のコンシュゲートま
たは1剤組成物を実験試行により判定された有効量で投与する。コンジュゲート
の存在は、要求される粒子放出(たとえばαまたはγ)を検出するいずれか適切
な核医療用放射線カメラにより検出することができる。α放射体の場合、T c
””エネルギーウィンドー用のコリメーターを備えた核医療用アンガーカメラ
が特に好ましい。
本発明の他の観点においては、癌の存在を検出するための下記段階よりなる方法
が提供される (a)成長因子とα放出型放射性核種とのコンジユゲートであっ
て該成長因子コンジュゲートが特定の癌細胞集団に特異的に結合しうるちのであ
るコンジユゲートの有効量を温血動物に投与し、そして(b)a血動物内の詳コ
ンジュゲートの存在および位置を検出し、これにより癌の存在を判定する。
本発明のさらに他の観点においては、温血動物において癌の存在を検出するため
の、下記段階よりなる方法が提供される (a)特定の癌細胞集団に特異的に結
合しうる標識されていない成長因子を、該動物の健康な組織内の成長因子レセプ
ター部位を遮蔽するのに十分な量で動物に投与し、(b)該成長因子とγ線を放
出する放射性同位体とのコンシュケートの有効量を動物に投与し、そして(c)
温血動物内の該コンシュケートの存在および位置を検出し、これにより癌の存在
を判定する。本発明の種々の形態においては、放射性同位体が、レニウム−18
6、テクネチウム−99m1ヨウ素−131、セレン−75、ヨウ素−123、
ヨウ素−125、ヨウ素−124、インジウム−111、銅−67、ラジウム−
223、金−198、イツトリウム−90、クロム−51、鉄〜52、銅−64
、ガリウム−67、ガリウム−66、ガリウム−72、ガリウム−68、ジルコ
ニウム−89、ルテニウム−97、鉛−203、ロジウム−105、レニウム−
188、金−199、アスクチン−211、臭素−76、臭素−77、フッ素−
18、ビスマス−206、水銀−197および水銀−203よりなる群から選ば
れる。
本発明の他の観点においては、温血動物において癌を診断および治療するためσ
入F記よりなる方法か提供される (a)特定の癌細胞集団に特異的に結合(。
うる標識されていない成長因子を、該動物の健康な組織内の成長因子レセプター
部位を遮蔽するのに十分な量で動物に投与し、(b)該成長因子とγ線を放出す
る放射性同位体とのコンジユゲートの有効量を動物に投与し;(c)1血動物内
の該コンジユゲートの存在および位置を検出し、これにより癌の存在を判定しそ
して(d)成長因子と放射性同位体または非放射性ヨウ素光の第2コンシユケー
)・の有効量を投与し、これにより癌を治療する。
本発明のさらに他の観点においては、温血動物において癌を診断および治療する
ための、下記の段階よりなる方法が提供される (a)特定の癌細胞集団に特異
的にV;合しうる標識されていない成長因子を、該動物の健康な組織内のIjl
12長因子レセプター部位を遮蔽するのに十分な量で動物に投与し、(b)成長
因子とγ線を放出する放射性同位体との第1コンジユゲートの有効量を動物に投
与L;(c)温血動物内の該コンジュゲートの存在および位置を検出し、これに
より癌の存在を判定し−そして(d)成長因子と細胞毒性金属イオンとの第2フ
ンシユゲートの有効量を投与し、これにより癌を治療する。
本発明の種々の形態においては、細胞毒性物質はマンカン、テクネチウム、レニ
ウム、クロム、モリブデン、タングステン、バナンウムおよびテルルよりなる計
から選ばれる金属のオキシアニオンである。本発明のさらに他の形態においては
、細胞毒性物質は鉛−212/ヒスマス−212、ビスマス−213/ボロニウ
ム−213、ビスマス−212m、ヒスマス−212、ポaニウム−206、ラ
ジウム−224、およびアクチニウム−225よりなる群から選ばれるα粒子放
出型放射性同位体である。
本発明の他の形態においては、薬剤組成物が提供される。すなわち薬剤!fl成
物の代表例は、成長因子とα放出型放射性核種とのコンシュケート、または成長
因子と非放射性ヨウ素とのコンシュケート、または上記に述へた他の成長因子コ
ンシュケート、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーもしくは希釈剤を含有す
る。
薬剤学的に許容しうる適切なキ士1月・−または希釈剤には、中性緩衝化された
食塩液または食塩液が含まれる。さらに薬剤組成物は他の成分を含有することが
でき、これにはたとえば緩衝剤、炭水化物、たとえばグルコース、蔗糖またはデ
キストロース、防腐剤、および他の安定剤または賦形剤が含まれる。適量は実験
試行により決定することができるが、成長因子一対−α放出体または非放射性ヨ
ウ素の比を1:1.:!:仮定すると、コンジュゲートコンプレックス約5X1
0”−5X]、0目/70kg (成人体重)を投与することができる。ただし
投与量および投与回数はもちろん患者の状態、疾病の性質および程度、ならびに
治療すべき癌の種類など多数の要因に依存するであろう。さらに前記のように、
正常な健N組織に対する損傷を最小限に抑えるためには、まず成長因子レセプタ
ーを非rA識成長因子て遮断することが一般に好ましい。
以下の実施例は説明のために提示されたものであり、限定のためのものではない
。
実施例
実施例1
1311放射性標raEGFがA431細胞に及はす作用A 細胞の調製
ヒト頚管上皮癌腫細胞系統A431(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレク
ション、すなわち’ ATCC″、マリーラント州ロックヒル、がら受託番号C
RL 1555で入手される)を、10%ウシ胎仔血清を含有するダルベツコの
改良イーグル培地中で増殖させた。0.05%トリプシンを用いるトリプシン処
理により細胞を採取し、トリパンブルーにより計数して、生存細胞数をめた。
A431細胞は細胞当たり約1−2X10’のEGFレセプターを含む。
B 上皮成長因子の放射性ヨウ素化
100μgのネズミEGF (シブコ・ラボラトリーズ/ライフ・チクノロシー
ズ社、ニューヨーク州グランド・アイランド)を、ロイング(Leung)ら(
Pro、 Soc、 Exp、 Biol、 Iced、 、 196(4)
:385−9.1991)が記載するラクトペルオキシダーゼ法−−トレルおよ
びヨハンソン(Thorell、 Johansson) (Biochii+
、 Biophys、 Acta 2513631971)の改良−一の改良法
によって、N11(デュポン、プラウエア州つィルミントン)でヨウ素化するこ
とにより放射性mHした。要約するh 、 l(202を4分割または5分割し
て1分間隔で、10mCi (7)”’ I、ioOJlg(71)EGFおよ
び100μgのラクトペルオキシダーゼの反応混合物に添加した。次いで標mE
GFを遊離用”Nalおよびラクトペルオキシダーゼから、予め0. 1%ウシ
血清アルブミンを含有する0、05Mリン酸緩衝食塩M(pH7,6)で平衡化
したセファクリルS−200カラム(IX30cm)でのゲル濾過により分離し
た。図3はEGFへの)31■ヨウ素化プロフイルを示し、>90%の1311
がEGF分子中へFWされたこ古を証明する。
C1細胞毒性アッセイ
次いでA431細胞を6ウエル培養プレート内で増殖させた。2個のウェルは約
500μCiの放射性標識EGF (13’I−EGF)で処理され、2個のウ
ェルは13’I−EGFの量と同様な遊離+311で処理され、他の2個のウェ
ルのA431は13’ I−EGFの量と同様な非標識EGFで処理された。A
431細胞はこれら3fJi類の異なる処理を1時間受けた。細胞をPBS緩衝
液で2回洗浄し、DMEMを供給し、5日間培養した。実験は6ウエルプレート
の同型培養4種類において反復された。5日目の終わりに細胞を採取し、計数し
た。図3は、′旧L−EGFで処理されたA431ウエルが、遊離+311で処
理された細胞または非標mEGFで処理された細胞と比較して生存細胞が著しく
少ないことを示す。
従って放射性m!成長因子は、高い成長因子レセプター数を有するヒト腫瘍細胞
に対する特異的な細胞毒性物質として用いることができる。
実施例1
非放射性ヨウ素標識EGFh(A431細胞およびLIE抱に及ぼす作用A、細
胞の調製
A431細胞およびL細胞を上記実施例1の記載に従って調製した。L細胞はA
TCCから受託番号CRL 6362で入手されるネズミ繊維芽細胞系統である
。A431細胞と異なり、L細胞は細胞当たり1000以下のEGFレセプター
を含む。細胞を上記実施例IAの記載に従って増殖させ、採取した。
上記実施例IBに記載したと同様な方法で上皮成長因子をヨウ素化し、ただし放
射性ヨウ素の代わりに非放射性ヨウ素(シグマ・ケミカル社、ミズーリ州セント
ルイス)を用いた。
C1細胞毒性アッセイ
本質的に実施例ICの記載に従って細胞を調製および分析した。図4−7に示さ
れるように、′3’1−EGFはA431細胞に対して毒性をもつ(図4参照)
が、レセプター数の低い細胞、たとえばL細胞に対しては毒性をもたない(図6
参照)。非放射性ヨウ素で標識したEGFを用いて実験を行った場合、131■
標mEGFのものと同様な意外な細胞毒性が認められた。さらにこの細胞毒性は
L細胞には及ばなかった。これは細胞毒性が細胞に対するEGFの結合により仲
介されたことを示す。
実施例鼻
+231−EGF投与前のEGF成長因子レセプターの遮断「23I−EGFの
生体内分布を調べるために、下記の実験を行った。すなわち約I X 10’個
のA431細胞をヌードマウスに皮下注射した。細胞をマウス内で1−2週間増
殖させたのち、マウスに社標、WEGFを注射し、または注射せず、次いで+2
31−EGFを注射した。次いでマウスを屠殺し、血液、腫瘍、筋肉、肺、腎、
稗、肝、腸、甲状腺、尿および胃において注射量に対する%/gを測定した。こ
の実験の結果を下記の表1およびIIに示す。
表 1
標識EGF(+−123)生体内分1’tiをCt′−)A 431汀9・j@
にス・jする%、/gのまとめ組織
正常 3.2−0.6 2j 14.6 1.7 35J o、s o、o 3
6.4 2.1平均 3.2 3.6 郭 3.i 15.6 z325.5
0.8 s、+ 46.0 9.450−3−1 18.6 4.0 +、2
1+、4 3L5 5.4 6.7 3.’l L’i−3,25G−3−22
0,91,7+3 ’J8 23.+ 6.6 6.3 4.8 7.Ll −
、3j25−10・+ 10.1 11 13 6−q 41.6 3.2 7
,4 2.6 3.5−3.625−141 0.0 0.4 0.0 0.1
0.1 0jl Ll、0 0.11 0.3 1j O,450−1410
,00j O,0旧U、I O,Ll O,U O,110,21,30,6表
II
標識EGF (1〜123)生体内分布を件うA431組織一対一曲?f’i比
のまとめ
組織
正常 −0,20,74,b O,5+1.2 Ll、:I O,1111,4
0,7平均 0.6 0.+ 0.6 5.+ 0.5 4.0 0.3 0.
7 0.6 02平均 1.1 0.2 1.0 5.0 0.S +1.5
0.2 lc+ 15.1 2.9平均 0.2 0.1 05 1.4 0−
’I O,40,20,4−、0,225−10−1(1,20,10,74−
’IO,:lO,70,:10.3−.0.425−141 14.7 0.2
17 3.7 1.2 +、7 1.4 川り 511.9 14.551)
−141920,21−N 3.l+ 0.’! 1.2 1.11 7−<
38.218J注釈°1.正常マウス、3分て屠殺
2 グループ1のマウス、3分で屠殺
3 グループ5のマウス、48分で屠殺4、マウス50−3−1および2は標識
EGFの3分前に501gの生EGFで遮断、3分で屠殺5、マウス25−10
1はFWtEGF(7)3分前ニ25ugの生EGFで遮断:1o分で屠殺6
マウス25−14−1および50−14−1+::4.teEimEGFノ3分
前+:ソtLソ4’L25ugおよび50ugの生EGFを注射、14時間で屠
殺表IIに示すように、正常な健康糺織に成長因子レセプターを遮断するのに十
分な非標識成長因子を投与することによって、”’r−EGFがより特異的に標
的に向かう。
以上により、説明のために本発明の特定の形態を本明細書に記載したが、本発明
の精神および範囲から逸脱することなく多様な変更をなしうろことは認識される
であろう。さらに、詳細事項の追加および実験の洞察を提供する種々の参考文献
を本明細書に引用し、従ってこれらを参考として採用する。よって本発明は請求
の範囲以外により限定されることはない。
本発明者らは癌の診断および治療に関して本発明を開示したが、本発明はその広
義においては他の疾病状態を治療するための療法薬のデリバリ−のために利用し
うると考えられる たとえば抗生物質などの療法薬にコンジュゲートさせた成長
因子を用いると、変形関節炎などの疾病の治療に対する療法薬の効果が増大する
であろう。
FIGURE 1C
FIGURE ID
000L X ’騙i町TIV
000“L x l写τ剛田盲
000°【 ד脇園側
000’L X ’騙画町
000’L X “騙圃町
フロントページの続き
(5L) Int、 C1,6識別記号 庁内整理番号A61K 51100
ADU
8314−4C
(72)発明者 フィッシャー、ターレル・アールアメリカ合衆国ワシントン用
99352. リッチランド、セイント・ストリート 229I
A61K 37/24
(72)発明者 トンプソン、マイケル・アールアメリカ合衆国ワシントン用9
9352. リッチランド、カーナ・コート 457
(72)発明者 ハーベイ、スコツト・ディーアメリカ合衆国ワシントン用99
352. リッチランド、サウスイースト・コロンビア・ドライブ 1775.
ナンバー232
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.成長因子とα放出型放射性核種とのコンジュゲートであって、該成長因子が 特定の癌細胞集団に特異的に結合しうるものであるコンジュゲート。 2.成長因子がα放出型放射性核種にリンカーにより結合している、請求の範囲 第1項に記載のコンジュゲート。 3.α放出型放射性核種が金属イオン封鎖剤に結合している、請求の範囲第1項 に記載のコンジュゲート。 4.金属イオン封鎖剤が大環状錯化剤である、請求の範囲第3項に記載のコンジ ュゲート。 5.金属イオン封鎖剤がクラウンエーテルである、請求の範囲第3項に記載のコ ンジュゲート。 6.クラウンエーテルが21−クラウン−7エ−テル類および18−クラウン− 6エーテル類よりなる群から選ばれる、請求の範囲第5項に記載のコンジュゲー ト。 7.リンカーがポリカーボン化合物である、請求の範囲第2項に記載のコンジュ ゲート。 8、リンカーがジスルフィド類、ジカルボン酸類およびポリカーボン類よりなる 群から選ばれる、請求の範囲第2項に記載のコンジュゲート。 9.リンカーがヘキサメチレンジアミンである、請求の範囲第2項に記載のコン ジュゲート。 10.リンカーが成長因子のN−末端およびC−末端よりなる群から選ばれる部 分に結合している、請求の範囲第2項に記載のコンジュゲート。 11.α放出型放射性核種が、鉛−212/ビスマス−212、ビスマス−21 3/ポロニウム−213、ビスマス−212m、ビスマス−212、ポロニウム −206、ポロニウム−210、アスタチン−211、ラジウム−223、ラジ ウム−224、およびアクチニウム−225よりなる群から選ばれる、請求の範 囲第1項に記載のコンジュゲート。 12.成長因子と非放射性ヨウ素とのコンジュゲートであって、該成長因子が特 定の癌細胞集団に特異的に結合しうるものであるコンシュゲート。 13.成長因子が、上皮成長因子、トランスフォーミング成長因子−α、線維芽 細胞成長因子、インシュリン様成長因子1およびII、ならびに神経成長因子よ りなる群から選ばれる、請求の範囲第1項または第12項に記載のコンジュゲー ト。 14.成長因子とα放出型放射性核種とのコンジュゲート、および薬剤学的に許 容しうるキャリヤーまたは希釈剤からなり、該成長因子が特定の癌細胞集団に特 異的に結合しうるものである薬剤組成物。 15.成長因子と非放射性ヨウ素とのコンジュゲート、および薬剤学的に許容し うるキャリヤーまたは希釈剤からなり、該成長因子が特定の癌細胞集団に特異的 に結合しうるものである薬剤組成物。 16.成長因子が、上皮成長因子、トランスフォーミング成長因子−α、線維芽 細胞成長因子、インシュリン様成長因子1およびI1、ならびに神経成長因子よ りなる群から選ばれる、請求の範囲第14項または第15項に記載の薬剤組成物 。 17.温血動物の癌を治療する方法であって、成長因子とα放出型放射性核種と のコンジュゲートの有効量を動物に投与することからなり、その際該成長因子コ ンジュゲートは特定の癌細胞集団に特異的に結合することを特徴とする、温血動 物の癌を治療する方法。 18.α放出型放射性核種が、鉛−212/ビスマス−212、ビスマス−21 3/ポロニウム−213、ビスマス−212m、ビスマス−212、ポロニウム −206、ポロニウム−223、ラジウム−224、およびアクチニウム−22 5よりなる群から選ばれる、請求の範囲第17項に記載の方法。 19.温血動物の癌を治療する方法であって、成長因子とイットリウム−90と のコンジュゲートの有効量を動物に投与することからなり、その際該成長因子コ ンジュゲートは特定の癌細胞集団に特異的に結合することを特徴とする、温血動 物の癌を治療する方法。 20.温血動物の癌を治療する方法であって、成長因子と、マンガン、テクネチ ウム、レニウム、クロム、モリブデン、タングステン、バナジウムおよびテルル よりなる群から選ばれる金属のオキシアニオンとのコンジュゲートの有効量を動 物に投与することからなり、その際該成長因子コンジュゲートは特定の癌細胞集 団に特異的に結合することを特徴とする、温血動物の癌を治療する方法。 21.温血動物の癌を治療する方法であって、成長因子と非放射性ヨウ素とのコ ンジュゲートの有効量を動物に投与することからなり、その際該成長因子コンジ ュゲートは特定の癌細胞集団に特異的に結合することを特徴とする、温血動物の 癌を治療する方法。 22.有効量のコンジュゲートを投与する段階の前にさらに、特定の癌細胞集団 に特異的に結合しうる標識されていない成長因子を、動物の健康な組織内の成長 因子レセプターを遮蔽するのに十分な量で投与することよりなる、請求の範囲第 16項ないし第21項に記載の方法。 23.温血動物において癌の存在を検出するための、下記よりなる方法:(a) 成長因子とα放出型放射性核種とのコンジュゲートであって該成長因子コンジュ ゲートが特定の癌細胞集団に特異的に結合しうるものであるコンジュゲートの有 効量を動物に投与し;そして (b)温血動物内の該コンジュゲートの存在および位置を検出し、これにより癌 の存在を判定する。 24.温血動物において癌の存在を検出するための、下記よりなる方法:(a) 特定の癌細胞集団に特異的に結合しうる標識されていない成長因子を、該動物の 健康な組織内の成長因子レセプター部位を遮蔽するのに十分な量で動物に投与し ; (b)該成長因子とγ線を放出する放射性同位体とのコンジュゲートの有効量を 動物に投与し;そして (c)温血動物内の該コンジュゲートの存在および位置を検出し、これにより癌 の存在を判定する。 25.放射性同位体が、レニウム−186、テクネチウム−99m、ヨウ素−1 31、セレン−75、ヨウ素−123、ヨウ素−125、ヨウ素−124、イン ジウム−111、銅−67、ラジウム−223、金−198、イットリウム−9 0、クロム−51、鉄−52、銅−64、ガリウム−67、ガリウム−66、ガ リウム−72、ガリウム−68、ジルコニウム−89、ルテニウム−97、鉛− 203、ロジウム−105、レニウム−188、金−199、アスタチン−21 1、臭素−76、臭素−77、フッ素−18、ビスマス−206、水銀−197 および水銀−203よりなる群から選ばれる、請求の範囲第24項に記載の方法 。 26.温血動物において癌を診断および治療するための、下記よりなる方法:( a)特定の癌細胞集団に特異的に結合しうる標識されていない成長因子を、該動 物の健康な組織内の成長因子レセプター部位を遮蔽するのに十分な量で動物に投 与し; (b)該成長因子とγ線を放出する放射性同位体とのコンジュゲートの有効量を 動物に投与し: (c)温血動物内の該コンジュゲートの存在および位置を検出し、これにより癌 の存在を判定し:そして (d)成長因子と放射性同位体または非放射性ヨウ素との第2コンジュゲートの 有効量を投与し、これにより癌を治療する。 27.温血動物において癌を診断および治療するための、下記よりなる方法:( a)特定の癌細胞集団に特異的に結合しうる標識されていない成長因子を、該動 物の健康な組織内の成長因子レセプター部位を遮蔽するのに十分な量で動物に投 与し; (b)成長因子とγ線を放出する放射性同位体との第1コンジュゲートの有効量 を動物に投与し; (c)温血動物内の該コンジュゲートの存在および位置を検出し、これにより癌 の存在を判定し:そして (d)成長因子と細胞毒性物質との第2コンジュゲートの有効量を投与し、これ により癌を治療する。 28.放射性同位体が、レニウム−186、テクネチウム−99m、ヨウ素−1 31、セレン−75、ヨウ素−123、ヨウ素−125、ヨウ素−124、イン ジウム−111、銅−67、ラジウム−223、金−198、イットリウム−9 0、クロム−51、鉄−52、銅−64、ガリウム−67、ガリウム−66、ガ リウム−72、ガリウム−68、ジルコニウム−89、ルテニウム−97、鉛− 203、ロジウム−105、レニウム−188、金−199、アスタチン−21 1、臭素−76、臭素−77、フッ素−18、ビスマス−206、水銀−197 および水銀−203よりなる群から選ばれる、請求の範囲第26−27項に記載 の方法。 29.細胞毒性物質か、マンガン、テクネチウム、レニウム、クロム、モリブデ ン、タングステン、バナジウムおよびテルルよりなる群から選はれる金属のオキ シアニオンである、請求の範囲第27項に記載の方法。 30.細胞毒性物質か、鉛−212/ビスマス−212、ビスマス−213/ポ ロニウム−213、ビスマス−212m、ビスマス−212、ポロニウム−20 6、ラジウム−224、およびアクチニウム−225よりなる群から選ばれるα 拉子放出型放射性同位体である、請求の範囲第27項に記載の方法。 31.療法のための有効物質として用いられる、請求の範囲第1−12項に記載 の組成物。 32.療法のための有効物質として用いられる、請求の範囲第13項に記載の組 成物。 33.癌の治療方法に用いられる、成長因子とα放出型放射性核種とのコンジュ ゲートであって、該成長因子コンジュゲートが特定の癌細胞集団に特異的に結合 しうるものであるコンジュゲート。 34.癌の治療方法に用いられる、成長因子と非放射性ヨウ素とのコンジュゲー トであって、該成長因子コンジュゲートが特定の癌細胞集団に特異的に結合しう るものであるコンジュケート。
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