CN105592863B - 药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于生成至少一种α‑发射放射性核素络合物的纯化溶液的方法。该方法包括使α‑发射放射性核素络合物和至少一种子体核素的溶液与子体核素的至少一种选择性结合剂接触，并随后将该溶液与选择性结合剂分离。本发明还提供了用于从包含至少一种α‑发射放射性核素络合物的溶液中除去至少一种子体放射性核素的方法。该方法包括使溶液与子体核素的至少一种选择性结合剂接触。

Description

药物制剂
背景
本发明涉及内放射性核素治疗领域，且特别涉及α-内放射性核素治疗。更具体地，本发明涉及用于内放射性核素治疗的制剂的安全性和有效性，涉及此类制剂，并涉及用于其制备、治疗和安全储存的方法。
内放射性核素治疗的基本原则是选择性破坏不良的细胞类型，例如用于癌症治疗。放射性衰变释放由高能粒子和/或电磁辐射携带的大量能量。所释放的能量对细胞造成细胞毒性损害，直接或间接导致细胞死亡。显然，为了有效地治疗疾病，必须使辐射优选靶向病变组织，以使该能量和细胞损害主要消除不良的肿瘤细胞或维持肿瘤生长的细胞。
长期以来某些β-粒子发射体已被视为在癌症治疗中有效。最近，已将α-发射体靶向用于抗肿瘤试剂中。α-发射体在几个方面上与β-发射体不同，例如它们在组织中具有较高的能量和较短的射程。在生理环境中典型的α-发射体的辐射范围通常小于100 μm，相当于只有几个细胞直径那么长。这一相对短的射程使α-发射体特别适用于肿瘤的治疗（包括微转移），因为当有效地靶向和控制它们时，相对较少的辐射能量将超出靶细胞，因此使对周围健康组织的损害最小化。相反，β-粒子在水中的射程为1毫米或更长。
相较于来自β-粒子、γ-射线和X-射线的能量，α-粒子辐射的能量高，通常为5-8MeV，或者是来自β-粒子辐射的能量的5至10倍和来自γ-辐射的能量的至少20倍。与β-或γ-辐射相比时，在非常短的距离内提供非常大量的能量使得α-辐射具有极高的线性能量转移（LET）。这就解释了α-发射放射性核素（alpha-emitting radionuclide）的特殊细胞毒性，并且还对放射性核素分布必要的控制和研究的水平给予了严格要求，以避免由于辐照健康组织引起的不可接受的副作用。
因此，尽管α-发射放射性核素非常有效，但重要的是将α-发射放射性核素递送至肿瘤，而非病变组织中几乎没有或没有吸收它们。当使用与螯合分子DTPA缀合的单克隆抗体作为载体，即临床上使用的放射性药物Zevalin®（Goldsmith, S.J, Semin. 美国核医学杂志，第40期122-135页. 淋巴瘤的放射性免疫疗法：百克沙和泽娃灵.）（Goldsmith，S.J，Semin. Nucl. Med. 40:122-35. Radioimmunotherapy of lymphoma: Bexxar andZevalin.）递送β-发射放射性核素钇-90（Y-90）时，这可以类似于已经示出的那样来实现。因此，可给药放射性核素与载体-螯合剂缀合物的络合物。除不同来源的全长抗体之外，已经描述了其它类型的蛋白质载体，包括抗体片段（Adams等，钇-90-标记的CHX-A"-C6.5双特异抗体抑制免疫缺陷小鼠中建立的人类肿瘤异种移植的单一治疗. 癌症研究，2004年64期6200-6208页.）（Adams等，A single treatment of yttrium-90-labeled CHX-A"-C6.5diabody inhibits the growth of established human tumor xenografts inimmunodeficient mice. Cancer Res. 64: 6200-8, 2004）、域抗体（Tijink等，通过白蛋白结合改进抗表皮生长因子受体纳米抗体肿瘤靶向：利用模块化纳米抗体技术. 分子癌症治疗学，2008年第7期2288-2297页.）（Tijink等，Improved tumor targeting of anti-epidermal growth factor receptor Nanobodies through albumin binding: takingadvantage of modular Nanobody technology. Mol. Cancer Ther. 7: 2288-97,2008）、脂质运载蛋白（Kim等，通过重新编程人类脂质运载蛋白2实现镧系元素（III）螯合络合物的高亲和力识别. 美国化学会期刊，2009年131期3565-3576页.）（Kim等，High-affinity recognition of lanthanide(III) chelate complexes by a reprogrammedhuman lipocalin 2. J. Am. Chem. Soc. 131: 3565-76, 2009）、亲合体（affibody）分子（Tolmachev等，使用177Lu-标记的HER2-特异性亲和体分子对HER-2阳性的微异种移植物进行放射性核素治疗. 癌症研究，2007年15期2772-2783页.）（Tolmachev等，Radionuclidetherapy of HER2-positive microxenografts using a 177Lu-labeled HER2-specificAffibody molecule. Cancer Res. 15:2772-83, 2007）和肽类（Miederer等，α-粒子发生器核素225Ac用于神经内分泌肿瘤的生长抑素受体放疗的临床前评价. 临床癌症研究，2008年第14期3555-3561页.）（Miederer等，Preclinical evaluation of the alpha-particlegenerator nuclide 225Ac for somatostatin receptor radiotherapy ofneuroendocrine tumors. Clin. Cancer Res. 14:3555-61, 2008）。
多种药学上相关的α-发射体的分解或“衰变”导致“子体”核素的形成，子体核素也会随着α发射的释放而衰变。子体核素的衰变可能导致第三物类核素的形成，其也可以是α-发射体，导致放射性衰变的连续链，“衰变链”。因此，药学上相关的α发射体的药物制剂还经常会含有其本身也是α-发射体的衰变产物。在这样的情况下，该制剂将含有放射性核素的混合物，该制剂组成取决于制备后的时间和衰变链中不同放射性核素的半衰期。
α-粒子的极高的能量及其显著的质量导致将显著的动量赋予核衰变时发射的粒子。因此，当释放α-粒子时，将等大反向的动量赋予剩余的子体核，导致“核反冲”。该反冲具有足够的威力来破坏大部分化学键，并且迫使新形成的子体核素脱离分解时母体核素所在的螯合络合物。子体核本身就是α-辐射发射体或者是连续的放射性衰变链的一部分，这是非常显著的。
由于上文所讨论的反冲效应且由于放射性衰变时化学性质改变，由最初并入的放射性核素的放射性衰变如此形成的子体核素可以不与螯合剂络合。因此，与母体核素相反，子体核素及衰变链中的后续产物可不与载体连接。因此，α-发射放射性药物制剂的储存将通常导致游离的子体核素及衰变链中的后续放射性核素的累积“内生（ingrowth）”，其不再有效地结合或螯合。未结合的放射性同位素不受并入到所需制剂中的靶向机制控制，因此合意的是在定量给药（dose administration）至患者之前除去游离的子体核素。
由于将在专用生产设施中生成和纯化放射性同位素钍-227，因此在形成、运输、络合和定量给药之间具有不可避免的特定储存期，且期望的是尽可能地不含有子体核素的药物制剂是可行的。以往方法的一个重要问题是给药靶向α-放射性核素的可再现的组成，其不含有与靶向量有关的可变量的非靶向α-放射性核素（例如游离的子体核素）。进一步期望的是减少有机组分如结合/靶向部分和/或配体暴露于电离α-辐射。从溶液中除去游离的放射性同位素有助于减少此类组分的辐解，并因此有助于维持药物制剂或前体溶液的质量。
尽管可以计算和校正所需核素在储存和运输期间的衰变，但这也不会避免能够以不合意的方式使得组合物更具毒性和/或减少安全储存期和/或改变治疗窗口的非靶向子体产物的积聚。另外，对于而言，由此可见有益的是组合物尽可能不含有子体核素，以及建立用于确保所注射的剂量具有可以保障具有可接受的安全性的组成的药品定量生产的方法。
可以将钍-227分解之后的情况视为该挑战的例证。
Figure 217220DEST_PATH_IMAGE001
钍-227的衰变链。
随着约18.7天的半衰期，钍-227在释放α-粒子的同时分解成镭-223。镭-223又具有约11.4天的半衰期，分解成氡-219，产生钋-215，钋-215又产生铅-211。每一个所述步骤均会产生α-发射，并且氡-219和钋-215的半衰期分别小于4秒和小于2毫秒。最终的结果是例如螯合钍-227的新制备溶液中的放射性将在第一个19天内增加，然后开始降低。明显地，可用于靶向至肿瘤的钍-227的量不断减少，因此达到平衡状态时源自钍-227的总放射性的分数在这19天的期间内下降。如果能够以简单的程序特定地除去子体核素，那么只需要考虑钍-227（例如与生物分子载体络合的钍-227）的量，并且在除去子体同位素之前，治疗窗口-治疗效果与副作用之间的关系与储存时间无关。在产物的储存期间这可能是连续的或者在给药之前这可能是短时间的，例如在配制和络合产生药品的时候。
因此，在不一定要考虑放射性衰变链中形成的内生放射性核素的情况下，存在对改进的放射治疗组合物（特别是对α-发射放射性核素），以及用于制备准备用于注射的溶液的程序的相当大的持续需求，所述溶液的生物效应可以被可再现地评估。此外，存在对放射治疗方法和直接在给药至患者之前能够在无菌条件下简易制备最终的放射性配制品的试剂盒的需求。此外，期望的观点是生产满足cGMP原则（在定量制备期间该生产方法适于具有最少人工干预的自动化）的严格标准的高质量商业化产品。
本发明涉及用于从含有母体放射性核素的放射性药物制剂中除去阳离子子体核素的组合物、方法和程序，所述母体放射性核素可以在溶液中或与包含配体和靶向部分的实体稳定地螯合，即母体放射性核素与其本身与靶向部分（例如抗体）缀合的配体络合或可络合。特别地，本发明人已经令人惊讶地确立了在放射性同位素的储存期间连续地和/或在以放射性药物的形式的放射性同位素的给药之前短暂地，可以将子体放射性核素安全可靠地捕获到各种选择性结合剂（binder）上。通过选择性结合剂来捕获的放射性核素特别是通常在母体α-发射放射性核素的衰变期间形成的和/或通过所得的子体核素的进一步衰变形成的α-发射放射性核素或α-发射放射性核素的发生器。本文中描述了227Th的典型衰变链，并且该链中显示的同位素形成可以在本发明的各方面中除去和/或捕获的优选子体同位素。从本发明的申请中获得的最终治疗配制品适用于癌症和非癌症疾病的治疗。
换句话说；本发明提供了允许在储存期间和/或在给药（例如注射）之前立即除去放射性子体核素的组合物，其中除去内生的放射性衰变产物。这导致使子体核素的共同给药最小化并由此使辐射剂量和对正常组织和非靶向组织的辐射损害减至最低。
因此，在计算患者获得的放射性剂量时，必须要考虑的只有母体放射性核素和体内形成的子体核素的浓度和半衰期。最重要的是这导致了关于功效和副作用之间关系的可再现情况。因此，可用的治疗窗口将不随药物制剂的储存时间而改变。
换句话说；通过施用本发明，所期望的抗肿瘤效果和副作用的关系可以直接与初始核素的测量浓度相关，并且变得独立于药物制剂的储存时间。在其中可以通过测量γ-辐射的一种或多种平行发射来测定初始α-发射放射性核素的浓度的情况中，充分地将γ发射与子体发射分离，这可以使用放射性药物学中的标准设备来实施。实际上，如果药品相对于母体核素是纯的，那么药物制剂的相对剂量将只取决于制造之后的时间并可以制表。原则上，不需要在临床上进一步测量并且能够与任何其它毒性药物类似地处理相应的放射性药物（尽管这样的程序将抵触目前的实践，其是基于可以简单地测量放射性的事实）。用于靶向α-发射放射治疗的临床处理的这一新型且简化的程序的实现是本发明的重要方面。
在另一实施方案中，本发明涉及提供用于药物制剂的试剂盒。通常将试剂盒供给医院药房或集中的放射性药房，并且可以制备用于短时间内给药（例如小于6小时）或可以在给药之前立即（例如小于1小时）制备。如果所需的α-发射放射性核素的纯化可以在药物制剂准备给药时完成，这将是相当大的优势。如果该纯化可以在无过度负担且无络合物处理的情况下进行，这将是另一优势，因为期望将放射性材料的所有处理减至最少。
根据本发明的试剂盒可以为装置的形式，例如实验盒（cassette laboratory），其中附有含各种试剂的试管或管式瓶（vial），以及含有可注射的药物制剂的最终剂量形式的注射器。该装置执行在其它装置中人工执行的操作。
本发明人已经确立了某些选择性结合材料（特别是呈固体或凝胶形式或固定在固体或凝胶上）将在母体核素衰变之后高程度地保留阳离子子体核素。这些材料的选择性允许保留子体，但是在保留子体的同时，允许络合的母体放射性同位素（例如通过任选连接至生物分子的配体来络合的钍同位素如227Th）无阻碍地通过过滤器或留在溶液中。这在高质量放射性药物的制备和递送中提供了相当大的优势，所述高质量放射性药物可以直接制备或在给药之前短时间内制备，但是与来自未络合的子体放射性核素的相对较低水平的污染物一起递送。
发明概述
在第一方面中，本发明因此提供能够产生络合的α-发射放射性核素（任选呈生物分子缀合物的形式）的制药方法。优选地，所述方法包含选择性结合剂（例如固相树脂过滤器）作为关键组分，其能够从溶液中选择性地吸收、结合、络合或以其它方式除去钍-227衰变期间形成的未络合的子体核素。这些可以是直接的子体核素或者处于放射性衰变链更下游的那些。特别地，223Ra及其公知的衰变产物（包括219Rn、215At、215Po、211Po、211Bi、211Pb、207Pb和207Tl）是期望除去的典型的子体同位素，正如本文中所示的钍衰变链中任意显示的那样。
因此，本发明的一个重要方面是用于生成至少一种络合的α-发射放射性核素的纯化溶液的方法，所述方法包括使包含所述至少一种α-发射放射性核素络合物和至少一种子体核素的溶液与所述至少一种子体核素的至少一种选择性结合剂接触，并随后将所述至少一种α-发射放射性核素络合物的溶液与所述至少一种选择性结合剂分离。
在本发明的所有方面中，子体核素通常是未络合的。这可能是由于α-衰变时产生的动力学反冲的结果和/或由于母体核素与子体之间络合性能不同的结果。本发明中使用的全部放射性核素通常是具有例如大于150amu（例如210至230）的原子质量的“重金属”放射性核素。典型的α-发射重金属放射性核素包括211At、212Bi、223Ra、224Ra、225Ac和227Th。优选的α-发射（母体）放射性核素包括α-发射钍放射性核素，例如227Th，其为最优选的。
本发明人已经令人惊讶地确立了适当的选择性结合材料（如本文中所述的那样，例如固相树脂材料）在吸收不想要的未络合子体离子优先于任选与靶向部分（例如生物分子）缀合的络合钍方面是高度有效的。因此，本发明的第二方面中提供了用于产生包含至少一种基本上不含有子体核素的络合α-发射放射性核素的可注射溶液的方法，所述方法包括使样品与合适的选择性结合剂接触，该接触优选借助于产生包含高水平的所需α-发射（例如钍）络合物（任选与靶向部分缀合的络合物）的具有高放射化学纯度的药物制剂的简单纯化/过滤步骤。通常，在分离标记过的钍-络合物（和任选地缀合物）后紧接着无菌过滤。这特别适合作为给药之前的最终步骤。
因此本发明提供了用于从包含至少一种α-发射放射性核素络合物的溶液中除去至少一种子体放射性核素的方法，所述方法包括使所述溶液与所述至少一种子体核素的至少一种选择性结合剂接触。
在本发明中，给药所需的α-发射放射性核素（“母体”放射性核素）如本文中所述的那样，并且是“络合的”或“以络合物的形式”。这些术语采用它们的常用含义，其中α-发射放射性核素为包含重金属放射性核素的阳离子和至少一种与其结合的配体的配位络合物的形式。合适的配体包括本文中所述的那些，为本领域中公知的。
因为药物制剂可以从本发明的溶液中生成，本发明提供了这样的药物制剂。这些将包括α-发射放射性核素的溶液，并且基本上不含有如本文中所示的子体核素。在本发明的药物制剂中，α-发射放射性核素将通过至少一种配体来络合，并且该配体将与如本文中所述的靶向（特异性结合）部分缀合。可以在准备给药的给药装置（例如注射器、药液筒或注射器针筒）中直接提供本发明的溶液，其中在给药时和甚至通过给药的行为（例如通过经由针头式过滤器形式的合适的特异性结合剂给药），本发明使得溶液纯化成药物制剂。因此，本发明的装置可以是给药装置如注射器。在另一方面中，本发明由此提供了包含如本文中所述的溶液的给药装置。这样的装置还可以包含例如过滤器，如无菌过滤器。针头式过滤器适合于注射器和类似的装置。
因此本发明提供了包含至少一种络合的α-发射放射性核素和至少一种子体核素的溶液的给药装置，所述装置还包含含有所述子体核素的至少一种选择性结合剂的过滤器。同样包含α-发射放射性核素的溶液、配体、靶向部分和选择性结合剂的本发明的其它装置将为可以用于本发明的方法中的（优选一次性的）药液筒、盒、转子（rotor）、管式瓶、安瓿瓶等形式，通过人工步骤和/或通过自动化装置中的自动化程序。
本发明的另一重要方面是通过其可以生成药物制剂的试剂盒。在进一步的方面中，本发明因此提供了用于形成至少一种α-发射放射性同位素的药物制剂的试剂盒，所述试剂盒包含：
i) 所述至少一种α-发射放射性同位素和至少一种子体同位素的溶液；
ii) 至少一种配体；
ii) 特异性结合部分；
iii) 所述至少一种子体同位素的至少一种选择性结合剂。
其中所述α-发射放射性同位素通过与所述特异性结合部分缀合或可缀合的所述配体来络合或可络合。
在一个实施方案中，α-发射放射性核素将通过配体来络合，但是可以不与特异性结合（靶向）部分缀合。替代地，配体可以与靶向部分稳定地缀合，并存在于与放射性同位素分开的容器中。将络合物的有机分子（配体和/或靶向部分）与α-发射体分离减少了由于在储存期间暴露于α-辐射导致的有机材料的辐射损害（例如氧化）。
在一个实施方案中，该试剂盒可以作为两个管式瓶提供。这样的试剂盒包含放射性同位素（例如钍-227）管式瓶和含有与络合钍-227的配体（螯合剂）合适地缀合的生物分子缀合物的缓冲溶液的第二管式瓶。在药品制备之前即刻将钍-227与生物分子缀合物溶液混合。
从含有至少一种络合的α-发射放射性同位素（例如母体放射性同位素）和至少一种有机组分（例如络合剂和/或靶向剂）的溶液中捕获游离的（未络合的）放射性核素，特别是游离的子体放射性核素，用于减少有机组分暴露于来自游离的放射性核素（例如子体）的进一步衰变的电离辐射。相应地，本发明另一方面中还提供了用于减少包含至少一种α-发射放射性核素络合物、至少一种子体放射性核素和至少一种有机组分（例如络合剂和/或靶向剂）的溶液中至少一种有机组分的辐解的方法，所述方法包括使所述溶液与所述至少一种子体核素的至少一种选择性结合剂接触。该方法可以通过溶液中H2O2 浓度的减少来说明。
在本发明的所有适当的方面中，“子体”放射性核素（相当于放射性同位素）在溶液中通常是“游离的”。这表明放射性核素为溶解离子的形式，而并非（或不在任何显著程度上）通过溶液中的配体来络合或结合。子体放射性核素可以明显地与特异性结合剂结合，但通常这将不在溶液中（如本文中所述）。如本文中所用的，术语“子体”放射性核素采用其在本领域中的常用含义，该含义在于这样的核素由另一放射性同位素的衰变直接或间接地生成。在本发明的情况下，本发明的任何和所有方面中本文中所指的溶液中存在的至少一种“子体”放射性核素是α-发射放射性核素络合物中存在的放射性核素的直接（第一代）或间接（第二代、第三代或后续代）衰变产物。优选的是α-发射放射性核素络合物中包含的放射性核素的至少第一代衰变产物存在于这样的溶液中，并将通过选择性结合剂来结合。
发明详述
如前所述，在络合时钍管式瓶中存在的内生子体放射性核素的多少取决于储存和运输的时间。然而，子体核素不影响α-发射放射性核素（钍-227）与生物分子缀合物的络合，因为所选择的螯合剂使得所需的放射性核素（例如钍）相比于子体对螯合剂具有显著较高的亲和性。在第二分批过程中，通过经特异性结合剂的过滤来将子体核素与当前钍标记的生物分子分离。这可以是以固相滤筒的形式。
将α-发射材料与有机配体和/或靶向部分分离的该过程具有降低放射性药物的辐解（例如生物分子载体或/或螯合部分）速率的额外优势，并可以施用至本发明的所有方面。因为相比目前应用的其它策略，该放射性产物的制造“更接近临床（closer to bedside）”，该材料应具有更高的放射化学纯度和/或更高的有机材料（配体和/或靶向部分组分）纯度。这在维持储存期要求的方面上是有益的。
通过本发明的方法和用途来形成或可形成的可注射溶液非常适合用于治疗，特别是用于增生性或肿瘤性疾病的治疗。通过本发明的各种方法来形成或可形成的药物制剂构成本发明的其它方面。
如本文中所用的，术语“药物制剂”表示具有药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂的放射性核素制剂。然而，药物制剂可以不是最终给药的形式。例如，药物制剂在给药之前可能需要添加至少一种另外的组分和/或可能需要最终制备步骤例如无菌过滤。另一组分可以例如是用于使最终溶液适用于体内注射的缓冲液。在本发明的上下文中，药物制剂可以含有显著水平的由所需的放射性核素络合物的放射性衰变链产生的未络合放射性核素，其优选在给药前通过根据本发明的方法将其在显著程度上除去。这样的方法可以在制剂的储存期的显著部分中涉及此类未络合子体放射性核素的分批除去（例如选择性结合、螯合、络合或吸收），或可以在给药前紧接着的最终阶段发生。
与药物制剂形成对比，如本文中所用的“可注射溶液”或“最终配制品”表示已准备给药的药剂。这样的配制品还包含络合的放射性核素与药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂的制剂，此外，这样的制剂是无菌的，具有合适的渗透压，且不含有不可接受水平的未络合放射性衰变产物。本文中更详细地讨论了这样的水平。明显地，可注射溶液不包含任何生物聚合物组分，虽然这样的生物聚合物优选已经用于制备本文所讨论的溶液。
通过本发明的任何方法来形成或可形成的可注射溶液构成本发明的另一方面。
本发明提供了一种纯化和制备准备给药的放射性制剂的无菌最终配制品的简单方法或过程，使用呈吸收剂材料和/或过滤器形式的特异性结合剂以捕获不想要的放射性衰变产物，由此在储存期间和/或给药至患者前即刻快速分离不想要的核素。该分离可以接着进行在将最终配制品吸入注射器时实施的无菌过滤，随后用于给药至患者或甚至可以作为给药行为的一部分发生。
如所述的那样实施，本发明提供了用于治疗中的放射性药剂的纯化和最终配制品的简易试剂盒（如本文中所述）。本发明的试剂盒可以例如包含含有放射性钍盐（例如227Th盐）溶液的钍容器（例如管式瓶、注射器或注射器针筒）、具有药物溶液（例如与靶向部分如抗体或受体缀合的配体）的容器（例如管式瓶）、含有子体核素（一种或多种）的至少一种特异性结合剂的过滤器、任选地无菌过滤器和注射器。可以将试剂盒的组分分离或结合在一起形成一个单元或形成封闭系统的流动室（flow cell），因此在制造期间降低引入不想要的副产物的可能性。避免在其过程中可能造成放射性化学污染的步骤是具有完全或部分密封在一起的组分的试剂盒的明显优势，以使材料在尽可能多的方法步骤过程中保留在试剂盒内。
本发明提供了用于注射的最终配制品的制备程序的用途，例如使用作为试剂盒提供的组分。本发明的任何方法和/或用途的程序可以包括其中例如通过轻轻振摇来混合溶液或药物制剂的培养步骤，以使钍与生物分子-螯合剂缀合物最佳地络合，接着进行过滤以除去不想要的子体核素。
用于形成α-放射性核素的可注射溶液的一个实例程序包括以下步骤：
a) 使包含α-发射放射性核素和至少一种子体核素的溶解盐的第一溶液与包含缀合至至少一种靶向部分的至少一种配体的第二溶液组合；
b) 在合适的温度（例如0℃至50℃，优选20℃至40℃）下，培养组合的溶液一段时间以使所述配体和所述放射性同位素之间形成络合物，由此形成至少一种络合的α-发射放射性同位素的溶液；
c) 使所述至少一种络合的α-发射放射性同位素的溶液与至少一种所述子体核素的至少一种选择性结合剂接触。
d) 将所述至少一种络合的α-发射放射性核素的溶液与所述至少一种选择性结合剂分离。
在形成可注射溶液的方法中，步骤c)和d)构成了可以按照如本文中所述的发明的任何适当的实施方案的纯化方法。在该实施方案中，所述核素、结合剂、配体和所有适当的方面将如本文中所示。
本发明的药物制剂，与通过由本发明的方法生成的纯化溶液和通过本发明的方法形成的可注射溶液一起期望地具有低浓度的未络合子体金属离子。通常例如，子体核素的溶液浓度应该优选贡献不超过每单位时间放射性衰变的总计数的10%（来自溶液），其中残余物通过络合的（例如钍）α-放射性核素的衰变产生。这优选不超过总计数的5%，且更优选不超过3%。
优选地，本发明的α-放射性核素缀合物含有钍-227，其中所述方法在优选除去223Ra方面是最有效的。还可以除去如本文中所示的其它子体同位素。在本发明的药物制剂中和相应地在用于注射的所得溶液中，以及本发明的所有方面中，放射性核素借助于合适的络合/螯合实体（本文中通常指的是配体）来络合或可络合。已知许多合适的配体用于各种合适的α-发射放射性核素，例如基于DOTA（1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸）的那些和其它大环螯合剂，例如含有螯合基团羟基邻苯二甲酸或羟基间苯二甲酸，以及DTPA（二乙烯三胺五乙酸）的不同变体，或含羟基吡啶酮的八齿螯合剂。优选的实例是包含羟基吡啶酮部分（例如1,2-羟基吡啶酮部分和/或3,2-羟基吡啶酮部分）的螯合剂。这些非常适用于与227Th组合。在本发明的一个实施方案中，α-发射放射性核素络合物是227Th离子的八齿3,2-HOPO络合物。
在本发明的药物制剂中和相应地在用于注射的所得溶液以及本发明的所有其它方面中，至少一种络合的α-发射放射性核素优选与至少一种靶向部分（本文中也描述为特异性结合部分）缀合或可缀合。许多此类部分是本领域中公知的，并且可以单独地或以组合形式使用任何合适的靶向部分。合适的靶向部分包括多肽和寡肽、蛋白质、DNA和RNA片段、适体等。优选的部分包括肽和蛋白质结合剂，例如亲和素、链霉亲和素、多克隆或单克隆抗体（包括IgG和IgM类型抗体）、或蛋白质或蛋白质片段或蛋白质构建体的混合物。特别优选抗体、抗体构建体、抗体片段（例如Fab片段、单域抗体、单链可变域片段（scFv）等）、含有抗体片段的构建体或其混合物。
特别优选抗体、抗体构建体、抗体的片段（例如Fab片段或包含至少一种抗原结合区（一种或多种）的任何片段）、片段构建体（例如单链抗体）或其混合物。合适的片段特别地包括Fab、F(ab')2、Fab'和/或scFv。抗体构建体可以具有本文中所示的任何抗体或片段。
除本文中所示的各种组分之外，药物制剂可以含有任何合适的药学上可相容的组分。在放射性药物的情况下，这些通常包括至少一种稳定剂。自由基清除剂如抗坏血酸、p-ABA和/或柠檬酸盐是非常适合的。血清白蛋白（例如BSA）也是合适的添加剂，特别地用于保护蛋白质和/或肽组分如抗体和/或其片段。
在本发明的方法和用途中，药物制剂的溶液部分和选择性结合剂（例如固相树脂过滤器）之间的接触可以发生一段较长的时间（例如至少30分钟、如至少1小时或至少1天）。在该实施方案中，选择性结合剂可以在储存期间与α-发射放射性核素的溶液一起存在。然而，在一个替代的实施方案中，所述接触迅速地发生（例如少于30分钟、少于10分钟、或少于5分钟（如少于1分钟或不超过30秒））。在这样的实施方案中，选择性结合剂通常为固体材料的形式或与固体材料结合（如本文中所述），并且可以形成为溶液可以经由其通过的分离柱、垫或过滤器。这样的通过可以是在重力下或通过离心力，可以通过吸力来驱动或最优选通过正压力来驱动，例如通过施加压力至注射器针筒。在这种情况下，在将溶液推过过滤器/垫/柱时发生接触。尽管迅速的分离是最优选的方法，但可替代地，所述接触和过滤步骤可以在更长时间段（例如3至20分钟）上进行以确保最大的放射化学纯度。
在替代的实施方案中，所述接触/过滤发生不超过30秒，优选不超过1分钟，接着进行无菌过滤，并由此还将生成适用于注射的无菌溶液。相应地，本发明的试剂盒可以任选地和优选地另外包含过滤器（例如孔径0.45 μm或孔径约0.22 μm的过滤器）。在经过孔径不大于0.45 μm的过滤器的所有过滤情况下，优选不大于0.22 μm是优选的。这样的过滤器可以用于保留本发明的各种方面中使用的选择性结合剂。
在本发明的各种方面中，配体部分通常与至少一种特异性结合（靶向）部分缀合或可缀合。这样的缀合可以是通过共价键（例如碳-碳键、酰胺键、酯键、醚键或胺键）的方式或可以是通过强非共价相互作用的方式，例如一对特异性结合部分的结合，如生物素与亲和素/链霉亲和素。配体最优选通过共价键的方式与靶向部分缀合，任选地通过连接基团（例如在每端通过醇、酸、胺、酰胺、酯或醚基团独立地取代的C1至C10烷基）的方式。
在本发明的所有方面中，选择性结合剂通常是固体或凝胶，或者固定在固体或凝胶基质上（例如多孔基质或膜）。这允许容易地处理和分离并还允许容易地使选择性结合剂与α-发射放射性同位素络合物接触并随后分离。可以采用“固体”材料作为在温和的机械压力下将保持其形状的一种材料，所述机械压力包括通过手动使用注射器来提供的或通过自动化装置中提供的压力。典型地，选择性结合剂为多孔材料的形式或固定至多孔材料，以使溶液可以通过材料的孔隙。用于支持选择性结合剂的合适的基质是本文中所讨论的那样，并将是本领域中那些技术人员所公知的。这些包括金属氧化物（例如二氧化硅、氧化铝、二氧化钛）玻璃、金属、塑料等。选择性结合剂可以固定在这样的基质的表面或其本身可以形成多孔基质。任何所示的材料可以形成以适当的膜、树脂珠粒、凝胶珠粒、自组装的脂质结构（例如脂质体）、微粒、纳米粒、粉末、晶体和聚合物结构的形式的载体。显然可以使用多于一种这样的结构。
选择至少一种在溶液中对于子体放射性核素（一种或多种）具有比α-发射放射性核素络合物更大的亲和性的物质作为选择性结合材料。适合于选择性结合剂的此类材料包括阳离子交换树脂、尺寸排阻树脂、沸石、分子筛、海藻酸盐、脂质体、膦酸酯、聚膦酸酯、磷脂、糖脂、脂蛋白、寡糖、铁蛋白、转铁蛋白、植酸和共沉淀剂中的至少一种。高度优选的选择性结合剂包括阳离子交换树脂、羟基磷灰石、和沸石。
在一个实施方案中，本发明的选择性结合剂不包含任何多糖。在一个实施方案中，选择性结合剂不包含任何海藻酸盐。在另一实施方案中，该结合剂包含至少一种无机材料、基本上由或由至少一种无机材料组成，例如至少一种陶瓷材料。无机树脂（例如无机离子交换树脂）、金属氧化物（例如二氧化硅、氧化铝、二氧化钛，特别是具有多孔（如介孔）时）、羟基磷灰石（包括经取代的羟基磷灰石）、分子筛和沸石形成高度优选的无机结合材料。
适合用作选择性结合剂的某些材料的详情示于下表1中。描述栏中给出的实例构成用作本发明中的选择性结合剂的材料的优选选择。
表1：
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Figure 101049DEST_PATH_IMAGE003
在一个方面中，选择性结合剂（一种或多种）为柱或过滤器的形式。在这种和其它适当的实施方案中，接触的方式是使溶液流经过或通过选择性结合剂。替代地，其中将选择性结合剂固定在载体上，然后上述流可以经过或通过这样的载体。随后流过无菌过滤膜（如本文中所述）是优选的。
由本发明的组合物或药物制剂获得的可注射溶液适合于治疗一系列疾病，并且特别适合于治疗与不良细胞增殖有关的疾病，如增生性疾病和肿瘤性疾病。例如，转移性和非转移性癌性疾病，如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、骨癌、结肠（直肠）癌、胰腺癌、膀胱癌、宫颈癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、前列腺肿瘤和肝肿瘤，这些都是合适的靶标。治疗的“主体”可以是人类或动物，特别是哺乳动物，更特别是灵长类动物、犬科动物、猫科动物或啮齿类哺乳动物。
本发明的其它方面提供了根据本发明的组合物，或替代地根据本发明的组合物在用于治疗的药剂的制造方面的用途。这样的治疗特别是用于包括上文中指定的那些疾病的治疗。如本文中所用的“治疗”包括反应性和预防性治疗、对因治疗和对症治疗、以及缓解（palliation）。
将由本发明得到的药剂用于治疗可以作为联合治疗的一部分，其包括将根据本发明的可注射溶液和一种或多种其它的治疗施用至需要此类治疗的主体。合适的其它治疗包括外科手术、化疗和放射治疗（特别是外照射放射治疗）。
本发明的另一方面包括如本文中所述的装置（apparatus）、试剂盒。这样的试剂盒包含α-发射放射性同位素、配体、靶向部分和用于结合子体核素的选择性结合材料。通常在使用中，α-发射放射性核素作为α-发射放射性核素络合物存在，或通过所述试剂盒的第一溶液（包含α-发射放射性核素和任何子体核素）与所述试剂盒的第二溶液（包含与靶向部分缀合的配体）之间的接触来形成这样的络合物。随后使缀合的α-发射放射性核素络合物与选择性结合剂接触。该接触可以以本文中所述的任何方式进行，但是优选通过使α-发射放射性核素络合物经过选择性结合材料的柱、垫、过滤器、膜或塞。
本发明的试剂盒通常包含呈过滤器或柱的形式的选择性结合材料。所述α-发射放射性核素溶液将存在于第一容器中，但是该第一容器和本文中涉及的所有容器可以是管式瓶、注射器、注射器针筒、药液筒、盒、孔（well）、安瓿瓶或任何其它适当的容器以及这样的容器的一部分，例如板中的一个孔或多试剂药液筒或盒内的一个空隙。其中存在的第一和第二容器可以形成相同装置的一部分（例如可以是多组分板或盒中分开的孔或空隙），并且可以以流体彼此连通，任选地通过除去密封、塞或打开分接头或除去限制、夹子等以使得溶液混合。这样的混合可以是人工开启或可以是自动化装置内操作的结果。
本发明的试剂盒的一个实施方案是以自动化装置的药液筒的形式，例如自动化合成器。这样的自动化装置允许实施具有最小人工干预的本发明方法，以确保符合cGMP原则。因此，典型的装置包括自动化合成器，例如含有或装有本发明的试剂盒或装置的GEHCFastLab或TracerLab。包含本发明的试剂盒或装置的自动化装置由此形成了本发明的另一方面。本发明的试剂盒可以是以装置、药液筒、转子、试剂包等任何这些或任何相似装置的形式。自动化装置可以用于包括使放射性核素（例如钍-227）与配体/生物分子缀合物络合、通过在选择性结合剂（例如固相树脂）上过滤来除去子体核素、无菌过滤和分配到药品管式瓶中的完全自动化方法。因此，本发明的各种方法可以借助于自动化装置（例如如本文中所述的含有试剂盒或装置的一种自动化装置）来进行。
在相关的实施方案中，本发明提供了给药装置。这样的装置可以含有α-发射放射性核素络合物和子体核素的溶液，并且将包含所述子体核素（一种或多种）的选择性结合剂。在使用中，这样的给药装置可以通过溶液的通道经过或通过选择性结合剂来除去子体核素，并且同时还将所得的纯化溶液递送至主体。
由本发明的药物组合物形成的或可形成的可注射溶液和通过使用本发明的试剂盒来形成的那些将最终形成本发明的另一方面。这样的溶液可以例如是包含至少一种络合的α-发射放射性核素的溶液和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的可注射溶液，其中由所述至少一种络合的α-发射放射性核素的放射性衰变链所得的任何未络合离子的溶液浓度不大于所述至少一种络合的α-发射放射性核素的溶液浓度的10%。
本发明的一个方面涉及用于减少溶液中至少一种有机组分的辐解的方法。通常这将是关于任何实施方案的如本文中所述的溶液，并且可以包含至少一种α-发射放射性核素络合物、至少一种子体放射性核素和至少一种有机组分。通常在这种和所有实施方案中，所述子体将是通过相应络合物中的至少一种α-发射放射性核素或来自相应络合物的至少一种α-发射放射性核素的放射性衰变来形成的子体同位素。所述有机材料可以是包括任何药学上可接受的载体、稀释剂、缓冲液等（其中任何，有机的或非有机的，可以并入到关于本发明所述的溶液中）的任何有机组分。大部分常用的有机组分将包括络合剂和/或靶向剂，其典型地为如本文中所述的所述络合物的络合剂。所述靶向剂可以是任何合适的靶向部分（例如抗体、抗体片段（Fab, F(ab’)2 scFv等）、抗体或片段缀合物等）。所述靶向剂通常通过共价或非共价缀合与络合物缀合。通过使这样的溶液与至少一种子体核素的至少一种选择性结合剂（特别是如本文中任何实施方案中所述的至少一种选择性结合剂，但是最特别是无机结合剂例如羟基磷灰石）接触，然后可以将子体放射性核素从溶液中分出并且与可以准备离子化或转化成自由基形式的有机材料及其它材料（包括水）分离。除来自减少的直接辐解的直接益处之外，该辐解的减少还将明显具有的间接益处在于较低浓度的自由基和氧化物类将减少与络合物或靶向部分的有机材料的不期望的反应。作为该方法的一个实施方案，本发明还提供了用于减少包含至少一种α-发射放射性核素络合物、至少一种子体放射性核素和任选至少一种有机组分（例如络合剂和/或靶向剂）的溶液中H2O2浓度的方法，所述方法包括使所述溶液与所述至少一种子体核素的至少一种选择性结合剂接触。
在所有方面中，“减少”组分的辐解或浓度涉及相较于含有除特异性结合剂（一种或多种）之外的溶液的全部相应组分的对照溶液的减少。相似地，“除去”涉及从游离的溶液中除去放射性核素，例如通过将该放射性核素截留到可分离的材料内，例如凝胶或固体（如陶瓷、多孔固体等）。
本发明现在将通过参考以下非限制性实施例和下图来说明，其中：
图1显示了在选择性结合剂存在或不存在下，通过水的辐解生成的过氧化氢。
实施例 1
在使用陶瓷羟基磷灰石的重力柱上镭-223的摄取（uptake）
将100 mg陶瓷羟基磷灰石称出并转移至柱中。使用HEPES 缓冲液（5 mM，pH 8）来平衡该柱（3×1 ml）。然后将1 ml HEPES缓冲液添加至静置过夜的柱中，接着装载在1 mL中的140 kBq 镭-223。立即摄取。随后用HEPES缓冲液（3×1 ml）洗涤该柱，再使用高纯锗探测器的仪器（Ortec，Oak Ridge，TN）来测定柱材料上镭-223的摄取。
该材料除去了98.9 %的镭-223和子体核素（表2）。
表2 陶瓷羟基磷灰石的镭-223平均保留百分数（n=3）
样品 镭-223的平均保留率（%）
陶瓷羟基磷灰石 98.9
实施例 2
在具有丙基磺酸硅基阳离子交换树脂的离心柱上在磷酸盐缓冲液中纯化靶向钍缀合物
用钍-227标记如前所述（WO2011/098611A）制备的曲妥珠单抗螯合剂缀合物（形成靶向钍缀合物，TTC），使用在纯化后的HCl中储存5天的钍-227并由此含有内生的镭-223和镭-223衰变的子代。在300 µl pH 7.4的磷酸盐缓冲液（saline phosphate buffer）（Biochrome PBS Dulbecco，Cat no L1825）中，各样品含有0.21 mg TTC、520 kBq钍-227和160 kBq镭-223。将该样品添加至具有15 mg丙基磺酸硅基阳离子交换树脂的柱中。将该柱离心（10 000 rcf，1分钟）并收集洗脱液。使用高纯锗探测器的仪器（Ortec，Oak Ridge，TN）测定柱和洗脱液之间钍-227（TTC）和镭-223的分配。
柱上TTC（由钍-227表示）和镭-223的保留率分别为5.5和99.1%（表3）。
表3 在具有阳离子交换树脂的离心柱上纯化后，靶向钍缀合物（TTC）和镭-223的保留率
阳离子交换树脂的量（mg） 柱上的TTC(%) 柱上的镭-223（%）
15 5.5 99.1
实施例 3
在具有丙基磺酸硅基阳离子交换树脂的离心柱上在柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液中除去镭-223
将300 µl 50 mM pH 5.5的含0.9%氯化钠的柠檬酸盐缓冲液或pH 7.4 的磷酸盐缓冲液（Biochrome PBS Dulbecco，Cat no L1825）中的160 kBq镭-223添加至具有60 mg丙基磺酸硅基阳离子交换树脂的柱中。然后将该柱离心（10 000 rcf，1分钟）并收集洗脱液。使用高纯锗探测器的仪器（Ortec，Oak Ridge，TN）测定柱和洗脱液之间镭-223的分配。
柱上镭-223的保留率分别为96.5%（对于柠檬酸盐缓冲液）和99.6%（对于磷酸盐缓冲液）（表3）。
表3 在具有阳离子交换树脂的离心柱上纯化后，镭-223的保留率
缓冲液类型 柱上的平均镭-223（%）
柠檬酸盐 96.5
磷酸盐 99.6
实施例4-选择性结合剂材料的进一步比较
选择海藻酸锶和海藻酸钙凝胶珠粒、DSPG脂质体、陶瓷羟基磷灰石、沸石UOP类型4A和两种阳离子交换树脂（AG50WX8和SOURCE 30 S）作为研究镭-223摄取的材料。通过具有作为配制品中的悬浮液存在的材料来测试核素的被动扩散摄取。伴随着振摇在25℃下平衡1小时后，借助于锗探测器进行测量。还研究了重力柱上游离核素的除去。
镭-223的摄取
在所选的实验条件下，全部材料通过范围为30.8±5.8至95.4±2.5%摄取的被动扩散摄取在一定程度上除去了镭-223和子体。全部受试材料在设置有几乎完全摄取的重力柱上除去镭-223和子体。对于除海藻酸盐凝胶珠粒之外的全部测试材料，该结果相比于镭-223的被动扩散摄取显著较高（~ 100%）并且有最小的变差（＜1%）（参见表4）。
样品 通过被动扩散的镭-223的平均摄取（%） 通过被动扩散的镭-223的相对标准偏差摄取（%） 重力柱上镭-223的平均摄取（%） 重力柱上镭-223的相对标准偏差摄取（%）
脂质体 95.4 2.5 - -
SOURCE 30S阳离子交换树脂 78.7 15.8 99.5 0.1
陶瓷羟基磷灰石 77.8 20.1 98.9 0.7
海藻酸钙凝胶珠粒 71.9 9.7 8.2 20.7
海藻酸锶凝胶珠粒 68.2 16.7 - -
沸石UOP类型4A 49.7 7.4 - -
海藻酸钙凝胶珠粒 33.1 1.7 - -
AG50WX8阳离子交换树脂 30.8 5.8 99.8 0.2
已经确定了适合于捕获镭-223子体同位素的各种材料。测试了海藻酸锶和海藻酸钙凝胶珠粒、DSPG脂质体、陶瓷羟基磷灰石、沸石UOP类型4A和两种阳离子交换树脂（AG50WX8和SOURCE 30 S）并发现全部材料均除去镭-223和子体。
在测试被动扩散摄取时，DSPG脂质体是更优的，而在用作悬浮液和用于通过被动扩散来摄取时，其它材料是次优的。然而当使用在重力柱上时，阳离子交换树脂和陶瓷羟基磷灰石是优异的。
实施例5-辐解的减少
摘要
将配制品的水相中过氧化氢（H2O2）的形成作为在陶瓷羟基磷灰石存在和不存在下辐解的量度来研究，所述陶瓷羟基磷灰石是显示出与溶液中放射性核素有效结合的材料中的一种。水相中的辐解和自由基的形成可以降解放射性核素络合物，由此使所存在的H2O2的生成和量最小化是期望的。在3天后，具有陶瓷羟基磷灰石的样品中的H2O2浓度与对照品相比显著较低，并且溶液中223Ra和227Th的摄取几近完全。
方法
使用来自Shimadzo（Kyoto，Japan）的UVmini-1240单光束分光光度计（190-1100nm），并且记录730 nm下的透光率用于分析H2O2浓度。使用测光模式，其中在固定波长下测量样品的吸光度（n=3）。所用的比色皿是由聚苯乙烯制成的Plastibrand一次性1.5 ml半微量（12.5×12.5×45 mm）比色皿。
通过溶解在不含金属的水中来制成0.5 mg/ml辣根过氧化物酶溶液和2 mg/ml过氧化物酶底物（2.2’-联氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐）溶液。过氧化物酶将过氧化物酶底物从无色转化成绿色，H2O2作为底物。通过在不含金属的水中稀释30% (w/w)H2O2来制成H2O2标准为1.765、0.882、0.441、0.221和0.110 mmol/L的H2O2（n=3）。标准曲线的线性度是R2=0.9995。
样品包含250 µl 9 mg/ml氯化钠中的100 mg/ml陶瓷羟基磷灰石，其装有浓度为0.5 kBq/µl的新制备的227Th溶液（n=3）。
分析两种类型的对照样品；一种仅具有227Th而无结合材料的阴性对照品，和一种具有结合材料而无放射源的阳性对照品（n=3）。分析阴性对照品以检测氯化钠溶液中放射性核素的均匀度和在不存在结合材料的条件下产生的H2O2的量，同时分析阳性对照品以观察是否在不存在放射性的条件下发展出显著水平的H2O2 。
对于陶瓷羟基磷灰石样品中放射性核素的摄取百分数和阴性对照品中放射性核素的均匀度的计算，在除去60 µl上清液之前，在高纯锗探测器上测量每个样品或对照品。通过将900 µl 9 mg/ml氯化钠与50 µl过氧化物酶底物溶液、25 µl辣根过氧化物酶溶液和25 µl分别来自样品、对照品或标准品的上清液混合来进一步制备用于H2O2分析的样品、对照品和标准品。仔细混合该样品、对照品或标准品，并且即刻通过紫外-可见分光光度计来测量。对于放射性样品和对照品，最终在高纯锗探测器上测量剩余的样品体积。借助于高纯锗-谱来计算陶瓷羟基磷灰石中放射性核素的摄取或氯化钠溶液中放射性的均匀度。
通过紫外-可见分光光度计在730 nm下，在0、3、7、10和14天的时间点分析样品、标准品和对照品中的H2O2浓度。
结果
与不含陶瓷羟基磷灰石的阴性对照品相比，在悬浮的陶瓷羟基磷灰石和新制备的227Th的样品中在14天的储存期间形成的H2O2的测量水平显著较低（图1）。含有陶瓷羟基磷灰石而无放射性的阳性对照品未显示出本方法的统计误差之外的任何H2O2形成（图1）。在90分钟的反应时间下，陶瓷羟基磷灰石的悬浮液中新制备的227Th的被动扩散摄取为81±3%。在培养14天后测量时，通过陶瓷羟基磷灰石的227Th和所生成的223Ra的连续摄取分别为99±5%和102±12%。
测量到的H2O2的减少证明了由于所含溶液的辐解产生的自由基和氧化剂的产量减少。

Claims (39)

1.用于生成至少一种α-发射钍同位素的纯化溶液的方法，所述方法包括使包含所述至少一种α-发射钍同位素络合物和至少一种镭同位素的溶液与所述至少一种镭同位素的至少一种选择性结合剂接触，并且随后将至少一种α-发射钍同位素络合物的所述溶液与所述至少一种选择性结合剂分离，其中所述选择性结合剂选自阳离子交换树脂和陶瓷羟基磷灰石，其中上述接触和分离的步骤是以重力柱的方式进行，且其中所述阳离子交换树脂选自SOURCE30S阳离子交换树脂和AG50WX8阳离子交换树脂。
2.如权利要求中1所述的方法，其中所述α-发射钍同位素为具有配体的络合物的形式，其中所述配体与特异性结合部分缀合。
3.如权利要求中2所述的方法，其中所述特异性结合部分为抗体。
4.如权利要求中1所述的方法，其中所述选择性结合剂为固体载体或凝胶载体的形式，或连接至固体载体或凝胶载体。
5.如权利要求4中所述的方法，其中所述固体或凝胶载体为选自膜、树脂珠粒、凝胶珠粒、自组装的脂质结构、微粒、纳米粒、粉末、晶体、陶瓷和聚合物结构中的至少一种的形式，或连接至选自膜、树脂珠粒、凝胶珠粒、自组装的脂质结构、微粒、纳米粒、粉末、晶体、陶瓷和聚合物结构中的至少一种。
6.如权利要求5中所述的方法，其中所述自组装的脂质结构为脂质体。
7.如权利要求中1所述的方法，其中通过所述溶液流经过或穿过所述选择性结合剂，或经过或穿过其上固定有所述选择性结合剂的载体的方式来使所述溶液与所述选择性结合剂接触。
8.如权利要求7中所述的方法，其中所述接触通过其中所述溶液流经或流过所述选择性结合剂，或着流经或流过其上固定有所述选择性结合剂的载体的过滤的方式来进行。
9.如权利要求8中所述的方法，其中所述过滤还包括使所述溶液流经无菌过滤膜。
10.如前述权利要求1-9任一项中所述的方法，其中所述接触进行少于30分钟的时间。
11.如权利要求10中所述的方法，其中所述接触进行少于10分钟的时间。
12.如权利要求10中所述的方法，其中所述接触进行少于5分钟的时间。
13.如权利要求10中所述的方法，其中所述接触进行少于1分钟的时间。
14.如权利要求10中所述的方法，其中所述接触进行不多于30秒的时间。
15.如权利要求1-9任一项中所述的方法，其中所述α-发射钍同位素是227Th。
16.如权利要求1-9任一项中所述的方法，其中所述镭同位素是223Ra。
17.用于形成至少一种α-发射钍同位素络合物的药物制剂的试剂盒，所述试剂盒包含：
i)所述至少一种α-发射钍同位素和至少一种镭同位素的溶液；
ii)至少一种配体；
iii)特异性结合部分；
iv)所述至少一种镭同位素的至少一种选择性结合剂；
其中所述α-发射钍同位素通过与所述特异性结合部分缀合或可缀合的所述配体来络合或可络合，且所述选择性结合剂选自阳离子交换树脂和陶瓷羟基磷灰石，其中所述至少一种α-发射钍同位素络合物和至少一种镭同位素的溶液将与所述至少一种镭同位素的至少一种选择性结合剂接触，并且随后将至少一种α-发射钍同位素络合物的所述溶液与所述至少一种选择性结合剂分离，其中上述接触和分离的步骤是以重力柱的方式进行，且其中所述阳离子交换树脂选自SOURCE 30S阳离子交换树脂和AG50WX8阳离子交换树脂。
18.如权利要求17中所述的试剂盒，其中所述至少一种α-发射钍同位素和至少一种镭同位素的所述溶液存在于第一容器中，并且与所述特异性结合部分缀合的所述配体存在于第二容器中。
19.如权利要求18中所述的试剂盒，其中所述第一容器为管式瓶或注射器。
20.如权利要求18中所述的试剂盒，其中所述选择性结合剂以至少一种过滤器的形式存在，在通过所述配体络合之后和任选在与所述特异性结合部分缀合之后，可以使所述α-发射钍同位素的溶液穿过所述选择性结合剂。
21.如权利要求20中所述的试剂盒，其中所述过滤器为针头式过滤器。
22.如权利要求18中所述的试剂盒，其中所述选择性结合剂以至少一种固体或凝胶载体的形式存在，或连接至至少一种固体或凝胶载体。
23.如权利要求22中所述的试剂盒，其中所述选择性结合剂存在于所述第一容器中。
24.如权利要求17至23任一项中所述的试剂盒，其中通过所述溶液的给药过程将所述选择性结合剂与所述溶液分开布置。
25.如权利要求24中所述的试剂盒，其中所述固体或凝胶载体是选自膜、树脂珠粒、凝胶珠粒、自组装的脂质结构、微粒、纳米粒、粉末、晶体和聚合物结构中的至少一种。
26.如权利要求25中所述的试剂盒，其中所述自组装的脂质结构为脂质体。
27.如权利要求17至23任一项中所述的试剂盒，其另外包含过滤器和/或给药装置。
28.如权利要求17至23任一项中所述的试剂盒，其包含孔径不大于0.22μm的过滤器。
29.如权利要求17至23任一项中所述的试剂盒，其中所述α-发射钍同位素是227Th。
30.如权利要求17至23任一项中所述的试剂盒，其中所述镭同位素是223Ra。
31.如权利要求17至23任一项中所述的试剂盒，其包含含有至少一种络合的α-发射钍同位素和至少一种镭同位素的溶液的给药装置，所述试剂盒进一步包含呈过滤器形式的所述镭同位素的选择性结合剂。
32.给药装置，其包含至少一种α-发射钍同位素络合物和至少一种镭同位素的溶液，所述装置进一步包含含有所述镭同位素的至少一种选择性结合剂的过滤器，其中所述选择性结合剂选自阳离子交换树脂和陶瓷羟基磷灰石，其中所述至少一种α-发射钍同位素络合物和至少一种镭同位素的溶液将与所述至少一种镭同位素的至少一种选择性结合剂接触，并且随后将至少一种α-发射钍同位素络合物的所述溶液与所述至少一种选择性结合剂分离，其中上述接触和分离的步骤是以重力柱的方式进行，且所述阳离子交换树脂选自SOURCE30S阳离子交换树脂和AG50WX8阳离子交换树脂。
33.如权利要求32中所述的装置，其为一次性注射器和针头式过滤器的形式。
34.如权利要求32-33任一项中所述的装置，其中所述α-发射钍同位素是227Th。
35.如权利要求32-33任一项中所述的装置，其中所述镭同位素是223Ra。
36.用于形成α-发射钍同位素络合物的可注射溶液的方法，其包括以下步骤：
a)使包含α-发射钍同位素和至少一种镭同位素的溶解盐的第一溶液与包含缀合至至少一种靶向部分的至少一种配体的第二溶液组合；
b)在合适的温度下，将组合的溶液培养一段时间以使所述配体和所述α-发射钍同位素之间形成络合物，由此形成至少一种α-发射钍同位素络合物的溶液；
c)使所述至少一种α-发射钍同位素络合物的溶液与至少一种所述镭同位素的至少一种选择性结合剂接触，其中所述选择性结合剂选自阳离子交换树脂和陶瓷羟基磷灰石，；
d)将所述至少一种α-发射钍同位素络合物的溶液与所述至少一种选择性结合剂分离，其中上述接触和分离的步骤是以重力柱的方式进行，且其中所述阳离子交换树脂选自SOURCE 30S阳离子交换树脂和AG50WX8阳离子交换树脂。
37.如权利要求36中所述的方法，其中步骤b)中所述合适的温度为0℃至50℃。
38.如权利要求36中所述的方法，其中步骤b)中所述合适的温度为20℃至40℃。
39.如权利要求36-38任一项中所述的用于形成可注射溶液的方法，其中步骤c)和d)包括用于生成如权利要求1至16任一项中所述的纯化溶液的方法。
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