JP2013530384A

JP2013530384A - 同位体の製造方法

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Publication number: JP2013530384A
Application number: JP2013506543A
Authority: JP
Inventors: ジャン，ロジャーカールソン，; ピアーボレッツェン，
Original assignee: アルゲッタエイエスエイ
Priority date: 2010-04-30
Filing date: 2011-04-29
Publication date: 2013-07-25
Anticipated expiration: 2031-04-29
Also published as: NZ700258A; BR112012027929B1; CN105654999A; RS54089B1; MX2012012670A; US8926943B2; ES2539135T3; WO2011134671A1; CA2797898A1; HK1183558A1; US20130136690A1; JP2016156839A; CA2797898C; EA201590442A1; SG10201503317RA; PT2564396E; EP2564396B1; HRP20150577T1; EP2564396A1; EA201291060A1

Abstract

本発明は、i)²²⁷Ac、²²⁷Thおよび²²³Raを含有するジェネレーター混合物を調製する工程；ii)前記ジェネレーター混合物を強塩基性アニオン交換樹脂に供給する工程；iii)アルコール性水溶液中の第一の鉱酸を使用して前記²²³Raを前記強塩基性アニオン交換樹脂から溶出し、第一の²²³Ra溶出液を得るする工程；iv)第一の²²³Ra溶出液の²²³Raを強酸性カチオン交換樹脂へ供給する工程、およびv)水溶液中の第二の鉱酸を使用して²²³Raを前記強酸性カチオン交換樹脂から溶出し、第二の溶出液を得る工程を含んでなる医薬許容純度の²²³Raを生成する方法を提供する。さらに本発明は、対応する純度を有する生成物および／または、そのような方法により得られるまたは得られうる生成物を提供する。
【選択図】図２

Description

本発明は、医薬用途のためのラジウム-223（²²³Ra）の製造方法に関する。詳しくは、本発明はヒトへ医薬投与可能な純度を有するラジウム-223を商業規模で製造する方法に関する。

特定の細胞殺滅は哺乳類のあらゆる疾患の有効な治療には欠かせない。この典型例としては、肉腫や癌腫などの悪性疾患の治療が挙げられる。しかしながら、他の疾患、特に免疫学的、増殖性（過形成性）および／またはその他の腫瘍性疾患などの治療では、特定の細胞種の選択的除去も重要な役割を果たす。

現在、選択的治療の最も一般的な方法は、手術、化学療法および外部照射療法である。放射性核種内用標的療法は、可能性を持つ有望で発展途上の領域であるが、不要な細胞種への高い細胞毒性の照射が行われてしまう。現在、ヒトへの使用が認められる放射性医薬の最も一般的な形態として、ベータ放射性および／またはガンマ放射性核種が使用されている。しかしながら、最近、より特異的な細胞殺滅の可能性があるため、アルファー放射性核種を治療に使用することへ大きな関心が寄せられている。特にアルファー放射性核種の一つとして、ラジウム-223（²²³Ra）は、極めて効果的、特に骨および骨表面に関連する疾患の治療に極めて効果的であることが証明されている。

生理的環境における代表的なα放射体の照射範囲は、通常100マイクロメーター未満であり、これはわずか数細胞直径に相当する。このような理由により、放射性核種は微視的転移巣を含む腫瘍の治療に好適となるが、それは、照射エネルギーのほとんどは標的細胞を超えることがなく、それゆえ周囲の正常組織に与える損傷が最小限に抑えられるためである(Feinendegen et al., Radiat Res 148: 195-201 (1997)参照)。これに対して、β粒子は水中で1mm以上の飛程を有する(Wilbur, Antibody Immunocon Radiopharm 4: 85-96 (1991)参照)。

α粒子の放射線エネルギーは、β粒子、γ線およびＸ線と比べて高く、通常5-8 MeVであり、すなわちβ粒子の５〜１０倍、β粒子の５〜１０倍、およびγ線のエネルギーの２０倍以上である。このように、極めて短い距離に多量のエネルギーを付与することにより、γおよびβ線照射に比べて、α線照射は格別に高い線エネルギー付与(LET)、高い生物学的効果比(RBE)および低い酸素効果比(OER)を有することになる(Hall, "Radiobiology for the radiologist", Fifth edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia PA, USA, 2000参照)。このことは、α放射性核種が非常に優れた細胞毒性を示すことを説明しており、さらには同位体を体内へ投与する場合に必要な純度レベルに厳しい要求を課している。これは、特に不純物もα放射体であるケース、中でも、半減期の長いα放射体が存在するケースであり、この場合は長期間に渡ってかなりの損傷を与える可能性がある。

この少量で同位体源として使われる²²³Raへと至る放射性崩壊系列を下記に示す。この表は、²²³Raおよびその２つの前駆同位体の元素、分子量(Mw)、崩壊形式(mode)および半減期（年(y)または日(d)）を示す。この生成は、²²⁷Acから始まるが、²²⁷Acはウラン鉱石中、極わずか見出されるだけであり、それは²³⁵Uから始まる自然崩壊系列の一部である。1トンのウラン鉱石はアクチニウム約１０グラムを含んでおり、それゆえ²²⁷Acは天然に存在するが、²²⁷Acは通常、原子炉中の²²⁶Raの中性子照射によって生成させる。

医薬用途のために上記崩壊系列から²²³Raを生成するに際して、20年以上の半減期を有するAcがとても危険な可能性のある不純物であることがこの説明から分かる。特に、²²⁷Acはそれ自体がβ放射体であるが、その長い半減期は、たとえ低い放射能でもかなりの生涯放射線被ばくが存在することを意味する。さらに、いったん崩壊すると、それにより生じた娘核（例えば²²⁷Th）は、安定な²⁰⁷Pbに到達するまでに、さらに５つのα崩壊と２つのβ崩壊を生じる。これらを下記表に示す。

２つの崩壊表から明らかなように、35 MeVを超えるエネルギーがひとつの²²⁷Ac崩壊系列によって生じており、²²⁷Acと共に投与されたヒトに生涯にわたり本質的に重大な毒性リスクがあることが示されている。そのため、医薬に使用される²²³Raに含まれる²²⁷Ac不純物量は、²²³Ra 1 MBq当たり²²⁷Ac 45 Bqと厳しく制限されている。このように実用的には、医薬に使用される²²³Raを提供する方法は、この安全限度を常に遵守していることを証明するために、好ましくは²²³Ra 1 MBq当たり²²⁷Ac 10 Bq以上の純度が与えられるべきである。

²²³Raの精製に関する多数の研究、主に環境に関するものが発表されているが、その著者は、環境汚染の程度を分析するために大量の試料から²²³Raを集めようとしている(例えば、Howitz et al., Reactive and Functional Polymers, 33, 25-36 (1997))。

生物医学的純度を有する²²³Raを生成する問題に直接取り組んだ、従来公表された唯一の方法が知られており、それは国際公開WO/2000/040275号公報に公表されたLarsenらの方法である。この方法は、シリカ担体上のP,P' ジ-オクチルメタンビスホスホン酸結合基を有するf-ブロック特定シリカアクチニド樹脂へ²²⁷Acおよび²²⁷Thを永続吸収させるものである。この方法は、²²³Raに比べて²²⁷Acを4×l0^-3%未満という比較的高い純度で与えるが、多数の手作業工程を要するため、スケールアップおよび自動化には向いていない。さらに、樹脂は母核および祖母核を不可逆的に吸着するため、もしそのような樹脂が²²⁷Ac源（１０年）の商品寿命が続く間に使用されるなら、樹脂への放射線被害の問題は重大になる。これは、商業規模で、バッチサイズを最大とし、取扱い量を最少にするために同位体の濃度をできるだけ高く維持する場合特に著しい。

従来知られている²²³Raの生成方法では、²²³Raの収率、精製プロセスの高速化、自動化、不要な同位体および副生成物の最小化などの問題、また放射性廃棄物などの問題、あるいは商業規模での生産に伴う同様の問題については検討していない。さらに、実行可能な医薬純度で²²³Raを生成する方法として知られている全ての方法は、入手を保証できない特別な樹脂を使用しており、信頼性を保証するのが難しい。Gusevaらは、環境試料からラジウムを抽出するために開発されたアニオン交換方法を使用することにより、²²³Raの基本的なジェネレーターシステムを提案している(Radiochemistry 46, 58-62 (2004))。しかしながら、これは非常に小規模のものであり、決して医薬に適した純度の物質を提供することを目的としておらず、またそのようなことも示していない。

上記のことを考慮すると、ヒト対象への直接投与に適した純度で²²³Raを医薬用途のために製造および精製する改良方法が相当必要とされている。もし、²²³Raを高収率で、親同位体である²²⁷Acおよび／または²²⁷Thを低損失で得ることができ、さらに／あるいは、広範囲に入手可能な分離媒体を利用できるならば、その方法はかなり有用である。また、もし、迅速で、比較的大量の放射性試料で実行可能（商業規模）で、最小限の手作業工程を含み、さらに／あるいは自動化に好適であるならば、その方法はさらに有益である。

本発明者らは、強塩基性アニオン交換樹脂を使用して²²⁷Ac/ ²²⁷Th/ ²²³Raジェネレーターを分離し、次いで強酸性カチオン交換樹脂を使用して分離することにより、高い放射化学的純度の²²³Ra溶液を製造し得ると共に多数の望ましい利点を与える方法を見出した。

第一の態様において、本発明は、下記工程を含む医薬許容純度の²²³Raを生成する方法を提供する。

i)²²⁷Ac、²²⁷Thおよび²²³Raを含有するジェネレーター混合物を調製する工程；
ii)前記ジェネレーター混合物を強塩基性アニオン交換樹脂に供給する工程；
iii)アルコール性水溶液中の第一の鉱酸を使用して前記²²³Raを前記強塩基性アニオン交換樹脂から溶出し、第一の²²³Ra溶出液を得る工程；
iv)第一の²²³Ra溶出液の²²³Raを強酸性カチオン交換樹脂へ供給する工程、および
v)水溶液中の第二の鉱酸を使用して²²³Raを前記強酸性カチオン交換樹脂から溶出することにより、第二の溶出液を得る工程。

このプロセスは任意でかつ好ましくは下記工程の何れか一方又は両方を含む。

x)水溶液中の第三の鉱酸を使用して前記強塩基性アニオン交換樹脂から前記²²⁷Acおよび²²⁷Thを溶出することにより、²²⁷Acと²²⁷Thとの混合物を回収する工程、および
y)放射性崩壊により²²³Raを内部成長させる十分な期間、²²⁷Acと²²⁷Thとの混合物を保存して、²²⁷Ac、²²⁷Thおよび²²³Raを含有するジェネレーター混合物を再生する工程。

工程x)は、上記プロセスの工程iii)の後、任意の時点で実施される。工程y)は、溶出工程iii)の後、直ちに開始され、主にアニオン樹脂上（すなわち、工程x)の前または工程x)なし）で、および／または前記樹脂（すなわち工程x)の後）から生じる²²⁷Acおよび²²⁷Thの回収後に行えばよい。

内部成長工程y)の後に、ジェネレーター混合物は²²³Raのバッチをさらに生成させるために再利用してもよく、²²⁷Acの単一試料は繰り返し使用されるのが好ましい（例えば10回以上、好ましくは50〜100回）。²²⁷Acおよび²²⁷Th混合物が強塩基性アニオン交換樹脂から溶出されない場合は、プロセスは工程iii)から繰り返してもよい。しかしながら、好ましくは、工程x)が実施され、²²⁷Acと²²⁷Thとの混合物は強塩基性アニオン交換樹脂から溶出される。この場合、このプロセスは工程i)または工程ii)から繰り返し行われる。

さらなる態様において、本発明は²²³Ra 1Mbq当たり²²⁷Ac 45Bq未満、好ましくは²²³Ra 1Mbq当たり²²⁷Ac 10Bq未満を含有する²²³Ra溶液を提供する。そのような溶液は任意で形成され、後述の方法によって形成することができ、好ましくは後述する好ましい方法によって形成されまたは形成することができる。

本発明の特に重要な態様は、ジェネレーター混合物が分離樹脂から除去されて、高効率で再生されるための能力である。特に、本発明の方法は、長期商業用のプロセスに関するものであり、そのようなものとして、何年もの間、ジェネレーター混合物を繰り返し使用することを可能にする。ジェネレーター混合物の有効寿命は確実に、生成する²²⁷Ac同位体の半減期と同程度であり、数十年（例えば１０〜５０年）となる可能性がある。既述のいかなる²²³Ra生成または精製システムでも検討されていなかった、このことから生じるいくつかの問題がある。

ジェネレーター混合物の潜在的に長い商業寿命から生じる第一の問題は、貯蔵環境の安定性である。具体的には、ジェネレーター混合物に曝される物質は、²²⁷Acから毎秒１００万回を超えるβ崩壊を受ける可能性があり、さらに含有される²²⁷Thから毎秒ほぼ同数のα崩壊も受ける可能性があり、また内部成長した²²³Raおよびそれぞれのα線放射性娘核種からも最大同数のα崩壊を再び受ける可能性がある。これは、従来提案されているどのような²²³Raジェネレーターシステムと比べても非常に高い濃度である。

特に、α線照射は高度にイオン化されており、何年にもわたってジェネレーターの周辺のものは毎年10¹³以上のα崩壊にさらされ、それは、有機成分に長期近接による重大な損傷をあたえる原因となる可能性が高い。結果として、国際公開WO2000/040275号公報に記載されたようなシステムでは、ジェネレーターが不可逆的に分離樹脂に結合するため、無機樹脂が使用される場合でさえ、安定とならないと予測される。なぜなら放射核に近接する結合成分は有機成分であり、損傷を受けやすいからである。このことにより、結合能力は徐々に損失し、結果的にはジェネレーター物質や²²³Raの放射化学的純度も損失する。

長時間の暴露による起こり得る損傷の観点でいえば、新たな分離物質が周期的に利用されるように、分離システムからジェネレーター混合物を回収することができたならば、相当有利である。これはジェネレーター混合物の損失を回避するだけでなく、生成物の純度が最初にシステムが使用されてから数十年後でも十分に高いことを保証している。ジェネレーターシステムは好ましくは、周期的に分離物質から回収され、より好ましくは毎使用ごとに回収される。本発明の方法では、この再生は、任意で、好ましくは溶出工程iii)の後に行われる工程x)において、残りの工程と並行して或いはこれら工程の完了後に行われる。

ジェネレーター混合物を分離媒体から回収する場合には、これがとても高い頻度で起きることが重要である。上述したように、WO/2000/040275で使用された特定のアクチニド樹脂は、不可逆吸着であるため、その樹脂からジェネレーター混合物を回収することができない。これは、実験または短期間のテスト使用には許容できるが、上述のような商業規模で長期間使用するには潜在的な問題を有する。しかしながら、典型元素からf-ブロック元素を分離するための特定の他の物質が提案されており、その物質は使用後にジェネレーター混合物を回収できる可能性を有している。

米国特許第7553461号公報には、樹脂に結合でき、また典型元素からf-ブロック元素を分離するために使用されるジグリコミド＜diglicomide＞(DGA)抽出剤が記載されている。前述したアクチニド樹脂とは異なり、この抽出剤は、分離後にf-ブロックのジェネレーター混合物を回収することができるため、樹脂が永久に安定であることを必要としない。本発明者らは、前記DGAシステムの再生能力を検討したが、効率的な操作のために最適化された条件下では、約0.1％の²²⁷Acジェネレーターと約1-5%の²²⁷Th中間同位体の損失が生じることを見出した。

わずか0.1%のジェネレーター同位体の損失は実験室または試験環境では重要でないかもしれないが、商業用システムでは重要な要因となる。ジェネレーターを３週間ごとに使用すると仮定すれば（²²³Raの内部成長が最大で約72%となった後）、一年に１７回再生することになり、結果として10年の間に、全部で当初の²²⁷Acの12%の損失を生じることになる。これは、同位体の半減期が２１年であることによる自然崩壊損失と併せて、再生損失を含む61％の自然崩壊低下のために、放射能低下総量を73%から大きくする。21.8年目では、この効果はなお劇的であり、１半減期後に予想される50%の放射能が約35%まで低下しており、この段階までには明らかにこのシステムの有用な商業的寿命はつきている。

本発明の方法では、ジェネレーター混合物の再生により、一回の再生サイクル毎に当初の²²⁷Acの約0.01%が損失することが示されている。この損失は、本発明者らがジグリコミド＜diglycomide＞(DGA)抽出剤を使用する最適化されたシステムで成し遂げたものより１０倍少ない。これは、バッチあたり2.5GBqのような商業規模にまで適用できる。さらに、３週間サイクルで繰り返しても、この方法は、最適化された条件で行われたジグリコミド＜diglycomide＞(DGA)抽出剤カラムを使用した場合の12%の損失と比べても、10年にわたる²²⁷Acの損失は約1.2％にしかすぎない。このことは、DGA樹脂システムに比べて、有用な商業的寿命をさらに何年も延ばすことになることは明らかである。

さらに、以下記載のように本発明者らは、ジェネレーター中に約99.8%の²²⁷Thを、塩基性アニオン樹脂からの溶出により再生できることを確立した。これもまた、ジグリコミド＜diglycomide＞(DGA)抽出剤を使用して最適化された条件下で行うことにより、²²⁷Thを最大で95-99％再生させる方法と比べ著しく優れている。このことは、ラジウムの内部成長速度に重要なだけでなく、カラムの寿命が延び、生じる廃棄物に含まれる放射線が少なく、廃棄の危険を低減できる。

本発明において、任意ではあるが非常に好ましい工程x)は、水溶液中の第三の鉱酸を使用して、前記強塩基性アニオン交換樹脂から前記²²⁷Acおよび²²⁷Thを溶出することを含むことにより、²²⁷Acおよび²²⁷Thの混合物を得ることを含んでいる。この工程およびその中で言及される構成要素は、単独であるいは実行可能な組み合わせで、下記の好ましい特徴を有しており、さらにここに記載の他の工程の特徴と実行可能なように組み合わせてその好ましい特徴を有していてもよい。

a)任意の工程x)は、²²⁷Acが塩基性アニオン交換樹脂から溶出される機会毎に（すなわち、毎工程iii)後に）、その機会２回毎に、またはその機会３回毎に、その機会４回毎に、若しくはその機会５回毎に、行ってもよい。好ましくは、工程x)は、毎時の溶出工程iii)と溶出工程iii)が行われる次の機会との間に行う。

b)第三の鉱酸は、H₂SO₄, HClO₄およびHClから選ばれる酸、好ましくはHClであってもよい。

c)第三の鉱酸は、前記アニオン樹脂に結合する全ての硝酸塩がその樹脂から洗い流され、樹脂上のイオン基が別のイオンと置換される量で好ましくは使用すべきである。この鉱酸は、アニオン樹脂上のイオン基量に対して過剰量で使用されるのが好ましい。2mlサイズ且つ、1ml当たり1.2mmolのイオン基を含有するカラムが²²⁷Acおよび²²⁷Thのために除去される場合に、第三の鉱酸の濃度および容量は、約3Mおよび10mlである。もし再生のためにHNO₃を使用する場合には、²²⁷Thの再生には効果的ではないが、²²⁷Acは除去される。

d)一つの任意の態様として、水溶液中の第三の鉱酸は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選ばれるいかなるアルコールも有意な量（例えば0.1v/v%未満）含まない。水溶液は実質的にメタノールを含まなくてよい。

e)前記強塩基性アニオン交換樹脂からの²²⁷Acおよび²²⁷Thの溶出により、工程ii)の樹脂に供給された²²⁷Acを99.9%を超えて（例えば99.9〜100%）再生できる。これは、好ましくは99.95を超え、約99.99%が最も好ましい。

f)前記強塩基性アニオン交換樹脂からの²²⁷Acおよび²²⁷Thの溶出により、工程ii)の樹脂に供給された²²⁷Thを85%を超えて（例えば85〜99.95%）再生できる。これは、好ましくは95%以上であり、より好ましくは少なくとも98%である。約99.8%が最も好ましい。

さらに重要なことは、前記DGA樹脂が、²²⁷Acに対する²²³Raの分離効率が10²であることを唯一実証していることである（米国特許第7553461号公報、第19欄9行）。以下に示される条件下で使用された場合、単純な塩基性アニオン交換樹脂が、それに比較して少なくとも10⁴の分離ができることは大いに驚くべきことであるだけでなく、さらに、この分離度は、医薬上の基準を満たすのに十分な放射化学純度を有する同位体を提供するためにも不可欠である。

任意だが非常に好ましい工程y)に関して、存在する²²³Raが工程iii)で溶出されるとすぐに、²²³Raの再生は自然放射性崩壊によって始まる。ジェネレーター混合物が再度分離される前に²²³Raの有意な内部成長に十分な時間を与えることが好ましく、その好ましい期間は上述したように混合物の性質に依存する。混合物の再生は、（ここで述べるように）²²⁷Acの放射能と²²⁷Thの放射能の濃度が同等に近い（例えば5%以内）場合に十分に効率的である。そのような状況において、²²³Raを内部成長させるには約14〜50日の期間が好適である。これにより、1GBqの²²⁷Acと1GBqの²²⁷Thとの理論混合物から約460 MBq〜950 MBqの²²³Raが提供される。再生が乏しくなることにより、²²⁷Th濃度がかなり激減してしまった場合、特にその終わり頃には、この期間はより長くなる。当業者は、それぞれの個別のシステムの特徴に基づいて、好適な内部成長期間を選択することは困難ではない。

本発明は、放射性核種内用療法への使用に適した純度の²²³Raを製造する方法を提供する。このシステムの数多くの特徴は以下示されるが、これらのそれぞれは、特に示されていなければ、技術的に実行可能な他の特徴と組合せて使用してもよい。

本発明の方法および対応する全ての実施態様は、商業規模で行われるのが好ましく、（放射性核純度、任意のメタノール含量などの）適切であると記載された他の特性全てを維持しながら、この規模で使用することができ、また使用するのが好適である。商業規模とは、典型的には一人の患者の治療に要する規模より大きな規模であり、例えば²²³Raの10回の典型的な投与量を超える量、好ましくは25回の典型的な投与量を超える量、最も好ましくは45投与量を超える量の精製である。明らかに、典型的な投与量は用法にも依存するが、予想される典型的な投与量は、0.5〜100MBq、好ましくは1〜50MBq、最も好ましくは約2〜25MBqである。

本発明の方法における工程i)は、²²⁷Ac、²²⁷Thおよび²²⁷Raを含有するジェネレーター混合物の調製に関する。そのような混合物は、²²⁷Ac試料の段階的な崩壊によって本質的に形成されるが、本発明で使用される混合物は、下記の特徴１つ以上を単独で、あるいは実行可能な組み合わせで有することが好ましい。

a)少なくとも500 MBq (例えば500 MBqから50 GBq)、好ましくは少なくともlGBq、より好ましくは少なくとも2.5 GBqの放射能の²²⁷Ac；
b)少なくとも100 MBq (例えば100 MBqから50 GBq)、好ましくは少なくとも350 MBq、より好ましくは少なくとも1 GBqの放射能の²²³Ra;
c)50 ml以下(例えば0.1〜50 ml)、好ましくは10 ml以下、より好ましくは5 ml以下の容量。

本発明の方法における工程ii)は、強塩基性アニオン交換樹脂へのジェネレーター混合物の供給に関する。この工程およびその中で言及される構成要素は、単独であるいは実行可能な組み合わせで、下記の好ましい特徴を有しており、さらにここに記載の他の工程の特徴と実行可能なように組み合わせてその好ましい特徴を有していてもよい。

a)前記強塩基性アニオン交換樹脂はポリスチレン／ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂であってもよく、好ましくはジビニルベンゼンを1-95%含有する。

b)前記強塩基性アニオン交換樹脂は、R-N⁺Me₃系(タイプI)樹脂またはR-N⁺Me₂CH₂CH₂OH系(タイプII)樹脂であってもよく、好ましくはタイプIの樹脂である。

c)前記強塩基性アニオン交換樹脂は、0.2〜5 meq/ml、好ましくは0.6〜3 meq/ml、最も好ましくは1〜1.5 meq/ml当量 (例えば約1.2 meq/ml)の交換能を有していてもよい。

d)前記強塩基性アニオン交換樹脂は、10〜800メッシュ、好ましくは50〜600メッシュ、より好ましくは100〜500メッシュ(例えば約200〜400メッシュ)の粒子サイズの粒度を有していてもよい。

e)前記強塩基性アニオン交換樹脂は、カラムの形で使用してもよい。

f)使用される樹脂の容量（例えばカラムに充填した場合）は、10 ml以下(例えば0.5〜10 ml)、好ましくは5 ml以下、より好ましくは1〜2.5 ml(例えば約2ml)であってもよい。

g)前記強塩基性アニオン交換樹脂は、200-400メッシュサイズを有するDOWEX 1X8 (例えば DOWEX AG 1X8)またはそれと同等の樹脂であってもよい。

本発明の方法における工程iii)は、アルコール性水溶液中の第一の鉱酸を使用して²²³Raを前記強塩基性アニオン交換樹脂から溶出することにより、第一の²²³Ra溶出液を得ることに関する。この工程およびその中で言及される構成要素は、単独であるいは実行可能な組み合わせで、下記の好ましい特徴を有しており、さらにここに記載の他の工程の特徴と実行可能なように組み合わせてその好ましい特徴を有していてもよい。

a)第一の鉱酸は、H₂SO₄またはHNO₃、好ましくはHNO₃から選ばれる酸であってもよい。

b)第一の鉱酸は、特にHNO₃である場合には、0.1〜3 M或いは0.1〜1.5 Mなどのような0.1〜5 M、好ましくは0.3〜0.8 M、より好ましくは0.45〜0.55M(例えば約0.5M)の濃度で使用してもよく、あるいは
b')第一の鉱酸は、特にHNO₃である場合には、0.1〜3 M或いは0.1〜1.5 Mなどのような0.1〜5 M、好ましくは1〜1.5 M、より好ましくは1.25〜1.35M(例えば約1.3M)の濃度で使用してもよい。

c)アルコール性水溶液は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選ばれる少なくとも１つのアルコール、好ましくはメタノールを含有してもよい。

d)アルコール性水溶液は、メタノール20〜95%、例えばメタノール75〜90%、より好ましくはメタノール83〜87% (例えばメタノール約85%)を含有してもよく、あるいは
d')アルコール性水溶液は、メタノール20〜95%、例えばメタノール75〜90%、より好ましくはメタノール79〜84% (例えばメタノール約81%)を含有してもよい。

e)アルコール性水溶液は、約85%水を含むメタノール中に約0.5 M HN0₃を含有してもよく、あるいは
e')アルコール性水溶液は、約81%水を含むメタノール中に約1.3 M HN0₃を含有してもよい。

f)²²³Raは、アルコール水溶液中の第一の鉱酸を10〜100カラム体積を使用することにより、前記強塩基性アニオン交換樹脂から溶出されてもよい。その量は、好ましくは15〜50カラム体積、より好ましくは20〜40カラム体積 (例えば約30カラム体積)であってもよい。

g)第一の溶出液は、好ましくは²²³Ra 1MBq当たり²²⁷Ac 100 Bq以下（例えば１〜100Bq）、より好ましくは²²³Ra 1MBq当たり²²⁷Ac 45 Bq以下（例えば30Bq以下）、最も好ましくは²²³Ra 1MBq当たり²²⁷Acが110 Bq以下の汚染レベルである。

h)塩基性アニオン交換樹脂にジェネレーター混合物を供給し、第一の²²³Ra溶出液を溶出する工程では、²²⁷Acに対する²²³Raの分離比が、少なくとも10,000: 1 (例えば10,000: 1〜500,000: 1)、好ましくは少なくとも20,000: 1、より好ましくは30,000: 1であってもよい。

i)²²³Raは、前記強塩基性アニオン交換樹脂から、溶液中の試料塩のような形などの（例えば、第一の鉱酸の塩として）非錯体の形で、溶出されてもよい。

j)任意ではあるが、DTPAのような錯化剤の使用は避けてもよく、一つの実施態様では、工程ii)および／または工程iii)で使用される全ての溶液は、DTPAのような錯化剤を実質的に含まない。

本発明の方法における工程iv)は、アニオン交換樹脂から溶出された²²³Raを強酸性カチオン交換樹脂へ供給することに関する。この工程およびその中で言及される構成要素は、単独であるいは実行可能な組み合わせで、下記の好ましい特徴を有しており、さらにここに記載の他の工程の特徴と実行可能なように組み合わせてその好ましい特徴を有していてもよい。

a)強酸性カチオン交換樹脂は、ポリスチレン／ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂であってもよく、好ましくはDVB 1-95 %を含有する。

b)前記強酸性カチオン交換樹脂は、S0₃Hタイプであってもよい。

c)前記強酸性カチオン交換樹脂は、0.2〜5 meq/ml、好ましくは0.6〜3 meq/ml、最も好ましくは1〜2 meq/ml (たとえば約1.7 meq/ml)の交換能を有していてもよい。

d)前記強酸性カチオン交換樹脂は、10〜800メッシュ、好ましくは50〜600メッシュ、より好ましくは100〜500メッシュ(例えば約200〜400メッシュ)の粒子サイズの粒度を有していてもよい。

e)前記強酸性カチオン交換樹脂は、カラムの形で使用してもよい。

f)使用される樹脂の容量（例えばカラムに充填した場合）は、5 ml以下（例えば0.1〜5 ml)、好ましくは2 ml以下、より好ましくは0.2〜1 ml (例えば約0.5 ml)であってもよい。

g)前記強酸性カチオン交換樹脂は、200〜400 メッシュサイズを有するDOWEX 50WX8 または同等の樹脂であってもよい。

本発明の方法における工程v)は、水溶液中の第二の鉱酸を使用して、²²³Raを前記強酸性カチオン交換樹脂から溶出することに関する。この工程およびその中で言及される構成要素は、単独であるいは実行可能な組み合わせで、下記の好ましい特徴を有しており、さらにここに記載の他の工程の特徴と実行可能なように組み合わせてその好ましい特徴を有していてもよい。

a)第二の鉱酸は、H₂S0₄、HNO₃およびHC1から選ばれる酸、好ましくはHNO₃であってもよい。

b)第二の鉱酸は、特にHNO₃である場合には、0.5〜5M、好ましくは1〜2M、より好ましくは1.0〜1.6M (例えば約1.3 M)の濃度で使用してもよい。

c) 前記水溶液は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選ばれるいかなるアルコールも有意な量（例えば0.1% v/v未満)含まないことが好ましい。水溶液は、実質的にアルコールを含まないことが好ましい。

d) ²²³Raは、水溶液中の第二の鉱酸10〜100カラム体積を使用することにより、前記強酸性カチオン交換樹脂から溶出されてもよい。その量は、好ましくは15〜80カラム体積、より好ましくは30〜60カラム体積である。

g) 第二の溶出液は、好ましくは²²³Ra 1MBq当たり²²⁷Ac 1 Bq以下（例えば0.0001〜1Bq）、より好ましくは²²³Ra 1MBq当たり²²⁷Ac 0.1 Bq以下、最も好ましくは²²³Ra 1MBq当たり²²⁷Acが0.05 Bq以下の汚染レベルである。

h) 第二の溶出液は、²²³Ra１回の投与量当たり、30mg以下、好ましくは10mg以下、より好ましくは2mg以下のアルコール含量を望ましくは有する。

i) 前記酸性カチオン交換樹脂に第一の溶出液を供給し、第二の²²³Ra溶出液を溶出する工程では、²²⁷Acに対する²²³Raの分離比が、少なくとも10: 1 (例えば10: 1〜10,000: 1)、好ましくは少なくとも100: 1、より好ましくは少なくとも500: 1であってもよい。

j) ²²³Raは、前記強酸性カチオン交換樹脂から、溶液中の試料塩のような形などの（例えば、第一の鉱酸の塩として）非錯体の形で、溶出されてもよい。

k) DTPAのような錯化剤の使用は避けてもよく、一つの実施態様では、工程iv)および／または工程v)で使用される全ての溶液は、DTPAのような錯化剤を実質的に含まない。

上記工程に加えて、本発明の方法及び全ての対応する態様は、例えば、医薬目的のための²²³Raの純度を確認するため、対イオンを交換、溶液を濃縮または溶液を希釈するため、あるいはｐＨおよびイオン強度などの要因を制御するためにさらなる工程を含んでいてもよい。これら工程それぞれは任意であるが、本発明の様々な態様で好ましい追加の工程である。

下記の実施例では、プロセスの最適化により、単一の強塩基性アニオン交換分離工程を使用するだけで、²²³Ra純度を医薬レベルの放射化学的純度を達成できる（上記参照、その文脈から許容される場合そのすべての開示が適用される）。従って、別の態様において、本発明は、下記)を含む医薬許容純度を有する²²³Raを製造する方法を提供する。

i)²²⁷Ac、²²⁷Thおよび²²³Raを含有するジェネレーター混合物を生成する。

ii)前記ジェネレーター混合物を強塩基性アニオン交換樹脂へ供給する。

iii)アルコール性水溶液中の第一の鉱酸を使用して、²²³Raを前記強塩基性アニオン交換樹脂から溶出し、第一²²³Ra溶出液を得る。

明らかに、工程i)〜iii)の全ては、好ましくは、ここに記載されるとおり行われ、ここに記載の適切な好ましい態様および実施態様のすべては、この代替方法の発明に適用される。これら三つの核となる工程に加えて、ここに記載の残りの工程は任意で行われ、上述した追加での検証および他の操作工程は、二者択一的にまたは追加で、いかなる組み合わせによって行われてもよい。

本発明は、以下の限定されない実施例および添付図面を参照してさらに説明される。

図１は、後述するようにアクチニウム-227源から純粋なラジウム-223を製造する連続クロマトグラフィープロセスを示す。医薬純度の²²³Raは前記カチオン交換カラムから溶出される。

図２は、²²³Raの純度を確認し、カウンターイオンおよび溶液中の他の性質を制御するための捕集および精製工程を有する図１の装置を示す。

［概要］
²²⁷Ac／²²⁷Thジェネレーターシステムから²²³Raを分離するプロセスは、図１に示すように準備された。具体的には、²²⁷Ac／²²⁷Th貯蔵容器は、その内容物が強塩基性アニオン交換樹脂へ供給されるように配置された。はじめに、溶出溶媒は、アニオンカラムに²²⁷Thおよび²²⁷Acを保持しながら、選択的に²²³Raを溶出するように選択される。これらの同位体は、追加の溶媒と共にその後溶出され、ジェネレーター貯蓄容器に戻される。次いで、強塩基性アニオンカラムから溶出された²²³Raは、強酸性カチオン交換カラムに供給される前に、必要に応じて濃縮および／または再懸濁される。再度、²²³Raは、第二の溶出溶媒を使用して選択的に溶出され、医薬用途に適した放射性同位体純度を有する²²³Raが得られる。次いで、精製された²²³Raは、必要に応じて種々の精製および確認工程が施され、最終溶液が、医薬用途に適し、使用可能であることを確認する。

上記態様の各主要工程は、手作業工程を最小化したプロセスで、工業的規模で得られる極めて高純度の生成物を提供できるように、本発明者らによって最適化された。いったん最適化されれば、医薬純度以上の生成物を、少数の簡単な、大部分は自動化された工程により得ることができる。

［実施例１］アニオン交換カラム
1.1. アニオンカラムにおけるラジウム-223の収率
ラジウム-223精製の処置が進行している間、そのプロセスにおけるラジウム-223の収率は重要な問題である。ラジウム-223を高収率で得るために、使用しなければならない溶液の量を決定することを可能にするために、純粋なラジウム-223が、200-400meshのアニオン粒子Dowex 1-X8が充填された2.0mlカートリッジカラムに供給された。

ラジウム-223は、それぞれ80%、82.5%、および85%メタノールの３つの異なるカラムから溶出された。３つ全ての実験装置において、HN0₃の濃度は0.5Mである。このクロマトグラフィー工程で、収率が約95%のラジウム-223が得られために必要とされる容積が決定された。

図１は、200-400メッシュの粒子Dowex AG1-X8が充填された2mlアニオンカラムでのラジウム-223の収率を決定するために好適な実験装置を示す。全てのラジウム-223は2mlの溶離液で希釈され、カラムへ供給された。次いで、カラムは同じメタノール／HNO₃溶液で洗浄された。

図２は、200-400メッシュの粒子AG 1-X8が充填された2mlアニオン交換カラムからラジウム-223の溶出プロファイルを示す。0.5M HN0₃中の３つの異なるメタノール濃度を示す。ここで留意すべきは、ラジウム-223の総量を求めるために、図には洗浄カラムも含まれていることである。

見解
メタノール濃度が増加すると、ラジウム-223はアニオン樹脂からよりゆっくりと溶出する。
1.2アクチニウム-227のアニオンカラムからの漏出
アニオン交換樹脂上のアクチニウム-227の大部分を保持するためには、メタノールの濃度は80%以上でなければならないことが最初の実験で示されている。これは硝酸濃度が0.5Mに固定される場合には正しい。もし硝酸濃度が上昇した場合は、メタノール濃度は減少していたかもしれず、同様の結果が得られる。

70%メタノール10mlを0.5MのHNO₃と組み合わせて使用した場合、アニオンカラムからのラジウム-223の溶出液へ約25%のアクチニウム-227が漏出する（表１参照）。同量の溶離液（10ml）を使用した場合、メタノール濃度を80%まで増加すると、0.2%未満のアクチニウム-227がアニオンカラムから漏出した（表１参照）。

これらの結果から、樹脂からのアクチニウム-227の漏出がメタノールの濃度に依存することが明らかとなった。また、メタノール濃度の違いが極めてわずかであっても、アクチニウム-227の漏出に関して、それが大きな影響を与えることも明らかとなった。

上記表から明らかなように、もしほとんどのアクチニウム-227を保持したいならば、0.5MのHNO₃と組み合わせて使用する場合には、メタノールの濃度は、80%以上でなければならない。この知見に基づいて、0.5MのHNO₃と組み合わせた80-85％のメタノールを検討するために、実験が準備された。

図３は、アニオンカラムからアクチニウム-227の漏出評価のための好適な装置を示す。すべてのカラムは200-400メッシュの粒子Dowex AG1-X8で充填された。運転条件は、それぞれ80, 82.5 および85% メタノールとした0.5M HN0₃である。全ての運転で、180MBqのアクチニウムを有するジェネレーターを使用した。全てのアクチニウム-227試料は、2mlの溶離液で希釈され、カラムに供給された。次いで、カラムは同じメタノール／HN0₃溶液で洗浄された。

考察
この結果は、容量をより大きくすることと、メタノール濃度をより高くすることを組み合わせれば、アクチニウム-227の漏出が減少することを示している。この実験で使用される容量は、ラジウム-223の約95%の収率を与える容量に基づく。

ほとんどのアクチニウム-227はカラムに保持されることが分かる。製剤原料中のアクチニウム-227濃度に関する仕様を満たすためには、「保持された」アクチニウム-227と「漏出した」アクチニウム-227との間の分離比は、約3.0×10⁴でなければならない。この基準は全ての実験で満たされている。85%メタノールでは、その基準は１５倍で満たされる。

アニオンカラムからのアクチニウム-227の漏出は非常に低いので、このプロセスでは漏出がアクチニウム-227の回収に影響を与えない。この分離工程は、全クロマトグラフィープロセスで、第一の、そして最も重要な工程である。このことは、溶離液を準備する際に、メタノール濃度を厳密に制御することが重要であることを示している。これは、カラムからのアクチニウム-227の漏出を低くするために極めて重要であり、メタノール濃度は所望のHNO₃の濃度と注意深く関連付けられるべきである。

さらによりよい分離のためには、より高い濃度のメタノールを使用することもおそらく可能である。しかしながら、容量は多くなり、分離時間や廃棄量も増大する。

［実施例２］カチオン交換カラム
このクロマトグラフィー工程の主な目的は以下のとおりである。

・クロマトグラフィー工程１からラジウム-223を捕捉する。

・第一の分離工程で使用された大部分のメタノールを除去する。

・さらに、アクチニウム-227からラジウム-223を精製／精白する。

２．１ラジウム-223の捕捉
このプロセスが進行している間、酸のモル濃度が1M以下の範囲にある場合には、適切なカチオン交換カラムは、ラジウム-223を結合させることができることが示された。メタノールが溶離液中に存在する場合、Dowex 50W-X8カチオン交換媒体は、さらにラジウム-223に高い親和性を示す。

このプロセスが進行している間、好適なカチオン交換樹脂に対するラジウム-223への親和性は高いことが証明された。ラジウム-223溶出液60mlが、85%メタノール/0.5M HNO₃の0.5mlカチオンカラムを経て送り込まれる場合は、全てのラジウム-223が捕捉される。

２．２メタノールの除去
メタノールは、クラス２の溶媒であり、製剤中のメタノール量はできるだけ低く維持されることが好ましい。この溶媒のPDE（personal daily exposure；個人一日暴露量）は、30 mg/日を超えてはならない。液状医薬品中のメタノール濃度は、3000ppm未満（European Medicines Agency (EMEA)）である。

このプロセスで使用される約99.75%のメタノールは、廃棄するために、単にカラムへ溶離液を通すだけで除去される。これが、このプロセスでのメタノールを除去する主な工程である。カチオン樹脂の容量は低い（たとえば、わずか0.5ml）ため、クロマトグラフィー工程後にこのカラム上に残ったメタノール量は少ないであろう。

概算すると、カラムを空にした場合、200-400メッシュのカチオン交換樹脂Dowex 50W-X8で充填された0.5mlカラムは、約0.15mlの液体、言い換えると約100mgのメタノールを保持するであろう。もしこの全メタノールが製剤へ移行するならば、30mg／日のPDEを満たすために４回を超える投与量でこの溶出液から調製されなければならない。また、メタノール濃度は、EMEA ref 5で設定された3000ppm未満となるように溶出液は希釈されなければならない。

２．３ラジウム-223の収率
ラジウム-223を精製するための効率的なプロセスとするためには、このプロセス中の種々の工程におけるラジウム-223の損失をできるだけ小さくすることが重要である。実験では、0.5mlカチオン交換カラムからラジウム-223を収率95%で得るために必要な溶離液量を確かめた。カチオンカラムは、200-400メッシュの粒子Dowex 50W-X8で充填された。HNO₃の濃度は、1.3、1.45および1.6Mの場合について評価した。

図５は、200-400メッシュの粒子Dowex 50W-X8で充填された0.5mlカラム上のラジウム-223の溶出の実験装置を示す。溶離液が1.3M, 1.45M および 1.6M HN0₃の場合で試験した。

図６は、図５で示された実験装置から得られたラジウム-223の溶出プロファイルを示す。

見解
樹脂上のラジウム-223への親和性は、HNO₃がより低濃度の場合増加することが分かった。例えば、カラム上の95%ラジウム-223を溶出するために必要な容量はHNO₃濃度の減少と共に増加する。

表３は、HNO₃の種々の濃度における、Dowex 50W-X8 (200-400メッシュ)で充填された小さいカチオンカラムから得られるラジウム-223の累積収率を示す。これは図６に示されるデータに相当する。

見解
これらの結果から、1.3M, 1.45M および1.6MのHN0₃におけるDowex 50W-X8 樹脂 (200-400メッシュ)で充填された0.5mlカラムからのラジウム-223の溶出プロファイルが得られる。評価されたHNO₃の最も低い濃度と２つの高い濃度との間には顕著な違いがみられる。ラジウム-223の収率を約９５％とするためには、以下に示す容量と濃度のHNO₃が使用されなければならない。

1.30M HNO₃： 32ml
1.45M HNO₃： 20ml
1.60M HNO₃： 16ml
プロセスで使用するHNO₃の濃度を選択できるようにするには、上で試験されたHNO₃濃度に対して、ラジウム-223とアクチニウム-227との分離比が検討されなければならない。この実験は以下に示す。

２．４ラジウム-223／アクチニウム-227の分離比
前記実施例では、Dowex 50W-X8 (200-400メッシュ)粒子で充填された0.5mlカラムから95%のラジウム-223を溶出するために使用しなければならないHNO₃の容量と濃度を明らかにした。また、同じ条件下での、アクチニウム-227とラジウム-223との分離比を確かめることにも大いに関心がもたれる。

この実験の装置は、試料としてアクチニウム-227を使用すること以外は、図５の装置と同様である。その娘核と平衡状態にある0.5MBqのアクチニウム-227が、0.5mlカラム上に供給されている。この実験のHNO₃の容量と濃度は、前記実施例でラジウム-223の収率が95%で得られたものと同一である。

ラジウム-223とアクチニウム-227とに対して得られた分離比は、図７および表４に示される。アクチニウム-227の測定は、アクチニウム-227の娘核であるトリウム-227の内部成長に基づく。

図７は、Dowex 50W-X8 (200-400メッシュ)粒子が充填された0.5mlカチオン樹脂からの溶出液中の、HNO₃の濃度、およびラジウム-223とアクチニウム-227(Bq)との分離比を示す。

見解
ラジウム-223とアクチニウム-227との分離比と、使用するHNO₃のモル濃度とには直線関係があることが証明された。

表４は、濃度および容積だけでなく、Dowex 50W-X8 (200- 400メッシュ)カチオン粒子で充填された0.5mlカートリッジカラムからの溶出液中のラジウム-223とアクチニウム-227(Bq)との分離比も示す。

結論
HNO₃のモル濃度が小さくなると、カチオン樹脂上のラジウム-223とアクチニウム-227との分離が大きくなる。この事例でのラジウム-223とアクチニウム-227との最もよい分離は、1.3MのHNO₃を使用した場合である。この結果によれば、クロマトグラフィー工程のために選択される条件は、1.3MのHNO₃および30-35mlの溶離液である。その際のラジウム-223の収率は約95%である。Bqでのラジウム-223とアクチニウム-227の分離比は、800に近い。よりよい分離のためには、より低い濃度の酸を使用することもおそらく可能である。その際、容量は多くなり、分離時間や廃棄量も増大する。

２．６ラジウム溶出液の精製
アニオン交換クロマトグラフィー工程で85%メタノール／0.5M HNO₃を使用する場合、ラジウム-223とアクチニウム-227との分離比は約4.7×10⁵である。カチオン交換クロマトグラフィー工程に於いて、ラジウム-223とアクチニウム-227との分離比は、適切な条件下で約750である。

これら２つの核種の間の全分離比（Bq）は、4.7×10⁵×750＝3.5×10⁸の範囲であろう。

３アクチニウム-227とトリウム-227との再生
この工程の主な目的は、プロセスの繰り返しで将来使用するために、分離媒体からアクチニウム-227とトリウム-227とを再生することである。

アニオン樹脂からアクチニウム-227とトリウム-227を洗い出し、ジェネレーターのバイアルに戻すことは重要な問題である。アクチニウム-227の損失は、時間と共にラジウム-223の生産量に直接影響を与えるであろう。ここでの損失がジェネレーターからのラジウム-223のより緩やかな内部成長をさせるので、トリウム-227の損失を減少することも重要である。

図８は、アクチニウム-227とトリウム-227とが洗浄されて、ジェネレーターのバイアルに戻される流路を示す。

見解
トリウム-227とアクチニウム-227とは、アニオン交換カラム上ではほぼ確実に硝酸錯体として存在する。この錯体は、トリウム-227とアクチニウム-227とが再利用できるように除去されなければならない。

3M HC1 10mlを使用することにより、CI^-は、樹脂上のカウンターイオンとして硝酸塩と置換される。これが起きるとき、アクチニウム／トリウム硝酸錯体は、もはや樹脂上に存在しない。そうすると、アクチニウム-227とトリウム-227とは、樹脂への親和性を失い溶出される。アクチニウム-227とトリウム-227との効果的な除去を確実にするために役立ついくつかの他の要因がある。

１．3M HC1の密度は、除去処置が始まる際の粒子中に存在するメタノール溶液の密度より高い。この密度の違いは、粒子の効率的な洗浄処置手段に貢献する。

２．トリウム-227とアクチニウム-227は、樹脂上にイオン基として同じ電荷を有する。これもまた核種を効率的に再利用するための利点である。

３．この事例で使用される粒子のサイズは、比較的小さい。小さい粒子サイズにより、好ましくは効率的な洗浄処置ができる。

４．除去プロセスでの接触時間が増加するため、流速が、分離プロセスでのそれ（この事例では1-2ml/分）と比べて、より小さいことが重要であり、それにより除去手段での接触時間が増加する。分離速度の半分より小さい流速（例えば0.5ml/分以下）が推奨される。

ジェネレーターからラジウム-223の次の分離／捕集する前に、3M HC1を10ml蒸留しなければならない。

［実施例３］2.5GBq アクチニウム-227源からの製剤原料の工業的生産
初期実験後に、実規模実験が準備された。ジェネレーターは、約2.5GBqのアクチニウム-227である。分離時間でのバッチ中のラジウム-223量は、1.2 GBqと見積もられる。

図９は、製剤原料生産の実規模実験装置を示す。

見解
分離が行われ、その結果は予測を裏付けた。プロセスでは、約1100MBqのラジウム-223の量で製剤原料が製造された。分離時間でのジェネレーター中の全ラジウム-223量が1.2GBqと見積もられるので、これはプロセスでの全収率92%に相当する。以下に示すように、純度は十分に医薬投与の要求基準の範囲内であると定量され、親同位体の回収率も高かった。

HPGe検出器での測定
表６は、バッチからの種々のフラクション／カラム中のトリウム-227、ラジウム-223およびアクチニウム-227の濃度が示される。測定は、分離後種々の時点で行われた。トリウム-227の全崩壊は起こらないので、アクチニウム-227の濃度は、過大評価される可能性が高い。

表６は、工業生産バッチにおけるカラムからの種々のフラクション中のアクチニウム-227、トリウム-227およびラジウム-223の濃度を示す。

アクチニウム-227の損失
プロセスでのアクチニウム-227の損失を最小限に減らすことが最も重要である。分離後126日目のトリウム-227を測定することにより、アニオン交換カラム上に残るアクチニウム-227の量が算出された。これらの測定によれば、カラム上に残ったアクチニウム-227の量は、約3×10⁵Bq言い換えると0.3MBqである。カラムへの供給量は2500MBqである。この計算に基づくと、損失は約0.012%である。プロセスの他のカラム／溶液中には、有意な量のアクチニウム-227は観測されなかった。

トリウム-227の再生
除去後のアニオンカラム上で約1.8×10⁶Bqのトリウム-227が測定された。プロセスの他のカラムまたは溶液中では有意な濃度のトリウム-227は測定されなかった。この数値に基づくと、プロセスでのトリウム-227の再生は、99.5%を超えるであろう。

プロセスでのラジウム-223の損失
プロセスの進行にしたがうと、約95%のラジウム-223が第一のクロマトグラフィー工程すなわちアニオンカラムから溶出されるべきである。アクチニウム-227とトリウム-227と共にアニオンカラム上に残ったラジウム-223が洗浄されてジェネレーターバイアルに戻されるので、この収率は直接測定することはできない。プロセス中の全てのカラムだけでなく液体フラクション中のラジウム-223の含有量が測定できる。表７では、種々の液体フラクションおよびカラムが測定された。種々の工程中のラジウム-223の損失もまた、生成される全ラジウム-223に対する％として算出される。

表７は、分離日における異なるフラクション／カラム中のラジウム-223の%を示す。結果は、分離後１３日目のゲルマニウム測定に基づいて算出される。

考察
廃棄物中およびカラム上のラジウム-223損失は低い。主な損失は、小さいカチオンカラムと予測される。プロセスは、ラジウム-223を高収率で製造するのに効果的である。

第二の（カチオン）樹脂の測定
0.5mlカチオンカラムからの溶出液のアクチニウム-227の含有量を算出することができる。この算出は、小さいカチオンカラムが、溶出するアクチニウム-227 1Bq毎にアクチニウム-227を750Bq保持するという知見に基づく。この比率は、30mlの1.3M HNO₃に対して約750である。

77日後のアクチニウム-227からのトリウム-227の内部成長率の%は92%である。カチオン樹脂上で測定されたトリウム-227の量は、572Bq未満である。もし全てのこのトリウム-227がアクチニウム-277から生じる場合、それは最悪のシナリオであるが、カラム上のアクチニウム-227の最大量は以下のとおりである。

572Bq/0.92 = 619Bq アクチニウム-227
カチオン交換カラムからのラジウム-223の溶出液の1100MBqバッチ中のアクチニウム-227の全量は、以下のとおりである。

カラムで測定されたアクチニウム-227濃度
「保持された」アクチニウム-227/カラムから溶出したアクチニウム-227の分離比
619Bq/750 =0.82Bq.
製剤原料の最終純度
製剤原料中のラジウム-223量：1100MBq
溶出液中のアクチニウム-227量：0.82bq
アクチニウム-227 Bq/ ラジウム-223 MBq=0.82Bq/1100MBq = 0.00075
仕様：ラジウム-223 MBq当たりアクチニウム-227 45Bq: 45bq/MBq
この仕様は、45/0.00075= 60000 倍で満たされる。

Claims

i)²²⁷Ac、²²⁷Thおよび²²³Raを含有するジェネレーター混合物を調製する工程；
ii)前記ジェネレーター混合物を強塩基性アニオン交換樹脂に供給する工程；
iii)アルコール性水溶液中の第一の鉱酸を使用して前記²²³Raを前記強塩基性アニオン交換樹脂から溶出し、第一の²²³Ra溶出液を得る工程；
iv)第一の²²³Ra溶出液の²²³Raを強酸性カチオン交換樹脂へ供給する工程、および
v)水溶液中の第二の鉱酸を使用して²²³Raを前記強酸性カチオン交換樹脂から溶出することにより、第二の溶出液を得る工程を含む医薬許容純度の²²³Raを生成する方法。
x)水溶液中の第三の鉱酸を使用して、前記²²⁷Acと²²⁷Thを前記強塩基性アニオン交換樹脂から溶出することにより、²²⁷Acおよび²²⁷Thの混合物を得る工程をさらに含んでなり、前記工程は、工程ii)の後任意の時点で生じる請求項１に記載の生成方法。
工程ii)の樹脂に供給された²²⁷Acの少なくとも99.9%は、工程x)で回収される、請求項２に記載の生成方法。
工程ii)の樹脂に供給された²²⁷Thの少なくとも98%は、工程x)で回収される、請求項２または３に記載の生成方法。
y)放射性崩壊により²²³Raを内部成長させる十分な期間、²²⁷Acと²²⁷Thとの前記混合物を保存して、²²⁷Ac、²²⁷Thおよび²²³Raを含有するジェネレーター混合物を再生する工程をさらに含む請求項１〜４の何れかに記載の生成方法。
前記方法は、10回の典型的な投与量を超える²²³Raを精製する、請求項１〜５の何れかに記載の生成方法。
少なくとも500 MBqの放射能の²²⁷Acが工程i)に使用される、請求項１〜６の何れかに記載の生成方法。
前記強塩基性アニオン交換樹脂が、ポリスチレン／ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂であり、好ましくは1-95%のＤＶＢを含有する、請求項１〜７の何れかに記載の生成方法。
前記強塩基性アニオン交換樹脂が、R-N⁺Me₃系樹脂（タイプI）またはR-N⁺Me₂CH₂CH₂OH系樹脂（タイプII）である、請求項１〜８の何れかに記載の生成方法。
第一の鉱酸がH₂S0₄およびHN0₃から選ばれる酸、好ましくはHN0₃である、請求項１〜９の何れかに記載の生成方法。
第一の鉱酸が0.01〜5Mの濃度で使用される、請求項１〜１０の何れかに記載の生成方法。
アルコール性水溶液が、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選ばれる少なくとも１種のアルコール、好ましくはメタノールを含有する、請求項１〜１１の何れかに記載の生成方法。
アルコール性水溶液が20〜99%のメタノールを含有していてもよい、請求項１〜１２の何れかに記載の生成方法。
第一の溶出液が、²²³Ra 1MBq当たり²²⁷Ac 100Bq以下の汚染レベルを有する、請求項１〜１３の何れかに記載の生成方法。
前記塩基性アニオン交換樹脂にジェネレーター混合物を供給し、第一²²³Ra溶出液を溶出する工程における²²⁷Acに対する²²³Raの分離比が少なくとも10,000：1である、請求項１〜１４の何れかに記載の生成方法。
強酸性カチオン交換樹脂が、ポリスチレン／ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂であり、好ましくは1-95%のDVBを含有する、請求項１〜１４の何れかに記載の生成方法。
強酸性カチオン交換樹脂がSO₃Hタイプである、請求項１〜１４の何れかに記載の生成方法。
第二の鉱酸が、H₂SO₄、HNO₃およびHC1から選ばれる酸、好ましくはHNO₃である、請求項１〜１４の何れかに記載の生成方法。
第二の鉱酸が0.5〜5Mの濃度で使用される、請求項１〜１４の何れかに記載の生成方法。
水溶液が、好ましくはメタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選ばれるアルコールを有意な量含まず、さらに好ましくは前記水溶液がメタノールを実質的に含まない、請求項１〜１４の何れかに記載の生成方法。
第二の溶出液が、²²³Ra 1MBq当たり²²⁷Ac 45Bq以下の汚染レベルを有する、請求項１〜１４の何れかに記載の生成方法。
²²³Ra 1MBq当たり45Bq未満の²²⁷Acを含有する²²³Ra。
請求項１〜２１の何れかの方法により生成され、または生成され得る請求項２２に記載の²²³Ra。
請求項２２または２３に記載の²²³Ra、および任意に少なくとも１つの医薬上許容可能な希釈剤を含有する医薬組成物。