JP5969462B2 - 医薬許容純度の223Ra試薬の製造方法 - Google Patents

医薬許容純度の223Ra試薬の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP5969462B2
JP5969462B2 JP2013506544A JP2013506544A JP5969462B2 JP 5969462 B2 JP5969462 B2 JP 5969462B2 JP 2013506544 A JP2013506544 A JP 2013506544A JP 2013506544 A JP2013506544 A JP 2013506544A JP 5969462 B2 JP5969462 B2 JP 5969462B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dga
separation medium
generator
mixture
mineral acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2013506544A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013533459A (ja
Inventor
ジャン, ロジャー カールソン,
ジャン, ロジャー カールソン,
ピアー ボレッツェン,
ピアー ボレッツェン,
Original Assignee
バイエル・アーエス
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by バイエル・アーエス filed Critical バイエル・アーエス
Publication of JP2013533459A publication Critical patent/JP2013533459A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5969462B2 publication Critical patent/JP5969462B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • GPHYSICS
    • G21NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
    • G21GCONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
    • G21G1/00Arrangements for converting chemical elements by electromagnetic radiation, corpuscular radiation or particle bombardment, e.g. producing radioactive isotopes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1282Devices used in vivo and carrying the radioactive therapeutic or diagnostic agent, therapeutic or in vivo diagnostic kits, stents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • GPHYSICS
    • G21NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
    • G21GCONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
    • G21G1/00Arrangements for converting chemical elements by electromagnetic radiation, corpuscular radiation or particle bombardment, e.g. producing radioactive isotopes
    • G21G1/0005Isotope delivery systems
    • GPHYSICS
    • G21NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
    • G21GCONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
    • G21G1/00Arrangements for converting chemical elements by electromagnetic radiation, corpuscular radiation or particle bombardment, e.g. producing radioactive isotopes
    • G21G1/001Recovery of specific isotopes from irradiated targets
    • G21G2001/0042Technetium

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • High Energy & Nuclear Physics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Radiation-Therapy Devices (AREA)
  • Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)

Description

本発明は、医薬用途のためのラジウム-223(223Ra)の製造方法に関する。詳しくは、本発明はヒトへ医薬投与可能な純度を有するラジウム-223を商業規模で製造する方法に関する。
特定の細胞殺滅は哺乳類のあらゆる疾患の有効な治療には欠かせない。この典型例としては、肉腫や癌腫などの悪性疾患の治療が挙げられる。しかしながら、他の疾患、特に免疫学的、増殖性(過形成性)および/またはその他の腫瘍性疾患などの治療では、特定の細胞種の選択的除去も重要な役割を果たす。
現在、選択的治療の最も一般的な方法は、手術、化学療法および外部照射療法である。放射性核種内用標的療法は、可能性を持つ有望で発展途上の領域であるが、不要な細胞種への高い細胞毒性の照射が行われてしまう。現在、ヒトへの使用が認められる放射性医薬の最も一般的な形態として、ベータ放射性および/またはガンマ放射性核種が使用されている。しかしながら、最近、より特異的な細胞殺滅の可能性があるため、アルファー放射性核種を治療に使用することへ大きな関心が寄せられている。特にアルファー放射性核種の一つとして、ラジウム-223(223Ra)は、極めて効果的、特に骨および骨表面に関連する疾患の治療に極めて効果的であることが証明されている。
生理的環境における代表的なα放射体の照射範囲は、通常100マイクロメーター未満であり、これはわずか数細胞直径に相当する。このような理由により、放射性核種は微視的転移巣を含む腫瘍の治療に好適となるが、それは、照射エネルギーのほとんどは標的細胞を超えることがなく、それゆえ周囲の正常組織に与える損傷が最小限に抑えられるためである(Feinendegen et al., Radiat Res 148: 195-201 (1997)参照)。これに対して、β粒子は水中で1mm以上の飛程を有する(Wilbur, Antibody Immunocon Radiopharm 4: 85-96 (1991)参照)。
α粒子の放射線エネルギーは、β粒子、γ線およびX線と比べて高く、通常5-8 MeVであり、すなわちβ粒子の5〜10倍、β粒子の5〜10倍、およびγ線のエネルギーの20倍以上である。このように、極めて短い距離に多量のエネルギーを付与することにより、γおよびβ線照射に比べて、α線照射は格別に高い線エネルギー付与(LET)、高い生物学的効果比(RBE)および低い酸素効果比(OER)を有することになる(Hall, "Radiobiology for the radiologist", Fifth edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia PA, USA, 2000参照)。このことは、α放射性核種が非常に優れた細胞毒性を示すことを説明しており、さらには同位体を体内へ投与する場合に必要な純度レベルに厳しい要求を課している。これは、特に不純物もα放射体であるケース、中でも、半減期の長いα放射体が存在するケースであり、この場合は長期間に渡ってかなりの損傷を与える可能性がある。
この少量で同位体源として使われる223Raへと至る放射性崩壊系列を下記に示す。この表は、223Raおよびその2つの前駆同位体の元素、分子量(Mw)、崩壊形式(mode)および半減期(年(y)または日(d))を示す。この生成は、227Acから始まるが、227Acはウラン鉱石中、極わずか見出されるだけであり、それは235Uから始まる自然崩壊系列の一部である。1トンのウラン鉱石はアクチニウム約10グラムを含んでおり、それゆえ227Acは天然に存在するが、227Acは通常、原子炉中の226Raの中性子照射によって生成させる。
医薬用途のために上記崩壊系列から223Raを生成するに際して、20年以上の半減期を有するAcがとても危険な可能性のある不純物であることがこの説明から分かる。特に、227Acはそれ自体がβ放射体であるが、その長い半減期は、たとえ低い活性でもかなりの生涯放射線被ばくが存在することを意味する。さらに、いったん崩壊すると、それにより生じた娘核(例えば227Th)は、安定な207Pbに到達するまでに、さらに5つのα崩壊と2つのβ崩壊を生じる。これらを下記表に示す。
2つの崩壊表から明らかなように、35 MeVを超えるエネルギーがひとつの227Ac崩壊系列によって生じており、227Acと共に投与されたヒトに生涯にわたり本質的に重大な毒性リスクがあることが示されている。
227Ac源からのラジウム-223の生成に基づけば、アクチニウム-227(半減期=21.8年)は、唯一の可能性がある長い半減期を有する放射性核種汚染物質である。健康な作業者に対する種々の放射性核種の摂取許容限度は、国際放射線防護委員会(ICRP)によって提案されており、最大許容被ばくは、この勧告及び提案される治療用量に基づいて算出される。アクチニウム-227の上限は、アクチニウム-227の経口摂取に対する最も制限されたALI値の50%である。これによると、全照射量300kBq/kg b.w.(例えば50kBq/kg b.w.×6照射)および患者の体重80kgに基づくと、0.0045%の放射能となる。
上記のことを考慮すると、医薬用途の223Ra中の227Ac汚染物質の量は、223Ra 1 MBq中227Ac 45 Bqと厳しく制限されるべきである。したがって、実用的には、医薬用途の223Raを提供するための方法では、この安全限度を常に遵守していることを保証するために、好ましくは223Ra 1 MBq中227Ac 10 Bq以上の純度とすべきである。
223Raの精製に関する多数の研究、主に環境に関するものが発表されているが、その著者は、環境汚染の程度を分析するために大量の試料から223Raを集めようとしている。
生物医学的純度を有する223Raを生成する問題に直接取り組んだ、従来公表された唯一の方法が知られており、それは国際公開WO/2000/040275号公報に公表されたLarsenらの方法である。この方法では、シリカ担体上のP,P' ジ-オクチルメタン ビスホスホン酸結合基を有するf-ブロック特定シリカアクチニド樹脂へ227Acおよび227Thを永続吸収させることに関連する。この方法は、223Raに比べて227Acを4×l0-3 %未満という比較的高い純度で与えるが、多数の手作業工程を要するため、スケールアップおよび自動化には向いていない。さらに、樹脂は母核および祖母核を不可逆的に吸着するため、もしそのような樹脂が227Ac源(10年)の商品寿命が続く間に使用されるなら、樹脂への放射線被害の問題は重大になる。これは、商業規模で、バッチサイズを最大とし、取扱い量を最少にするために同位体の濃度をできるだけ高く維持する場合特に著しい。
従来知られている223Raの生成方法では、223Raの収率、精製プロセスの高速化、自動化、不要な同位体および副生成物の最小化などの問題、また放射性廃棄物などの問題、あるいは商業規模での生産に伴う同様の問題については検討していない。さらに、実行可能な医薬純度で223Raを生成する方法として知られている全ての方法は、入手を保証できない特別な樹脂を使用しており、信頼性を保証するのが難しい。Gusevaらは、環境試料からラジウムを抽出するために開発されたアニオン交換方法を使用することにより、223Raの基本的なジェネレーターシステムを提案している(Radiochemistry 46, 58-62 (2004))。しかしながら、これは非常に小規模のものであり、決して医薬に適した純度の物質を提供することを目的としておらず、またそのようなことも示していない。
ラジウムからのランタニド/アクチニドの精製に適用されたf-ブロック元素を選択的に結合するもう一つの方法として、米国特許第7553461号公報におけるHorwitzの方法がある。米国特許第7553461号公報には、樹脂に結合でき、主属元素からf-ブロック元素を分離するために使用できるジグリコミド<diglycomide>(DGA)抽出剤が開示されている。前述したアクチニド樹脂とは異なり、この抽出剤は、分離後にf-ブロックジェネレーター混合物を再生できるため、樹脂が永久に安定であることを必要としない。f-ブロック元素が放出されるため、Horwitzは、ラジウムが汚染物質と考えられる場合、この方法を、f-ブロック元素からラジウムなどのカチオンを除去する方法として記述している。精製され汚染物質が除去されたアクチニド元素がカラムから取り除かれたままで、ラジウムは、DGA樹脂のカラムを通して洗浄され、廃棄される。
Horwitzに記載されたDGA樹脂は、227Acに対する223Raの分離効率が102の分離効率であることを実証しているにすぎない(米国特許第7553461号公報、第19欄9行)。これは、ラジウムを除去するという脈絡の中でのことであり、アクチニウムではなくラジウムの調製にどのように適用できるかについては明らかにしておらず、たとえこの分離効率となったとしても、227Acジェネレーター混合物から医薬基準の223Raを調製するために必要な、少なくとも104の分離効率には及ばない。したがって、米国特許第7553461号公報に記載された樹脂を使用する場合には、2つの連続カラムを明らかに必要とする。
上記のことを考慮すると、ヒト対象への直接投与に適した純度で223Raを医薬用途のために製造および精製する改良方法が相当必要とされている。もし、223Raを高収率で、親同位体である227Acおよび/または227Thを低損失で得ることができ、さらに/あるいは、広範囲に入手可能な分離媒体を利用できるならば、その方法はかなり有用である。また、もし、迅速で、比較的大量の放射性試料で実行可能(商業規模)で、最小限の手作業工程を含み、さらに/あるいは自動化に好適であるならば、その方法はさらに有益である。
本発明者らは、使用条件を最適化すること、特に順方向と逆方向の流れを組み合わせることにより、単一のジグリコールアミド(DGA)抽出工程を使用するだけで、227Ac/227Thジェネレーター混合物から223Raの極めて効率的な分離が提供できることを見出した。さらに、ジェネレーター混合物は、今までに報告されていない効率で再生され得る。227Acと227Thとの回収では、システムの、潜在的に長期間で、高速回転で使用することが考慮される。
第一の態様において、本発明は、下記工程を含む医薬許容純度の223Raを生成する方法を提供する。
i)第一の鉱酸を含有する第一の水溶液中に227Ac、227Thおよび223Raを含有するジェネレーター混合物を調製する工程;
ii)前記ジェネレーター混合物をDGA分離媒体(例えば樹脂)に供給する工程;
iii) 第二の水溶液中の第二の鉱酸を使用して、前記223Raを前記DGA分離媒体から溶出することにより、223Ra溶出液を与える工程;および
iv) 第三の水溶液中の第三の鉱酸をDGA分離媒体に逆方向に流すこと(すなわち逆方向流れ)により、DGA分離媒体の前記227Acと227Thとを除去する工程。
この工程は任意かつ好ましくは下記工程を含む。
y)放射性崩壊により223Raを内部成長させる十分な期間、227Acと227Thとの前記混合物を保存して、227Ac、227Thおよび223Raを含有するジェネレーター混合物を再生する工程。
溶出した223Ra溶液中に存在する223Raはさらなる分離なしに十分な医薬用途の放射化学的純度を好ましくは有しているであろうが、工程iii)に続いて、さらなる操作および/または調製工程が、溶出された223Ra溶液に対して行われてもよい。したがって、本発明の好ましい態様において、医薬純度の223Raは、単一の分離工程で227Ac、227Thおよび223Raを含有するジェネレーター混合物から生成される。この態様は商業規模で、さらに長期使用に適する方法として好ましくは可能である。
内部成長工程y)の後に、ジェネレーター混合物は223Raのバッチをさらに生成させるために再利用してもよく、227Acの単一試料は繰り返し使用されるのが好ましい(例えば10回以上、好ましくは50〜100回)。従って、プロセスは、必要に応じて、工程i)または工程ii)から繰り返されることが好ましい。
さらなる態様において、本発明は223Ra 1Mbq当たり45Bq未満の227Acを含有する223Ra溶液または配合物を提供する。そのような溶液または配合物は、任意に、ここに記載のいかなる方法によって形成され、または形成され得、ここに記載の好ましい方法によって、好ましくは形成されまたは形成され得る。そのような溶液および/または配合物は、少なくとも1つの医薬許容のキャリアーおよび/または希釈剤を含む医薬組成物などの医薬組成物中に含まれていてもよい。
本発明の特に重要な態様は、ジェネレーター混合物が、分離媒体(例えば樹脂)から除去され、高効率で再生される能力である。特に、本発明の方法は、長期商業用のプロセスに関するものであり、そのようなものとして、何年もの間、ジェネレーター混合物を繰り返し使用することができるようになるであろう。ジェネレーター混合物の有効寿命は確実に、生成する227Ac同位体の半減期と同程度であり、数十年(例えば10〜50年)となる可能性がある。既述のいかなる223Ra生成または精製システムでも検討されていなかった、このことから生じるいくつかの問題がある。
ジェネレーター混合物の潜在的に長い商業寿命から生じる第一の問題は、貯蔵環境の安定性である。具体的には、比較的小さい10GBqのジェネレーター混合物に曝される物質は、227Acから毎秒100万回を超えるβ崩壊を受ける可能性があり、さらに含有される227Thから毎秒ほぼ同数のα崩壊も受ける可能性があり、また内部成長した223Raおよびさらに下の崩壊系列の他の娘生成物それぞれからも最大同数のα崩壊を再び受ける可能性がある。
特に、α線照射は高度にイオン化されており、何年にもわたって少ない10GBqのジェネレーターの周辺のものは毎年1013以上のα崩壊にさらされ、それは、有機成分に長期近接による重大な損傷をあたえる原因となる可能性が高い。結果として、国際公開WO2000/040275号公報に記載されたようなシステムでは、ジェネレーターが不可逆的に分離樹脂に結合するため、無機樹脂が使用される場合でさえ、安定とならないと予測される。なぜなら放射核に近接する結合成分は有機成分であり、損傷を受けやすいからである。このことにより、結合能力は徐々に損失し、結果的にはジェネレーター物質や223Raの放射化学的純度も損失する。
長時間の暴露による起こり得る損傷の観点でいえば、新たな分離物質が周期的に利用されるように、分離システムからジェネレーター混合物を回収することができたならば、相当有利である。これはジェネレーター混合物の損失を回避するだけでなく、生成物の純度が最初にシステムが使用されてから数十年後でも十分に高いことを保証している。したがって、本発明の方法では、ジェネレーターシステムは、1回使用ごとに分離物質から再生されるであろう。
対応する態様として、親同位体(すなわち、ジェネレータシステム)が塩(例えば固体の形態または溶液で)として保存され、223Raの分離を必要とされる場合(例えば1-8週毎に1日以下、好ましくは2-6週毎に1日以下)のみ、分離媒体と接触させることにより、医薬許容純度を有する223Raを生成する方法を、本発明はさらに提供する。
ジェネレーター混合物を分離媒体から回収する場合には、これがとても高い頻度で起きることが重要である。上述したように、WO/2000/040275で使用された特定のアクチニド樹脂は、不可逆吸着であるため、ジェネレーター混合物の再生ができない。これは、実験または短期間のテスト使用には許容できるが、上述のような商業規模で長期間使用するには潜在的な問題を有する。DGA樹脂は227Acの溶出に適合できることが知られているが、トリウムイオンへのこの分離媒体の振る舞いは従来検討されていない。
条件を最適化することにより、実行可能な商業規模で、ここに記載のDGAシステムの再生能力が、供給された227Acの99.9%回収できることを本願出願人は見出した。この量は、1サイクルあたり、227Acジェネレーターのわずか0.1%の損失である。
しかしながら、227Th中間生成物同位体は、本発明以前に知られるいかなる方法によってもほとんど溶出させることができなかったため、227Th中間生成物同位体を生成する試みには大変な困難があった。
ジェネレーターを3週間ごとに使用すると仮定すれば(223Raの内部成長が最大で約72%となった後)、一年に17回再生することになる。ジェネレーター同位体をわずか0.1%損失するだけで、1年に約1.7%の放射能が減少することになる。同位体の半減期が21年であるため、どのような場合であっても、放射能の自然減少は1年あたり約3.2%であるので、この損失は許容できるものである。
しかしながら、商業的な状況からすると、227Thの一部でも全く回収できなかったこと
(本発明以前はそうであった)が、潜在的にはより重大な問題であった。特に、1GBqの22
7Acと1GBqの227Thから始まる1GBqのジェネレーター混合物は、理論上、21日で726MBqの223Raを生成する。しかしながら、227Thが全く回収されなかった場合、21日でこれは265MBqに減少する(37%未満)。実際には、227Thが十分に内部成長するまで、ジェネレーター混合物が効果的に再利用できなかったことを意味しており、そのため、ジェネレーターのサイクルタイムが増加し、一年あたりのサイクル数とジェネレーター混合物の全生涯収量が減少してしまっていた。
227Thを回収しないと仮定すると、1Gbの227Acジェネレーターは、722MBqの223Ra(完全な回収システムの21日に相当)を生じさせるために約55日かかってしまう。これによって、1年あたりのサイクル数が17回から7回未満に減少し、純粋な223Raの1年あたり収量が、12GBqからわずか5GBqに減少する。しかしながら本発明者らは、適切な低濃度の鉱酸水溶液および逆方向流れの条件を使用することにより、ジェネレーター混合物から227Thの95-99.5%を回収できることを見出した。このことは、ジェネレーターが、わずか21日以内で223Raの分離ができる準備が整っていること、さらに1年あたり17回の完全なサイクルができるようになっていること、を意味している。これによって、カラムの有効収量は2.4倍に増加し、同じ比率で放射性廃棄物である227Thを減少させる。
99%を超える227Acと最大で99%(例えば80-99%)の227Thジェネレーター同位体の回収に続いて、単一の工程で、医薬純度の223Raが分離できる従来公知の方法はなかった。上述したように、これにより潜在的なジェネレーターの生成が倍増し、生成する放射性廃棄物が非常に大幅に減少する。
本発明の方法は、他のすべての態様と同様に、ジグリコルミド<diglycolmide>(DGA)分離媒体に関する。そのような媒体は、米国特許第7553461号公報(参照することにより組み込まれる)に記載され、必要に応じて、担体に付着、結合、または吸着したジゴリコルミド部分を含んでいてもよい。好ましいDGA分離媒体はDGA樹脂であり、そのような樹脂は本発明の適合性がある態様に使用できる。DGA樹脂は、ここでは、DGA分離媒体の一例として使用されるが、他のDGA分離媒体を全ての適合性の態様に使用してもよい。しかしながら、DGA樹脂が典型的には好ましい。
ここで言及する「DGA」基は、以下の式DGA1で示されるもののようないかなる好適なジグリコールアミドであってもよい。
式中、R基は、独立して水素またはヒドロカルビル基であり、4つのR基は、全体で、約10〜60の炭素原子、より典型的には約15〜40の炭素原子を含む。好ましくは、各R基はヒドロカルビル基であり、一つの態様では、非常に好ましい態様として全てのR基が全体で16、20、24、28、32、36または40の炭素原子を有するように、全てのR基は同一のヒドロカルビル基である。好ましいヒドロキシカルビル基としては、n-オクチルおよび2-エチルヘキシル等のC8アルキル基が挙げられる。最も好ましいR基は、非常に好ましいDGA部分がN,N,N',N'-テトラ-2-エチルヘキシルジグリコールアミド(式DGA1中の各R基が2-エチルヘキシル基)であるように、最も好ましいR基は2-エチルヘキシル基である。これは、(例えばここおよび米国特許第7553461号公報に記載されたもののような)適切な樹脂と適切な位置で直接またはヒドロカルビルリンカーのようなリンカー部分によって結合されていてもよい。
任意だが非常に好ましい工程y)に関して、存在する223Raが工程iii)で溶出されるとすぐに、223Raの再生は自然放射性崩壊によって始まる。ジェネレーター混合物が再度分離される前に223Raの有意な内部成長に十分な時間を与えることが好ましく、その好ましい期間は上述したように混合物の性質に依存する。混合物の再生は、(ここで述べるように)227Thの放射能が227Acの放射能の99%に近い場合に十分に効率的である。そのような状況において、223Raを内部成長させるには約14〜60日の期間が好適である。これにより、1GBqの227Acと1GBqの227Thとの理論混合物から約520 MBq〜975 MBqの223Raが提供される。再生が乏しくなることにより、227Th濃度がかなり激減してしまった場合、特にその終わり頃には、この期間はより長くなる。当業者は、それぞれの個別のシステムの特徴に基づいて、好適な内部成長期間を選択することは困難ではない。
本発明は、放射性核種内用療法への使用に適した純度の223Raを製造する方法を提供する。このシステムの数多くの特徴は以下示されるが、これらのそれぞれは、特に示されていなければ、技術的に実行可能な他の特徴と組合せて使用してもよい。
本発明の方法における工程i)は、第一の鉱酸を含有する第一の水溶液中に227Ac、227Thおよび223Raを含むジェネレーター混合物を調製することに関する。そのような混合物は、227Ac試料の段階的な崩壊によって本質的に形成されるが、本発明で使用される混合物は、下記の特徴1つ以上を単独で、あるいは実行可能な組み合わせで有することが好ましい。
a)少なくとも500 MBq (例えば500 MBqから50 GBq)、好ましくは少なくともlGBq、より好ましくは少なくとも2.5 GBq(例えば1から10 GBq)の放射能の227Ac;
b)少なくとも100 MBq (例えば100 MBqから50 GBq)、好ましくは少なくとも350 MBq、より好ましくは少なくとも1 GBqの放射能の223Ra;
c)10カラム体積以下 (例えば0.1〜10カラム体積)、好ましくは5カラム体積以下、より好ましくは0.1-1.5カラム体積の範囲の容量。
d)第一の鉱酸は、H2SO4、HNO3およびHClから選ばれる酸、好ましくはHClであってもよい。
e)第一の鉱酸の濃度は、少なくとも3M(例えば3から12M)、好ましくは少なくとも4M、より好ましくは6Mを超える濃度、最も好ましくは約8Mであってもよい。
本発明の方法における工程ii)は、典型的にはDGA部分と有機または無機担体(例えば樹脂)などの担体とを含有するDGA分離媒体(例えばDGA樹脂)上にジェネレーター混合物を供給することに関する。この工程およびその中で言及される構成要素は、単独であるいは実行可能な組み合わせで、下記の好ましい特徴を有しており、さらにここに記載の他の工程の特徴と実行可能なように組み合わせてその好ましい特徴を有していてもよい。
a)DGA部分が、米国特許第7553461号公報に記載されるように、R1、R2、R3およびR4が全体で14-60の炭素原子を有する同一または異なっていてもよいヒドロカルビル基であるR1R2NCO2CH2OCH2CO2NR3R4結合基であってもよい;
b)DGA部分は、多孔シリカまたはポリスチレン粒子等の無機または有機担体上に担持されていてもよい。
c)DGA部分は、Ν,Ν,Ν',Ν'テトラ-アルキル(例えばn-オクチルまたは2-エチルヘキシル)ジグリコールアミド結合基を有してもよい。
d)DGA部分は、10-400μm、好ましくは20-200μm、より好ましくは50-100μmのサイズの粒子に吸着されてもよい。
e)DGA部分は樹脂であってもよく、さらにカラムの形態で使用されてもよい。
f)使用される樹脂の容量(例えばカラムに充填される場合)は、10ml以下(例えば0.5から10ml)、好ましくは5 ml以下、より好ましくは1-2.5 ml (例えば約2ml)であってもよい。
g)DGA樹脂は、50-100μmの粒子サイズを有するEichrom DGA Resinまたは同等の樹脂であってもよい。
本発明の方法における工程iii)は、第二の水溶液中の第二の鉱酸を使用して、前記223Raを前記DGA分離媒体から溶出することにより、223Ra溶出液をあたえることに関する。この工程およびその中で言及される構成要素は、単独であるいは実行可能な組み合わせで、下記の好ましい特徴を有しており、さらにここに記載の他の工程の特徴と実行可能なように組み合わせてその好ましい特徴を有していてもよい。
a)第二の鉱酸は、H2SO4,HNO3およびHClから選ばれる酸、好ましくはHClであってもよい。これは、第一の鉱酸と同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一である。
b)第二の鉱酸は、少なくとも3M(例えば3から12M)の濃度、好ましくは少なくとも4M濃度、より好ましくは6Mを超える濃度、最も好ましくは約8Mの濃度で使用してもよい。この濃度は、第一の鉱酸の濃度と同一でも異なっていてもよいが、好ましくは第一の鉱酸の濃度と同一である。
c)223Raは、前記DGA分離媒体から水溶液中の第二の鉱酸0.1-10カラム体積を使用して溶出されてもよい。その量は、好ましくは0.5から5カラム体積、より好ましくは1から3カラム体積(例えば約1-2カラム体積)である。
d)第一の溶出液は、好ましくは223Ra 1MBq当たり227Ac 45 Bq以下(例えば0.1から45Bq)、より好ましくは223Ra 1MBq当たり227Ac 15 Bq以下、最も好ましくは223Ra 1MBq当たり227Acが3 Bq以下の汚染レベルである。
e)DGA分離媒体にジェネレーター混合物を供給し、第一の223Ra溶出液を溶出する工程は、223Raと227Acとの分離比が、少なくとも10,000: 1 (例えば10,000: 1から500,000: 1)、好ましくは少なくとも50,000: 1、より好ましくは100,000: 1であってもよい。
f)DGA分離媒体から溶出される223Raの収率は、工程ii)のDGA分離媒体に供給される量に対して、好ましくは60%以上である。これは、好ましくは75%以上、より好ましくは80%以上である。223Ra収率約90%以上がより望ましい。
g)223Raは、前記DGA分離媒体から、溶液中の単塩の形態のような(例えば第二の鉱酸の塩のような)錯体化していない形態で溶出されてもよい。
h)DTPAのような錯化剤の使用は避けてもよく、一つの実施態様では、工程iiおよび/または工程iiiで使用される全ての溶液は、DTPAのような錯化剤を実質的に含まない。
本発明の方法における工程iv)は、第三の水溶液中の第三の鉱酸をDGA分離媒体(例えば樹脂)に逆方向に流すことにより、DGA分離媒体の227Acと227Thとを除去することに関する。この工程およびその中で言及される構成要素は、単独であるいは実行可能な組み合わせで、下記の好ましい特徴を有しており、さらにここに記載の他の工程の特徴と実行可能なように組み合わせてその好ましい特徴を有していてもよい。
a)第三の鉱酸は、H2SO4,HNO3およびHClから選ばれる酸、好ましくはHClであってもよい。これは、第一および/または第二の鉱酸と同一でも異なっていてもよいが、好ましくはその両者と同一である。
b)第三の鉱酸は、第一および/または第二の鉱酸の濃度より低い濃度で使用されてもよい。好ましくは少なくとも10倍、より好ましくは少なくとも50倍低くする。
c)第三の鉱酸は、0.01から3M、好ましくは0.05から0.2M、より好ましくは約0.1Mの濃度で使用されてもよい。
d) 227Acと227Thは、DGA分離媒体から、水溶液中の第三の鉱酸1から30カラム体積を用いて除去される。その量は、好ましくは3から20カラム体積、より好ましくは5から10カラム体積である。
e)水溶液中の第三の鉱酸の流れは、ここでは「逆方向」で示される。これは、ジェネレーター混合物を供給し、さらに223Raを溶出する際に工程ii)およびiii)で使用される流れの方向とは反対の流れの方向であることを示すために使用されている。ジェネレーター混合物を供給する方向は、「順」方向であると見なされ、逆方向あるいは逆方向流れであると示さない限りは、全ての流れは、その方向であることを意図している。流れが逆方向の場合は、流速は、0.02-1cv/min(1分あたりのカラム体積)であってもよい。
f)DGA分離媒体からの前記227Acと227Thとの除去は、工程ii)の樹脂に供給された227Acの99%を超える量(例えば99から99.9%)を再生してもよい。これは、好ましくは99.5%を超える量である。約99.9%が最も望まれる。
e)前記DGA分離媒体からの前記227Acと227Thとの溶出は、工程ii)の樹脂に供給された227Thの70%を超える量(例えば70から99.5%)で再生されてもよい。これは、好ましくは85%を超える量であり、より好ましくは少なくとも90%である。約95から99%以上が最も望まれる。
g)227Acと227Thとは、前記DGA分離媒体から、溶液中の単塩の形態のような(例えば第三の鉱酸の塩のような)錯体化していない形態で溶出されてもよい。
h)DTPAのような錯化剤の使用は避けてもよく、一つの実施態様では、工程ivで使用される全ての溶液は、DTPAのような錯化剤を実質的に含まない。
商業的プロセスにおいて、少なからず重要なさらなる要因はスピードである。放射性同位体に関する全ての処理に伴って、その物質は常に崩壊し続けることになる。これは、大規模での製造される医薬品に関して特に問題である。なぜならば、その用量が有意に変化する前に、医薬品は、調製され、分析され、測定および認証がされ、流通および管理がなされる必要があるからである。223Ra製品は11日の半減期であるため、このことがプロセスの各工程に負担を与える。そのため、その処置での工程数はできる限り少なくし、さらに放射化学的純度を落とすことなくプロセスはできる限り迅速であることが好ましい。分離媒体の放射線分解は限定的な要因であるため、より早く操作ができれば、より多くの用量およびより高い濃度を取り扱うことができる。分離媒体の被ばくは、製品の放射能と接触時間であるので、接触時間を減らすことによって、より高い放射能を分離効率を損なう危険なく取り扱うことができる。
本発明者らによって見つけ出された最適条件により、比較的大きなバッチ、例えば1から50GBqのジェネレーター混合物を、少量の分離樹脂上で最低限の溶媒量で溶出しながら、高レベルの純度を両立しつつ、取り扱うことができる。結果として、供給工程ii)の開始と工程iii)の精製された223Raの溶出との間の期間は、4時間以下(例えば0.5から4時間)まで減らされる。これは、好ましくは2.5時間以下、好ましくは1時間以下である。回収工程は、所望の期間を経て実施してもよいが、好ましくは1時間未満で実施される。
本発明は、以下の限定されない実施例および添付図面を参照してさらに説明される。
図1は、227Ac試料中の種々の娘同位体の自然内部成長を示す。 図2は、DGA樹脂実験1の逆方向流れ法のための実験装置の概略図を示す。 図3は、DGA樹脂実験1の方法による同位体の回収を示す。 図4は、DGA樹脂実験2の方法のための実験装置の概略図を示す。 図5は、DGA樹脂実験2の方法における種々のフラクション中の223Raの溶出を示す。 図6は、DGA樹脂実験3の方法のための実験装置の概略図を示す。 図7は、DGA樹脂実験3の方法で集められたフラクション中の227Acの分布を示す。 図8は、別の溶液を用いる場合のDGA樹脂実験3の方法により集められたフラクション中の同位体の分布を示す。
[分枝状DGA]
DGA樹脂は、AcからRaを分離し、さらにAcを回収する能力があるので、223Raの分離プロセスに使用するには魅力的な性質を有する。また、223Raの内部成長時間がかなり減少するので227Thを回収することが強く望まれる。227Thが存在しない場合は、227Ac中の223Raの内部成長が72%となるのに約8週間かかることが示される。しかしながら、もし227Thが回収されれば、同量の223Raを生成するためには、約60%少ない227Acとこれに対応する少ない時間だけ必要である。
以前の実験では、通常の流れ条件を用いて、十分少ない容積中で227Thを樹脂から回収するのは難しかったことが示された。
[DGA樹脂 実験1]
この実験では、除去溶液に逆方向流れが使用される。実験の詳細を表1にまとめる。
種々の液体フラクションおよびカートリッジ中の227Ac、227Thおよび223Raの規格化放射能を示す。その結果は、供給フラクション(SおよびW)中の前身のものから223Raが優れた分離をしていることを示している。227Th測定に基づく算定から、SWフラクション中の227Ac放射能が、3サンプルデータ(s.d.)計数不確実性に基づけば、-1.4±1.87Bq、すなわち0と0.47Bqの間であることが示された。これは、2.4×105±9×103Bqの分離前の227Ac放射能と比較できる。したがって、非常に控えめな0.49Bqを用いたとしても、227Acの分離効率は約500,000である。そのため、SWフラクション中の227Ac/223Ra比は、3サンプルデータ(s.d.)計数不確定性に基づいて0と2.3BqAc/MbqRaの間となる。この数値は、アルファラジン製剤の仕様の現在の限度45BqAc/MbqRaと比較することができ、すなわち、DGA樹脂は、227Acから223Raを特定の下限より十分下のレベルで分離できる。
さらに、結果が存在する。逆方向流れ操作を用いた場合に、除去溶液の最初の6ml(E1-E2)中に全ての検出可能な227Acと大部分の227Thが回収されることが示される。E3-E7フラクションとカートリッジには、227Ac放射能はほとんど検出されず、227Thは約3%検出された。カートリッジを介することによる223Raの収量の損失もわずかである。
一見すると、最も高い放射能を有するフラクションが比較的高い不確実性と関連するのは奇妙である。この理由は、前述したように227Ac放射能は、間接的に227Th放射能から測定されるからである。核種の放射能が分離時間から逆算できるように、間接的に決定された227Acからの227Thと223Raとの内部成長は、HPGe検出データから差し引かなければならないので、この算定は、さらに複雑である。このため、227Thおよび223Ra値も比較的高い不確実性と関連する。
[DGA樹脂 実験2]
以前の実験から収量損失が低いことを確認するために、DGA分枝状樹脂を介した223Raの溶出がさらに別の実験で検討された。その親を伴わない223Ra溶液を用いることにより、227Acからの内部成長による223Raデータの不確実性の影響はなくなる。実験の詳細は、表2に示す。実験装置は図4に概略的に示される。
結果が存在する。以前の結果が確認され、洗浄の1カートリッジカラム体積(S、E1−E2)を用いた場合、約99.5%の223Raが2mlカートリッジを通過することを示す。このことは、前身のものから223Raを分離するためには1ml供給+2ml洗浄の少量の容量しか必要ではないという点、さらに1ml/minの流速を用いた場合、供給と洗浄の処置には約3分しかかからないように、接触時間を最小化できるという点で有利である。
[DGA樹脂 実験3]
この実験の目的は、2つの異なるモル濃度(8M HClと4M HCl)で227Acを供給し、(DGA 実験2で見い出された223Ra分離に必要とされる2mlと比較して)7ml容積の洗浄を用いる場合のDGA分枝状樹脂の能力を検討することである。実験は、4つの0.5ml充填カラムを用いて行われた。実験プロトコルが示される。実験装置が図6に概略的に示される。
この結果は、7mlの8M HCl洗浄溶液を添加した後に、大部分の227Acが1番目と2番目のカートリッジに分配されることを示す。(参照)
227AcはSWフラクションにほとんど検出されなかった。すなわち、223Ra分離に要する3.5倍の量の8M HClで洗浄した後には、227Acの溶出は検出されなかった。Th-227は完全にカートリッジの四つの最初に保持される一方、223RaはSWフラクションで十分回収される。
供給および洗浄に8M HClに代えて4M HClを用いる場合、227Acはカートリッジを通過し、223Raと共にSWフラクションに溶出され、一方で227Thがカートリッジ四つの最初に保持される。この結果は、RaからAcを分離するためには、高いモル濃度(すなわち8M HCl)を用いてAc含有ジェネレーターを供給することの重要性を示している。

Claims (14)

  1. i)第一の鉱酸を含有する第一の水溶液中に227Ac、227Thおよび223Raを含むジェネレーター混合物を調製する工程;
    ii)前記ジェネレーター混合物をDGA分離媒体に負荷させる工程;
    iii)第二の水溶液中の第二の鉱酸を使用して、前記223Raを前記DGA分離媒体から溶出することにより、223Ra溶出液を得る工程;および
    iv)第三の水溶液中の第三の鉱酸をDGA分離媒体に逆方向に流すことにより、DGA分離媒体の227Acと227Thとを除去する工程を含む、医薬許容純度の223Ra試薬を製造する方法。
  2. 工程ii)で前記DGA分離媒体に負荷された227Acの少なくとも99.5%が工程iv)で再生される、請求項1に記載の製造方法。
  3. 工程ii)で前記DGA分離媒体に負荷された227Thの少なくとも95%が工程iv)で再生される、請求項1または2に記載の製造方法。
  4. y)放射性崩壊により223Raを内部生成させる十分な期間、請求項1記載の工程iv)で得た227Acと227Thとの混合物を貯蔵して、227Ac、227Thおよび223Raを含有するジェネレーター混合物を再生する工程をさらに含む請求項1〜3の何れか一項に記載の製造方法。
  5. ジェネレーター混合物が少なくとも1GBqの227Ac放射能を有する請求項1〜4の何れか一項に記載の製造方法。
  6. ジェネレーター混合物が塩として貯蔵され、223Raの分離を必要とする場合のみ、ジェネレーター混合物が分離媒体と接触させられる請求項1〜5の何れか一項に記載の製造方法。
  7. 前記接触を、1〜8週間に1回の頻度で、1回あたり1日を超えない時間行う、請求項6に記載の製造方法。
  8. 前記DGA分離媒体がDGA樹脂である請求項1〜7の何れか一項に記載の製造方法。
  9. 前記DGA分離媒体がN,N,N',N'−テトラキス−2−エチルヘキシルジグリコールアミド結合基を含有する請求項1〜8の何れか一項に記載の製造方法。
  10. 前記第一の鉱酸が、H2SO4、HNO3およびHClから選ばれる酸である請求項1〜9の何れか一項に記載の製造方法。
  11. 前記第二の鉱酸がH2SO4、HNO3およびHClから選ばれる酸である請求項1〜10の何れか一項に記載の製造方法。
  12. 第一の溶出液が、223Ra 1MBq当たり227Ac 45Bq以下の汚染レベルを有する請求項1〜11の何れか一項に記載の製造方法。
  13. 前記DGA分離媒体にジェネレーター混合物を負荷させ、第一の223Ra溶出液を溶出させる工程における223Raと227Acとの分離比が少なくとも10,000:1である、請求項1〜12の何れか一項に記載の製造方法。
  14. 前記第三の鉱酸がH2SO4、HNO3およびHClから選ばれる酸である請求項1〜13の何れか一項に記載の製造方法。
JP2013506544A 2010-04-30 2011-04-29 医薬許容純度の223Ra試薬の製造方法 Active JP5969462B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1007353.4 2010-04-30
GBGB1007353.4A GB201007353D0 (en) 2010-04-30 2010-04-30 Method
PCT/EP2011/002156 WO2011134672A1 (en) 2010-04-30 2011-04-29 Isotope production method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013533459A JP2013533459A (ja) 2013-08-22
JP5969462B2 true JP5969462B2 (ja) 2016-08-17

Family

ID=42289983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013506544A Active JP5969462B2 (ja) 2010-04-30 2011-04-29 医薬許容純度の223Ra試薬の製造方法

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9056142B2 (ja)
EP (2) EP2733705A1 (ja)
JP (1) JP5969462B2 (ja)
KR (1) KR101886883B1 (ja)
CN (1) CN102985980B (ja)
AU (1) AU2011247362B2 (ja)
BR (1) BR112012027945B1 (ja)
CA (1) CA2797901C (ja)
CY (1) CY1115352T1 (ja)
DK (1) DK2564397T3 (ja)
EA (1) EA022226B1 (ja)
ES (1) ES2473266T3 (ja)
GB (1) GB201007353D0 (ja)
HK (1) HK1183557A1 (ja)
IL (1) IL222764A (ja)
MX (1) MX2012012669A (ja)
NZ (1) NZ603460A (ja)
PL (1) PL2564397T3 (ja)
PT (1) PT2564397E (ja)
SG (1) SG185106A1 (ja)
WO (1) WO2011134672A1 (ja)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201002508D0 (en) 2010-02-12 2010-03-31 Algeta As Product
CA2895356A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination comprising radium-223 for the treatment of cancer
GB201314718D0 (en) * 2013-08-16 2013-10-02 Algeta As Quantification method
CA2932221C (en) 2013-12-03 2022-02-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of pi3k-inhibitors
US10124007B2 (en) 2013-12-03 2018-11-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of PI3K-inhibitors
WO2015137451A1 (ja) * 2014-03-13 2015-09-17 株式会社クラレ 重合体、吸着材、並びにその製造方法
WO2015173098A1 (en) * 2014-05-13 2015-11-19 Paul Scherrer Institut Production of 43sc radionuclide and radiopharmaceuticals thereof for use in positron emission tomography
WO2016083739A1 (fr) 2014-11-26 2016-06-02 Rhodia Operations Composition de lanthane et d'actinium-227
GB201600153D0 (en) * 2016-01-05 2016-02-17 Bayer As Isotope preparation method
CZ306722B6 (cs) * 2016-03-16 2017-05-24 ÄŚeskĂ© vysokĂ© uÄŤenĂ­ technickĂ© v Praze Způsob izolace Ac ze směsi radia, aktinia a thoria
ES2828599T3 (es) * 2016-08-16 2021-05-27 Curium Us Llc Separación cromatográfica de Mo-99 de W-187
US10344355B2 (en) * 2016-08-22 2019-07-09 Uchicago Argonne, Llc Process for the separation and purification of scandium medical isotopes
US10704123B2 (en) 2016-08-22 2020-07-07 Uchicago Argonne, Llc Process for the separation and purification of medical isotopes
TW201840319A (zh) 2017-02-24 2018-11-16 德商拜耳廠股份有限公司 Atr激酶抑制劑與鐳-223鹽之組合
RU2752845C1 (ru) * 2020-05-13 2021-08-11 Акционерное Общество "Наука И Инновации" Способ получения высокочистого радия-223
CN114873626B (zh) * 2021-12-31 2023-09-19 中国工程物理研究院核物理与化学研究所 一种176Yb2O3和160Gd2O3靶料回收方法
CN115869658A (zh) * 2022-12-29 2023-03-31 中国核动力研究设计院 用于制备Ra-223的分离系统及其分离方法、应用和制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4390517A (en) 1979-12-19 1983-06-28 New England Nuclear Corporation Method, composition and kit for stabilizing radiolabeled compounds
US5809394A (en) * 1996-12-13 1998-09-15 Battelle Memorial Institute Methods of separating short half-life radionuclides from a mixture of radionuclides
JP3832961B2 (ja) * 1998-03-10 2006-10-11 ユニチカ株式会社 ラジウム吸着剤の再生方法
NO310544B1 (no) * 1999-01-04 2001-07-23 Algeta As Opparbeidelse og anvendelse av radium-223 til fremstilling av preparat samt kit til behandling av kalsifisert vev for palliasjon, benkreft-terapi og/eller overflatebehandling av ben
JP4380875B2 (ja) * 2000-02-29 2009-12-09 株式会社東芝 液体処理装置
JP2001318087A (ja) * 2000-05-11 2001-11-16 Kawasaki Steel Corp 液体クロマトグラフィー用カラム及びその使用方法
ATE527038T1 (de) * 2001-06-22 2011-10-15 Pg Res Foundation Inc Automatisiertes system und verfahren zur trennung von radionukliden
US7087206B2 (en) * 2002-04-12 2006-08-08 Pg Research Foundation Multicolumn selectivity inversion generator for production of high purity actinium for use in therapeutic nuclear medicine
EA007452B1 (ru) * 2002-04-12 2006-10-27 Пи Джи Рисерч Фаундейшн, Инк. Многоколоночный генератор с инверсией избирательности для производства сверхчистых радионуклидов
US7157022B2 (en) 2002-09-30 2007-01-02 .Pg Research Foundation, Inc. Multivalent metal ion extraction using diglycolamide-coated particles
US20070009409A1 (en) 2005-07-11 2007-01-11 Hariprasad Gali 212Bi or 213Bi Generator from supported parent isotope
ES2504522T3 (es) * 2006-09-08 2014-10-08 Actinium Pharmaceuticals Inc. Método para la purificación de radio a partir de diferentes fuentes
GB201007354D0 (en) * 2010-04-30 2010-06-16 Algeta Asa Method

Also Published As

Publication number Publication date
CN102985980B (zh) 2015-08-12
GB201007353D0 (en) 2010-06-16
NZ603460A (en) 2014-09-26
CA2797901A1 (en) 2011-11-03
PL2564397T3 (pl) 2014-10-31
BR112012027945A2 (ja) 2017-08-15
KR101886883B1 (ko) 2018-08-08
BR112012027945B1 (pt) 2022-07-26
IL222764A (en) 2016-07-31
CA2797901C (en) 2019-02-26
EP2564397B1 (en) 2014-03-19
EA201291061A1 (ru) 2013-05-30
EP2564397A1 (en) 2013-03-06
US9056142B2 (en) 2015-06-16
EA022226B1 (ru) 2015-11-30
WO2011134672A1 (en) 2011-11-03
KR20130111930A (ko) 2013-10-11
CY1115352T1 (el) 2017-01-04
DK2564397T3 (da) 2014-06-23
AU2011247362B2 (en) 2014-11-27
MX2012012669A (es) 2013-03-08
IL222764A0 (en) 2012-12-31
ES2473266T3 (es) 2014-07-04
SG185106A1 (en) 2012-12-28
PT2564397E (pt) 2014-06-25
US20130095031A1 (en) 2013-04-18
CN102985980A (zh) 2013-03-20
EP2733705A1 (en) 2014-05-21
JP2013533459A (ja) 2013-08-22
HK1183557A1 (en) 2013-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5969462B2 (ja) 医薬許容純度の223Ra試薬の製造方法
JP5973421B2 (ja) 医薬許容純度の223Ra試薬を製造する方法
AU2011247362A1 (en) Isotope production method
AU2011247361A1 (en) Isotope preparation method
Boschi et al. 188W/188Re generator system and its therapeutic applications
RU2768732C2 (ru) Способ получения изотопа
JP2024502201A (ja) 高純度かつ高比放射能の放射性核種を製造する方法
EA042622B1 (ru) Способ получения изотопа

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140117

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20141118

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20141202

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150302

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150714

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20151008

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20151009

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20151009

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151113

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160509

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160519

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20160613

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160707

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5969462

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250