CN108472556B - 同位素制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了从包含227Th和223Ra的混合物中纯化227Th的方法，所述方法包括：i）制备包含溶于第一无机酸的水溶液中的227Th和223Ra离子的混合物的第一溶液；ii）将所述第一溶液加载到强碱阴离子交换树脂上；iii）使用水溶液中的第二无机酸，从所述强碱阴离子交换树脂中洗脱223Ra；iv）任选地使用第一含水介质漂洗所述强碱阴离子交换树脂；v）使用水溶液中的第三无机酸，从所述强碱阴离子交换树脂中洗脱227Th，从而产生包含227Th的第二溶液。本发明进一步提供了纯化的227Th溶液、相应的药物制剂和治疗肿瘤疾病的方法。

Description

同位素制备方法
发明领域
本发明涉及用于药物用途的钍-227（227Th）的纯化。具体而言，本发明涉及在用于将药物施用至人类受试者之前不久将钍-227纯化的方法。
发明背景
特异性细胞杀伤对于成功治疗哺乳动物受试者中的各种疾病可能是必不可少的。典型的这方面实例是治疗恶性疾病，如肉瘤和癌。然而，某些细胞类型的选择性消除在治疗许多其他疾病，尤其是免疫性疾病、增生性疾病和/或其他赘生性疾病中也起着关键作用。
目前，选择性治疗的最常见方法是手术，化疗和外束辐射。然而，靶向的内放射性核素治疗是一个有前途并处于发展中的领域，其中可能会对不希望的细胞类型提供高度细胞毒性的辐射。目前授权用于人类的最普通形式的放射性药物使用β-发射和/或γ-发射的放射性核素。然而，最近在治疗中使用α-发射的放射性核素的兴趣激增，因为它们具有更特异性细胞杀伤的潜力。特别是一种α-发射的核素，镭-223（223Ra）已被证明是非常有效的，特别是用于治疗与骨和骨表面相关的疾病。其他的α-发射体也正在积极研究之中，一种特别感兴趣的同位素是α-发射体钍-227。
典型的α-发射体在生理环境中的辐射范围通常小于100微米，仅相当于几个细胞直径。这使得这些核很适合于治疗包括微转移在内的肿瘤，因为很少辐射的能量会穿过靶细胞，并且因此对周围健康组织的损伤可以被最小化（参见Feinendegen等人, Radiat Res148:195-201 (1997)）。相反，β-粒子在水中具有1 mm或更大的范围（参见Wilbur,Antibody Immunocon Radiopharm 4: 85-96 (1991)）。
与β-粒子，γ-射线和X-射线相比，α-粒子辐射的能量较高，一般为5-8 MeV，或β-粒子能量的5至10倍和γ-射线能量的20倍或更多倍。因此，与γ-和β-辐射相比，这种在很短距离内积聚大量能量使得α-辐射具有特别高的线性能量转移（LET），高的相对生物效力（RBE）和低的氧增强比（OER）（参见Hall, "Radiobiology for the radiologist", 第五版, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia PA, USA, 2000）。这些特性解释了α-发射的放射性核素的特殊细胞毒性，并对内部施用同位素所需的纯度水平提出严格要求。这尤其是在任何污染物也可能是α-发射体的情况下，更尤其是在可能存在长半衰期α-发射体的情况下，因为这些可能潜在地保留在体内，并且在延长的时间段内造成严重的损伤。然而，无论长的还是短的半衰期，放射化学纯度应当在合理的可行性下尽可能高，并且应当使非靶向放射性核素的污染最少化。
来自227Ac的放射性衰变链产生227Th，然后生成223Ra和其他放射性同位素。下面显示了该链中的前三个同位素。该表显示了227Th及其之前和之后的同位素的元素，分子量（Mw），衰变模式（模式）和半衰期（以年（y）或天（d）计）。227Th的制备可以从227Ac开始，227Ac本身仅在铀矿石中以痕量被发现，它是起源于235U的自然衰变链的一部分。一吨铀矿石含有约十分之一克的锕，因此尽管227Ac是自然存在的，但它通常是由核反应堆中226Ra的中子辐射制成的。
Figure 760754DEST_PATH_IMAGE001
从这个图表可以看出，227Ac的半衰期大于20年，就由上述衰变链制备227Th用于药物用途而言，是一种非常危险的潜在污染物。然而，即使将227Ac移除或降低到安全水平，但是227Th将继续衰变到223Ra，其半衰期还小于19天。由于223Ra是一种碱土金属，因此它不容易通过为钍或其他锕系元素指定的配体进行配位。这样，该223Ra构成了一个潜在不受控的（非靶向的）衰变链的开始，该衰变链在达到稳定的207Pb之前包括4次α-衰变和2次β-衰变。这些如下表所示：
Figure 943473DEST_PATH_IMAGE002
从上面的两个衰变表中可以明显看出，不能完全从227Th的任何制剂中消除223Ra，因为前者将不断地衰变并产生后者。然而，很清楚的是，在223Ra核达到稳定同位素之前，每个施用到患者的223Ra核的衰变将释放大于25 MeV的辐射能量。由于223Ra和227Th这两种元素的化学性质不同，223Ra也很可能不会被指定用于将227Th输送到其作用位点的螯合体系和特异性结合体系结合和靶向。因此，为了靶向的细胞杀伤、最大限度地提高治疗效果并使副作用最小化，重要的是应当在施用之前从任何227Th制剂中除去尽可能多的223Ra。
从223Ra中分离227Th可以在放射性实验室中快速而方便地进行，例如在227Ac衰变产生的位置。然而，这并不总是可能的，并且可能无法有效地达到预期的结果，因为所产生的纯化的227Th必须然后被运送到施用位置。如果应用的位置远离227Th的原产地，那么在储存和运输过程中将进一步形成223Ra。
鉴于以上所述，相当有利的是提供从污染物223Ra纯化227Th的稳定和有效的方法，其中该方法可以在例如中心位置的位置处进行，纯化的227Th可以从该位置比所述同位素的半衰期明显更快地到达施用位置。在纯化的同位素将被储存一定时间（例如12至60小时）的情况下，那么该方法应当优选提供非常高的223Ra除去程度，以便仅将由不可避免的内向生成（ingrowth）产生的镭施用到受试者，而没有任何显著增加残留杂质。或者，所述纯化可以在护理点处或临近护理点进行，在施用时间或施用时间不久前利用简单的方法进行，该简单的方法不需要强化的培训和经验来进行。如果该方法可以用一组简单的试剂和设备项目来实施，这些可以供应用于同步制备，任选地以试剂盒的形式，则这将是进一步的优点。在任一个实施方案中，该方法应当是稳定的、可靠的并且有效的，因为所得纯化的227Th可以直接用于药物制备。
先前已知的用于227Th的制备一般用于实验室用途和/或未针对药物标准测试纯度。在WO2004/091668中，例如，227Th通过来自单个柱的阴离子交换来制备，并且用于实验目的而不验证纯度。大多数制备方法中227Th分离的主要目的是除去长寿命的227Ac母体同位素。先前没有设计或优化方法用于除去先前从227Ac纯化的227Th样品中内向生成的223Ra。此外，即使有，也只有很少用于制备符合或适合符合良好制备规范（GMP）原则的药物标准227Th的文献记载的方法。有利的将是提供一种有效且可靠的方法，该方法可以很容易地按照GMP的工作规范进行验证和记录。
发明概述
本申请的发明人现在已经确定，使用单一的强碱阴离子交换树脂，可以使用快速且简单的纯化程序从227Th的制剂中除去223Ra及其子体同位素。以这种方式，可以制备具有非常高放射化学纯度的227Th溶液，同时在该方法中提供许多期望的优点。
在第一方面，本发明因此提供了从包含227Th和223Ra的混合物中纯化227Th的方法，所述方法包括：
i）制备包含溶于第一无机酸的水溶液中的227Th和223Ra离子的混合物的第一溶液；
ii）将所述第一溶液加载到强碱阴离子交换树脂上；
iii）使用水溶液中的第二无机酸，从所述强碱阴离子交换树脂中洗脱223Ra；
iv）任选地使用第一含水介质漂洗所述强碱阴离子交换树脂；
v）使用水溶液中的第三无机酸，从所述强碱阴离子交换树脂中洗脱227Th，从而产生包含227Th的第二溶液。
该过程将任选且优选地还包括以下进一步步骤中的至少之一，其中每个步骤通常在上述步骤i）至v）之后进行：
vi）测定所述第二溶液的227Th含量；
vii）从所述第二溶液中蒸发液体；
viii）由包含在所述第二溶液中的227Th的至少一部分形成至少一种放射性药物；
ix）无菌过滤所述放射性药物。
在另一方面中，本发明提供了包含每1 MBq 227Th小于10 KBq，优选小于5 KBq（例如小于2 KBq）223Ra的227Th溶液或其他样品。这种溶液任选地通过本文所述的任何方法形成或能够形成，并且优选地通过本文所述的优选方法形成或能够形成。相应地，本发明的方法优选用于形成包含每1 MBq 227Th小于10 KBq，优选小于5 KBq 223Ra的227Th溶液。本发明还提供了相应的药物制剂，其可以是无菌的并且可以包含至少一种配位剂（特别是对于227Th），至少一种靶向剂（例如缀合到所述配位剂）和任选的至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
在再一方面中，本发明还提供了包括227Th和223Ra的混合物、第一无机酸、强碱阴离子交换树脂、第二无机酸、第一含水介质和第三无机酸的试剂盒（通常为用于实施本发明方法的试剂盒）。该试剂盒还可以包括容器封闭件、适配器、注射器、针头、蒸发管套件和/或无菌过滤器。227Th和223Ra的混合物（如同本发明其他方面的第一溶液）通常还包含另外的223Ra子体产物。这种混合物可能是纯化或部分纯化的227Th在储存和/或运输期间的放射性衰变的结果。
发明详述
所有类型的药物必须常规地以非常高的纯度标准和非常高的满足（例如纯度和无菌性）标准的可信度进行制备。将α-发射的放射性核素施用到受试者的身体需要所有这些考虑因素，但是另外需要高放射化学纯度。从长寿命前体同位素中的纯化是放射化学纯度的一个关键方面，但这通常可以在能够使用复杂方法和处理程序的专业放射化学实验室或工厂中完成。
然而，如果目标放射性核素衰变为其他放射性同位素，则可能需要进一步水平的放射化学纯化。放射性子体同位素的产生可能很大程度地促进内放射性核素治疗的毒性，并且可能限制剂量。在227Th的情况下，子体同位素是镭，碱土金属，而母体是锕系的过渡金属。这意味着可能适合结合钍的任何螯合或配位很可能不会在化学上适合于保留子体镭。由于α粒子以非常高的速度喷射之后的动量守恒，α衰变还赋予子体核以非常显著的“反冲”能量。这种反冲带有比共价键或配位相互作用高许多倍的能量，并且不可避免地将子体核分流出起始母体同位素的直接环境。这种反冲能量与缺乏对子体同位素的螯合作用的组合导致大多数α衰变后子体同位素的失控释放。
由于227Th衰变产生的223Ra及其子体的存在可能限制剂量，因此重要的是不要给受试者施用不必要的223Ra以进一步限制227Th的可接受的治疗剂量或夸大副作用。
考虑到223Ra不可避免地内向生成至227Th样品以及尽可能合理地使传递给受试者的223Ra最少化的期望，已经开发了本发明。由于223Ra最初将以每小时总活性约0.2％的速率生成，所以该方法必须在施用前几小时内（例如72小时内或48小时内）进行以使不必要的剂量最少化。例如，制备和施用之间的48小时时间会导致约12％衰变至镭，因此额外的1％残留镭会使施用的镭增加约8％。相应地，如果227Th可以在制备后的短时间内使用，则该方法应当优选提供相对于223Ra（在纯化时）具有约99％（例如95％至99.9％）放射化学纯度的227Th。更高的纯度可能是低效率的，因为使用前内向生成将抵消更严格的纯化方法的任何益处，而更低的纯度（例如低于90％或低于95％的放射化学纯度）是不期望的，因为223Ra的剂量（并且因此毒性）在同时考虑到实际的施用时间的情况下可能合理地被进一步限制。
在一个实施方案中，用于本发明的227Th和223Ra的混合物将不含有显著量的不在起始于227Th的衰变链中的放射性同位素。特别地，用于本发明的任何方面的227Th和223Ra的混合物将优选地包含每100 MBq 227Th小于20 Bq 227Ac，优选每100 MBq 227Th小于5Bq 227Ac。
本发明提供了用于制备适合用于内放射性核素治疗的纯度的227Th的方法。所述体系的许多优选特征在下面说明，除非另有说明，其中每个特征可以在技术上可行的情况下与任何其他特征组合使用。
本发明的方法和所有相应的实施方案将优选在商业或临床规模上进行，并且因此将能够并且适合以这种规模使用，同时适宜地保持本文描述的所有其他特征（例如放射性核素纯度等）。商业规模通常是大于治疗单个受试者所需的规模，并且可以是例如大于2个，优选大于5个和最优选大于20个典型剂量的227Th的纯化。显然，典型剂量取决于应用，但预期的典型剂量可以是0.1至20 MBq，优选0.5至12 MBq，最优选约1至10 MBq。纯化可以分批进行，例如每批次20至500 MBq，优选50至200 MBq，特别是约100 MBq。然而，可以进行单剂量的纯化，特别是在施用之前立即进行纯化的情况下（例如在施用的2小时内，优选在施用的1小时内）。
本发明方法的步骤i）涉及包含227Th和223Ra（并且通常还包含223Ra子体同位素 -参见上文列表的那些）的溶液。这种混合物将通过227Th样品的逐渐衰变而固有地形成，但是对于本发明中的使用，优选地还将具有一个或多个以下特征，单独地或以任何可行的组合形式：
a）227Th放射性可以是至少0.1 MBq（例如0.1 MBq至500 MBq），优选至少1.4 MBq，更优选至少7 MBq，并且最优选至少20 MBq（例如20至200或约100 MBq）；
b）该溶液可以在第一无机酸的水溶液中形成；
c）该溶液的体积可以不大于20 ml（例如0.1至10 ml），优选不大于3 ml，更优选不大于2.5 ml；
d）第一无机酸可以是选自H2SO4或HNO3的酸，优选HNO3；
e）第一无机酸可以以1至16 M，例如3至10 M或5至9 M，优选7至8.5 M（例如约8 M）的浓度使用，特别是在第一无机酸为HNO3的情况下。
本发明方法的步骤ii）涉及将第一溶液加载到强碱阴离子交换树脂上。该步骤和其中涉及的实体可以具有以下优选的特征，单独地或以任何可行的组合形式，并且任选地以与本文所述的其他步骤的任何特征的任何可行组合形式：
a）强碱阴离子交换树脂可以是基于聚苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的树脂，该树脂优选含有1-95％二乙烯基苯；
b）强碱阴离子交换树脂可以是R-N+Me3型（I型）树脂或R-N+Me2CH2CH2OH（II型）树脂，优选I型树脂；
c）强碱阴离子交换树脂可以具有0.2至5 meq/ml，优选0.6至3 meq/ml，最优选0.9至1.5 meq/ml（例如约1.0 meq/ml）的交换容量；
d）强碱阴离子交换树脂可以具有10至800目，优选50至600目，更优选100至500目（例如约200至400目）的粒径分级；
e）强碱阴离子交换树脂可以以柱的形式使用；
f）所用树脂的体积（例如当装入柱中时）可以是1 ml或更少（例如0.01至1 ml），优选0.5 ml或更少；
g）强碱阴离子交换树脂可以是DOWEX 1X8（例如DOWEX AG 1X8）或具有200-400目径的等同的树脂；
h）强碱阴离子交换树脂可以用无机酸预平衡。这可能与本文所述的第一无机酸相同。
本发明方法的步骤iii）涉及使用水溶液中的第二无机酸从强碱阴离子交换树脂中洗脱223Ra（并且优选还有至少一种223Ra子体产物）。该步骤和其中涉及的实体可以具有以下优选的特征，单独地或以任何可行的组合形式，并且任选地以与本文所述的其他步骤的任何特征的任何可行组合形式：
a）第二无机酸可以是选自H2SO4或HNO3的酸，优选HNO3；
b）第二无机酸可以以1至16 M，例如3至10 M或5至9 M，优选7至8.5 M（例如约8 M）的浓度使用，特别是在第一无机酸为HNO3的情况下；
c）水溶液中的第二无机酸可以与水溶液中的第一无机酸相同；
d）水溶液可以不含或基本上不含任何醇。特别地，水溶液可以含有小于0.1％（例如0至0.1％）的选自甲醇、乙醇和异丙醇的任何醇，特别是甲醇；
e）使用1至200倍柱体积的在水溶液中的第二无机酸，可以从所述强碱阴离子交换树脂中洗脱223Ra（和任选的至少一种子体同位素）。优选地，该量为5至20倍柱体积（例如约7至11倍柱体积）。
本发明方法的步骤iv）涉及使用第一含水介质漂洗所述强碱阴离子交换树脂的任选步骤。该步骤和其中涉及的实体可以具有以下优选的特征，单独地或以任何可行的组合形式，并且任选地以与本文所述的其他步骤的任何特征的任何可行组合形式：
a）第一含水介质可以是水，如蒸馏水，去离子水或注射用水；
b）第一含水介质可以含有所述第二无机酸，优选浓度低于步骤v）中使用的浓度；
c）第一含水介质可以以1至200倍柱体积的量使用。
本发明方法的步骤v）涉及使用水溶液中的第三无机酸从所述强碱阴离子交换树脂中洗脱227Th，从而产生包含227Th的第二溶液。该步骤和其中涉及的实体可以具有以下优选的特征，单独地或以任何可行的组合形式，并且任选地以与本文所述的其他步骤的任何特征的任何可行组合形式：
a）第三无机酸可以是选自H2SO4和HCl的酸，优选HCl；
b）第三无机酸可以以0.1至12 M，优选0.5至6M，更优选2至4M，最优选约3M的浓度使用。这特别适用于第二无机酸为HCl的情况；
c）使用1至200倍柱体积的在水溶液中的第二无机酸，可以从所述强碱阴离子交换树脂中洗脱第二227Th溶液。优选地，该量为5至20倍柱体积（例如约7至11倍柱体积）；
d）水溶液可以不含或基本上不含其他溶剂，例如醇溶剂；
e）第二227Th溶剂将优选具有每1 MBq 227Th不大于10（例如1至10） kBq 223Ra，更优选每1 MBq 227Th不大于5 kBq 223Ra的污染水平；
f）将227Th和223Ra的混合物加载到碱阴离子交换树脂上、洗脱所述227Th和223Ra溶液的混合物的步骤ii）到iv）可以提供至少50:1（例如50:1至500:1），优选至少100:1，更优选至少200:1的227Th与223Ra的分离比；
g）227Th可以以未配位形式，例如以溶液中样品盐的形式（例如作为第三无机酸的盐）从所述强碱阴离子交换树脂中被洗脱；
h）任选地，可以避免使用配位剂例如DTPA，并且在一个实施方案中，步骤ii至iv）中使用的所有溶液基本上不含配位剂例如DTPA。
本发明的方法可以包括许多任选的步骤；只要技术上可行，每个任选的步骤可以独立地存在或不存在。
本发明方法的步骤vi）涉及任选测定第二溶液的227Th含量。该步骤和其中涉及的实体可以具有以下优选的特征，单独地或以任何可行的组合形式，并且任选地以与本文所述的其他步骤的任何特征的任何可行组合形式：
a）钍-227的测定计算可以使用剂量校准器进行，优选具有设定的钍-222的刻度盘示值的剂量校准器。
本发明方法的步骤vii）涉及从所述第二溶液中蒸发液体的任选步骤。当最终药物组合物具有低体积或不包含如在第二溶液中存在那么多的第三无机酸或其盐时，该步骤可能是合乎需要的。通常，当第三无机酸是可以通过蒸发除去的酸如氢卤酸（例如HCl）时，该方法将是最有效的。该步骤和其中涉及的实体可以具有以下优选的特征，单独地或以任何可行的组合形式，并且任选地以与本文所述的其他步骤的任何特征的任何可行组合形式：
a）第三无机酸可以是选自H2SO4和HCl的酸，优选HCl；
b）蒸发可以在减压（例如1至500毫巴）下进行；
c）蒸发可以在升高的温度（例如50至200℃，优选80至110℃）下进行。
本发明方法的步骤viii）涉及由至少一部分通过步骤i）至v）纯化的227Th形成至少一种放射性药物的任选步骤。该步骤和其中涉及的实体可以具有以下优选的特征，单独地或以任何可行的组合形式，并且任选地以与本文所述的其他步骤的任何特征的任何可行组合形式。此外，本文所述的放射性药物的所有特征形成本发明药物方面的优选特征，特别是在通过本发明的方法形成或能够形成该药物的情况下：
a）包含在所述第二样品中的227Th的一部分（通过步骤i）至v）纯化的）可以是0.1MBq至100 MBq，优选1至10 MBq；
b）放射性药物可以包含至少一种配位剂；
c）配位剂可以是八齿配体；
d）配位剂可以是羟基吡啶酮如3,2-羟基吡啶酮（2.3-HOPO）配体，优选八齿3,2-HOPO；
e）放射性药物可以包含靶向成分；
f）靶向成分可以是抗体，抗体构建体，抗体片段（例如FAB或F(AB)'2片段）或包含至少一个抗原结合区的任何片段；
g）靶向成分可以是有机小分子结合剂，受体或受体结合剂（例如激素，维生素，叶酸或叶酸类似物），双膦酸酯/盐（bisphosphonate）或纳米颗粒；
h）靶向成分对至少一种疾病相关抗原例如“分化簇”（CD）细胞表面分子（例如CD22，CD33，CD34，CD44，CD45，CD166等）可以具有特异性；
i）靶向成分可以通过共价连接物与配位剂连接，从而形成靶向缀合物；
j）形成方法可以包括将包含在所述第二样品中的227Th的一部分与靶向缀合物温育。这样的温育可以在低于50℃，优选20至40℃的温度下进行。这样的温育可以持续小于2小时，例如1分钟至60分钟，最优选45分钟的时间。
在本发明的各个方面中形成或能够形成的放射性药物可以用于治疗任何合适的疾病，例如包括癌症（例如癌，肉瘤，黑素瘤，淋巴瘤或白血病）的赘生性或增生性疾病。这种用途和相应的治疗受试者的方法构成了本发明的其他方面。本发明将进一步提供将放射性药物施用于受试者（例如需要其的受试者）的方法，包括通过步骤i）至v）、viii）和任选的步骤vi）、vii）和ix）形成所述放射性药物以及注射所述放射性药物（例如通过静脉内注射或直接注射到特定组织或部位）。
本发明方法的步骤ix）是包括无菌过滤药物（特别是在步骤viii）中形成的药物）的任选步骤。该步骤和其中涉及的实体可以具有以下优选的特征，单独地或以任何可行的组合形式，并且任选地以与本文所述的其他步骤的任何特征的任何可行组合形式：
a）过滤可以通过合适的膜，例如0.22 μm（或更小）的膜；
b）过滤可以借助注射器通过合适的注射器过滤器进行。
除了上述步骤之外，本发明的方法和所有相应的方面还可以包括另外的步骤，例如为了药用目的验证227Th的纯度，交换抗衡离子，浓缩或稀释溶液或控制如pH和离子强度等因素。这些步骤中的每一个因此在本发明的各个方面中形成任选但是优选的另外步骤。
本发明的方法优选提供高收率的227Th产物。这不仅是因为希望避免浪费或有价值的产物，而且还因为所有损失的放射性材料形成之后必须安全处置的放射性废料。因此，在一个实施方案中，步骤ii）中加载的至少50％（例如50至90%）的227Th在步骤v）中被洗脱。这将优选为至少60％，更优选至少65％，最优选至少68%的收率或至少70％的收率。
在本发明的相应方面，另外提供了包含227Th和任选的至少一种药学上可接受的稀释剂的药物组合物。这样的药物组合物可以包含本文所述的纯度的227Th（优选如本文所述的配位和如本文所述的与靶向分子缀合），任选地通过本发明的方法形成或能够形成。适合的载体和稀释剂包括注射用水，pH调节剂和缓冲液，盐（例如NaCl）和其他合适的材料，这些对于本领域技术人员来说是公知的。
所述药物组合物将包含如本文所述的227Th，典型地作为离子如Th4+离子。此类组合物可以包含本发明的227Th的简单盐，但更优选包含本发明的227Th与至少一种配体如八齿3,2-羟基吡啶酮（3,2-HOPO）配体的配合物。在WO2011/098611中公开了合适的配体，其在此通过引用并入，特别是参考其中公开的式I至IX，它们代表典型的合适HOPO配体。此类配体可以本身使用或缀合至至少一种靶向成分，如抗体。抗体，抗体构建体，抗体片段（例如FAB或F(AB)'2片段或包含至少一个抗原结合区的任何片段），片段构建体（例如单链抗体）或其混合物是特别优选的。因此，本发明的药物组合物可以包含如本文公开的药物纯度的227Th的Th4+离子，其配位到3,2-羟基吡啶酮（3,2-HOPO）配体与至少一种抗体，抗体片段或抗体构建体的缀合物，另外还有任选的药学上可接受的载体和/或稀释剂。本文关于药物组合物描述的实施方案也可以在可行的情况下构成相应方法的实施方案，反之亦然。
在一个实施方案中，本发明的试剂盒可以包含本发明的任何方法所需的组分，任选地包括任何任选的步骤，如本文所述的步骤vi）至ix）。此类组分将具有本文关于相应步骤（例如步骤viii））列出的特征。
在本发明的试剂盒适合于实施包括任选步骤viii）（形成至少一种放射性药物）的本发明方法的情况下，所述试剂盒可以包括以下任选组分中至少之一：
a）配位剂，例如八齿配体；
b）羟基吡啶酮配位剂，例如3,2-羟基吡啶酮（2.3-HOPO）配体，优选八齿3,2-HOPO；
c）靶向成分，任选且优选缀合或可缀合至所述配位剂；
d）选自抗体，抗体构建体，抗体片段（例如FAB或F(AB)'2片段）或包含至少一个抗原结合区的任何片段的靶向成分；
e）选自有机小分子结合剂，受体或受体结合剂（例如激素，维生素，叶酸或叶酸类似物），双膦酸酯/盐或纳米颗粒的靶向成分；
f）对至少一种疾病相关抗原例如“分化簇”（CD）细胞表面分子（例如CD22，CD33，CD34，CD44，CD45，CD166等）具有特异性的靶向成分。
如本文所使用的，术语“包含/包括”被赋予开放的含义，使得可以任选地存在附加组分（因此公开了“开放”和“封闭”形式两者）。相反，术语“由......组成”仅被赋予封闭的含义，使得（在有效的、可测量的和/或绝对的程度上）仅存在所说明的那些物质（适宜地包括任何任选的物质）。相应地，描述为“基本上由......组成”的混合物或物质实质上将由所述组分组成，使得任何附加组分都不会在任何显著程度上影响关键行为。这样的混合物可以例如含有小于5％（例如0-5％）的其他组分，优选小于1％，更优选小于0.25％的其他组分。类似地，当术语被赋予为“基本上”，“约”，“大约”或“近似”给定值时，这允许给出的确切值，并且独立地允许小的可变性，特别是在这不影响所描述的特性的实质的情况下。这种可变性可以是例如±5％（例如±0.001％至5％），优选±1％，更优选±0.25％。
现在将通过参考以下非限制性实施例和附图进一步阐述本发明，其中：
图1显示了227Th随着时间的衰变以及223Ra和子体同位素在28天中的相应内向生成。
图2显示了包括本发明的方法的一个实施方案的典型的制备过程和监控，该实施方案包括若干任选的步骤。
实施例
实施例1 - 批次纯化
通过图2所说明的方法进行纯化。
Figure DEST_PATH_IMAGE003

Claims (21)

1.从包含放射性同位素的混合物中纯化227Th的方法，其中所述放射性同位素为227Th和223Ra，所述方法包括：
i)制备包含溶于第一无机酸的水溶液中的放射性同位素的混合物的第一溶液，其中所述放射性同位素为227Th和223Ra离子；
ii)将所述第一溶液加载到强碱阴离子交换树脂上；
iii)使用水溶液中的第二无机酸，从所述强碱阴离子交换树脂中洗脱223Ra；
iv)任选地使用第一含水介质漂洗所述强碱阴离子交换树脂；
v)使用水溶液中的第三无机酸，从所述强碱阴离子交换树脂中洗脱227Th，从而产生包含227Th的第二溶液，其中包含227Th的第二溶液具有每1MBq 227Th不大于20KBq 223Ra的污染水平；
vi)测定所述第二溶液的227Th含量；
vii)从所述第二溶液中蒸发液体；
viii)由包含在所述第二溶液中的227Th的至少一部分形成至少一种放射性药物；
ix)无菌过滤所述放射性药物，
其中步骤ii)至v)提供至少10:1的223Th与223Ra的分离比。
2.根据权利要求1中所述的方法，其中存在于所述第一溶液中的至少70％的227Th存在于所述第二溶液中。
3.根据权利要求1中所述的方法，其中所述方法纯化足够1至20个剂量用的227Th。
4.根据权利要求1中所述的方法，其中在步骤i)中使用至少1MBq的227Th放射性。
5.根据权利要求1中所述的方法，其中所述强碱阴离子交换树脂是基于聚苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的树脂。
6.根据权利要求1中所述的方法，其中所述强碱阴离子交换树脂为R-N+Me3型树脂或R-N+Me2CH2CH2OH树脂。
7.根据权利要求1中所述的方法，其中所述第一无机酸为选自H2SO4、HNO3及其混合物的酸。
8.根据权利要求7中所述的方法，其中所述第一无机酸包含HNO3。
9.根据权利要求1中所述的方法，其中所述第一无机酸以1至16M的浓度使用。
10.根据权利要求1中所述的方法，其中所述第二无机酸是选自H2SO4、HNO3及其混合物的酸。
11.根据权利要求10中所述的方法，其中所述第二无机酸包含HNO3。
12.根据权利要求1中所述的方法，其中所述第二无机酸以1至16M的浓度使用。
13.根据权利要求1中所述的方法，其中所述第一含水介质是注射用水。
14.根据权利要求1中所述的方法，其中所述第三无机酸是选自H2SO4和HCl的酸。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述第三无机酸是HCl。
16.根据权利要求1中所述的方法，其中所述第三无机酸以0.1至8M的浓度使用。
17.根据权利要求1中所述的方法，其中步骤vii)包括在减压下和/或在升高的温度下蒸发。
18.根据权利要求1中所述的方法，其中步骤viii)包括将包含在所述第二溶液中的227Th的一部分与靶向缀合物温育，其中所述温育在低于50℃的温度下保持小于2小时的时间。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述放射性药物包含由通过共价连接物连接至配位剂的靶向成分形成的靶向缀合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述配位剂包含八齿3,2-HOPO配体。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述靶向成分包括抗体、抗体构建体或抗体片段。
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