TW201726180A - 同位素製備法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種用於自包含227Th及223Ra之混合物純化227Th的方法，該方法包含： i)     製備第一溶液，其包含溶解於第一無機酸水溶液中之227Th與223Ra離子之混合物； ii)    使該第一溶液負載於強鹼性陰離子交換樹脂上； iii)   使用第二無機酸於水溶液中自該強鹼性陰離子交換樹脂中溶離223Ra； iv)   視情況使用第一含水介質沖洗該強鹼性陰離子交換樹脂； v)    使用第三無機酸於水溶液中自該強鹼性陰離子交換樹脂中溶離227Th，藉以產生包含227Th之第二溶液。 本發明進一步提供一種純化227Th溶液、一種相應醫藥調配物以及治療贅生性疾病之方法。

Description

同位素製備法
本發明係關於純化用於醫藥用途之釷-227 (227 Th)。特定而言，本發明係關於在用於向人類個體進行醫藥投與之前不久純化釷-227的方法。
特定細胞殺滅對於成功治療哺乳動物個體中之各種疾病而言可是具有必要性的。此治療之典型實例為治療惡性疾病，諸如肉瘤及癌瘤。然而，選擇性消除某些細胞類型亦可在治療尤其免疫疾病、增生性疾病及/或其他贅生性疾病之許多其他疾病中起重要作用。 選擇性治療之最常見方法當前為手術、化學治療及外部光束照射。然而，靶向內放射性核種療法為具有潛力的有前景的及發展中的領域，而潛在會將高度細胞毒性輻射遞送至非所需細胞類型。當前經授權適用於人體之放射性藥物的最常見形式採用發射β之放射性核種及/或發射γ之放射性核種。然而，近來對在療法中使用發射α之放射性核種的興趣激增，此係因為其更特定之細胞殺滅潛力。一種發射α之核種(特定而言，鐳-223 (223 Ra))經證實尤其對治療與骨及骨表面相關之疾病非常有效。亦被積極地研究額外α發射體及一種備受關注之同位素為α發射體釷-227。 生理環境中典型α發射體的輻射範圍通常小於100微米，僅等於數個細胞直徑。此使得此等核較適用於治療包括微小轉移灶之腫瘤，因為極少輻射能量會傳送超出靶細胞且因此可對周圍健康組織之損害降至最低(參見Feinendegen等人, Radiat Res 148:195-201 (1997))。相比之下，β粒子在水中具有1 mm或更大之範圍(參見Wilbur, Antibody Immunocon Radiopharm 4: 85-96 (1991))。 與β粒子、γ射線及X射線相比，α粒子輻射之能量較高，通常為5 MeV至8 MeV，或為β粒子之能量的5倍至10倍及γ射線之能量的20倍或更多倍。因此，如此在極短距離內蓄積大量能量使α輻射與γ及β輻射相比具有格外高的線性能量轉移(LET)、高相對生物功效(RBE)及低氧增強比(OER) (參見Hall, 「Radiobiology for the radiologist」, 第五版, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia PA, USA, 2000)。此等特性解釋了發射α之放射性核種的非凡細胞毒性，且亦對在內部投與同位素時所需之純度水平強加了嚴格要求。此尤其為當任何污染物亦可為α發射體時的情況，且最尤其為當可存在長半衰期α發射體時的情況，因為此等物質可能留存於體內，經長時間段造成顯著損害。然而，不論半衰期長短，放射性化學純度應高至合理可行，且應使具有非靶向放射性核種之雜質減至最少。 來自227 Ac之放射性衰變鏈產生227 Th，且隨後產生223 Ra及其他放射性同位素。此鏈中之前三種同位素顯示如下。該表顯示227 Th及其前後之同位素的元素、分子量(Mw)、衰變模式(模式)及半衰期(以年(y)或天(d)為單位)。227 Th之製備可始於227 Ac，227 Ac自身僅以微量存在於鈾礦石中，其為源自235 U之部分天然衰變鏈。一公噸鈾礦石含有約十分之一公克錒，且因此雖然227 Ac為天然存在的，但其更常藉由核反應器中之226 Ra的中子照射製得。 自此說明可看出，關於自上文衰變鏈製備用於醫藥用途之227 Th，具有超過20年半衰期之227 Ac為極其危險的潛在雜質。然而，即使在移除227 Ac或將其降至安全水平後，227 Th仍將繼續衰變為具有僅低於19天之半衰期的223 Ra。因為223 Ra為鹼土金屬，所以其將不會輕易地藉由針對釷或其他錒系元素所設計之配位體配位。此223 Ra隨後在達到穩定207 Pb之前形成包括4次α衰變及2次β衰變之可能不可控(非靶向)的衰變鏈之開端。此等說明於下表中： 自上文兩個衰變表顯而易見的是，因為227 Th將不斷衰變且產生223 Ra，所以無法自227 Th之任何製備中完全消除223 Ra。然而明顯的是，在核達到穩定同位素之前，投與至患者之各223 Ra核的衰變將釋放大於25 MeV的輻射能量。由於兩種元素之不同化學性質，亦可能無法藉由經設計以將227 Th傳送至其作用部位之螯合及特定結合的系統來束縛及靶向該223 Ra。因此，出於殺滅靶細胞、最大化治療作用及最小化副作用之目的，重要的是應在投與之前自任何227 Th製備中移除切實可能多的223 Ra。 自223 Ra分離227 Th可在放射實驗室中快速及適宜地進行，諸如在由227 Ac之衰變產生之部位處。然而，因為隨後必須將所得純化227 Th傳送至投與之部位，所以此將未必總是可能的且可能不會有效地達成所要結果。若此使用部位遠離227 Th之起源部位，則223 Ra之另外堆積將在儲存及傳送期間進行。 鑒於上文，相當有利的是，提供一種自雜質223 Ra純化227 Th之穩定及有效方法，其可在諸如集中位置之位置處進行，相比於同位素之半衰期，純化227 Th可顯著更快地自該位置到達投與部位。在純化同位素將儲存一定時間時(例如，12小時至60小時)，隨後該方法應較佳提供極高程度之223 Ra移除，因此只有由不可避免的向內生長所產生之鐳經投與至個體且無任何因剩餘雜質所致的顯著增加。或者，純化可在照護點處或接近照護點處進行，在使用將不需要大量培訓及經驗進行之簡單方法的投與時間處或前不久處進行。若此方法可藉由簡單的一組試劑及設備項來實施，其可視情況呈套組形式供應用於該同時製備，則其將為一另外優勢。在任一實施例中，因為所得純化227 Th可直接用於醫藥製備，所以該方法應為穩定、可靠及有效的。 先前已知的227 Th製劑通常用於實驗室用途及/或未以醫藥標準測試純度。舉例而言，在WO2004/091668中，藉由來自單個管柱之陰離子交換來製備227 Th且在不驗證純度之情況下用於實驗目的。在227 Th之大部分製備性方法中，分離之主要目的為移除長期存活的227 Ac母同位素。方法未經預先設計或優化以供移除向內生長於先前自227 Ac純化之227 Th樣品中的223 Ra。此外，存在極少(若存在)遵照或適於遵照良好作業規範(GMP)原則記載之用於製備醫藥標準物227 Th的方法。為有利的是，提供一種可易於根據GMP工作實踐驗證及記載之有效及可靠的方法。
本發明人現已確定，一種快速及簡單純化程序可用於自227 Th製備中移除223 Ra及其子同位素，該程序使用單一強鹼性陰離子交換樹脂。以此方式，可產生極高放射性化學純度之227 Th溶液，同時在方法中提供若干所需優點。 在第一態樣中，本發明因此提供一種用於自包含227 Th及223 Ra之混合物純化227 Th的方法，該方法包含： i)     製備第一溶液，其包含溶解於第一無機酸水溶液中之227 Th與223 Ra離子之混合物； ii)    使該第一溶液負載於強鹼性陰離子交換樹脂上； iii)   使用第二無機酸於水溶液中自該強鹼性陰離子交換樹脂中溶離223 Ra； iv)   視情況使用第一含水介質沖洗該強鹼性陰離子交換樹脂； v)    使用第三無機酸於水溶液中自該強鹼性陰離子交換樹脂中溶離227 Th，藉以產生包含227 Th之第二溶液。 該製程將視情況且較佳亦包括以下其他步驟中之至少一者，該等步驟各自通常在上文步驟i)至v)後進行： vi)   分析該第二溶液之227 Th含量； vii)  自該第二溶液中蒸發液體； viii) 自該第二溶液中所含之至少一部分227 Th形成至少一種放射性藥物； ix)   無菌過濾該放射性藥物。 在另一態樣中，本發明提供一種227 Th溶液或其他227 Th樣品，其包含：每1 MBq227 Th小於10 KBq、較佳小於5 KBq (例如，小於2 KBq)223 Ra。該溶液視情況藉由本文中描述之方法中之任一者形成或可藉由本文中描述之方法中之任一者形成，且較佳藉由本文中描述之較佳方法形成或可藉由本文中描述之較佳方法形成。相應地，本發明之方法較佳用於形成一種227 Th溶液，其包含：每1 MBq227 Th小於10 KBq、較佳小於5 KBq223 Ra。亦提供相應醫藥製劑，其可為無菌的且可包含至少一種錯合劑(尤其針對227 Th)、至少一種靶向劑(例如，共軛至該錯合劑)及視情況至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 在另一態樣中，本發明亦提供一種套組(通常為用於進行本發明之方法的套組)，其包含227 Th與223 Ra之混合物、第一無機酸、強鹼性陰離子交換樹脂、第二無機酸、第一含水介質及第三無機酸。該套組可進一步包含容器封閉件、接頭、注射器、針頭、蒸發管套組及/或無菌過濾器。227 Th與223 Ra之混合物(如同本發明之其他態樣中之第一溶液)通常亦包含其他223 Ra子產物。該混合物可為在儲存及傳送期間純化或部分純化227 Th之放射性衰變的結果。
必須常規地以極高純度標準及已滿足該標準(例如，純度及無菌)之極高可信度製備所有類型之藥物。向個體之身體投與發射α之放射性核種需要所有此等考量，但額外增加針對較高放射性化學純度之需求。自長期存活的前驅體同位素進行純化為放射性化學純度之一個關鍵態樣，但此可通常在可使用複雜方法及操作程序之專業放射性化學實驗室或工廠中完成。 然而，在所關注的放射性核種衰變成其他放射性同位素之情況下，另一水平之放射性化學純化可為必要的。產生放射性子同位素可顯著地促進內放射性核種療法之毒性且可為劑量限制性的。在227 Th之情況下，子同位素為鐳，即一種鹼土金屬，同時母體為錒系之過渡金屬。此意謂可適於結合釷之任何螯合或錯合很可能不在化學上適於保留子鐳。由於α粒子以極高速度彈射之後的動量守恆，α衰變額外賦予子核極顯著的「反沖」能量。此反沖比共價鍵或配位相互作用攜帶更多倍能量，且必然將子核調離初始母同位素之即時環境。反沖能量與缺少子同位素螯合之此組合導致大部分α衰變之後子同位素的不可控釋放。 因為223 Ra及其由227 Th衰變產生之子體的存在可為劑量限制性的，所以重要的是，不要將不必要的223 Ra投與至個體以進一步限制227 Th之可接受的治療劑量或放大副作用。 鑒於223 Ra不可避免地向內生長於227 Th樣品中及儘可能合理地最小化遞送至個體之223 Ra的需求而研發出本發明。因為223 Ra起初將以約每小時總活性之0.2%的速率向內生長，所以該方法必須在投與前數小時內(例如，72小時內或48小時內)進行以最小化不必要的劑量。舉例而言，製備與投與之間48小時之時間段將使約12%衰變為鐳，且因此額外1%剩餘鐳將使投與之鐳增加約8%。相應地，若可在製備之後的短時間內使用227 Th，則該方法應較佳(在純化時)提供具有約99%(例如，95%至99.9%)223 Ra放射性化學純度之227 Th。較高純度可為低效的，此係因為在使用之前向內生長將消除較嚴格之純化方法的任何優勢，同時較低純度(比如小於90%或小於95%放射性化學純度)為非所要的，此係因為在考慮到實際投與時間的同時，可進一步合理地限制223 Ra之劑量(且因此毒性)。 在一個實施例中，用於本發明之227 Th與223 Ra之混合物不含非位於自227 Th開始之衰變鏈中的大量放射性同位素。特定而言，適用於本發明之態樣中之任一者的227 Th與223 Ra之混合物較佳包含：每100 MBq227 Th小於20 Bq227 Ac，較佳每100 MBq227 Th小於5 Bq227 Ac。 本發明提供一種用於以適用於內放射性核種療法之純度製備227 Th之方法。系統之若干較佳特點如下所指示，除非另外指示，否則其中之各者可與技術上可行的任何其他特點組合使用。 較佳地，本發明之方法及所有相應實施例係以商業或臨床規模進行，且因此能夠且適於以此規模加以使用，同時保持本文中描述為適當之所有其他特徵(諸如放射性核純度等)。通常，商業規模為大於治療單一個體所需規模之規模，且可為例如純化大於2個、較佳大於5個且最佳大於20個典型劑量之227 Th。明顯地，典型劑量將視應用而定，但預期典型劑量可為0.1 MBq至20 MBq，較佳0.5 MBq至12 MBq，最佳約1 MBq至10 MBq。純化可在例如20 MBq至500 MBq、較佳50 MBq至200 MBq、尤其約100 MBq之批料中進行。然而，單一劑量之純化可尤其在緊接著投與之前(例如，在投與2小時內，較佳在投與1小時內)進行純化時進行。 本發明之方法的步驟i)係關於包含227 Th及223 Ra之溶液(且通常亦包含223 Ra子同位素-參見上文列表之彼等物)。該混合物係藉由227 Th樣品之漸次性衰變而自然形成，但供本發明使用亦較佳具有以下特點中之一或多者，單獨地或呈任何可行的組合形式： a)227 Th放射能可為至少0.1 MBq (例如，0.1 MBq至500 MBq)，較佳至少1.4 MBq，更佳至少7 MBq且最佳至少20 MBq (例如，20 MBq至200 MBq或約100 MBq)； b)  溶液可形成於第一無機酸水溶液中； c)   溶液之體積可不超過20 ml (例如，0.1 ml至10 ml)，較佳不超過3 ml，更佳不超過2.5 ml。 d)  第一無機酸可為選自H2 SO4 或HNO3 之酸，較佳為HNO3 。 e)   尤其當第一無機酸為HNO3 時，第一無機酸可以1 M至16 M，諸如3 M至10 M或5 M至9 M，較佳7 M至8.5 M (例如，約8 M)之濃度使用。*** 本發明之方法的步驟ii)係關於將第一溶液負載於強鹼性陰離子交換樹脂上。本文中所提及之此步驟及實體可具有以下較佳特點，單獨地或呈任何可行的組合形式，且視情況呈與如本文所描述之其他步驟的特點中之任一者的任何可行的組合形式： a)   強鹼性陰離子交換樹脂可為基於聚苯乙烯/二乙烯苯共聚物之樹脂，較佳含有1%至95%的二乙烯苯； b)  強鹼性陰離子交換樹脂可為R-N+ Me3 型(I型)樹脂或R-N+ Me2 CH2 CH2 OH (II型)樹脂，較佳為I型樹脂； c)   強鹼性陰離子交換樹脂之交換量可為0.2毫當量/毫升至5毫當量/毫升，較佳0.6毫當量/毫升至3毫當量/毫升，最佳0.9毫當量/毫升至1.5毫當量/毫升(例如，約1.0毫當量/毫升)； d)  強鹼性陰離子交換樹脂之粒度定級可為10目至800目，較佳50目至600目，更佳100目至500目(例如，約200目至400目)。 e)   強鹼性陰離子交換樹脂可以管柱形式加以使用。 f)   使用樹脂之體積(例如，當封裝於管柱中時)可為1 ml或更小(例如，0.01 ml至1 ml)，較佳0.5 ml或更小。 g)  強鹼性陰離子交換樹脂可為DOWEX 1X8 (例如，DOWEX AG 1X8)或等效樹脂，其尺寸為200目至400目。 h)  可用無機酸預平衡強鹼性陰離子交換樹脂。此可與如本文所描述之第一無機酸相同。 本發明之方法的步驟iii)係關於使用第二無機酸於水溶液中自強鹼性陰離子交換樹脂中溶離223 Ra (及亦較佳至少一種223 Ra子產物)。本文中所提及之此步驟及實體可具有以下較佳特點，單獨地或呈任何可行的組合形式，且視情況呈與如本文所描述之其他步驟的特點中之任一者的任何可行的組合形式： a)    第二無機酸可為選自H2 SO4 或HNO3 之酸，較佳為HNO3 。 b)    尤其當第一無機酸為HNO3 時，第二無機酸可以1 M至16 M，諸如3 M至10 M或5 M至9 M，較佳7 M至8.5 M (例如，約8 M)之濃度使用。 c)    第二無機酸於水溶液中可與第一無機酸於水溶液中相同。 d)    水溶液可不含或大體上不含任何醇。特定而言，水溶液可含有小於0.1% (例如，0至0.1%)的任何醇，該醇係選自甲醇、乙醇及異丙醇，尤其為甲醇； e)    可使用1管柱體積至200管柱體積之第二無機酸於水溶液中自該強鹼性陰離子交換樹脂中溶離223 Ra (及視情況至少一種子同位素)。較佳地，該量為5管柱體積至20管柱體積(例如，約7管柱體積至11管柱體積)。 本發明之方法的步驟iv)係關於使用第一含水介質沖洗該強鹼性陰離子交換樹脂之視情況選用的步驟。本文中所提及之此步驟及實體可具有以下較佳特點，單獨地或呈任何可行的組合形式，且視情況呈與如本文所描述之其他步驟的特點中之任一者的任何可行的組合形式： a)   第一含水介質可為水，諸如蒸餾水、去離子水或注射用水。 b)  第一含水介質可含有該第二無機酸，較佳地，其濃度低於用於步驟v)中之濃度。 c)   第一含水介質之使用量可為1管柱體積至200管柱體積。 本發明之方法的步驟v)係關於使用第三無機酸於水溶液中自該強鹼性陰離子交換樹脂中溶離227 Th，藉以產生包含227 Th之第二溶液。本文中所提及之此步驟及實體可具有以下較佳特點，單獨地或呈任何可行的組合形式，且視情況呈與如本文所描述之其他步驟的特點中之任一者的任何可行的組合形式： a)   第三無機酸可為選自H2 SO4 及HCl之酸，較佳為HCl。 b)  第三無機酸可以0.1 M至12 M，較佳0.5 M至6 M，更佳2 M至4 M，最佳約3 M之濃度使用。此在第二無機酸為HCl時尤其適用。 c)   可使用1管柱體積至200管柱體積之第二無機酸於水溶液中自該強鹼性陰離子交換樹脂中溶離第二227 Th溶液。較佳地，該量為5管柱體積至20管柱體積(例如，約7管柱體積至11管柱體積)。 d)  水溶液可不含或大體上不含其他溶劑，諸如醇溶劑。 e)   第二227 Th溶液之污染物水平較佳為每1 MBq227 Th不超過10 (例如，1至10) kBq223 Ra，更佳每1 MBq227 Th不超過5 kBq223 Ra。 f)   將227 Th與223 Ra混合物負載於鹼性陰離子交換樹脂上、溶離該227 Th與223 Ra溶液之混合物的步驟ii)至iv)可提供以下227 Th與223 Ra之分離比：至少50:1 (例如，50:1至500:1)，較佳至少100:1，更佳至少200:1。 g)  可以未經錯合之形式自該強鹼性陰離子交換樹脂中溶離227 Th，諸如以樣品鹽於溶液中之形式(例如，呈第三無機酸之鹽)。 h)  視情況，可避免使用諸如DTPA之錯合劑，且在一個實施例中，用於步驟ii)至iv)之所有溶液均大體上不含諸如DTPA之錯合劑。 本發明之方法可包含若干視情況選用之步驟，只要技術上可能，則其中之各者均可獨立地存在或不存在。 本發明之方法的步驟vi)係關於視情況分析第二溶液之227 Th含量。本文中所提及之此步驟及實體可具有以下較佳特點，單獨地或呈任何可行的組合形式，且視情況呈與如本文所描述之其他步驟的特點中之任一者的任何可行的組合形式： a)   可使用劑量分析器、較佳具有針對釷-227之現有標度盤設置之劑量校正器進行釷-227之分析計算。 本發明之方法的步驟vii)係關於自該第二溶液蒸發液體之視情況選用的步驟。當最終醫藥組合物具有低量第三無機酸或其鹽或者不包含與第二溶液中所存在之第三無機酸或其鹽同樣多之第三無機酸或其鹽時，可需要此步驟。通常，當第三無機酸為可藉由蒸發移除之酸(諸如氫鹵酸，例如HCl)時，此方法最有效。本文中所提及之此步驟及實體可具有以下較佳特點，單獨地或呈任何可行的組合形式，且視情況呈與如本文所描述之其他步驟的特點中之任一者的任何可行的組合形式： a)   第三無機酸可為選自H2 SO4 及HCl之酸，較佳為HCl。 b)  蒸發可在減壓下(例如，1毫巴至500毫巴)進行。 c)   蒸發可在高溫下(例如，50℃至200℃，較佳80℃至110℃)進行； 本發明之方法的步驟viii)係關於自至少一部分藉助於步驟i)至v)純化之227 Th形成至少一種放射性藥物之視情況選用的步驟。本文中所提及之此步驟及實體可具有以下較佳特點，單獨地或呈任何可行的組合形式，且視情況呈與如本文所描述之其他步驟的特點中之任一者的任何可行的組合形式。此外，本文中所指示之放射性藥物的所有特點均形成本發明之醫藥態樣的較佳特點，尤其當該藥物藉由本發明之方法形成或可藉由本發明之方法形成時： a)   (藉助於步驟i)至v)純化之)該第二樣品中所含之227 Th部分可為0.1 MBq至100 MBq，較佳1 MBq至10 MBq。 b)  放射性藥物可包含至少一種錯合劑。 c)   錯合劑可為八齒配位體。 d)  錯合劑可為羥基吡啶酮，諸如3,2-羥基吡啶酮(3,2-HOPO)配位體，較佳為八齒3,2-HOPO。 e)   放射性藥物可包含靶向部分。 f)   靶向部分可為抗體、抗體構築體、抗體片段(例如，FAB或F(AB)'2片段)或任何包含至少一個抗原結合區之片段。 g)  靶向部分可為小型有機分子結合物、受體或受體結合物(例如，激素、維生素、葉酸鹽或葉酸鹽類似物)、雙膦酸鹽或奈米粒子。 h)  靶向部分可具有針對至少一種疾病相關抗原之特異性，諸如「分化簇」 (CD)細胞表面分子(例如，CD22、CD33、CD34、CD44、CD45、CD166等)。 i)   可藉由共價連接子將靶向部分連接至錯合劑，藉以形成靶向共軛物。 j)   形成之方法包含將該第二樣品中所含之227 Th部分與靶向共軛物培育。該培育可在低於50℃、較佳20℃至40℃溫度下進行。該培育之時間段可為小於2小時，諸如1分鐘至60分鐘，最佳45分鐘。 在本發明之各種態樣中形成或可在本發明之各種態樣中形成之放射性藥物可用於治療任何適合疾病，諸如包括癌症(例如，癌瘤、肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤或白血病)之贅生性或增生性疾病。該用途及個體之相應治療方法形成本發明之其他態樣。本發明進一步提供一種向個體(例如，有需要之個體)投與放射性藥物之方法，其包含：藉由步驟i)至v)、viii)及視情況步驟vi)、vii)及ix)形成該放射性藥物；及注射該放射性藥物(例如，藉由靜脈注射或直接注射至特定組織或部位)。 本發明之方法的步驟ix)為視情況選用之步驟，其包含無菌過濾藥物(尤其形成於步驟viii)中之藥物)。本文中所提及之此步驟及實體可具有以下較佳特點，單獨地或呈任何可行的組合形式，且視情況呈與如本文所描述之其他步驟的特點中之任一者的任何可行的組合形式： a)   可經由諸如0.22 μm (或更小)膜之適合膜進行過濾。 b)  可藉由經由適合針筒過濾器沖洗進行過濾。 除上文步驟外，本發明之方法及所有相應態樣可包含額外步驟，例如以出於醫藥目的驗證227 Th之純度，以交換抗衡離子，以濃縮或稀釋溶液或以控制諸如pH及離子強度之因素。因此，此等步驟中之各者在本發明之各種態樣中形成視情況選用但較佳之額外步驟。 較佳地，本發明之方法提供高產率之227 Th產物。此不僅因為需要避免浪費或寶貴產品，且亦因為所有損失的放射性材料均形成隨後必須對其進行安全處理之放射性廢料。因此，在一個實施例中，在步驟中v)中溶離在步驟ii)中負載之至少50%(例如，50%至90%)的227 Th。此較佳為至少60%，更佳至少65%，且最佳至少68%產率或至少70%產率。 在本發明之相應態樣中，存在額外提供之醫藥組合物，其包含227 Th及視情況至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑。該醫藥組合物可包含視情況藉由本發明之方法形成或可藉由本發明之方法形成之具有本文中所指示之純度的227 Th (較佳如本文所描述進行錯合且如本文所描述共軛至靶向分子)。包括注射用水、pH調節劑及緩衝液、鹽(例如，NaCl)及其他適合材料之適合載劑及稀釋劑為熟習此項技術者所熟知。 醫藥組合物包含如本文所描述之227 Th，通常呈離子形式，諸如Th4 + 離子。該等組合物可包含本發明227 Th之簡單鹽，但更佳包含本發明之227 Th與至少一種配位體之錯合物，諸如八齒3,2-羥基吡啶酮(3,2-HOPO)配位體。適合配位體揭示於WO2011/098611中，其以引用之方式併入本文中，尤其參見本文中所揭示之式I至IX，其代表典型適合之HOPO配位體。該等配位體可單獨使用或共軛至至少一種靶向部分，諸如抗體。抗體、抗體構築體、抗體片段(例如，FAB或F(AB)'2片段或任何包含至少一個抗原結合區之片段)、片段構築體(例如，單鏈抗體)或其混合物為尤佳的。因此，本發明之醫藥組合物可包含：具有如本文所揭示之醫藥純度的227 Th之Th4 + 離子，其錯合至3,2-羥基吡啶酮(3,2-HOPO)配位體與至少一種抗體、抗體片段或抗體構築體之共軛物；外加視情況醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑。本文中關於醫藥組合物所描述之實施例亦在切實可行的情況下形成相應方法之實施例，且反之亦然。 在一個實施例中，本發明之套組可包含本發明之方法中之任一者所需的組分，視情況包括任何視情況選用之步驟，諸如如本文所描述之步驟vi)至ix)。該等組分具有本文中關於諸如步驟viii)之相應步驟所陳述之特點。 當本發明之套組適於進行包括視情況選用之步驟viii) (形成至少一種放射性藥物)的本發明之方法時，該套組可包括以下視情況選用之組分中的至少一者： a)   錯合劑，諸如八齒配位體。 b)  羥基吡啶酮錯合劑，諸如3,2-羥基吡啶酮(3,2-HOPO)配位體，較佳為八齒3,2-HOPO。 c)   靶向部分，其視情況及較佳地共軛至錯合劑或可共軛至錯合劑。 d)  靶向部分，其選自抗體、抗體構築體、抗體片段(例如，FAB或F(AB)'2片段)或任何包含至少一個抗原結合區之片段。 e)   靶向部分，其選自小有機分子結合物、受體或受體結合物(例如，激素、維生素、葉酸鹽或葉酸鹽類似物)、雙膦酸鹽或奈米粒子。 f)   靶向部分，其具有針對至少一種疾病相關抗原之特異性，諸如「分化簇」 (CD)細胞表面分子(例如，CD22、CD33、CD34、CD44、CD45、CD166等)。 如本文所使用，給予術語「包含」開放含義，因此額外組分可視情況存在(因此揭示「開放」及「封閉」形式)。相比之下，僅給予術語「由……組成」封閉含義，因此(至有效、可量測及/或絕對程度)僅彼等指示之物質(包括視需要任何視情況選用之物質)係存在的。相應地，描述為「基本上由……組成」之混合物或物質將本質上由規定之組分組成，因此任何額外組分不在任何顯著程度上影響基本行為。舉例而言，該等混合物可含有小於5% (例如，0至5%)的其他組分，較佳小於1%且更佳小於0.25%的其他組分。類似地，當術語給定為「大體上」、「約(around/about/approximately)」給定值時，此允許給定精確值且分別允許較小可變性，尤其當此不影響所描述特性之實質時。該可變性可例如為±5% (例如，±0.001%至5%)，較佳±1%，更佳±0.25%。 現參考以下非限制性實例及附圖進一步說明本發明，其中： 圖1  顯示227 Th隨時間推移之衰變及28天內223 Ra及子同位素之相應向內生長。 圖2  顯示典型製造方法及控制，其包含本發明方法之一實施例，該實施例包括若干視情況選用之步驟。實例 實例 1 - 分批純化 藉由圖2中指示之方法進行純化。
圖1  顯示227 Th隨時間推移之衰變及28天內223 Ra及子同位素之相應向內生長。 圖2  顯示典型製造方法及控制，其包含本發明方法之一實施例，該實施例包括若干視情況選用之步驟。

Claims (26)

  1. 一種用於自包含227 Th及223 Ra之混合物純化227 Th的方法，該方法包含： i)     製備第一溶液，其包含溶解於第一無機酸水溶液中之227 Th與223 Ra離子之混合物； ii)    使該第一溶液負載於強鹼性陰離子交換樹脂上； iii)   使用第二無機酸於水溶液中自該強鹼性陰離子交換樹脂中溶離223 Ra； iv)   視情況使用第一含水介質沖洗該強鹼性陰離子交換樹脂； v)    使用第三無機酸於水溶液中自該強鹼性陰離子交換樹脂中溶離227 Th，藉以產生包含227 Th之第二溶液。
  2. 如請求項1之方法，其額外包含以下步驟中之至少一者： vi)   分析該第二溶液之227 Th含量； vii)  蒸發該第二溶液中的液體； viii) 自該第二溶液中所含之至少一部分該227 Th形成至少一種放射性藥物； ix)   無菌過濾該放射性藥物。
  3. 如請求項1至2中任一項之方法，其中至少70%存在於該第一溶液中之該227 Th係存在於該第二溶液中。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該方法純化足夠用於1至20個劑量之227 Th。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中至少1 MBq之227 Th放射能係在步驟i)中採用。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該強鹼性陰離子交換樹脂為基於聚苯乙烯/二乙烯苯共聚物之樹脂，其較佳含有1%至95%的DVB。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該強鹼性陰離子交換樹脂及視情況該第二強鹼性陰離子交換樹脂獨立地為R-N+ Me3 型(I型)樹脂或R-N+ Me2 CH2 CH2 OH (II型)樹脂。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該第一無機酸為選自H2 SO4 、HNO3 及其混合物之酸，且較佳包含HNO3 。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該第一無機酸係以1 M至16 M之濃度使用。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該第二無機酸為選自H2 SO4 、HNO3 及其混合物之酸，且較佳包含HNO3 。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該第二無機酸係以1 M至16 M之濃度使用。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該第一含水介質為注射用水。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該第三無機酸為選自H2 SO4 及HCl之酸，較佳為HCl。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該第三無機酸係以0.1 M至8 M之濃度使用。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該包含227 Th之第二溶液的污染物水平係每1 MBq227 Th不超過20 KBq223 Ra。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中步驟ii)至v)提供至少10:1之223 Th與223 Ra的分離比。
  17. 如請求項2至16中任一項之方法，其中步驟vii)包含在減壓下及/或在高溫下進行蒸發。
  18. 如請求項2至17中任一項之方法，其中步驟viii)包含將該第二樣品中所含之該227 Th的部分與靶向共軛物培育，其中該培育係在低於50℃之溫度下持續小於2小時之時間段。
  19. 如請求項18之方法，其中該放射性藥物包含由藉由共價連接子連接至錯合劑之靶向部分形成的靶向共軛物。
  20. 如請求項19之方法，其中該錯合劑包含八齒3,2-HOPO配位體。
  21. 如請求項19或請求項20之方法，其中該靶向部分包含抗體、抗體構築體或抗體片段。
  22. 一種227 Th，其包含每1 MBq227 Th小於20 KBq223 Ra。
  23. 如請求項22之227 Th，其藉由如請求項1至21中任一項之方法形成或可藉由如請求項1至21中任一項之方法形成。
  24. 一種醫藥組合物，其包含如請求項22至23中任一項之227 Th及視情況至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑。
  25. 一種套組，其包含227 Th與223 Ra之混合物、第一無機酸、強鹼性陰離子交換樹脂、第二無機酸、第一含水介質以及第三無機酸。
  26. 如請求25項之套組，其額外包含以下視情況選用之物品中之至少一者： 至少一個無菌過濾器； 至少一個無菌容器封閉件； 至少一個耐熱性容器； 至少一個加熱裝置； 至少一種227 Th錯合劑； 至少一組接頭、注射器及針頭； 至少一個蒸發管組。
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