CN102985980B

CN102985980B - 同位素制备方法

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Publication number: CN102985980B
Application number: CN201180032430.6A
Authority: CN
Inventors: J.R.卡尔森; P.博里特曾
Original assignee: Algeta ASA
Current assignee: Bayer AS
Priority date: 2010-04-30
Filing date: 2011-04-29
Publication date: 2015-08-12
Anticipated expiration: 2031-04-29
Also published as: CA2797901C; US20130095031A1; CN102985980A; PT2564397E; EA201291061A1; JP5969462B2; ES2473266T3; BR112012027945B1; MX2012012669A; BR112012027945A2; GB201007353D0; AU2011247362B2; IL222764A0; NZ603460A; PL2564397T3; EP2564397A1; KR20130111930A; EP2733705A1; EA022226B1; HK1183557A1

Abstract

本发明提供一种产生药学上可耐受纯度的²²³Ra的方法，其包括以下步骤：i)在含有第一无机酸的第一水溶液中制备含有²²⁷Ac、²²⁷Th和²²³Ra的发生器元素混合物；ii)将所述发生器元素混合物装载至DGA分离介质(如树脂)；iii)使用含有第二无机酸的第二水溶液将所述²²³Ra从所述DGA分离介质洗脱，得到²²³Ra洗脱溶液；和iv)通过将含有第三无机酸的第三水溶液反向通过DGA分离介质，从DGA分离介质剥离所述²²⁷Ac和²²⁷Th。本发明还提供具有通过该方法得到或可得到的高纯度的²²³Ra，以及含有所述药用纯度的²²³Ra的药物组合物。

Description

同位素制备方法

技术领域

本发明涉及一种药用的镭-223(²²³Ra)的制备方法。特别地，本发明涉及以商业规模生产镭-223的方法，所述镭-223具有可向人体给药的纯度。

发明背景

特异地杀死细胞对于成功治疗哺乳动物患者的各种疾病是必不可少的。典型例子是治疗恶性疾病比如肉瘤和癌。但选择性消灭某些细胞类型还在治疗其它疾病尤其是免疫性、增生性和/或其他肿瘤疾病中起关键作用。

目前最常用的选择性治疗方法是手术、化疗和外束照射。然而，靶向的体内放射性核素疗法是一种有前途并且不断发展的领域，具有将高细胞毒性辐射释放至有害细胞类型的潜力。目前批准供人使用的最普通形式的放射性药物应用了β-发射和/或γ-发射放射性核素。但是，已对在治疗中使用α-放射的放射性核素产生了兴趣，因为它们具有更加特异性地杀死细胞的潜力。尤其是镭-223(²²³Ra)作为一种α-发射核素已被证明特别在治疗骨和骨表面相关疾病方面非常有效。

在生理环境中，典型α放射体的辐射范围通常小于100微米，等于几个细胞的直径。这使得这些核很适合肿瘤包括微转移瘤的治疗，因为很少辐射能将穿越靶细胞，且因此对周围健康组织的损害将达到最小化(参见Feinendegen等，Radiat Res 148：195-201(1997))。相反，β粒子在水中的射程为1mm或更长(参见Wilbur，Antibody Immunocon Radiopharm 4：85-96(1991))。

与β粒子、γ射线和X-射线相比，α粒子的辐射能较高，通常是5-8MeV，或是β粒子的5至10倍以及γ射线能量的20倍或更多。因此，与γ和β射线相比，在非常短距离内沉积的大量能量赋予α-射线特别高的线性能量传递(LET)，高的相对生物效能(RBE)和低的氧效应增强比(OER)(参见Hall，"Radiobiology for the radiologist"，Fifth edition，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia PA，USA，2000)。这就解释了α放射的放射性核素的特殊细胞毒性，同时需要严格控制该同位素体内给药时的纯度水平，尤其是当其中任何的污染物也为α-发射体时，最特别是在存在长半衰期的α-发射体的情况下，因为其经过一段长的时期可能导致严重损伤。

下文给出一个产生²²³Ra的放射性衰变链，其已被用作产生少量该同位素的来源。下表给出了²²³Ra及其两个前体同位素的元素，分子量，衰变方式(方式)和半衰期(年或天)。该制备方法是从本身以痕量存在于铀矿中的²²⁷Ac开始，是起始于²³⁵U的自然衰变链的一部分。一吨铀矿含有约十分之一克锕，因此，虽然²²⁷Ac是天然存在的，其通常还是通过在核反应堆中的²²⁶Ra的中子辐照来制得。

从上述说明可以看出，半衰期超过20年的²²⁷Ac对于从上述衰变链制备药用的²²³Ra来说是一个非常危险的潜在的污染物。特别是，虽然²²⁷Ac本身为β-发射体，但其很长的半衰期意味着即使很低的放射性也会带来不容忽视的终身的辐射照射。并且，一旦其衰变，在得到稳定的²⁰⁷Pb之前，得到的子核素进一步产生5个α-衰变产物和2个β-衰变产物。详见下表:

上述两个衰变表格清楚地说明，一个²²⁷Ac衰变链能累积大于35MeV的能量，给任何使用²²⁷Ac进行治疗的人体带来很大的基本上终身的毒性风险。

基于从²²⁷Ac源产生镭-223，锕-227(半衰期＝21.8年)是唯一可能的具有长半衰期的放射性核污染物。国际辐射防护委员会(ICRP)对健康工作人员摄入不同的放射性核素的允许范围提出了建议，基于该推荐范围和建议治疗剂量可以计算出最大的允许暴露量。锕-227的上限建议为口服摄入锕-227最严格的ALI限值的50％。基于总剂量为300kBq/kg体重(例如50kBq/kg体重×6次注射)和患者体重80kg的情况下，产生0.0045％放射性。

因此，药用²²³Ra中含有的²²⁷Ac污染物的量需严格控制为每1MBq²²³Ra中45Bq ²²⁷Ac。因此从实践的角度来说，制备药用的²²³Ra的方法应优选能提供每1MBq²²³Ra中10Bq ²²⁷Ac或更高的纯度，以确保能一直满足该安全限值。

已公开的一些对于²²³Ra的纯化的研究主要是关于环境保护方面，其中作者想从大体积的样品累积²²³Ra，从而进行环境污染程度的分析。已知只有一个已公开的方法，即公开于WO/2000/040275的Larsen等的方法，直接讨论了产生生物医药纯度的²²³Ra的问题。该方法包括将²²⁷Ac和²²⁷Th永久吸收于f-区特异性的硅胶锕系树脂，其在硅胶载体上具有P,P'-二辛基甲烷双膦酸结合基团。该方法能提供相对高的纯度，即相比于²²³Ra，²²⁷Ac少于4x10^-3％，但其需要大量的人工操作步骤，不适用于规模扩大或自动化。并且，由于树脂不可逆地吸收其母体和祖母体核素，如果该树脂要在²²⁷Ac源的商业寿命期间(几十年)使用，则对树脂的放射性损害的问题不容忽视。尤其在商业规模下更是如此，该规模下同位素浓度要保持尽可能高，以使批量最大化，并尽量减少操作体积。

没有任何已知的产生²²³Ra的方法涉及例如以下的问题：²²³Ra的产率，纯化过程的速度，自动化，尽量减少浪费的同位素以及相应放射性废弃物的产生，或任何与商业规模生产相关的类似的问题。并且，所有已知的生产可行的药用纯度的²²³Ra的方法都使用专门的树脂，这些树脂不能保证可得到，并可能很难验证其可靠性。Guseva等(Radiochemistry 46，58-62(2004))建议使用碱性发生元素(generator)体系产生²²³Ra，其使用为从环境样品中提取镭而开发的阴离子交换方法。但该体系只用于非常小的规模，并且未打算或显示其可以提供药用纯度的材料。

Horwitz在US 7553461描述了另一种选择性结合f-区元素的方法，其曾用于从镭纯化镧系元素/锕系元素。US 7553461描述了二甘醇酰胺(diglycomide，DGA)提取剂(extractant)，其吸附于树脂，并用于将f-区元素从主族元素分离。与之前提到的锕树脂不同，该提取剂可以实现分离后再生f-区发生器元素混合物，因此不要求树脂永远保持稳定。由于f-区元素能被释放，Horwitz将其描述为从f-区元素去除阳离子如镭的方法，其中镭被认为是污染物。镭通过DGA树脂柱洗涤并去除，留下需要从柱上剥离的纯化的无污染的锕系元素。

已验证Horwitz描述的DGA树脂只能获得²²³Ra比²²⁷Ac为10²的分离效率(US7553461，第19栏，第9行)。该数据是在去除镭的情况下获得的，而并不清楚其适用于镭而不是锕的制备的程度如何。但即使该分离效率适用，其也远远低于从²²⁷Ac发生器元素混合物制备药用标准的²²³Ra所必须的至少10⁴的分离效率。因此，如果使用US 7553461中描述的树脂，显然需要两个连续的柱子。

综上所述，迫切需要一种改进的产生和纯化药用²²³Ra的方法，其纯度适合于直接注射进入人体。如果该方法能提供高产率的²²³Ra，低的²²⁷Ac或²²⁷Th母体同位素损耗，和/或使用少数的分离步骤，则更具优势。更有利的是，该方法能快速进行，可用于相对大量的(商业规模)放射性样品，只包括少量的人工操作步骤，和/或适用于自动化。

发明简述

发明人已确定，通过优化使用条件，特别是，通过使用正向和反向流动的组合，只通过一个二甘醇酰胺(DGA)提取步骤就可将²²³Ra从²²⁷Ac/²²⁷Th发生器元素混合物进行高效分离，并且，该发生器元素混合物可以以之前从未报道过的效率再生。²²⁷Th和²²⁷Ac的回收使该体系的长期持久使用并快速更新成为可能。

第一方面，本发明因此提供了一种产生药学上可耐受纯度的²²³Ra的方法，包括

i)在含有第一无机酸的第一水溶液中制备含有²²⁷Ac、²²⁷Th和²²³Ra的发生器元素混合物；

ii)将所述发生器元素混合物装载至DGA分离介质(如树脂)；

iii)使用含有第二无机酸的第二水溶液将所述²²³Ra从所述DGA分离介质洗脱，得到²²³Ra洗脱溶液；和

iv)通过将含有第三无机酸的第三水溶液反向(即，逆流)通过DGA分离介质，从DGA分离介质剥离所述²²⁷Ac和²²⁷Th。

该方法任选并优选包括下列步骤:

y)将²²⁷Ac和²²⁷Th混合物存储足够长的时间，使²²³Ra通过放射性衰变进行内向生长(ingrowth)，从而再形成含有²²⁷Ac、²²⁷Th和²²³Ra的发生器元素混合物

步骤iii)之后，可以对²²³Ra洗脱溶液进行进一步的处理和/或制备步骤。但是²²³Ra洗脱溶液中存在的²²³Ra优选在不进一步分离的情况下即具有足以药用的放射化学纯度。因此，本发明优选的一方面，只通过一个简单的分离步骤，从含有²²⁷Ac、²²⁷Th和²²³Ra的发生器元素混合物中产生药用纯度的²²³Ra。其优选适用于商业规模，并适合长期应用。

内向生长步骤y)之后，发生器元素混合物重新用于产生新一批²²³Ra，且一个单独的²²⁷Ac样品优选重复使用(如，大于10次，如50至500次)。因此，优选视需要从步骤i)或步骤ii)重复进行该方法。

另一方面，本发明提供含有每1MBq ²²³Ra少于45Bq ²²⁷Ac的²²³Ra溶液或制剂，所述溶液或制剂任选通过本文所述的任一方法形成或可形成，并优选通过本文优选的方法形成或可形成。所述溶液或制剂可包含于药物组合物中，如还含有至少一种药学上可耐受的载体和/或稀释剂的药物组合物。

发明详述

本发明非常重要的一方面是能将发生器元素混合物从分离介质(如树脂)上剥离并以高效率再生。特别是，本发明涉及用于长期商业用途的方法，并因此使发生器元素混合物能重复使用许多年。发生器元素混合物的使用寿命能达到始发的²²⁷Ac同位素的半衰期的级别，因此可能为几十年(如，10至50年)。其导致的一些问题，在任何之前描述的²²³Ra产生体系或纯化体系中均没有被讨论过。

发生器元素混合物的潜在的长商业寿命导致的第一个问题为存储环境的稳定性。具体地说，任何暴露于相对小的10GBq发生器元素混合物的材料可能从²²⁷Ac接受大于每秒一百万β-衰变，加上每秒大约相同数量的来自其中的²²⁷Th的α-衰变，以及多达相同数量的来自内向生长的²²³Ra和来自沿着衰变链的每个其他子核素的α-衰变。

特别是α-辐射是高电离性的，因此普通的10GBq发生元素的周围在若干年的时间段里将暴露于每年10¹³或更高的α-衰变，长期接近的情况下其很可能对任何有机成分造成严重伤害。因此，如WO/2000/040275所提到的将发生元素不可逆地结合于分离器树脂的体系，即使使用无机树脂，也不能保持稳定，因为最靠近放射核的结合组分是有机的，极易受到损害。这将导致发生元素材料结合能力和²²³Ra的放射化学纯度逐渐下降并最终消失。

考虑到长期暴露可能带来的伤害，如果发生器元素混合物能从分离体系再生则是非常有利的，从而新的分离材料可以周期性使用。因此不仅避免了发生器元素混合物的损耗，还保证了几十年后产品的纯度还与第一次使用体系时的纯度一样高。本方法中，发生元素体系每次使用后从分离材料再生。

相应的一方面，本发明还提供产生药学上可耐受纯度的²²³Ra的方法，其中母体同位素(即，发生元素体系)以盐的形式保存(如以固体形式，或存在于溶液中)，只有当需要分离²²³Ra时，才将发生元素体系与分离介质接触(如每1-8星期接触不大于1天，优选每2-6星期接触不大于1天)。

当发生器元素混合物从分离介质中再生时，较高的回收程度是十分重要的。如上文所述，由于是不可逆结合，WO/2000/040275中使用的锕系特异性树脂不能实现发生器元素混合物的再生，这对于实验或短期测试用途可以接受，但对于上文所述的商业规模长期使用来说是个潜在的问题。虽然已知DGA树脂适用于²²⁷Ac的洗脱，但该分离介质用于钍离子的情况之前从未被研究过。

通过对条件进行优化，本发明人已经确定，在可行的商业规模下，所述DGA体系具有回收所装载的²²³Ac的99.9％的再生能力，相当于每个循环仅仅0.1％的²²⁷Ac发生元素损耗。

但是，尝试产生²²⁷Th中间体同位素的过程遇到极大困难，因为使用任何本发明之前已知的方法都无法将其大量洗脱。

假设该发生元素每三个星期(可能的最大限度的²²³Ra内向生长的约72％之后)使用一次，则一年进行再生17次，发生元素同位素仅仅0.1％的损耗，使得放射性一年下降约1.7％。但是，同位素半衰期为21年，无论如何放射性每年自然下降约3.2％，因此该损耗是可以接受的。

但是，从商业层面上来说，完全不能回收²²⁷Th(正如本发明之前的情况)将带了一个潜在的更大的问题。特别是，起始于1GBq的²²⁷Ac和1GBq的²²⁷Th的理论上的1GBq发生元素体系在21天内将产生726MBq ²²³Ra。但是，如果不进行任何的²²⁷Th回收，将减少至21天265MBq(小于37％)。在实践中，则意味着在²²⁷Th进行充分的内向生长之前，发生器元素混合物不能被有效地重新使用，因而增加了发生元素循环时间，减少了每年的循环次数和发生元素体系使用期间的总产率。

假设不回收²²⁷Th，1Gb ²²⁷Ac发生元素形成722MBq的²²³Ra需要约55天(相当于完全回收体系时21天)。进而每年的循环次数从17减少到小于7，纯²²³Ra的总年产率从12GBq降至仅仅5GBq ²²³Ra。但是，本发明人已经证实，通过使用适当的低浓度的无机酸溶液以及反向流动条件，发生器元素混合物中95-99.5％的²²⁷Th能被回收。意味着发生元素在仅仅21天内就可准备就绪用于分离²²³Ra，并可完成每年17个完整的循环。从而，使柱子的有效产率以2.4倍增加，并以同样的比例减少了²²⁷Th放射性废弃物。

之前没有任何已知的方法可以实现在一个单独的步骤中分离药用纯度的²²³Ra，随后回收大于99％的²²⁷Ac和多达99％(如80至99％)的²²⁷Th发生元素同位素。如上文所述，该方法使发生元素潜在生产量翻倍，并且相应地显著减少了生成的放射性废弃物。

本发明方法以及其它所有方面涉及使用二甘醇酰胺(DGA)分离介质。该介质描述于US 7553461(引用作为参考)中，可含有二甘醇酰胺部分，其任选连接、结合或吸附于支持体。优选的DGA分离介质为DGA树脂，该树脂可用于本发明任何相适应的实施方案。因此，本文将DGA树脂作为示例性DGA分离介质进行使用，其余的DGA分离介质也可用于所有的相适应的实施方案，但DGA树脂典型地优选使用。

本文中"DGA"类可以为任何适合的二甘醇酰胺，例如下文结构式DGA1所示的化合物:

其中每个R独立地为氢或烃基，其中四个R基团共含有约10至60碳原子，更典型地约15至40个碳原子。优选每个R为烃基，在一个实施方案中，所有的R为相同的烃基，从而在非常优选的实施方案中其共含有16、20、24、28、32、36或40个碳原子。优选的烃基包括C8烷基如正辛基和2-乙基己基。最优选R为2-乙基己基，从而非常优选的DGA部分为N,N,N',N'-四-2-乙基己基二甘醇酰胺(结构式DGA1，其中每个R为2-乙基己基)。其可以于任何位置直接或通过连接基部分，如烃基连接基，连接于任何适合的树脂(如本文和US 7553461中描述的树脂)。

对于任选但高度优选的步骤y)，一旦已存在的²²³Ra在步骤iii)中被洗脱，²²³Ra就通过自然的放射性衰变开始再生。优选在发生器元素混合物再次分离之前，保证足够的时间得到充分的²²³Ra内向生长，并且如上文所述，该适合的时间取决于混合物的性质。优选地，混合物的回收应足够有效(如本文所述)，以使得²²⁷Th放射性水平接近于²²⁷Ac放射性的99％。在此情况下，约14至60天的时间段适合于保证²²³Ra的内向生长。其能从1GBq²²⁷Ac和1GBq ²²⁷Th的理论混合物得到约520MBq至975MBq的²²³Ra。当²²⁷Th的量由于回收减少而显著降低时，该时间段将延长，特别地趋向于该范围的下限。基于每个特定体系的特性，本领域技术人员可以很容易地选择适合的内向生长时间段。

本发明提供一种制备具有适用于体内放射性核素疗法的纯度的²²³Ra的方法。下文列出该体系的一些优选特性，除非另行说明，在技术上可行的情况下，其中每一特性可与任意其他特性联合使用。

本发明方法的步骤i)涉及在含有第一无机酸的第一水溶液中制备含有²²⁷Ac、²²⁷Th和²²³Ra的发生器元素混合物。该混合物可通过²²⁷Ac样品的逐渐衰变自身形成，但用于本发明的混合物优选具有下列特性的一种或多种，所述特性为单独的特性或者这些特性的各种可行的组合：

a)²²⁷Ac放射性为至少500MBq(如，500MBq至50GBq)，优选至少1GBq，更优选至少2.5GBq(如1至10GBq)；

b)²²³Ra放射性为至少100MBq(如，100MBq至50GBq)，优选至少350MBq，更优选至少1GBq；

c)体积不大于10柱体积(如0.1至10柱体积)，优选不大于5柱体积ml，更优选在0.1-1.5柱体积范围内。

d)第一无机酸可为选自H₂SO₄、HNO₃和HCl的酸，优选HCl。

e)第一无机酸的浓度可以为至少3M，(如3至12M)，优选至少4M，更优选大于6M，最优选约8M。

本发明方法步骤ii)涉及将发生器元素混合物装载至DGA分离介质(如DGA树脂)，其典型地含有DGA部分和支持体，如有机的或无机的支持体(如树脂)。该步骤以及其中提及的实体可具有下列优选的特征，其为单独的特征或者所述特征的各种可行的组合，并且任选与本文所述其他步骤中的任何特征进行各种可行的组合:

a)该DGA部分可含有R₁R₂NCO₂CH₂OCH₂CO₂NR₃R₄结合基团，其中R₁、R₂、R₃和R₄为相同或不同的烃基，共含有14至60碳原子，如US7553461中所述；

b)该DGA部分可载于无机的或有机的支持体上，如多孔二氧化硅或聚苯乙烯颗粒。

c)该DGA部分可含有N,N,N',N'–四-烷基(如正辛基或2-乙基己基)二甘醇酰胺结合基团；

d)该DGA部分可吸附于10至400μm大小的颗粒上，优选20至200μm，更优选50至100μm。

e)该DGA部分可以为树脂，并可以柱子的形式使用。

f)使用的树脂的体积(如，当充填进柱子中)可以为10ml或更小，(如，0.5至10ml)，优选5ml或更小，更优选1至2.5ml(如，约2ml)。

g)该DGA树脂可以为Eichrom DGA树脂或同等的具有50-100μm粒度的树脂。

本发明方法步骤iii)涉及使用含有第二无机酸的第二水溶液将所述²²³Ra从所述DGA分离介质洗脱，得到²²³Ra洗脱溶液。该步骤以及其中提及的实体可具有下列优选的特征，其为单独的特征或者所述特征的各种可行的组合，并且任选与本文所述其他步骤中的任何特征进行各种可行的组合:

a)第二无机酸为选自H₂SO₄、HNO₃和HCl的酸，优选HCl。其可与第一无机酸相同或不同，但优选相同。

b)第二无机酸的浓度为至少3M(如3至12M)，优选至少4M，更优选大于6M，最优选约8M，其浓度可与第一无机酸的浓度相同或不同，但优选相同。

c)使用0.1至10柱体积的第二无机酸的水溶液可以将²²³Ra从所述DGA分离介质洗脱；优选该量为0.5至5柱体积，更优选1至3柱体积(如约1-2柱体积)。

d)第一洗脱溶液优选含有的污染量为每1MBq ²²³Ra不大于45(如0.1至45)Bq ²²⁷Ac，更优选每1MBq ²²³Ra不大于15Bq ²²⁷Ac，最优选每1MBq ²²³Ra不大于3Bq ²²⁷Ac。

e)其中将发生器元素混合物装载至DGA分离介质和洗脱第一²²³Ra洗脱溶液的步骤得到的²²³Ra与²²⁷Ac的分离比率可为至少10,000:1(如10,000:1至500,000:1)，优选至少50,000:1，更优选至少100,000:1。

f)相对于步骤ii)中装载至DGA分离介质的量，从DGA分离介质洗脱²²³Ra的产率优选不低于60％，优选不低于75％，更优选不低于80％，更优选²²³Ra产率为约90％或更高。

g)所述²²³Ra可以以未络合形式从所述DGA分离介质被洗脱，如以简单盐溶液的形式(如，第二无机酸的盐)。

h)可不使用络合剂如DTPA，并且，在一个具体实施方案中，步骤ii和/或步骤iii使用的所有溶液基本不含有络合剂，如DTPA。

本发明方法步骤iv)涉及通过将含有第三无机酸的第三水溶液反向通过DGA分离介质(如树脂)，从DGA分离介质剥离所述²²⁷Ac和²²⁷Th。该步骤以及其中提及的实体可具有下列优选的特征，其为单独的特征或者所述特征的各种可行的组合，并且任选与本文所述其他步骤中的任何特征进行各种可行的组合:

a)第三无机酸可为选自H₂SO₄、HNO₃和HCl的酸，优选HCl。其可与第一和/或第二无机酸相同或不同，但优选与两者都相同。

b)第三无机酸的浓度可低于第一和/或第二无机酸的浓度。优选低于其至少十分之一，更优选低于其至少50分之一。

c)第三无机酸的浓度可为0.01至3M，优选0.05至0.2M，更优选约0.1M。

d)使用1至30柱体积的第三无机酸的水溶液可以将²²⁷Ac和²²⁷Th从DGA分离介质剥离，优选该体积为3至20柱体积，更优选5至10柱体积。

e)本文中第三无机酸的水溶液的流向为"反向"。其表示与步骤ii)和iii)中装载发生器元素混合物和洗脱所需²²³Ra的流向相反。因此，认为装载发生器元素混合物的方向为"正"向。除了指出为反向或反向流动，所有的流动都为正向。当反向流动时，流速可为0.02-1cv/分(柱体积每分)。

f)所述²²⁷Ac和²²⁷Th从所述DGA分离介质的剥离可以使步骤ii)中装载至树脂的²²⁷Ac再生大于99％(如99至99.9％)。优选大于99.5％，最优选约99.9％。

e)所述²²⁷Ac和²²⁷Th从所述DGA分离介质的洗脱可以使步骤ii)中装载至树脂的²²⁷Th再生大于70％(如70至99.5％)。优选大于85％，更优选至少90％，最优选约95-99％或更高。

g)所述²²⁷Ac和²²⁷Th可以以未络合形式从所述DGA分离介质被洗脱，如以简单盐溶液的形式(如，第三无机酸的盐)。

h)可不使用络合剂如DTPA，并且，在一个具体实施方案中，步骤iv使用的所有溶液基本不含有络合剂，如DTPA。

另一个对工业生产过程非常重要的因素是速度。进行与放射性同位素有关的操作时，材料始终在持续地衰变。对于大规模生产药品时该问题尤为突出，因为在剂量明显改变之前必须进行制备、分析、鉴定、验证、分发和服用。²²³Ra产品具有11天的半衰期，因此给予该方法的每个步骤相当大压力。因此，优选该方法的步骤的数量尽量少，并且，该方法尽量快速完成，同时不损耗放射化学纯度。更快速操作也使处理更大的剂量和更高的浓度成为可能，因为分离介质的辐解可能成为限制因素。分离介质的暴露是放射性和接触时间的乘积，因此通过减少接触时间可处理更大的放射性，同时不损耗分离效率。

由于本发明人对条件进行高度优化，使得可以在低体积的分离树脂上，用最小体积的溶剂洗脱，处理相对大批量的(如1至50GBq)发生器元素混合物，同时达到高水平纯化。因此，从步骤ii)中的开始装载至步骤iii)中纯²²³Ra的洗脱之间的时间可减少到不大于4小时(如0.5至4小时)，优选不大于2.5小时，优选不大于1小时。回收步骤可在任何所需的时间段进行，但优选少于1小时内完成。

现将通过下面非限制性实施例以及附图举例说明本发明：

图1：各子体同位素自然内向生长成为²²⁷Ac样品；

图2：DGA树脂实验1中逆流法实验装置示意图；

图3：通过DGA树脂实验1的方法回收同位素；

图4：DGA树脂实验2方法中实验装置示意图；

图5：DGA树脂实验2方法中各级分中²²³Ra的洗脱；

图6：DGA树脂实验3方法中实验装置示意图；

图7：通过DGA树脂实验3的方法收集的级分中²²⁷Ac的分布；

图8：使用另一种溶液时，通过DGA树脂实验3的方法收集的级分中同位素的分布；

实施例

DGA支化

DGA树脂能从Ac分离Ra，并回收Ac，因此在用于²²³Ra分离方法中具有值得关注的性能。由于其显著减少²²³Ra的内向生长时间，其还非常适于回收²²⁷Th。表明如果不存在²²⁷Th，那么²²³Ra在²²⁷Ac中的内向生长完成72％需要约8星期。但是如果将²²⁷Th回收，产生相同量的²²³Ra所需要的²²⁷Ac减少约60％，并且相应地减少了所需时间。

以前的实验表明，使用正常的流动条件，很难将²²⁷Th从非常小体积的树脂回收。

DGA树脂实验1

在此实验中，剥离溶液的流动为反向。实验细节详见表1：

表1：工厂预填DGA-支化树脂的2ml Supelco筒柱(cartridge)的实验方案

各个液体级分和筒柱中的²²⁷Ac、²²⁷Th和²²³Ra的标准化放射性结果表明装载级分(S和W)中可使²²³Ra与其前体极好地分离。基于²²⁷Th检测值的计算表明SW级分中²²⁷Ac放射性为-1.4±1.87Bq，即0至0.47Bq(基于3s.d.计算不确定度)。相比之下，分离前的²²⁷Ac放射性2.4×10⁵±9×10³Bq。因此，通过使用非常保守的0.47Bq，²²⁷Ac的分离效率为大约500000。因此，基于3s.d.计算不确定度，SW级分中的²²⁷Ac/²²³Ra比率为0～2.3Bq_Ac/MBq_Ra。可将该数据与目前Alpharadin药品说明书中的限值45Bq_Ac/MBqRa对比，即，DGA树脂将²²³Ra从²²⁷Ac分离至大大低于规定限值的水平。

并且，结果表明，使用反向流动操作，在第一份6ml的剥离溶液(E1-E2)中回收所有的可测的²²⁷Ac和大部分的²²⁷Th。在E3-E7级分和筒柱中，不能检测到明显的²²⁷Ac放射性，以及能检测到大约3％的²²⁷Th。通过筒柱的²²³Ra产率损耗也并不显著。

初看起来，似乎很奇怪的是，放射性最高的级分具有相对高的不确定度。原因是，如之前所述，²²⁷Ac放射性是从²²⁷Th放射性间接估计得到。该计算变得很复杂，因为必须从HPGe检测器数据减去²²⁷Th和²²³Ra从间接确定的²²⁷Ac的内向生长，才可以计算分离时的核素放射性。因此，一些²²⁷Th和²²³Ra值也具有相对高的不确定度。

DGA树脂实验2

通过分离实验对²²³Ra通过DGA支化树脂的洗脱进行研究，以验证之前的实验中²²³Ra低的产率损耗。通过使用不含其母体的²²³Ra溶液，²²³Ra数据的不确定度可以不受从²²⁷Ac的内向生长的影响。实验细节详见表2。实验装置图示于图4。

表2 4个装填有DGA-支化树脂0.5ml Supelco筒柱的实验方案

该实验结果验证了之前的结果，并且表明通过使用1筒柱体积的洗涤(S，E1-E2)，大约99.5％的²²³Ra通过2ml筒柱。其优势在于，将²²³Ra从其前体分离，只需要小体积的1ml装载+2ml洗涤。并且，由于当流速为1ml/分时，装载和洗涤程序需要大约3分钟，因此接触时间降至最少。

DGA树脂实验3

本实验的目的为研究当用不同的两种摩尔浓度(8M HCl和4M HCl)装载²²⁷Ac以及使用7ml的洗涤体积(与DGA实验2中分离²²³Ra所需要的2ml进行对比)时DGA-支化树脂的性能。使用4个装填的0.5ml筒柱进行实验。实验装置图示于图6。

表3 4个装填DGA-支化树脂的0.5ml Supelco筒柱的实验方案

结果表明，加入7ml 8M HCl洗涤溶液后，大部分的²²⁷Ac分布于第一和第二筒柱。

SW级分中检测不到明显的²²⁷Ac，即，用²²³Ra分离所需的3.5倍以上的8M HCl洗涤之后，检测不到²²⁷Ac浸出。Th-227完全保留于筒柱的前四分之一，并且²²³Ra完全回收于SW级分中。

当装载和洗涤时不使用8M HCl，而是使用4M HCl时，²²⁷Ac通过柱子和²²³Ra一起被洗脱于SW级分中，²²⁷Th完全保留于筒柱的前四分之一。结果表明，使用高摩尔浓度(即，8M HCl)装载含Ac的发生元素对于从Ra中分离Ac是非常重要的。

Claims

1.一种产生药学上可耐受纯度的²²³Ra的方法，其包括以下步骤：

ii)将所述发生器元素混合物装载至二甘醇酰胺分离介质；

iii)使用含有第二无机酸的第二水溶液将所述²²³Ra从所述二甘醇酰胺分离介质洗脱，得到²²³Ra洗脱溶液；

iv)通过将含有第三无机酸的第三水溶液反向通过二甘醇酰胺分离介质，从二甘醇酰胺分离介质剥离所述²²⁷Ac和²²⁷Th。

2.根据权利要求1的方法，其中二甘醇酰胺分离介质为树脂。

3.根据权利要求2的方法，其中在步骤ii)中装载至树脂上的²²⁷Ac的至少99.5％在步骤iv)中被再生。

4.根据权利要求2的方法，其中在步骤ii)中装载至树脂上的²²⁷Th的至少95％在步骤iv)中被再生。

5.根据权利要求1或2的方法，还包括以下步骤:

y)将所述²²⁷Ac和²²⁷Th混合物存储足够长的时间，使²²³Ra通过放射性衰变进行内向生长，从而再形成含有²²⁷Ac、²²⁷Th和²²³Ra的发生器元素混合物。

6.根据权利要求1或2的方法，其中发生器元素混合物中的²²⁷Ac放射性为至少1GBq。

7.根据权利要求1或2的方法，其中发生器元素混合物以盐的形式保存，只有当需要分离²²³Ra时，才将发生器元素混合物与分离介质接触。

8.根据权利要求7的方法，其中每1至8星期进行不大于1天的所述接触。

9.根据权利要求1或2的方法，其中二甘醇酰胺分离介质为二甘醇酰胺树脂。

10.根据权利要求1或2的方法，其中二甘醇酰胺分离介质含有N,N,N',N’-四-2-乙基己基二甘醇酰胺结合基团。

11.根据权利要求1或2的方法，其中所述第一无机酸为选自H₂SO₄、HNO₃和HCl的酸。

12.根据权利要求11的方法，其中所述第一无机酸为HCl。

13.根据权利要求1或2的方法，其中所述第二无机酸为选自H₂SO₄、HNO₃和HCl的酸。

14.根据权利要求13的方法，其中所述第二无机酸为HCl。

15.根据权利要求1或2的方法，其中洗脱溶液具有每1MBq ²²³Ra不大于45Bq ²²⁷Ac的污染量。

16.根据权利要求1或2的方法，其中将发生器元素混合物装载至二甘醇酰胺分离介质和洗脱²²³Ra洗脱溶液的步骤得到的²²³Ra与²²⁷Ac的分离比率为至少10,000:1。

17.根据权利要求1或2的方法，其中所述第三无机酸为选自H₂SO₄、HNO₃和HCl的酸。

18.根据权利要求17的方法，其中所述第三无机酸为HCl。