CN103003889A - 同位素制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种产生药学上可接受纯度的223Ra的方法，其包括以下步骤：i)制备含有227Ac、227Th和223Ra的发生元素混合物；ii)将所述发生元素混合物装载至强碱性阴离子交换树脂上；iii)使用第一无机酸的含醇水溶液将所述223Ra从所述强碱性阴离子交换树脂洗脱，得到第一223Ra洗脱溶液；iv)将第一223Ra洗脱溶液的223Ra装载至强酸性阳离子交换树脂上；和v)使用第二无机酸的水溶液将223Ra从所述强酸性阳离子交换树脂洗脱，得到第二洗脱溶液。本发明还提供具有相应纯度的产品和/或通过该方法得到或可形成的产品。

Description

同位素制备方法
技术领域
本发明涉及一种药用的镭-223(223Ra)的制备方法。特别地，本发明涉及以商业规模生产镭-223的方法，所述镭-223具有可向人体给药的纯度。
发明背景
特异地杀死细胞对于成功治疗哺乳动物患者的各种疾病是必不可少的。典型例子是治疗恶性疾病比如肉瘤和癌。但选择性消灭某些细胞类型还在治疗其它疾病尤其是免疫性、增生性和/或其他肿瘤疾病中起关键作用。
目前最常用的选择性治疗方法是手术、化疗和外束照射。然而，靶向的体内放射性核素疗法是一种有前途并且不断发展的领域，具有将高细胞毒性辐射释放至有害细胞类型的潜力。目前批准供人使用的最普通形式的放射性药物应用了β-发射和/或γ-发射放射性核素。但是，已对在治疗中使用α-放射的放射性核素产生了兴趣，因为它们具有更加特异性地杀死细胞的潜力。尤其是镭-223(223Ra)作为一种α-发射核素已被证明特别在治疗骨和骨表面相关疾病方面非常有效。
在生理环境中，典型α放射体的辐射范围通常小于100微米，等于几个细胞的直径。这使得这些核很适合肿瘤包括微转移瘤的治疗，因为很少辐射能将穿越靶细胞，且因此对周围健康组织的损害将达到最小化(参见Feinendegen等，Radiat Res148：195-201(1997))。相反，β粒子在水中的射程为1mm或更长(参见Wilbur，Antibody Immunocon Radiopharm4：85-96(1991))。
与β粒子、γ射线和X-射线相比，α粒子的辐射能较高，通常是5-8MeV，或是β粒子的5至10倍以及γ射线能量的20倍或更多。因此，与γ和β射线相比，在非常短距离内沉积的大量能量赋予α-射线特别高的线性能量传递(LET)，高的相对生物效能(RBE)和低的氧效应增强比(OER)(参见Hall，"Radiobiology for the radiologist"，Fifth edition，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia PA，USA，2000)。这就解释了α放射的放射性核素的特殊细胞毒性，同时需要严格控制该同位素体内给药时的纯度水平，尤其是当其中任何的污染物也为α-发射体时，最特别是在存在长半衰期的α-发射体的情况下，因为其经过一段长的时期可能导致严重损伤。
下文给出一个产生223Ra的放射性衰变链，其已被用作产生少量该同位素的来源。下表给出了223Ra及其两个前体同位素的元素，分子量，衰变方式(方式)和半衰期(年或天)。该制备方法是从本身以痕量存在于铀矿中的227Ac开始，是起始于235U的自然衰变链的一部分。一吨铀矿含有约十分之一克锕，因此，虽然227Ac是天然存在的，其通常还是通过在核反应堆中的226Ra的中子辐照来制得。
Figure BDA00002676717600021
从上述说明可以看出，半衰期超过20年的227Ac对于从上述衰变链制备药用的223Ra来说是一个非常危险的潜在的污染物。特别是，虽然227Ac本身为β-发射体，但其很长的半衰期意味着即使很低的放射性也会带来不容忽视的终身的辐射照射。并且，一旦其衰变，在得到稳定的207Pb之前，得到的子核素(即，227Th)进一步产生5个α-衰变产物和2个β-衰变产物。详见下表:
Figure BDA00002676717600031
上述两个衰变表格清楚地说明，一个227Ac衰变链能累积大于35MeV的能量，给任何使用227Ac进行治疗的人体带来很大的基本上终身的毒性风险。因此，药用223Ra中含有的227Ac污染物的量需严格控制为每1MBq223Ra中45Bq227Ac。因此从实践的角度来说，制备药用的223Ra的方法应优选能提供每1MBq223Ra中10Bq227Ac或更高的纯度，以确保能一直满足该安全限值。
已公开的一些对于223Ra的纯化的研究主要是关于环境保护方面，其中作者想从大体积的样品累积223Ra，从而进行环境污染程度的分析(例如Howitz等，Reactive and Functional Polymers，33，25-36(1997))。
已知只有一个已公开的方法，即公开于WO/2000/040275的Larsen等的方法，直接讨论了产生生物医药纯度的223Ra的问题。该方法包括将227Ac和227Th永久吸收于f-区特异性的硅胶锕系树脂，其在硅胶载体上具有P，P'-二辛基甲烷双膦酸结合基团。该方法能提供相对高的纯度，即相比于223Ra，227Ac少于4x10-3%，但其需要大量的人工操作步骤，不适用于规模扩大或自动化。并且，由于树脂不可逆地吸收其母体和祖母体核素，如果该树脂要在227Ac源的商业寿命期间(几十年)使用，则对树脂的放射性损害的问题不容忽视。尤其在商业规模下更是如此，该规模下同位素浓度要保持尽可能高，以使批量最大化，并尽量减少操作体积。
没有任何已知的产生223Ra的方法涉及例如以下的问题：223Ra的产率，纯化过程的速度，自动化，尽量减少浪费的同位素以及相应放射性废弃物的产生，或任何与商业规模生产相关的类似的问题。并且，所有已知的生产可行的药用纯度的223Ra的方法都使用专门的树脂，这些树脂不能保证可得到，并可能很难验证其可靠性。Guseva等(Radiochemistry46，58-62(2004))建议使用碱性发生元素(generator)体系产生223Ra，其使用为从环境样品中提取镭而开发的阴离子交换方法。但该体系只用于非常小的规模，并且未打算或显示其可以提供药用纯度的材料。
综上所述，迫切需要一种改进的产生和纯化药用223Ra的方法，其纯度适合于直接注射进入人体。如果该方法能提供高产率的223Ra，低的227Ac和/或227Th母体同位素损耗，和/或使用广泛可得的分离介质，则更具优势。更有利的是，该方法能快速进行，可用于相对大量的(商业规模)放射性样品，只包括少量的人工操作步骤，和/或适用于自动化。
发明简述
发明人已确定，通过使用强碱性阴离子交换树脂将227Ac/227Th/223Ra发生元素混合物进行分离，然后使用强酸性阳离子交换树脂进行分离，可以得到非常高放射化学纯度的223Ra溶液，同时给方法带来许多有利的优点。
第一方面，本发明因此提供了一种产生药学上可接受纯度的223Ra的方法，包括
i)形成含有227Ac、227Th和223Ra的发生元素混合物；
ii)将发生元素混合物装载至强碱性阴离子交换树脂上；
iii)使用第一无机酸的含醇水溶液将所述223Ra从所述强碱性阴离子交换树脂洗脱，得到第一223Ra洗脱溶液；
iv)将第一223Ra洗脱溶液的223Ra装载至强酸性阳离子交换树脂上；和
v)使用第二无机酸的水溶液将223Ra从所述强酸性阳离子交换树脂洗脱，得到第二洗脱溶液。
该方法任选并优选包括下列任一个或两个步骤:
x)使用第三无机酸的水溶液将所述227Ac和227Th从所述强碱性阴离子交换树脂洗脱，从而回收227Ac和227Th混合物；和
y)将所述227Ac和227Th混合物存储足够长的时间，使223Ra通过放射性衰变进行内向生长(ingrowth)，从而再形成含有227Ac、227Th和223Ra的发生元素混合物。
步骤x)可在上述方法的步骤iii)之后任意时间点进行。步骤y)将紧接着洗脱步骤iii)之后进行，并主要发生在阴离子树脂上(即，在步骤x之前或不进行步骤x))和/或将227Ac和227Th混合物从树脂回收之后(即，步骤x之后)。
内向生长步骤y)之后，发生元素混合物可再次利用以产生新一批223Ra，单独的227Ac样品优选重复使用(例如多于10次，如50至500次)。如果227Ac和227Th混合物不从强碱性阴离子交换树脂上洗脱，则该方法可以从步骤iii)重复进行。但是，优选地进行步骤x)，将227Ac和227Th混合物从强碱性阴离子交换树脂上洗脱。在此情况下，从步骤i)或步骤ii)重复该方法。
另一方面，本发明提供含有每1MBq223Ra中少于45Bq227Ac的223Ra溶液，优选含有每1MBq223Ra中少于10Bq227Ac的223Ra溶液。所述溶液任选通过本文所述的任一方法形成或可形成，并优选通过本文优选的方法形成或可形成。
发明详述
本发明非常重要的一方面是能将发生元素混合物从分离树脂上剥离并以高效率再生。特别是，本发明涉及用于长期商业用途的方法，并因此使发生元素混合物能重复使用许多年。发生元素混合物的使用寿命能达到始发的227Ac同位素的半衰期的级别，因此可能为几十年(例如10至50年)。其导致的一些问题没有在任何之前描述的223Ra产生或纯化体系中被讨论过。
发生元素混合物的潜在的长商业寿命导致的第一个问题为存储环境的稳定性。具体地说，任何暴露于发生元素混合物的材料可能从227Ac接受大于每秒一百万β-衰变，加上每秒大约相同数量的来自其中的227Th的α-衰变，以及多至相同数量的来自内向生长的223Ra及其各α-发射子核素的α-衰变。这些辐射比任何以前提到的任何223Ra发生元素体系都要密集得多。
特别是α-辐射是高电离性，发生元素的周围在若干年的时间段里将暴露于每年1013或更高的α-衰变，长期接近的情况下其很可能对任何有机成分造成严重伤害。因此，如WO/2000/040275所提到的将发生元素不可逆地结合于分离器树脂的体系，即使使用无机树脂，也不能保持稳定，因为最靠近放射核的结合组分是有机的，极易受到损害。这将导致发生元素材料结合能力和223Ra的放射化学纯度逐渐下降并最终消失。
考虑到长期暴露可能带来的伤害，如果发生元素混合物能从分离体系回收则是非常有利的，从而新的分离材料可以周期性使用。因此不仅避免了发生元素混合物的损耗，还保证了几十年后产品的纯度还与第一次使用该体系时的纯度一样高。发生元素体系因此优选从分离材料周期性回收，最优选每次使用后回收。在本方法中，再生是在任选及优选步骤x)中进行，其是在洗脱步骤iii)之后，可与余下步骤平行进行或在余下步骤完成之后进行。
当发生元素混合物从分离介质中回收时，较高的回收程度是十分重要的。如上文所述，由于是不可逆吸收，WO/2000/040275中使用的锕系特异性树脂不能实现发生元素混合物的回收，这对于实验或短期测试用途可以接受，但对于上文所述的商业规模长期使用来说是个潜在的问题。但是，一些其他材料已被建议用于将f-区元素从主族元素分离，并且可用于将使用后的发生元素混合物回收。
US7553461描述了二甘醇酰胺(diglycomide，DGA)提取剂(extractant)，其吸附于树脂，并用于将f-区元素从主族元素分离。与之前提到的锕系树脂不同，该提取剂可以实现分离后回收f-区发生元素混合物，因此不要求树脂永远保持稳定。但是，本发明人对所述的DGA体系的再生能力进行了测试，发现在为高效操作而优化的条件下，227Ac发生元素出现约0.1%的损耗，227Th中间体同位素出现约1-5%的损耗。
仅仅0.1%的发生元素同位素损耗对于任何实验或测试环境来说微不足道，但对于商业体系则是重要因素。假设该发生元素每三个星期(可能的最大限度的223Ra内向生长的约72%之后)使用一次，则一年进行再生17次，导致十年总损耗为初始的227Ac的12%。该损耗，加上同位素21年半衰期引起的自然衰变损耗，增加了总的放射性下降幅度，从自然衰变导致的73%下降到包括再生损耗导致的61%。21.8年时，该效果更加突出，使一个半衰期之后预期的50%放射性下降到约35%，明显缩短了这个阶段该体系有效的商业寿命。
本发明中，发生元素混合物的再生已显示在每个再生循环中损耗约0.01%的初始227Ac。该损耗为发明人使用二甘醇酰胺(DGA)提取剂的优化体系中所得到的损耗的十分之一。其在商业规模下同样适用，如用于2.5GBq批量。再次以3-周循环为例，该方法经过10年仅仅导致约1.2%的227Ac损耗，相比之下，即使在优化的条件下使用二甘醇酰胺提取剂柱子的损耗也为12%。显然该体系的有效的商业寿命比DGA树脂体系能延长许多年。
并且，发明人还确定了，通过本文所述的从碱性的阴离子树脂洗脱，发生元素中约99.8%的227Th能被再生，明显优于在优化的条件下使用二甘醇酰胺提取剂获得的最多95-99%的227Th再生。此效果不仅对镭内向生长率很重要，还延长了柱子寿命，降低最终废弃物的放射性，减少废弃物处置危害。
本发明中，任选但高度优选的步骤x)包括使用第三无机酸的水溶液将227Ac和227Th从所述强碱性阴离子交换树脂洗脱，从而得到227Ac和227Th混合物。该步骤以及其中提及的实体可具有下列优选的特征，其为单独的特性或者这些特性的各种可行的组合，并且任选与本文所述其他步骤中的任何特征进行各种可行的组合:
a)任选的步骤x)可以在每次227Ac从碱性阴离子交换树脂洗脱之后(即，每个步骤iii)之后)进行，或每两次之后，或每三次、四次、五次之后。优选步骤x)在每次洗脱步骤iii)和下一次洗脱步骤iii)之间进行。
b)第三无机酸可以选自下列酸：H2SO4、HClO4和HCl，优选HCl；
c)第三无机酸的量优选使阴离子树脂结合的所有的硝酸盐从树脂上被洗出，并且树脂上的离子基团被另一种离子取代。优选该无机酸相对于阴离子树脂上的离子基团的量过量使用。当用于227Ac和227Th的剥离的柱子大小为2ml并具有每ml1.2mmol离子基团，该第三无机酸浓度和体积为约3M和10ml。如果再生中使用HNO3，则227Th不能有效再生，但227Ac将被去除。
d)在一个任选实施方案中，第三无机酸的水溶液不含有任何有意义量(例如小于0.1%v/v)的选自甲醇、乙醇和异丙醇的醇。该水溶液可以基本不含有甲醇；
e)所述227Ac和227Th从所述强碱性阴离子交换树脂的洗脱可以再生大于99.9%(例如99.9至100%)的步骤ii)中装载至树脂的227Ac。优选大于99.95%，最优选约99.99%。
f)所述227Ac和227Th从所述强碱性阴离子交换树脂的洗脱可以再生大于85%(例如85至99.95%)的步骤ii)中装载至树脂的227Th。优选大于95%，更优选至少98%。最优选约99.8%。
非常重要的一点是，已验证上文所述的DGA树脂只能获得223Ra与227Ac的比为102的分离效率(US7553461，第19栏，第9行)。相比之下，令人惊奇的是在本文中描述的条件下使用简单的碱性阴离子交换树脂可获得至少104的分离比，并且，该分离程度对于获得充分满足药用标准的放射化学纯度的同位素是必不可少的。
对于任选但高度优选的步骤y)，一旦已存在的223Ra在步骤iii)中被洗脱，223Ra就通过自然的放射性衰变开始再生。优选在发生元素混合物再次分离之前，保证足够的时间得到充分的223Ra内向生长。如上文所述，适合的时间取决于混合物的性质。优选，混合物的再生应足够有效(如本文所述)，以使得227Ac放射性和227Th放射性水平接近于相等(例如5%以内)，在此情况下，约14至50天的时间段适合于保证223Ra的内向生长。其能从1GBq227Ac和1GBq227Th的理论混合物得到约460MBq至950MBq的223Ra。当227Th的量由于再生减少而显著降低，该时间段将延长，特别地趋向于该范围的下限。基于每个特定体系的特性，本领域技术人员可以很容易地选择适合的内向生长时间段。
本发明提供一种制备具有适用于体内放射性核素疗法的纯度的223Ra的方法。下文列出该体系的一些优选特性，除非另行说明，在技术上可行的情况下，其中每一特性可与任意其他特性联合使用。
本发明方法及所有相应实施方案优选以商业规模进行，从而能够并适合用于该规模，并适当保持本文所述的其他特征(如核放射纯度，任选的甲醇浓度，等)。商业规模典型地为大于治疗一个单独的个体所需的规模，可以为，例如大于10个，优选大于25个，最优选大于45个典型剂量的223Ra的纯化。显然，一个典型剂量将取决于应用情况，但预期的典型剂量可以为0.5至100MBq，优选1至50MBq，最优选约2至25MBq。
本发明方法的步骤i)涉及制备含有227Ac、227Th和223Ra的发生元素混合物。该混合物可通过227Ac样品的逐渐衰变而内在形成，但用于本发明的混合物优选具有下列特性的一种或多种，其为单独的特性或者这些特性的各种可行的组合：
a)227Ac放射性为至少500MBq(例如500MBq至50GBq)，优选至少1GBq，更优选至少2.5GBq；
b)223Ra放射性为至少100MBq(例如100MBq至50GBq)，优选至少350MBq，更优选至少1GBq；
c)体积不大于50ml(例如0.1至50ml)，优选不大于10ml，更优选不大于5ml。
本发明方法步骤ii)涉及将发生元素混合物装载至强碱性阴离子交换树脂上。该步骤以及其中提及的实体可具有下列优选的特征，其为单独的特性或者这些特性的各种可行的组合，并且任选与本文所述其他步骤中的任何特征进行各种可行的组合:
a)强碱性阴离子交换树脂可以为聚苯乙烯/二乙烯基苯共聚物型树脂，优选含有1-95%二乙烯基苯；
b)强碱性阴离子交换树脂可以为R-N+Me3型(I型)树脂或R-N+Me2CH2CH2OH(II型)树脂，优选I型树脂；
c)强碱性阴离子交换树脂可以具有0.2至5meq/ml的交换容量，优选0.6至3meq/ml，最优选1至1.5meq/ml(例如约1.2meq/ml)；
d)强碱性阴离子交换树脂可具有10至800目的粒度等级(particle sizegrading)，优选50至600目，更优选100至500目(例如约200至400目)。
e)强碱性阴离子交换树脂可以以柱子的形式使用。
f)使用的树脂的体积(例如当充填进柱子中时)可以为10ml或更小(例如0.5至10ml)，优选5ml或更小，更优选1至2.5ml(例如约2ml)。
g)强碱性阴离子交换树脂可以为DOWEX1X8(例如DOWEX AG1X8)或具有200-400目大小的同等的树脂。
本发明方法步骤iii)涉及使用第一无机酸的含醇水溶液将223Ra从所述强碱性阴离子交换树脂洗脱，得到第一223Ra洗脱溶液。该步骤以及其中提及的实体可具有下列优选的特征，其为单独的特性或者这些特性的各种可行的组合，并且任选与本文所述其他步骤中的任何特征进行各种可行的组合:
a)第一无机酸为选自H2SO4或HNO3的酸，优选HNO3。
b)第一无机酸的使用浓度可以为0.1至5M，如0.1至3M或0.1至1.5M，优选0.3至0.8M，更优选0.45至0.55M(例如约0.5M)，尤其当第一无机酸为HNO3时；或者
b')第一无机酸的使用浓度可以为0.1至5M，如0.1至3M或0.1至1.5M，优选1至1.5M，更优选1.25至1.35M(例如约1.3M)，尤其当第一无机酸为HNO3时；
c)所述含醇水溶液可含有至少一种选自甲醇、乙醇和异丙醇的醇，优选甲醇；
d)所述含醇水溶液可含有20至95%甲醇，例如75至90%甲醇，更优选83至87%甲醇(例如约85%甲醇)；或者
d')所述含醇水溶液可含有20至95%甲醇，如，75至90%甲醇，更优选79至84%甲醇(例如约81%甲醇)；
e)所述含醇水溶液在约85%甲醇水溶液中可含有约0.5M HNO3；或者
e')所述含醇水溶液在约81%甲醇水溶液中可含有约1.3M HNO3；
f)使用10至100柱体积的第一无机酸的含醇水溶液将223Ra从所述强碱性阴离子交换树脂洗脱。优选该体积为15至50柱体积，更优选20至40柱体积(例如约30柱体积)。
g)第一洗脱溶液优选含有的污染量为每1MBq223Ra不大于100(例如1至100)Bq227Ac，更优选每1MBq223Ra不大于45Bq227Ac(例如不大于30)和最优选每1MBq223Ra不大于10Bq227Ac；
h)将发生元素混合物装载至碱性阴离子交换树脂上，以及洗脱第一223Ra洗脱溶液的步骤可实现223Ra与227Ac的分离比率为至少10,000:1(例如10,000:1至500,000:1)，优选至少20,000:1，更优选至少30,000:1。
i)所述223Ra以未络合的形式从所述强碱性阴离子交换树脂被洗脱，如所述未络合形式例如简单的盐(例如作为第一无机酸的盐)的溶液的形式。
j)任选地，可不使用络合剂如DTPA，并且，在一个具体实施方案中，步骤ii和/或步骤iii使用的所有溶液基本不含有络合剂，如DTPA。
本发明方法步骤iv)涉及将从阴离子交换树脂洗脱的223Ra装载至强酸性阳离子交换树脂上。该步骤以及其中提及的实体可具有下列优选的特征，其为单独的特性或者这些特性的各种可行的组合，并且任选与本文所述其他步骤中的任何特征进行各种可行的组合:
a)强酸性阳离子交换树脂可以为聚苯乙烯/二乙烯基苯共聚物型树脂，优选含有1-95%的二乙烯基苯(DVB)；
b)强酸性阳离子交换树脂可以为SO3H型。
c)强酸性阳离子交换树脂可具有0.2至5meq/ml的交换容量，优选0.6至3meq/ml，最优选1至2meq/ml(例如约1.7meq/ml)；
d)强酸性阳离子交换树脂可以具有10至800目的粒度等级，优选50至600目，更优选100至500目(例如约200至400目)。
e)强酸性阳离子交换树脂可以柱子的形式使用。
f)树脂的体积(例如当充填到柱子中时)可以为5ml或更小(例如0.1至5ml)，优选2ml或更小，更优选0.2至1ml(例如约0.5ml)。
g)强酸性阳离子交换树脂可以为DOWEX50WX8或具有200-400目大小的同等的树脂。
本发明方法步骤v)涉及使用第二无机酸的水溶液将223Ra从所述强酸性阳离子交换树脂洗脱，得到第二洗脱溶液。该步骤以及其中提及的实体可具有下列优选的特征，其为单独的特性或者这些特性的各种可行的组合，并且任选与本文所述其他步骤中的任何特征进行各种可行的组合:
a)第二无机酸可以为选自H2SO4、HNO3和HCl的酸，优选HNO3；
b)第二无机酸的浓度可以为0.5至5M，优选1至2M，更优选1.0至1.6M(例如约1.3M)，尤其当第二无机酸为HNO3时；
c)该水溶液优选不含有任何有意义量(例如小于0.1%v/v)的选自甲醇、乙醇和异丙醇的醇，优选该水溶液基本不含有甲醇；
d)使用10至100柱体积的第二无机酸的水溶液将223Ra从所述强酸性阳离子交换树脂洗脱，优选15至80柱体积，更优选30至60柱体积。
g)所述第二洗脱溶液优选具有每1MBq223Ra不大于1(例如0.0001至1)Bq227Ac的污染量，更优选每1MBq223Ra不大于0.1Bq227Ac和最优选每1MBq223Ra不大于0.05Bq227Ac；
h)所述第二洗脱溶液优选含有甲醇的量为每剂量223Ra不大于30mg，优选不大于10mg，更优选不大于每剂量2mg。
i)将第一洗脱溶液装载至酸性阳离子交换树脂上以及洗脱第二223Ra洗脱溶液的步骤可实现223Ra与227Ac的分离比率为至少10:1(例如10:1至10,000:1)，优选至少100:1，更优选至少500:1。
j)所述223Ra以未络合的形式从所述强酸性阳离子交换树脂被洗脱，如所述未络合形式例如简单的盐(例如作为第一无机酸的盐)的溶液的形式。
k)可不使用络合剂如DTPA，并且在一个实施方案中，步骤iv和/或步骤v中使用的所有溶剂基本不含有络合剂。
除了上述步骤之外，本发明方法以及相应的各方面还可包含另外的步骤，例如验证药用223Ra的纯度，交换反离子，浓缩或稀释溶液，或控制例如pH和离子强度等因素。所述每一个步骤在本发明的各个方面形成任选但优选的附加步骤。
在下述实施例中已确定，通过对方法进行适当优化，仅仅使用单独的强碱阴离子交换分离步骤即可以得到药用水平的放射化学纯度的223Ra(如上文所述，其中上下文允许的情况下所有的描述均在此适用)。因此，另一方面，本发明提供一种用于产生药学上可耐受纯度的223Ra的方法，其包括
i)制备含有227Ac、227Th和223Ra的发生元素混合物；
ii)将所述发生元素混合物装载至强碱性阴离子交换树脂上；
iii)使用第一无机酸的含醇水溶液将所述223Ra从所述强碱性阴离子交换树脂洗脱，得到第一223Ra洗脱溶液；
显然，所有的步骤i)至iii)都优选按本文所述进行，并且本文中所有的适当的优选方面和实施方案以可选择方式的实施均适用于本发明。本文所述的其余步骤在所述三个核心步骤的基础上任选使用，上文所述的附加验证以及其他的操作步骤以任何组合形式可选择地或附加地进行使用。
现将通过下面非限制性实施例以及附图举例说明本发明
图1说明了如本文所述的从锕-227源得到纯的镭-223的连续色谱方法，其中从阳离子交换柱洗脱得到药用纯度的223Ra。
图2说明了图1的装置以及附加的俘获和清除步骤以验证223Ra的纯度和控制反离子以及溶液的其他性能。
实施例
概述
构建一种从227Ac/227Th发生元素体系分离223Ra的方法，如图1所示。具体地，安装一个227Ac/227Th存储容器使得其内容物可以被装载至强碱性阴离子交换树脂。初始时选择洗脱溶剂以实现选择性地洗脱223Ra而将227Th和227Ac保留在阴离子柱子上。随后使用进一步的溶剂将这些同位素洗脱，并返回到发生元素存储容器。随后，视需要将从强碱阴离子柱洗脱的223Ra进行蒸发和/或重新悬浮，然后将其装载至强酸阳离子交换柱。用第二洗脱溶剂将223Ra再次选择性洗脱，得到适用于药学用途的放射性同位素纯度的223Ra。纯化的223Ra任选进行各种清除和验证步骤以保证最终溶液适用于药学用途。
发明人对上述实施方案的每一个关键步骤进行优化，从而提供在商业规模下可以得到的非常高纯度的产品，并且该方法具有最少的人工操作步骤。只有优化了才可以清楚地看到，利用如此少量的简单的高度自动化步骤可以得到药用纯度或更高纯度的产品。
实施例1-阴离子交换柱
1.1镭-223在阴离子柱上的产率
在镭-223纯化方法的发展中，镭-223的方法产率是极为重要的。为了确定得到高产率镭-223所应使用的溶剂的量，将纯的镭-223装载至充填了Dowex1-X8200-400目阴离子颗粒的2.0ml筒柱(cartridge column)。
分别用80%、82.5%和85%甲醇将镭-223从3个不同的柱子洗脱。3个实验的HNO3浓度均为0.5M。确定此层析步骤中获得约95%产率的镭-223所需要的体积。
图1给出了适合的实验装置，以确定镭-223在充填了DowexAG1-X8200-400目颗粒的2ml阴离子柱上的产率。所有的镭-223用2ml洗脱液稀释，装载上柱，然后用同样的甲醇/HNO3洗涤。
图2给出了镭-223从充填了AG1-X8200-400目颗粒的2ml阴离子交换柱的洗脱曲线，其中给出了三种不同的甲醇的0.5M HNO3溶液的浓度。
注：被洗涤的柱子也包括于图中，以得到镭-223的总浓度。
评述
随着甲醇的浓度增加，镭-223从阴离子树脂的洗脱减慢。
1.2锕-227从阴离子柱的漏出。
为了将大部分的锕-227保留在阴离子交换树脂上，初始的实验表明甲醇浓度必须为80%或更高。当硝酸浓度定于0.5M时，该结论正确。如果硝酸浓度增加，甲醇的浓度可以降低，可以得到相同的结果。
当使用10ml的70%甲醇与0.5M HNO3组合时，约25%的锕-227从阴离子柱漏出进入镭-223洗脱物(见表1)。如果甲醇浓度增大到80%，当使用相同量的洗脱液(10ml)时，少于0.2%的锕-227从阴离子柱漏出(见表1)。
表1.从充填了Dowex1-X8200-400目颗粒的2ml筒柱洗脱的镭-223洗脱物中锕-227的量。
Figure BDA00002676717600141
上述结果清楚表明，锕-227从树脂的漏出取决于甲醇的浓度。并且，甲醇的浓度微小的变化会对锕-227的漏出产生很大的影响。
上述表格清楚表明，要将大部分的锕-227保留，与0.5M HNO3合用时的甲醇浓度必须为80%或更高。基于此，构建一个实验对80-85%甲醇与0.5MHNO3的组合进行研究。
图3给出了适合的装置，以检测从阴离子柱漏出的锕-227。所有的柱子都充填Dowex AG1-X8200-400目颗粒。运行条件为0.5M HNO3与80%、82.5%和85%甲醇分别组合。在所有的运行中均使用带有180MBq锕的发生元素。所有的锕-227样品稀释于2ml的洗脱液，装载上柱，用同样的甲醇/HNO3溶液洗涤。
表2180MBq的锕-227源装载至充填Dowex AG1-X8200-400目颗粒的2ml筒柱上之后，洗脱物(阳离子柱)中锕-227的检测值
Figure BDA00002676717600142
*在该方法中，为了得到95%产率的镭-223，本实验中使用的洗脱液体积可变。
**分离后40-50天内进行检测。
讨论
结果显示使用更大体积以及更高浓度的甲醇能减少锕-227漏出。本实验所用的体积基于得到约95%产率镭-223所需的体积。
可以观察到大部分的锕-227被柱子保留。为满足药品中关于锕-227的量的规范，“保留的”锕-227和“漏出的”锕227的分离比率应当为约3.0*104。所有的实验都满足该标准。在85%甲醇的条件下的分离比率是该标准的15倍。
从阴离子柱漏出的锕-227极少，因此将不会对整个方法中锕-227的回收产生任何影响。该分离步骤是整个层析过程中的第一步，也是最重要的一步。其表明，在制备洗脱液时，严格控制甲醇的浓度是非常重要的。此对于实现锕-227低的柱漏出是非常关键的，因此应十分注意甲醇浓度与期望的HNO3浓度之间的关联。
可能可以使用更高浓度的甲醇以实现更好的分离。但体积会更大，并且分离时间和废弃体积会增加。
实施例2-阳离子交换柱。
该层析步骤的主要目的为:
俘获层析步骤1得到的镭-223。
去除在第一分离步骤中使用的大部分的甲醇。
进一步纯化/精制从锕-227分离的镭-223。
2.1俘获镭-223
本发明研发过程中发现，当酸的摩尔浓度在1M或更低的范围内时，适合的阳离子交换柱可以结合镭-223。当洗脱液中含有甲醇时，Dowex50W-X8阳离子交换介质对镭-223显示出额外增强的亲和性。
本发明研发过程中证实，镭-223对适合的阳离子交换树脂具有高的亲和性。在85%甲醇/0.5M HNO3条件下，将60ml的镭-223洗脱物抽吸通过0.5ml阳离子柱，所有镭-223均被俘获。
2.2去除甲醇
甲醇为二类溶剂，优选药物产品中甲醇含量应保持尽可能低。该溶剂的PDE(个人每天摄入量)不应超过30mg/天。药液中的甲醇含量应低于3000ppm(欧洲药品管理局(EMEA))。
约99.75%的本方法中用到的甲醇只需通过简单地将洗脱液通过柱子至废液即可去除。此为本方法中最主要的去除甲醇的步骤。由于阳离子树脂的体积较小(例如只有0.5ml)，该层析步骤之后保留在柱中的甲醇的量很低。
粗略的估计，充填了200-400目Dowex50W-X8阳离子交换树脂的0.5ml柱子含有约0.15ml液体甲醇，或柱抽干后含有约100mg的甲醇。如果所有这些甲醇都转移到药品中，所述洗脱物必需制备大于4个剂量，以满足PDE30mg/天的要求。必须将洗脱物稀释，从而使甲醇的含量低于EMEA第5号文件(ref5)规定的3000ppm。。
2.3镭-223的产率
对于实现有效的纯化镭-223的方法，将方法中每一个步骤中镭-223的损耗降至最低是非常重要的。构建一个实验以确定从0.5ml阳离子交换柱得到95%产率镭-223所必需的洗脱液的量。该阳离子柱充填了Dowex50W-X8200-400目颗粒。被测的HNO3浓度为1.3、1.45和1.6M。
图5给出了镭-223在充填了Dowex50W-X8的200-400目颗粒的0.5ml柱上的洗脱的实验装置。被测的洗脱液为1.3M、1.45M和1.6M HNO3
图6给出了图5的实验装置得到的镭-223的洗脱曲线。
评述
发现在HNO3浓度时，镭-223在树脂上的亲和性增加。
从柱子上洗脱例如95%的镭-223所必须的体积随着HNO3浓度降低而增大。
表3给出了，在不同浓度的HNO3下，从充填了Dowex50W-X8(200-400目)颗粒的小型阳离子柱洗脱的镭-223累积产率，其对应于图6中的数据。
Figure BDA00002676717600171
评述
从上述结果可以得到，1.3M、1.45M和1.6MHNO3条件下从充填了Dowex50W-X8树脂(200-400目)的0.5ml柱洗脱的镭-223的洗脱曲线。被测的最低的和两个最高的HNO3浓度之间具有显著差别。为了得到约95%产率的镭-223，必须使用下列体积和浓度的HNO3：
1.30M HNO3:        32ml
1.45M HNO3:        20ml
1.60M HNO3:        16ml
为了选择方法中应该使用的HNO3的浓度，应对上述测试的HNO3浓度下的镭-223和锕-227的分离比率进行研究。该实验如下所述：
2.4镭-223/锕-227分离比率
前述实施例阐述了从充填了Dowex50W-X8(200-400目)颗粒的0.5ml柱洗脱95%的镭-223所必须使用的HNO3的体积和浓度。还需要测定在同等条件下镭-223和锕-227之间的分离比率。
本实验中的装置与图5给出的装置类似，除了使用锕-227作为样品。
将0.5MBq的与其子体核素处于平衡状态的锕-227样品装载至0.5ml柱。
此实验中HNO3的体积和浓度与前述实施例中得到95%产率镭-223中的体积和浓度相同。
图7和表4给出了镭-223和锕-227的分离比率。锕-227的检测是基于锕-227的子体核素钍-227的内向生长。
图7给出了HNO3浓度，以及从充填了Dowex50W-X8(200-400目)颗粒的0.5ml阳离子树脂得到的洗脱物中镭-223和锕-227(Bq)之间的分离比率。
评述
已确定镭-223和锕-227之间的分离比率与使用的HNO3的摩尔浓度之间具有线性关系。
表4给出了浓度和体积，以及从充填了Dowex50W-X8(200-400目)阳离子颗粒的0.5ml筒柱得到的洗脱物中镭-223和锕-227(Bq)的分离比率。
HNO3的浓度(M) *使用的洗脱液体积(ml) 洗脱物中镭-223Bq/锕-227Bq
1.3 32 787
1.45 20 379
1.6 16 52
*从0.5ml阳离子树脂得到95%产率的镭-223所使用的体积
结论
随着HNO3摩尔浓度增加，镭-223和锕-227在阳离子树脂上的分离效果增强。在1.3M HNO3时，得到此情况下最好的镭-223和锕-227分离效果。根据该结果，选定的层析步骤的条件为1.3M HNO3和30-35ml的洗脱液。镭-223的产率约为95%。镭-223和锕-227的分离比率(Bq)接近800。
可能可以采用更低浓度的酸以实现更好的分离。但体积将增大，并且分离时间和废弃体积将增加。
2.6镭洗脱物的纯度:
如果在阴离子交换层析步骤中使用85%甲醇/0.5M HNO3，镭-223与保留的锕-227的分离比率为约4.7*105。阳离子交换层析步骤中，在适当条件下镭-223与锕-227的分离比率为约750。
所述两个核素之间总的分离比率(Bq)在下列范围:
4.7*105*750=3.5*108
3.锕-227和钍-227的再生
该步骤的主要目的为从分离介质中再生锕-227和钍-227，以在该方法重复进行中使用。
将锕-227和钍-227从阴离子树脂洗涤返回到发生元素瓶是一个重要步骤。锕-227的损耗随着时间直接影响镭-223的产量。减少钍-227的损耗也很重要，因为此处的损耗将减慢镭-223从发生元素内向生长。
图8给出了将锕-227和钍-227洗涤返回到发生元素瓶的流程图。
评述
钍-227和锕-227最有可能以硝酸盐络合物形式存在于阴离子交换柱上，只有去除所述络合物，钍-227和锕-227才能被回收。
通过使用10ml3M HCl，在树脂上Cl-取代硝酸根作为反离子。由此，锕/钍硝酸盐络合物将不再存在于树脂上。随后锕-227和钍-227对树脂不具有亲和性，从而被洗脱。还有一些其他的因素有助于保证锕-227和钍-227的有效剥离:
1.3M HCl的密度高于当剥离工序开始时存在于颗粒中的甲醇溶液的密度，所述密度的差异将有助于实现更有效的颗粒洗涤工序。
2.钍-227和锕-227与树脂上离子基团具有相同的电荷，这也有助于核素的有效回收。
3.在此情况下所用颗粒粒度相对较小。小的粒度将有利于实现更有效的洗涤工序。
4.同样重要的是保持流速(在此情况下为1-2ml/分钟)低于分离方法中的流速，因此剥离过程中的接触时间增加。建议流速为小于分离速率的一半(例如0.5ml/分钟或更低)。
10ml的3M HCl的蒸发应该在下一次从发生元素分离/收集镭-223之前进行。
实施例3从2.5GBq锕-227源生产药品的技术
初始实验之后，构建一个完整的实验。发生元素为约2.5GBq锕-227。在分离时镭-223在该批次中的量估计为1.2Gbq。
图9给出了生产药品的完整的实验装置。
评述
进行分离，得到的结果验证了预期值。该方法制备得到的药品的量为约1100MBq的镭-223。这相当于方法总产率92％，因为分离时发生元素中镭-223的总量估计为1.2GBq。该纯度在药用给药要求的范围内是良好的，并且母体同位素回收率较高，详见下文。
利用HPGe检测仪进行检测
表6给出了从该批次得到的不同的级分/柱中钍-227、镭-223和锕-227的量。该检测在分离之后的不同时间进行。由于钍-227并未全部衰变，给出的锕-227的量似乎是过高估计。
表6给出了此技术生产批次中柱子的不同级分中锕-227、钍-227和镭-223的量。
Figure BDA00002676717600201
·*镭的量是基于分离后13天的检测值进行计算
·**钍-227的量是基于所有来源于钍-227衰变的钍-227的检测值而进行计算。基于分离后77-80天的检测值进行计算。
·***锕-227的量是基于所有来源于锕-227的钍-227而进行计算。基于分离后77天的检测值进行计算。此时从锕-227发生钍-227的92.5%内向生长。
·****阴离子树脂上锕-227的量基于分离126天后钍-227的检测值进行计算。
锕-227损耗
将方法中锕-227的损耗减至最低是最为重要的。
保留在阴离子交换柱上的锕-227量通过检测分离126天后钍-227的量进行计算。根据该检测值，可算得保留于柱上的锕-227量为约3*105Bq或0.3MBq。柱的装载量为2500MBq。基于这些数据可以算出损耗为约0.012%。在方法中其他的柱子/溶液中未观察到有意义量的锕-227。
钍-227再生
剥离步骤后阴离子柱上可检测到约1.8*106Bq的钍-227。在任何其他的柱子/溶液中未检测到其它有意义量的钍-227。基于该数据可以算出，方法中钍-227的再生将超过99.5%。
方法中镭-223的损耗
根据该方法的进行，约95%的镭-223应通过第一层析步骤的阴离子柱被洗脱。该产率无法直接测得，因为阴离子柱上剩余的镭-223与锕-227和钍-227一起被洗涤返回到发生元素瓶中。方法中所用的所有的柱子以及液体级分中的镭-223含量可以被测定。表7中对不同的液体级分和柱子进行了测定。不同步骤中镭-223的损耗以所制备的镭-223总量的百分比(%)进行计算。
表7给出了分离当天不同的级分/柱子中的镭-223的百分比(%)
该结果是基于分离后第13天锗的测量值进行计算。
Figure BDA00002676717600211
结论
废液和柱子上只损耗少量的镭-223。与预期的一样，大部分的损耗是在小型阳离子柱上。该方法能有效地以高产率生产镭-223。
第二(阳离子)树脂的测定
可以计算出0.5ml阳离子柱得到的洗脱物中锕-227的量。该计算是基于一个认知，即每洗脱1Bq锕-227，小型阳离子柱保留750Bq的锕-227。在30ml、1.3M HNO3条件下，该比率为约750。
77天后，钍-227从锕-227的内向生长百分比(%)为92%。阳离子树脂上测得的钍-227的量低于572Bq。在最坏情况下，所有所述钍-227都从锕-227生成，柱子上的锕-227的最大量为:
572Bq/0.92=619Bq锕-227
从阳离子交换柱得到的1100MBq批量的镭-223洗脱物中的锕-227的总含量为:
Figure BDA00002676717600221
619Bq/750=0.82Bq
药品的最终纯度
药品中镭-223的量：1100MBq
洗脱物中锕-227的量：0.82bq
Bq锕-227/MBq镭-223=0.82Bq/1100MBq=0.00075
规范：每MBq镭-223中45Bq锕-227：45bq/MBq
满足该规范要求，并超过标准45/0.00075=60000倍。

Claims (24)

1.一种产生药学上可接受纯度的223Ra的方法，其包括以下步骤：
i)制备含有227Ac、227Th和223Ra的发生元素混合物；
ii)将所述发生元素混合物装载至强碱性阴离子交换树脂上；
iii)使用第一无机酸的含醇水溶液将所述223Ra从所述强碱性阴离子交换树脂洗脱，得到第一223Ra洗脱溶液；
iv)将第一223Ra洗脱溶液的223Ra装载至强酸性阳离子交换树脂上；和
v)使用第二无机酸的水溶液将223Ra从所述强酸性阳离子交换树脂洗脱，得到第二洗脱溶液。
2.根据权利要求1的方法，还包括以下步骤:
x)使用第三无机酸的水溶液将所述227Ac和227Th从所述强碱性阴离子交换树脂洗脱，从而得到227Ac和227Th的混合物，其中该步骤在步骤ii)之后任何时间进行。
3.根据权利要求2的方法，其中至少99.9%的在步骤ii)中装载至树脂上的227Ac在步骤x)中被回收。
4.根据权利要求2或3的方法，其中至少98%的在步骤ii)中装载至树脂上的227Th在步骤x)中被回收。
5.根据权利要求1至4任一项的方法，还包括以下步骤:
y)将所述混合物227Ac和227Th混合物存储足够长的时间，使223Ra通过放射性衰变进行内向生长，从而再生含有227Ac、227Th和223Ra的发生元素混合物。
6.根据权利要求1至5任一项的方法，其中该方法纯化足够用于大于10个典型剂量的223Ra。
7.根据权利要求1至6任一项的方法，其中步骤i)使用的227Ac的放射性为至少500MBq。
8.根据权利要求1至7任一项的方法，其中强碱性阴离子交换树脂为聚苯乙烯/二乙烯基苯共聚物型树脂，优选含有1-95%的二乙烯基苯。
9.根据权利要求1至8任一项的方法，其中强碱性阴离子交换树脂为R-N+Me3型(I型)树脂或R-N+Me2CH2CH2OH(II型)树脂。
10.根据权利要求1至9任一项的方法，其中第一无机酸为选自H2SO4和HNO3的酸，优选HNO3。
11.根据权利要求1至10任一项的方法，其中第一无机酸的浓度为0.01至5M。
12.根据权利要求1至11任一项的方法，其中所述含醇水溶液含有至少一种选自甲醇、乙醇和异丙醇的醇，优选甲醇。
13.根据权利要求1至12任一项的方法，其中所述含醇水溶液可含有20至99%甲醇。
14.根据权利要求1至13任一项的方法，其中第一洗脱溶液具有每1MBq223Ra不大于100Bq227Ac的污染量。
15.根据权利要求1至14任一项的方法，其中将发生元素混合物装载至碱性阴离子交换树脂和洗脱第一223Ra洗脱溶液的步骤得到的223Ra与227Ac的分离比率为至少10,000:1。
16.根据权利要求1至14任一项的方法，其中强酸性阳离子交换树脂为聚苯乙烯/二乙烯基苯共聚物型树脂，优选含有1-95%的二乙烯基苯。
17.根据权利要求1至14任一项的方法，其中强酸性阳离子交换树脂为SO3H型。
18.根据权利要求1至14任一项的方法，其中第二无机酸为选自H2SO4、HNO3和HCl的酸，优选HNO3。
19.根据权利要求1至14任一项的方法，其中第二无机酸的浓度为0.5至5M。
20.根据权利要求1至14任一项的方法，其中所述水溶液优选不含有任何有意义量的选自甲醇、乙醇和异丙醇的醇，优选该水溶液基本不含有甲醇。
21.根据权利要求1至14任一项的方法，其中第二洗脱溶液具有每1MBq223Ra不大于45Bq227Ac的污染量。
22.223Ra，其每1MBq223Ra含有少于45Bq227Ac。
23.根据权利要求22的223Ra，其根据权利要求1至21任一项的方法得到或可形成。
24.药用组合物，其含有根据权利要求22至23任一项的223Ra，且任选含有至少一种药学上可接受的稀释剂。
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