KR102321763B1 - 제약 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 알파-방출 방사성핵종 착물의 정제된 용액을 생성하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 알파-방출 방사성핵종 착물 및 적어도 하나의 딸 핵종의 용액을 딸 핵종에 대한 적어도 하나의 선택적 결합제와 접촉시키고, 이어서 선택적 결합제로부터 용액을 분리하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 알파-방출 방사성핵종 착물을 포함하는 용액으로부터 적어도 하나의 딸 방사성핵종을 제거하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 용액을 딸 핵종에 대한 적어도 하나의 선택적 결합제와 접촉시키는 것을 포함한다.

Description

제약 제제 {PHARMACEUTICAL PREPARATION}
본 발명은 엔도방사성핵종 요법의 분야, 특히 알파-엔도방사성핵종 요법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 엔도방사성핵종 요법에 사용하기 위한 제제의 안전성 및 효능, 이러한 제제, 및 그의 제조, 치료 및 안전한 저장 방법에 관한 것이다.
엔도-방사성핵종 요법의 기본 원리는, 예를 들어 암 요법을 위한, 바람직하지 않은 세포 유형의 선택적 파괴이다. 방사성 붕괴는 고에너지 입자 및/또는 전자기 방사선에 의해 운반되는 상당한 양의 에너지를 방출한다. 방출된 에너지는 세포에 세포독성 손상을 초래하여 직접 또는 간접 세포 사멸을 일으킨다. 당연히, 질환의 치료에 효과적이기 위해서 방사선은, 이러한 에너지 및 세포 손상이 주로 바람직하지 않은 종양 세포 또는 종양 성장을 지지하는 세포를 제거하도록 이환 조직을 우선적으로 표적화해야 한다.
특정 베타-입자 방출체는 오랫동안 암의 치료에서 효과적인 것으로 간주되어 왔다. 보다 최근에는, 알파-방출체가 항종양제로 사용하기 위한 표적이 되어 왔다. 알파-방출체는 베타-방출체와 여러 방식에서 상이하며, 예를 들어 이는 조직에서 더 높은 에너지 및 더 짧은 범위를 갖는다. 생리학적 환경에서 전형적인 알파-방출체의 방사선 범위는 일반적으로 100 μm 미만이며, 이는 단지 수 개의 세포 직경에 상당한다. 이러한 상대적으로 짧은 범위는, 종양을 표적화하고 효과적으로 제어하는 경우에 상대적으로 적게 방사 에너지가 표적 세포를 넘어서 통과하게 되며 따라서 주위의 건강한 조직에 대한 손상을 최소화하기 때문에, 알파-방출체는 종양 (미세전이 포함)의 치료에 특히 매우 적합하게 된다. 대조적으로, 베타-입자는 물에서 1 mm 이상의 범위를 갖는다.
베타 입자, 감마선 및 X선과 비교하여 알파-입자 방사선의 에너지는 높으며, 전형적으로 5-8 MeV이거나, 또는 베타-입자 방사선보다 5 내지 10배 또는 감마 방사선보다 적어도 20배 더 높다. 매우 짧은 거리에 걸친 매우 많은 양의 에너지의 제공은 베타- 또는 감마-방사선과 비교시 알파-방사선에 특별히 높은 선형 에너지 전달 (LET)을 제공한다. 이는 알파-방출 방사성핵종의 특별한 세포독성을 설명하고, 또한 건강한 조직의 조사로 인한 허용되지 않는 부작용을 회피하는데 필요한 방사성핵종 분포의 연구 및 제어 수준에 엄격한 요건을 부과한다.
따라서, 매우 강력하면서도, 비-질환 조직에서의 흡수가 거의 또는 전혀 없으면서 종양에 알파-방출 방사성핵종을 전달하는 것이 중요하다. 이것은 담체로서의 킬레이팅 분자 DTPA와 접합된 모노클로날 항체, 즉 임상적으로 사용되는 방사성제약 제발린(Zevalin)®을 사용하여 베타-방출 방사성핵종 이트륨-90 (Y-90)을 전달할 경우에 나타나는 것과 유사하게 달성될 수 있다 (Goldsmith, S.J, Semin. Nucl. Med. 40: 122-35. Radioimmunotherapy of lymphoma: Bexxar and Zevalin.). 따라서, 방사성핵종 및 담체-킬레이트화제 접합체의 착물이 투여된다. 다양한 기원의 전장 항체 이외에, 다른 유형의 단백질성 담체, 예를 들어 항체 단편 (Adams et al., A single treatment of yttrium-90-labeled CHX-A"-C6.5 diabody inhibits the growth of established human tumor xenografts in immunodeficient mice. Cancer Res. 64: 6200-8, 2004), 도메인 항체 (Tijink et al., Improved tumor targeting of anti-epidermal growth factor receptor Nanobodies through albumin binding: taking advantage of modular Nanobody technology. Mol. Cancer Ther. 7: 2288-97, 2008), 리포칼린 (Kim et al., High-affinity recognition of lanthanide(III) chelate complexes by a reprogrammed human lipocalin 2. J. Am. Chem. Soc. 131: 3565-76, 2009), 아피바디 분자 (Tolmachev et al., Radionuclide therapy of HER2-positive microxenografts using a 177Lu-labeled HER2-specific Affibody molecule. Cancer Res. 15:2772-83, 2007) 및 펩티드 (Miederer et al., Preclinical evaluation of the alpha-particle generator nuclide 225Ac for somatostatin receptor radiotherapy of neuroendocrine tumors. Clin. Cancer Res. 14:3555-61, 2008)가 기재된 바 있다.
다수의 제약상 관련된 알파 방출체의 분해 또는 "붕괴"는 "딸" 핵종의 형성을 유도하며, 이는 또한 알파 방출의 방출에 의해 붕괴될 수 있다. 딸 핵종의 붕괴는 제3 종의 핵종의 형성을 유도할 수 있고, 이는 또한 알파 방출체일 수 있으며, 이는 방사성 붕괴의 계속적 사슬인 "붕괴 사슬"로 이어질 수 있다. 따라서, 제약상 관련된 알파 방출체의 제약 제제는 또한 종종 자체가 알파 방출체인 붕괴 생성물을 함유할 것이다. 이러한 상황에서, 제제는 방사성핵종의 믹스를 함유할 것이며, 그의 조성은 제조 후의 시간 및 붕괴 사슬에서의 다양한 방사성핵종의 반감기 둘 다에 따라 달라진다.
알파-입자의 매우 높은 에너지는 그의 유의한 질량과 조합되어 핵 붕괴시 방출된 입자에 부여되는 유의한 운동량을 일으킨다. 그 결과, 알파 입자가 방출되면, 동일하지만 반대의 운동량이 남아있는 딸핵에 부과되어 "핵 반도"를 일으킨다. 이러한 반도는, 대부분의 화학 결합을 파괴하고 모 핵종이 분해되고 있는 상황에 있을 때 새롭게 형성된 딸 핵종이 킬레이트 착물에서 분리되도록 하기에 충분히 강력하다. 이것은 딸핵이 자체로 알파-방사선 방출체이거나 또는 방사성 붕괴의 계속적 사슬의 일부인 경우에 고도로 유의하다.
상기 논의된 반도 효과로 인해, 그리고 방사성 붕괴시 화학적 특성에서의 변화로 인해, 처음에 혼입된 방사성핵종의 방사성 붕괴로부터 형성된 딸 핵종은 킬레이트화제와의 착물이 아닐 수 있다. 따라서, 모 핵종과 달리, 딸 핵종 및 붕괴 사슬의 후속 생성물은 담체에 부착되어 있지 않을 수 있다. 따라서, 알파-방출 방사성 제약 제제의 저장은 전형적으로, 더이상 효과적으로 결합 또는 킬레이팅되어 있지 않은 유리 딸 핵종 및 붕괴 사슬에서의 후속적 방사성핵종의 축적 "내성장"으로 이어질 것이다. 비결합 방사성동위원소는 목적 제제에 통합된 표적화 메카니즘에 의해 제어되지 않고, 따라서 환자에 대한 용량 투여 전에 유리 딸 핵종을 제거하는 것이 바람직하다.
방사성동위원소 토륨-227이 전용 생산 시설에서 생성 및 정제될 것이기 때문에, 형성, 수송, 착물화 및 용량 투여 사이에 특정 저장 기간이 불가피하며, 실행가능하다면 가능한 한 제약 제제가 딸 핵종을 함유하지 않는 것이 바람직하다. 과거의 방법이 갖는 유의한 문제는, 표적화된 양과 관련하여 가변량의 비-표적화된 알파-방사성핵종 (예를 들어 유리 딸 핵종)을 함유하지 않은 재현가능한 조성의 표적화된 알파-방사성핵종을 투여하는 것이었다. 이온화 알파-방사선에 대한 결합/표적화 모이어티 및/또는 리간드와 같은 유기 성분의 노출을 감소시키는 것이 또한 바람직하다. 용액으로부터의 유리 방사성동위원소의 제거는 이러한 성분의 방사선분해를 감소시키는데 기여하고, 따라서 제약 제제 또는 전구체 용액의 품질이 보존되도록 돕는다.
저장 및 수송 기간 동안의 바람직한 핵종의 붕괴를 계산하고 보정할 수는 있지만, 바람직하지 않은 방식으로 조성물이 더 독성이 되게 하고/거나 안전 저장 기간을 감소시키고/거나 치료 범위를 변경시킬 수 있는 비-표적화된 딸 생성물의 형성을 회피하지는 못한다. 또한, 따라서, 조성물이 가능한 한 딸 핵종을 함유하지 않으며 또한 주사된 용량이 허용가능하게 안전한 것으로 보장될 수 있는 조성을 갖는다는 것을 보증하는 약물 제품 용량 제조를 위한 공정이 확립되는 것이 유익할 것이다.
토륨-227의 분해 후 이벤트는 상기 과제의 예시로서 고려될 수 있다.
Figure 112015128019135-pct00001
약 18.7일의 반감기를 갖는 토륨-227은 알파-입자의 방출시에 라듐-223으로 분해된다. 이어서, 라듐-223은 약 11.4일의 반감기로 라돈-219로 분해되어 폴로늄-215를 생성하고, 이는 납-211을 생성한다. 각각의 이들 단계는 알파-방출을 일으키며, 라돈-219 및 폴로늄-215의 반감기는 각각 4초 미만 및 2밀리초 미만이다. 최종 결과는, 예를 들어 킬레이트화된 토륨-227의 새롭게 제조된 용액에서의 방사능이 처음 19일에 걸쳐서는 증가되고, 이어서 감소하기 시작할 것이라는 것이다. 명백하게, 종양을 표적화하는데 이용가능한 토륨-227의 양은 지속적으로 감소하며, 따라서 평형 상황에 도달한 경우에 토륨-227로부터 유래하는 총 방사능의 분율은 이들 19일 동안 저하된다. 딸 핵종이 간단한 절차로 특이적으로 제거될 수 있다면, 단지 토륨-227 (예를 들어 생체분자 담체에 착물화됨)의 양만이 고려되어야 할 것이고, 치료 범위 - 치료 효과와 부작용 사이에 관계는 딸 동위원소의 제거 전의 저장 시간과 무관해질 것이다. 이는 제품의 저장 동안 계속될 수 있거나, 또는 투여 직전, 예컨대 약물 제품을 유도하는 제제화 및 착물화의 시점에 이루어질 수 있다.
따라서, 개선된 방사선치료 조성물 (특히 알파-방출 방사성핵종), 및 방사성 붕괴 사슬에서 형성된 내성장 방사성핵종을 고려하지 않으면서 생물학적 효과를 재현가능하게 평가할 수 있는 즉시 주사가능한 용액의 제조 절차에 대한 상당한 요구가 계속되고 있다. 또한, 환자에게 투여하기 직전에 멸균 조건 하에 최종 방사성 제제를 용이하게 제조할 수 있는 방사선치료 방법 및 키트에 대한 요구가 존재한다. 또한, 제조 공정이 용량 제조 동안의 수동 개입이 최소화되도록 자동화될 수 있는, cGMP 원칙의 엄격한 표준을 충족하는 고품질 상업적 제품을 생산하기 위한 목적을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명은, 용액 중에 존재할 수 있거나 또는 리간드 및 표적화 모이어티를 포함하는 물질에 안정하게 킬레이트화되어 있는 (즉, 표적화 모이어티 (예컨대 항체)에 자체 접합되어 있는 리간드에 모 방사성핵종이 착물화되어 있거나 착물화될 수 있는) 모 방사성핵종을 함유하는 방사성제약 제제로부터 양이온성 딸 핵종을 제거하기 위한 조성물, 방법 및 절차에 관한 것이다. 특히, 놀랍게도 본 발명자들은, 방사성동위원소의 저장 동안 계속적으로 및/또는 방사성제약 형태로 방사성동위원소를 투여하기 직전에 딸 방사성핵종을 다양한 선택적 결합제 상에 안전하고 확실하게 포획시킬 수 있음을 확립하였다. 선택적 결합제에 의해 포획되는 방사성핵종은 특히 알파-방출 방사성핵종, 또는 전형적으로 모 알파-방출 방사성핵종의 붕괴 동안 및/또는 생성된 딸 핵종의 추가적 붕괴에 의해 형성되는 알파-방출 방사성핵종에 대한 발생체이다. 227Th에 대한 전형적 붕괴 사슬이 본원에 기재되며, 상기 사슬에 나타낸 동위원소는 본 발명의 다양한 측면에서 제거 및/또는 포획될 수 있는 바람직한 딸 동위원소를 형성한다. 본 발명을 적용하여 얻어지는 최종 치료 제제는 암 및 비-암성 질환 둘 다의 치료에 사용하기에 적합하다.
대안적으로 진술하자면; 본 발명은 저장 동안 및/또는 투여 (예를 들어 주사) 직전에 방사성 딸 핵종의 제거가 가능하며, 여기서 내성장 방사성 붕괴 생성물이 제거되는 것인, 조성물을 제공한다. 이는 딸 핵종의 최소한의 공-투여를 유도하고, 따라서 정상 및 비-표적 조직에 대한 방사선량 및 방사선 손상을 최소화한다.
이로써, 환자가 받게되는 방사선량을 계산할 때에 단지 모 방사성핵종 및 생체내 형성된 딸 핵종의 농도 및 반감기만이 고려되어야 한다. 가장 중요하게는, 이는 효능과 부작용 사이의 관계에 관하여 재현가능한 상황을 유도한다. 따라서, 이용가능한 치료 범위가 제약 제제의 저장 시간에 따라 변하지 않을 것이다.
달리 진술하자면; 본 발명을 적용함으로써, 바람직한 항종양 효과와 부작용 사이의 관계는 초기 핵종의 측정 농도와 직접적으로 관련될 수 있고, 제약 제제의 저장 시간과는 무관해진다. 초기 알파-방출 방사성핵종의 농도가, 딸 방출과는 충분히 별개인 감마 방사선의 하나 이상의 병행 방출 및 딸 방출로부터의 감마 방출을 측정함으로써 결정될 수 있는 상황에서, 이는 방사성약학에서의 표준 장비를 이용하여 수행될 수 있다. 실제로, 약물 제품이 모 핵종을 기준으로 순수한 경우, 제약 제제의 관련된 용량은 단지 제조 후의 시간에 의존할 것이고, 표로 만들어질 수 있다. 원칙적으로, 클리닉에서의 추가적 측정에 대한 필요성은 없으며, 상응하는 방사성제약은 임의의 다른 독성 제약과 유사하게 다루어질 수 있다 (이러한 절차가 방사능을 용이하게 측정할 수 있다는 사실에 기반하는 현행의 실무와 상반되더라도). 표적화된 알파-방출 방사선치료제의 임상적 취급을 위한 이러한 신규하고 단순화된 절차의 가능성은 본 발명의 중요한 측면이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 제약 제제를 위한 키트의 제공에 관한 것이다. 키트는 전형적으로 병원 약국 또는 집중 방사선과에 제공되고, 투여 조금 전 (예를 들어 6시간 미만) 또는 직전 (예를 들어 1시간 미만)의 투여를 위해 제조될 수 있다. 투여를 위해 제약 제제를 준비하는 시점에 목적하는 알파-방출 방사성핵종의 정제가 이루어질 수 있는 경우가 상당히 유리할 것이다. 상기 정제가 과도한 부담 및 복잡한 취급 없이 수행될 수 있는 경우가 방사성 물질의 모든 취급이 바람직하게 최소화되기 때문에, 추가로 유리할 것이다.
본 발명에 따른 키트는 다양한 시약을 함유하는 튜브 또는 바이알이 부착되어 있는 장치, 예를 들어 카세트 실험실의 형태, 뿐만 아니라 주사가능한 제약 제제의 최종 투여 형태를 함유하는 시린지의 형태일 수 있다. 장치는, 그가 아니면 수동으로 수행될 작업을 수행한다.
특히 고체 또는 겔의 형태이거나 또는 고체 또는 겔 상에 고정화된, 특정의 선택적 결합 물질이 모 핵종의 붕괴 후에 양이온성 딸 핵종을 높은 정도로 보유할 것이라는 것이 본 발명자들에 의해 확립되었다. 이들 물질의 선택성은 딸의 보유는 허용하지만, 딸이 보유되는 동안에 착물화된 모 방사성동위원소 (예를 들어 생체분자에 임의로 부착된 리간드에 의해 착물화된 토륨 동위원소, 예컨대 227Th)는 필터를 통해 제약없이 통과하거나 용액 중에 남아있도록 한다. 이는, 투여 직전에 또는 조금 전에 제조되지만 비착물화된 딸 방사성핵종으로부터의 오염이 비교적 낮은 수준으로 전달될 수 있는 고품질 방사성제약의 제조 및 전달에 있어서 상당한 이점을 제공한다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 착물화된 알파-방출 방사성핵종-(임의로 생체분자 접합체 형태임)을 생산할 수 있는 제약 공정을 제공한다. 바람직하게는 상기 공정은 토륨-227의 붕괴 동안 형성된 비착물화된 딸 핵종을 용액으로부터 선택적으로 흡수, 결합, 착물화 또는 다른 방법으로 제거할 수 있는 선택적 결합제 (예컨대 고체-상 수지 필터)를 주요 성분으로서 포함한다. 이들은 직접적 딸 핵종 또는 방사성 붕괴 사슬의 더 하위의 것들일 수 있다. 특히, 223Ra 및 그의 널리 공지된 붕괴 생성물 (219Rn, 215At, 215Po, 211Po, 211Bi, 211Pb, 207Pb 및 207Tl 포함)은, 본원에 나타낸 토륨 붕괴 사슬에 일부 제시된 바와 같이, 바람직하게는 제거될 전형적인 딸 동위원소이다.
따라서, 본 발명의 주요 측면은 적어도 하나의 알파-방출 방사성핵종 착물 및 적어도 하나의 딸 핵종을 포함하는 용액을 상기 적어도 하나의 딸 핵종에 대한 적어도 하나의 선택적 결합제와 접촉시키고, 이어서 적어도 하나의 알파-방출 방사성핵종 착물의 상기 용액을 상기 적어도 하나의 선택적 결합제로부터 분리하는 것을 포함하는, 적어도 하나의 착물화된 알파-방출 방사성핵종의 정제된 용액을 생성하는 방법이다.
본 발명의 모든 측면에서, 딸 핵종은 일반적으로 비착물화된다. 이는 알파-붕괴에 의해 발생된 동역학적 반도의 결과일 수 있고/거나 모 핵종과 딸 사이의 상이한 착물화 특성의 결과일 수 있다. 본 발명에 사용된 모든 방사성핵종은 전형적으로, 예를 들어 150 amu 초과 (예를 들어 210 내지 230)의 원자 질량을 갖는 "중금속" 방사성핵종이다. 전형적 알파-방출 중금속 방사성핵종은 211At, 212Bi, 223Ra, 224Ra, 225Ac 및 227Th를 포함한다. 바람직한 알파-방출 (모) 방사성핵종은 알파-방출 토륨 방사성핵종, 예컨대 227Th (가장 바람직함)를 포함한다.
본 발명자들은 놀랍게도 적절한 선택적 결합 물질 (본원에 기재된 바와 같음, 예를 들어 고체-상 수지 물질)이, 표적화 모이어티 (예컨대 생체분자)에 임의로 접합된 착물화된 토륨보다 원치않는 비착물화된 딸 이온을 우선적으로 흡수시키는데 고도로 효과적이라는 것을 확립하였다. 따라서, 제2 측면에서 본 발명은 샘플을 적합한 선택적 결합제와 접촉시키는 것을 포함하는, 딸 핵종을 실질적으로 함유하지 않는 적어도 하나의 착물화된 알파-방출 방사성핵종을 포함하는 주사액을 생성하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 이러한 접촉은 높은 수준의 (표적화 모이어티에 임의로 접합된) 목적 알파-방출 (예를 들어 토륨) 착물을 포함하는, 방사화학적으로 고도로 순수한 제약 제제를 제공하는 간단한 정제/여과 단계에 의해 이루어질 것이다. 전형적으로, 표지된 토륨-착물 (및 임의로 접합체)의 분리 직후에 멸균 여과가 이어질 것이다. 이는 투여 전의 최종 단계로서 특히 적절하다.
따라서, 본 발명은 적어도 하나의 알파-방출 방사성핵종 착물을 포함하는 용액을 상기 적어도 하나의 딸 핵종에 대한 적어도 하나의 선택적 결합제와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 용액으로부터 적어도 하나의 딸 방사성핵종을 제거하는 방법을 제공한다.
본 발명에서, 투여에 요구되는 알파-방출 방사성핵종 ("모" 방사성핵종)은 본원에 기재된 바와 같을 것이며, "착물화"되거나 또는 "착물의 형태"일 것이다. 이들 용어는 알파-방출 방사성핵종이 중금속 방사성핵종의 양이온 및 그에 결합된 적어도 하나의 리간드를 포함하는 배위 착물 형태일 것이라는 점에서 공통 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들을 비롯한 적합한 리간드는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
제약 제제가 본 발명의 용액으로부터 생성될 수 있기 때문에, 본 발명은 이러한 제약 제제를 제공한다. 이들은 알파-방출 방사성핵종의 용액을 포함할 것이며, 본원에 나타낸 바와 같이 딸 핵종을 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 본 발명의 제약 제제에서, 알파-방출 방사성핵종은 적어도 하나의 리간드에 의해 착물화될 것이고, 리간드는 본원에 기재된 바와 같은 표적화 (특이적 결합) 모이어티에 접합될 것이다. 본 발명의 용액은 즉시 투여가능한 투여 장치 (예컨대 시린지, 카트리지 또는 시린지 배럴)에 직접적으로 제공될 수 있으며, 본 발명은 투여 시점에, 및 또한 투여 작업을 통해 (예를 들어 시린지 필터 형태의 적합한 특이적 결합제를 통한 투여에 의해) 용액을 정제하여 제약 제제가 되도록 할 수 있다. 따라서 본 발명의 장치는 투여 장치, 예컨대 시린지일 수 있다. 따라서 본 발명은 또 다른 측면에서 본원에 기재된 바와 같은 용액을 포함하는 투여 장치를 제공한다. 이러한 장치는 예를 들어 필터, 예컨대 멸균 필터를 추가로 포함할 수 있다. 시린지-필터는 시린지 및 유사 장치에 적절하다.
따라서, 본 발명은, 적어도 하나의 착물화된 알파-방출 방사성핵종 및 적어도 하나의 딸 핵종의 용액을 포함하며 상기 딸 핵종에 대한 적어도 하나의 선택적 결합제를 함유하는 필터를 추가로 포함하는 투여 장치를 제공한다. 알파-방출 방사성핵종의 용액, 리간드, 표적화 모이어티 및 선택적 결합제를 또한 포함하는 본 발명의 다른 장치는, 수동 단계에 의해 및/또는 자동화 장치에서의 자동화 절차에 의해 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 (바람직하게는 일회용) 카트리지, 카세트, 로터, 바이알, 앰플 등의 형태일 것이다.
본 발명의 추가의 주요 측면은 제약 제제를 생성할 수 있는 키트이다. 따라서, 추가 측면에서, 본 발명은
i) 적어도 하나의 알파-방출 방사성동위원소 및 적어도 하나의 딸 동위원소의 용액;
ii) 적어도 하나의 리간드;
ii) 특이적 결합 모이어티;
iii) 상기 적어도 하나의 딸 동위원소에 대한 적어도 하나의 선택적 결합제
를 포함하는, 적어도 하나의 알파-방출 방사성동위원소의 제약 제제의 형성을 위한 키트를 제공한다.
여기서, 상기 알파-방출 방사성동위원소는, 상기 특이적 결합 모이어티에 접합되어 있거나 접합가능한 상기 리간드에 의해 착물화되어 있거나 착물화가능하다.
한 실시양태에서, 알파-방출 방사성핵종은 리간드에 의해 착물화될 것이지만, 특이적 결합 (표적화) 모이어티에 접합되지 않을 수 있다. 대안적으로, 리간드는 표적화 모이어티에 안정하게 접합될 수 있고, 방사성-동위원소와는 별개의 용기에 존재한다. 착물의 유기 분자 (리간드 및/또는 표적화 모이어티)가 알파-방출체로부터 분리되어 있으므로, 저장 동안의 알파-조사에 대한 노출로 인한 유기 물질의 방사선 손상 (예를 들어 산화)이 감소된다.
한 실시양태에서, 키트는 2개의 바이알로 제공될 수 있다. 이러한 키트는 방사성동위원소 (예를 들어 토륨-227) 바이알, 및 토륨-227과 착물화될 리간드 (킬레이트)와 적합하게 접합된 생체분자-접합체의 완충 용액을 함유하는 제2 바이알을 포함한다. 약물 제품 제조 직전에 토륨-227 바이알은 생체분자-접합체 용액과 혼합된다.
적어도 하나의 착물화된 알파-방출 방사성동위원소 (예컨대 모 방사성동위원소) 및 적어도 하나의 유기 성분 (예컨대 착물화제 및/또는 표적화제)을 함유하는 용액으로부터 유리 (비착물화된) 방사성핵종, 특히 유리 딸 방사성핵종을 포획하는 것은 유리 방사성핵종 (예를 들어 딸)의 추가 붕괴로부터의 이온화 방사선에 대한 유기 성분의 노출을 감소시키는 역할을 한다. 상응하게, 추가 측면에서 본 발명은 또한 적어도 하나의 알파-방출 방사성핵종 착물, 적어도 하나의 딸 방사성핵종 및 적어도 하나의 유기 성분 (예컨대 착물화제 및/또는 표적화제)을 포함하는 용액을 상기 적어도 하나의 딸 핵종에 대한 적어도 하나의 선택적 결합제와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 용액 중에서 적어도 하나의 유기 성분의 방사선분해를 감소시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 용액 중 H2O2 농도의 감소에 의해 예시될 수 있다.
본 발명의 모든 적절한 측면에서, "딸" 방사성핵종 (동등하게는 방사성동위원소)은 전형적으로 용액 중에 "유리"되어 있을 것이다. 이는 방사성핵종이 용해된 이온의 형태로 있으며 용액 중에서 리간드에 의해 착물화 또는 결합되어 있지 않다는 것 (또는 임의의 유의한 정도로 착물화 또는 결합되어 있지 않다는 것)을 나타낸다. 딸 방사성핵종은 분명히 특이적 결합제에 결합될 수 있지만, 일반적으로 (본원에 기재된 바와 같이) 용액 중에서는 그렇지 않을 것이다. 본원에 사용된 용어 "딸" 방사성핵종은 관련 기술분야에서의 그의 통상적 의미를 가지며, 이러한 핵종은 또 다른 방사성동위원소의 붕괴로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된다. 본 발명의 경우, 본 발명의 임의의 및 모든 측면에서 본원에서 지칭되는 용액 중에 존재하는 적어도 하나의 "딸" 방사성핵종은 알파-방출 방사성핵종 착물에 존재하는 방사성핵종의 직접적 (제1 세대) 또는 간접적 (제2, 제3 또는 후속 세대) 붕괴 생성물일 것이다. 알파-방출 방사성핵종 착물에 포함된 방사성핵종의 적어도 하나의 제1 세대 붕괴 생성물이 상기 용액 중에 존재하고, 선택적 결합제에 의해 결합되는 것이 바람직하다.
상기 기재된 바와 같이, 얼마나 많은 딸 방사성핵종의 내성장이 착물화 시점에 토륨 바이알에 존재하는지는 저장 및 수송 시간에 따라 달라진다. 그러나, 킬레이트는 목적 방사성핵종 (예를 들어 토륨)이 딸과 비교하여 킬레이트에 대해 유의하게 더 높은 친화도를 갖도록 선택되기 때문에, 딸 핵종은 생체분자 접합체에 대한 알파-방출 방사성핵종 (토륨-227)의 착물화를 일으키지 않는다. 제2 회분식 공정에서, 딸 핵종은 특이적 결합제를 통한 여과에 의해 토륨-표지된 생체분자로부터 분리된다. 이는 고체-상 필터 카트리지 형태일 수 있다.
유기 리간드 및/또는 표적화 모이어티로부터 알파-방출 물질을 분리하는 공정은 방사성제약의 (예를 들어 생체분자 담체 및/또는 킬레이트화 모이어티의) 방사선분해의 비율을 감소시키는 추가 이점을 가지며, 본 발명의 모든 측면에 적용될 수 있다. 현재 이용되는 다른 전략보다 '더 침상 가까이에서' 방사성 생성물이 제조되기 때문에, 상기 물질은 더 높은 방사화학적 순도 및/또는 더 높은 순도의 유기 물질 (리간드 및/또는 표적화 모이어티 성분)을 가질 것이다. 이는 저장 수명 요건을 유지하는 점에서 유익하다.
본 발명의 방법 및 이용에 의해 형성된 또는 형성가능한 주사액은 요법에 사용하기에, 특히 과형성성 또는 신생물성 질환의 치료에 사용하기에 고도로 적합하다. 본 발명의 다양한 방법에 의해 형성된 또는 형성가능한 제약 제제는 본 발명의 추가 측면을 형성한다.
본원에 사용된 용어 "제약 제제"는 방사성핵종과 제약상 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제의 제제를 나타낸다. 그러나, 제약 제제는, 최종 투여될 형태로 있지 않을 수 있다. 예를 들어, 제약 제제는 투여 전에 적어도 하나의 추가의 성분의 첨가를 필요로 할 수 있고/거나 최종 제조 단계, 예컨대 멸균 여과를 필요로 할 수 있다. 추가의 성분은 예를 들어 생체내 주사에 적합한 최종 용액을 제공하기 위해 사용되는 완충 용액일 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 제약 제제는 목적 방사성핵종 착물의 방사성 붕괴 사슬로부터 생성된 비착물화된 방사성핵종을 유의한 수준으로 함유할 수 있고, 이는 바람직하게는 투여 전에 본 발명에 따른 방법에 의해 유의한 정도로 제거될 것이다. 이러한 방법은 제제의 저장 기간 중 상당 부분에 걸쳐 상기 비착물화된 딸 방사성핵종의 회분식 제거 (예를 들어 선택적 결합, 킬레이트화, 착물화 또는 흡수)를 포함할 수 있거나, 또는 투여 직전의 최종 단계에서 수행될 수 있다.
제약 제제와 달리, 본원에 사용된 "주사액" 또는 "최종 제제"는 즉시 투여가능한 의약을 나타낸다. 이러한 제제는 또한 착물화된 방사성핵종과 제약상 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제의 제제를 포함할 것이나, 추가로 멸균될 것이고 적합한 장성을 가질 것이며, 허용되지 않는 수준의 비착물화된 방사성 붕괴 생성물을 함유하지 않을 것이다. 이러한 수준은 본원에서 보다 상세하게 논의된다. 명백하게, 생체중합체가 바람직하게는 본원에 논의된 바와 같은 용액의 제조에 사용되었을 것이지만, 주사액은 어떠한 생체중합체 성분도 포함하지 않을 것이다.
본 발명의 임의의 방법에 의해 형성된 또는 형성가능한 주사액은 본 발명의 추가 측면을 형성한다.
본 발명은 원치않는 방사성 붕괴 생성물을 포획하는 흡수제 물질 형태의 특이적 결합제 및/또는 필터를 이용하여 저장 동안 및/또는 환자에게 투여하기 직전에 원치않는 핵종을 신속하게 분리하는, 즉시 투여가능한 방사성 제제의 멸균 최종 제제의 정제 및 제조를 위한 간단한 방법 또는 공정을 제공한다. 분리 후에는, 추후 환자에게 투여할 때 사용될 시린지 내로 최종 제제를 뽑아내면서 멸균 여과가 수행될 수 있거나, 또는 분리는 심지어 투여 작업의 일부로서 수행될 수 있다.
기재된 바와 같이 구현된 본 발명은 요법에 사용하기 위한 방사성 의약의 정제 및 최종 제제화를 위한 (본원에 기재된 바와 같은) 간단한 키트를 제공한다. 본 발명의 키트는 예를 들어 방사성 토륨 염 (예를 들어 227Th 염)의 용액을 함유하는 토륨 용기 (예컨대 바이알, 시린지 또는 시린지 배럴), 제약 용액 (예를 들어 표적화 모이어티, 예컨대 항체 또는 수용체에 접합된 리간드)을 함유하는 용기 (예를 들어 바이알), 딸 핵종(들)에 대한 적어도 하나의 특이적 결합제를 함유하는 필터, 임의로 멸균 필터 및 시린지를 포함할 수 있다. 키트의 성분들은 분리되어 있거나 하나의 단위 또는 유동 셀 (폐쇄 시스템을 형성하여 제조 동안 원치않는 부산물이 도입될 가능성을 감소시킴) 내로 함께 커플링되어 있을 수 있다. 방사화학 오염을 유발할 수 있는 단계의 회피는, 물질이 가능한 한 많은 공정 단계 동안 키트 내에서 유지되도록 성분들이 함께 완전 또는 부분 밀봉되어 있는 키트의 명백한 장점이다.
본 발명은, 예를 들어 키트로서 제공된 성분을 사용한, 주사용 최종 제제의 제조 절차의 이용을 제공한다. 본 발명의 임의의 방법 및/또는 이용의 절차는, 토륨과 생체분자-킬레이트 접합체의 최적 착물화를 가능하게 하기 위해 용액 또는 제약 제제를 예를 들어 완만하게 진탕시켜 혼합하는 인큐베이션 단계, 이어서 원치않는 딸 핵종을 제거하기 위한 여과를 포함할 수 있다.
알파-방사성핵종의 주사액의 형성을 위한 절차의 한 예는
a) 알파-방출 방사성핵종 및 적어도 하나의 딸 핵종의 용해된 염을 포함하는 제1 용액을 적어도 하나의 표적화 모이어티에 접합된 적어도 하나의 리간드를 포함하는 제2 용액과 합하는 단계;
b) 합한 용액을 적합한 온도 (예를 들어 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 20℃ 내지 40℃)에서 상기 리간드와 상기 방사성동위원소 사이에 착물이 형성되도록 하는 기간 동안 인큐베이션하여 적어도 하나의 착물화된 알파-방출 방사성동위원소의 용액을 형성하는 단계;
c) 적어도 하나의 착물화된 알파-방출 방사성동위원소의 상기 용액을 적어도 하나의 상기 딸 핵종에 대한 적어도 하나의 선택적 결합제와 접촉시키는 단계;
d) 적어도 하나의 착물화된 알파-방출 방사성핵종의 상기 용액을 상기 적어도 하나의 선택적 결합제로부터 분리하는 단계
를 포함한다.
주사액의 형성의 방법에서, 단계 c) 및 d)는 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 임의의 적절한 실시양태에 따를 수 있는 정제 방법을 구성한다. 이러한 실시양태에서, 핵종, 결합제, 리간드 및 모든 적절한 측면은 본원에 나타낸 바와 같을 것이다.
본 발명의 제약 제제는 본 발명의 방법에 의해 생성된 정제된 용액 및 본 발명의 방법에 의해 형성된 주사액과 함께 바람직하게는 낮은 농도의 비착물화된 딸 금속 이온을 가질 것이다. 전형적으로, 예를 들어, 딸 핵종의 용액 농도는 바람직하게는 (용액으로부터의) 단위 시간당 방사성 붕괴의 총 카운트의 10% 이하를 차지해야 하며, 나머지는 착물화된 (예를 들어 토륨) 알파 방사성핵종의 붕괴에 의해 생성된다. 이는 바람직하게는 총 카운트의 5% 이하, 보다 바람직하게는 3% 이하일 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 알파 방사성핵종 접합체는 토륨-227을 함유하며, 여기서 상기 공정은 바람직하게는 223Ra를 제거하는데 가장 효과적이다. 본원에 나타낸 다른 딸 동위원소가 또한 제거될 수 있다. 본 발명의 제약 제제에서, 및 상응하게는 주사를 위한 생성된 용액에서, 뿐만 아니라 본 발명의 모든 측면에서, 방사성핵종은 적합한 착물화/킬레이트화 물질 (일반적으로 리간드로서 본원에 지칭됨)에 의해 착물화되어 있거나 또는 착물화가능하다. 다양한 적합한 알파-방출 방사성핵종에 적합한 다수의 리간드, 예컨대 DOTA (1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산) 기반의 것들 및 다른 마크로시클릭 킬레이트화제 (예를 들어 킬레이트화 기 히드록시 프탈산 또는 히드록시 이소프탈산을 함유함), 뿐만 아니라 DTPA (디에틸렌 트리아민 펜타아세트산)의 다양한 변이체, 또는 8자리 히드록시피리디논-함유 킬레이트화제가 공지되어 있다. 바람직한 예는 히드록시피리디논 모이어티, 예컨대 1,2 히드록시피리디논 모이어티 및/또는 3,2- 히드록시피리디논 모이어티를 포함하는 킬레이트화제이다. 이들은 227Th와의 조합에 사용하기에 매우 적합하다. 본 발명의 한 실시양태에서, 알파-방출 방사성핵종 착물은 227Th 이온의 8자리 3,2-HOPO 착물이다.
본 발명의 제약 제제에서, 및 상응하게는 주사를 위한 생성된 용액 및 본 발명의 모든 다른 측면에서, 적어도 하나의 착물화된 알파-방출 방사성핵종은 바람직하게는 적어도 하나의 표적화 모이어티 (본원에서 특이적 결합 모이어티로도 기재됨)에 접합되어 있거나 또는 접합가능하다. 다수의 이러한 모이어티는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 임의의 적합한 표적화 모이어티는 개별적으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 적합한 표적화 모이어티는 폴리- 및 올리고-펩티드, 단백질, DNA 및 RNA 단편, 압타머 등을 포함한다. 바람직한 모이어티는 펩티드 및 단백질 결합제, 예를 들어 아비딘, 스트렙타비딘, 폴리클로날 또는 모노클로날 항체 (IgG 및 IgM 유형 항체 포함), 또는 단백질 또는 단편 또는 단백질의 구축물의 혼합물을 포함한다. 항체, 항체 구축물, 항체의 단편 (예를 들어 Fab 단편, 단일 도메인 항체, 단일-쇄 가변 도메인 단편 (scFv) 등), 항체 단편을 함유하는 구축물, 또는 그의 혼합물이 특히 바람직하다.
항체, 항체 구축물, 항체의 단편 (예를 들어 Fab 단편 또는 적어도 하나의 항원 결합 영역(들)을 포함하는 임의의 단편), 단편의 구축물 (예를 들어 단일 쇄 항체) 또는 그의 혼합물이 특히 바람직하다. 적합한 단편은 특히 Fab, F(ab')2, Fab' 및/또는 scFv를 포함한다. 항체 구축물은 본원에 나타낸 임의의 항체 또는 단편의 것일 수 있다.
본원에 나타낸 다양한 성분 이외에도, 제약 제제는 임의의 적합한 제약상 상용성인 성분을 함유할 수 있다. 방사성제약의 경우, 이들은 전형적으로 적어도 하나의 안정화제를 포함할 것이다. 라디칼 스캐빈저, 예컨대 아스코르베이트, p-ABA 및/또는 시트레이트가 매우 적합하다. 혈청 알부민, 예컨대 BSA가 또한, 특히 단백질 및/또는 펩티드 성분, 예컨대 항체 및/또는 그의 단편의 보호에 적합한 첨가제이다.
본 발명의 방법 및 이용에서, 제약 제제의 용액 부분과 선택적 결합제 (예를 들어 고체-상 수지 필터) 사이의 접촉은 연장된 기간 (예를 들어 적어도 30분, 예컨대 적어도 1시간 또는 적어도 1일) 동안 일어날 수 있다. 이러한 실시양태에서, 선택적 결합제는 저장 동안 알파-방출 방사성핵종의 용액과 함께 존재할 수 있다. 그러나, 대안적 실시양태에서, 상기 접촉은 (예컨대 30분 미만, 10분 미만 또는 5분 미만, 예를 들어 1분 미만 또는 30초 이하에 걸쳐) 급속하게 발생할 것이다. 이러한 한 실시양태에서, 선택적 결합제는 전형적으로 (본원에 기재된 바와 같은) 고체 물질의 형태이거나 또는 그에 결합될 것이고, 용액이 통과할 수 있는 분리 칼럼, 패드 또는 필터로 형성될 수 있다. 이러한 통과는 중력 하에 또는 원심력에 의해 일어날 수 있거나, 흡수에 의해 유도될 수 있거나, 또는 가장 바람직하게는 양압에 의해, 예컨대 시린지 배럴에 압력을 적용함으로써 유도될 것이다. 이러한 경우에, 접촉은 용액이 필터/패드/칼럼을 통해 들어가면서 이루어진다. 신속한 분리가 가장 바람직한 방법이지만, 대안적으로, 접촉 및 여과 단계는 최대 방사화학적 순도를 보장하기 위해 보다 장기간 (예를 들어 3 내지 20분)에 걸쳐 수행될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 상기 접촉/여과는 30초 이하, 바람직하게는 1분 이하 동안 일어나고, 이어서 멸균 여과가 수행되며, 따라서 또한 주사에 적합한 멸균 용액을 생성할 것이다. 상응하게, 본 발명의 키트는 임의로 및 바람직하게는 (예를 들어 기공 크기 0.45 μm 또는 기공 크기 약 0.22 μm의) 필터를 추가로 포함할 수 있다. 모든 경우에, 0.45 μm 이하, 바람직하게는 0.22 μm 이하의 기공 크기의 필터를 통한 여과가 바람직하다. 이러한 필터는 본 발명의 다양한 측면에 사용된 선택적 결합제를 보유하는 기능을 할 수 있다.
본 발명의 다양한 측면에서, 리간드 모이어티는 일반적으로 적어도 하나의 특이적 결합 (표적화) 모이어티에 접합되어 있거나 또는 접합가능하다. 이러한 접합은 공유 결합 (예컨대 탄소-탄소, 아미드, 에스테르, 에테르 또는 아민 결합)에 의해 일어날 수 있거나, 또는 강한 비-공유 상호작용, 예컨대 한 쌍의 특이적-결합 모이어티의 결합, 예컨대 비오틴의 아비딘 / 스트렙타비딘에 대한 결합에 의해 일어날 수 있다. 가장 바람직하게는 리간드는 공유 결합에 의해, 임의로 링커 (예컨대, 알콜, 산, 아민, 아미드, 에스테르 또는 에테르 기에 의해 각각의 말단에서 독립적으로 치환된 C1 내지 C10 알킬 기)에 의해 표적화 모이어티에 접합된다.
본 발명의 모든 측면에서, 선택적 결합제는 전형적으로 고체 또는 겔이거나, 또는 고체 또는 겔 매트릭스 (예컨대 다공성 매트릭스 또는 막) 상에 고정화된다. 이는 취급 및 분리를 용이하게 하고, 또한 선택적 결합제와 알파-방출 방사성동위원소 착물의 접촉 및 후속적 분리를 용이하게 한다. "고체" 물질은, 시린지의 수동적 사용 또는 자동화 장치에 제공된 압력에 의해 제공되는 것을 포함하는 완만한 기계적 압력 하에 그의 형상을 유지하는 것으로 간주될 수 있다. 전형적으로 선택적 결합제는 용액이 물질의 기공을 통해 통과할 수 있도록 다공성 물질의 형태이거나 또는 다공성 물질에 고정화되어 있을 것이다. 선택적 결합제를 지지하기에 적합한 매트릭스는 본원에서 논의되며, 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있을 것이다. 이들은 금속 산화물 (예를 들어 실리카, 알루미나, 티타니아) 유리, 금속, 플라스틱 등을 포함한다. 선택적 결합제는 이러한 매트릭스의 표면 상에 고정화될 수 있거나, 또는 그 자체로 다공성 매트릭스를 형성할 수 있다. 나타낸 임의의 물질은 적절하게는 막, 수지 비드, 겔 비드, 자가-조립 지질 구조 (예를 들어 리포솜), 마이크로입자, 나노입자, 분말, 결정 및 중합체 구조 형태의 지지체를 형성할 수 있다. 명백히 하나 초과의 이러한 구조가 사용될 수 있다.
선택적 결합 물질로서는, 알파-방출 방사성핵종 착물보다 용액 중의 딸 방사성핵종(들)에 대해 더 큰 친화도를 갖는 적어도 하나의 물질이 선택될 것이다. 선택적 결합제로 적합한 물질은 양이온 교환 수지, 크기 배제 수지, 제올라이트, 분자체, 알기네이트, 리포솜, 포스포네이트, 폴리포스포네이트, 인지질, 당지질, 지단백질, 올리고사카라이드, 페리틴, 트랜스페린, 피트산 및 공동침전제 중 적어도 하나를 포함한다. 고도로 바람직한 선택적 결합제는 양이온 교환 수지, 히드록시아파타이트 및 제올라이트를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 선택적 결합제는 어떠한 폴리사카라이드도 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, 선택적 결합제는 어떠한 알기네이트도 포함하지 않는다. 추가 실시양태에서, 결합제는 적어도 하나의 무기 물질, 예컨대 적어도 하나의 세라믹 물질로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진다. 무기 수지 (예를 들어 무기 이온 교환 수지), 금속 산화물 (예컨대 실리카, 알루미나, 티타니아, 특히 다공성, 예컨대 메조다공성인 경우), 히드록시아파타이트 (치환된 히드록시아파타이트 포함), 분자체 및 제올라이트는 고도로 바람직한 무기 결합 물질을 형성한다.
선택적 결합제로 사용하기에 적합한 특정 물질의 상세사항은 하기 표 1에 제시된다. 설명 칼럼에 제공된 예는 본 발명의 선택적 결합제로서 사용하기 위한 물질의 바람직한 선택을 형성한다.
<표 1>
Figure 112015128019135-pct00002
Figure 112015128019135-pct00003
한 측면에서, 선택적 결합제(들)는 칼럼 또는 필터 형태이다. 이러한 및 다른 적절한 실시양태에서, 접촉의 수단은 선택적 결합제를 통하거나 통과하여 용액을 유동시키는 것일 것이다. 대안적으로, 선택적 결합제가 지지체 상에 고정화된 경우에, 유동은 이러한 지지체를 통하거나 통과할 수 있다. (본원에 기재된 바와 같은) 멸균-여과 막을 통한 후속의 유동이 바람직하다.
본 발명의 조성물 또는 제약 제제로부터 수득된 주사액은 다양한 질환의 치료에 적합하고, 바람직하지 않은 세포 증식과 관련된 질환, 예컨대 과형성성 및 신생물성 질환의 치료에 특히 적합하다. 예를 들어, 전이성 및 비-전이성 암성 질환, 예컨대 소세포 및 비소세포 폐암, 악성 흑색종, 난소암, 유방암, 골암, 결장직장암, 췌장암, 방광암, 자궁경부암, 육종, 림프종, 백혈병, 전립선의 종양 및 간 종양이 모두 적합한 표적이다. 치료의 "대상체"는 인간 또는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 영장류, 개, 고양이 또는 설치류 포유동물일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명에 따른 조성물의 제공, 또는 대안적으로 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 조성물의 용도이다. 이러한 요법은 특히 상기 본원에 명시된 것들을 포함하는 질환의 치료를 위한 것이다. 본원에 사용된 "치료"는 반응성 및 예방적 치료, 원인 및 대증 치료 및 완화를 포함한다.
요법에서 본 발명으로부터 생성된 의약은, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명에 따른 주사액 및 하나 이상의 추가의 치료를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법의 일부로서 사용될 수 있다. 적합한 추가의 치료는 수술, 화학요법 및 방사선요법 (특히 외부 빔 방사선요법)을 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 장치, 키트를 포괄한다. 이러한 키트는 알파-방출 방사성동위원소, 리간드, 표적화 모이어티 및 딸 핵종에 결합하는 선택적 결합 물질을 포함할 것이다. 전형적으로, 사용시에, 알파-방출 방사성핵종은 알파-방출 방사성핵종 착물로서 존재하거나, 또는 (알파-방출 방사성핵종 및 임의의 딸 핵종을 포함하는) 상기 키트의 제1 용액과 (표적화 모이어티에 접합된 리간드를 포함하는) 상기 키트의 제2 용액 사이의 접촉에 의해 이러한 착물로 형성될 것이다. 접합 후에, 알파-방출 방사성핵종 착물은 선택적 결합제와 접촉될 것이다. 상기 접촉은 본원에 기재된 임의의 방법에 의할 수 있지만, 바람직하게는 선택적 결합 물질의 칼럼, 패드, 필터, 막 또는 플러그를 통해 알파-방출 방사성핵종 착물 용액을 통과시킴으로써 이루어질 것이다.
본 발명의 키트는 일반적으로 필터 또는 칼럼 형태의 선택적 결합 물질을 포함할 것이다. 알파-방출 방사성핵종 용액은 제1 용기에 존재할 것이지만, 본원에서 지칭되는 상기 용기 및 모든 용기는 바이알, 시린지, 시린지 배럴, 카트리지, 카세트, 웰, 앰플 또는 임의의 다른 적절한 용기, 뿐만 아니라 이러한 용기의 부분, 예컨대 플레이트 내의 하나의 웰, 또는 다중-시약 카트리지 내의 하나의 공간일 수 있다. 존재하는 경우에 제1 및 제2 용기는 동일한 장치의 부분을 형성할 수 있고 (예를 들어 다중-성분 플레이트 또는 카세트 내의 별개의 웰 또는 공간일 수 있음), 임의로 밀봉, 플러그를 제거하거나 마개를 열거나 속박, 클램프 등을 제거하여 용액이 혼합되도록 함으로써 서로 유체 연통될 수 있다. 이러한 혼합은 수동으로 개시될 수 있거나, 또는 자동화 장치 내에서의 조작에 의한 것일 수 있다.
본 발명의 키트의 한 실시양태는 자동화 장치, 예를 들어 자동화 합성기에 대한 카트리지의 형태이다. 이러한 자동화 장치는 cGMP 원칙의 준수가 보장되도록 수동 개입이 최소화된 본 발명의 방법의 수행을 가능하게 한다. 따라서, 전형적인 장치는 본 발명의 키트 또는 장치가 포함되거나 로딩되는, 자동화 합성기, 예컨대 GEHC 패스트랩(FastLab) 또는 트레이서랩(TracerLab)을 포함한다. 따라서 본 발명의 키트 또는 장치를 포함하는 자동화 장치는 본 발명의 추가 측면을 형성한다. 본 발명의 키트는 임의의 이들 또는 임의의 유사한 장치에 대한 장치, 카트리지, 로터, 시약 팩 등의 형태일 수 있다. 자동화 장치는 리간드/생체분자 접합체로의 방사성핵종 (예를 들어 토륨-227) 착물화, 선택적 결합제 (예를 들어 고체-상 수지) 상에서의 여과에 의한 딸 핵종의 제거, 멸균 여과 및 약물 제품 바이알 내로의 분배를 포함하는 완전 자동화 공정에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다양한 방법은 자동화 장치, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 키트 또는 장치를 포함하는 것에 의해 수행될 수 있다.
관련된 실시양태에서, 본 발명은 투여 장치를 제공한다. 이러한 장치는 알파-방출 방사성핵종 착물 및 딸 핵종의 용액을 함유할 수 있고, 상기 딸 핵종(들)에 대한 선택적 결합제를 포함할 것이다. 사용시에, 이러한 투여 장치는 동시에, 선택적 결합제를 통하거나 통과하여 용액을 통과시킴으로써 딸 핵종을 제거하고, 또한 생성된 정제 용액을 대상체에게 전달할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물로부터 형성된 또는 형성가능한 주사액 및 본 발명의 키트를 사용하여 형성된 것들은 명백히 본 발명의 추가 측면을 형성할 것이다. 이러한 용액은, 예를 들어 적어도 하나의 착물화된 알파-방출 방사성핵종 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제의 용액을 포함하는 주사액일 수 있으며, 여기서 상기 적어도 하나의 착물화된 알파-방출 방사성핵종의 방사성 붕괴 사슬로부터 생성된 임의의 비착물화된 이온의 용액 농도는 상기 적어도 하나의 착물화된 알파-방출 방사성핵종의 용액 농도의 10% 이하이다.
본 발명의 한 측면은 용액 중의 적어도 하나의 유기 성분의 방사선분해를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 이는 임의의 실시양태에 관하여 본원에 기재된 바와 같은 용액일 것이고, 적어도 하나의 알파-방출 방사성핵종 착물, 적어도 하나의 딸 방사성핵종 및 적어도 하나의 유기 성분을 포함할 수 있다. 전형적으로, 이러한 실시양태 및 모든 실시양태에서, 딸은 상응하는 착물에서의 또는 그로부터의 적어도 하나의 알파-방출 방사성핵종의 방사성 붕괴에 의해 형성된 딸 동위원소일 것이다. 유기 물질은 임의의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 완충제 등 (유기 성분이든 아니든 이들 중 임의의 것은 본 발명에 관하여 기재된 용액 내로 통합될 수 있음)을 포함하는 임의의 유기 성분일 수 있다. 가장 통상적으로, 유기 성분은 착물화제 및/또는 표적화제를 포함할 것이고, 이는 전형적으로 본원에 기재된 바와 같은 상기 착물의 착물화제일 것이다. 표적화제는 임의의 적합한 표적화 모이어티 (예컨대 항체, 항체 단편 (Fab, F(ab')2 scFv 등), 항체 또는 단편 접합체 등)일 수 있다. 표적화제는 전형적으로 공유 또는 비-공유 접합에 의해 착물에 접합될 것이다. 상기 용액을 적어도 하나의 딸 핵종에 대한 적어도 하나의 선택적 결합제 (특히 본원의 임의의 실시양태에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 선택적 결합제, 가장 특히 무기 결합제, 예컨대 히드록시아파타이트)에 접촉시킴으로써, 딸 방사성핵종은 용액으로부터 격리될 수 있고, 용이하게 이온화되거나 라디칼 형태로 전환될 수 있는 유기 물질 및 다른 물질, 예를 들어 물 둘 다로부터 분리될 수 있다. 직접적 방사선분해의 감소로 인한 직접적 이익 뿐만 아니라, 방사선분해의 이러한 감소는, 라디칼 및 산화 종의 낮은 농도가 착물 또는 표적화 모이어티의 유기 물질과의 바람직하지 않은 반응을 감소시킬 것이라는 점에서 또한 명백히 간접적 이익이 될 것이다. 이러한 방법의 한 실시양태로서, 본 발명은 또한 적어도 하나의 알파-방출 방사성핵종 착물, 적어도 하나의 딸 방사성핵종 및 임의로 적어도 하나의 유기 성분 (예컨대 착물화제 및/또는 표적화제)를 포함하는 용액을 상기 적어도 하나의 딸 핵종에 대한 적어도 하나의 선택적 결합제와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 용액 중의 H2O2 농도를 감소시키는 방법을 제공한다.
모든 측면에서, 성분의 방사선분해 또는 농도의 "감소"는, 특이적 결합제(들)를 제외한 용액 중의 모든 상응하는 성분을 함유하는 대조 용액과 비교하여 감소된 것과 관련된다. 유사하게, "제거"는, 예컨대 겔 또는 고체 (예컨대 세라믹, 다공성 고체 등)와 같은 분리성 물질 내에 방사성핵종을 포획시킴으로써, 자유 용액으로부터 방사성핵종을 제거하는 것과 관련된다.
본 발명은 이제 하기 비-제한적 실시예 및 도면을 참조하여 예시될 것이며, 여기서
도 1은 선택적 결합제의 존재 또는 부재 하에 물의 방사선분해에 의한 과산화수소의 생성을 보여준다.
실시예 1
세라믹 히드록시아파타이트를 사용한 중력 칼럼 상의 라듐-223 흡수
100 mg 세라믹 히드록시아파타이트를 칭량하고, 칼럼으로 옮겼다. HEPES 완충제 (5 mM, pH 8)를 사용하여 칼럼 (3 x 1 ml)을 평형화시켰다. 이어서, 1 ml HEPES 완충제를 칼럼에 첨가하고, 이를 밤새 정치시킨 후, 1 mL의 140 kBq 라듐-223을 로딩하였다. 즉시 흡수가 일어났다. 이어서, 칼럼을 HEPES 완충제 (3 x 1 ml)로 세척한 후, HPGe-검출기 기기 (올텍(Ortec), 테네시주 오크 리지)를 이용하여 칼럼 물질 상의 라듐-223의 흡수를 결정하였다.
상기 물질은 98.9 %의 라듐-223 및 딸 핵종을 제거하였다 (표 2).
<표 2> 세라믹 히드록시아파타이트에 대한 라듐-223의 평균 백분율 체류 (n=3).
Figure 112015128019135-pct00004
실시예 2
프로필술폰산 실리카 기재 양이온 교환 수지를 갖는 스핀 칼럼 상에서의 포스페이트 완충제 중 표적화된 토륨 접합체의 정제
이전에 기재된 바와 같이 제조된 (WO2011/098611A) 트라스투주맙 킬레이트화제 접합체를, 정제 후에 HCl 중에 5일 동안 저장함에 따라 내성장 라듐-223 및 라듐-223 붕괴의 자손을 함유하는 토륨-227을 사용하여, 토륨-227 (표적화된 토륨 접합체, TTC를 형성함)로 표지하였다. 각각의 샘플은 300 μl 염수 포스페이트 완충제 pH 7.4 (바이오크롬(Biochrome) PBS 둘베코, Cat no L1825) 중에 0.21 mg TTC, 520 kBq 토륨-227 및 160 kBq 라듐-223을 함유하였다. 샘플을 15 mg 프로필술폰산 실리카 기재 양이온 교환 수지를 갖는 칼럼에 첨가하였다. 칼럼을 원심분리하고 (10 000 rcf, 1분), 용리액을 수집하였다. HPGe-검출기 기기 (올텍, 테네시주 오크 리지)를 이용하여 칼럼과 용리액 사이의 토륨-227 (TTC) 및 라듐-223의 분포를 결정하였다.
칼럼 상의 TTC (토륨-227로 표시됨) 및 라듐-223의 체류는 각각 5.5 및 99.1 % 였다 (표 3).
<표 3> 양이온 교환 수지를 갖는 스핀 칼럼 상에서의 정제 후의 표적화된 토륨 접합체 (TTC) 및 라듐-223의 체류
Figure 112015128019135-pct00005
실시예 3
프로필술폰산 실리카 기재 양이온 교환 수지를 갖는 스핀 칼럼 상에서의 시트레이트 및 포스페이트 완충제 중 라듐-223의 제거
0.9 % 염화나트륨 또는 염수 포스페이트 완충제 pH 7.4 (바이오크롬 PBS 둘베코, Cat no L1825)를 함유하는 300 μl의 50 mM 시트레이트 완충제 pH 5.5 중 160 kBq 라듐-223을 60 mg 프로필술폰산 실리카 기재 양이온 교환 수지를 갖는 칼럼에 첨가하였다. 이어서, 칼럼을 원심분리하고 (10 000 rcf, 1분), 용리액을 수집하였다. HPGe-검출기 기기 (올텍, 테네시주 오크 리지)를 이용하여 칼럼과 용리액 사이의 라듐-223의 분포를 결정하였다.
칼럼 상의 라듐-223의 체류는 각각 시트레이트 완충제의 경우 96.5 % 및 포스페이트 완충제의 경우 99.6 % 였다 (표 3).
<표 3> 양이온 교환 수지를 갖는 스핀 칼럼 상에서의 정제 후의 라듐-223의 체류
Figure 112015128019135-pct00006
실시예 4 - 선택적 결합제 물질의 추가 비교
알긴산스트론튬 및 알긴산칼슘 겔 비드, DSPG 리포솜, 세라믹 히드록시아파타이트, 제올라이트 UOP 유형 4A 및 2종의 양이온 교환 수지 (AG50WX8 및 소스(SOURCE) 30 S)를 라듐-223 흡수에 대해 연구할 물질로서 선택하였다. 물질을 제제 중에 현탁액으로서 존재하게 함으로써 핵종의 수동 확산 흡수를 시험하였다. 진탕시키면서 25℃에서 1시간 평형화 후, 게르마늄 검출기를 이용하여 측정하였다. 중력 칼럼 상에서의 유리 핵종의 제거를 또한 연구하였다.
라듐-223의 흡수
모든 물질은 선택된 실험 조건에서 30.8 ± 5.8 내지 95.4 ± 2.5 % 흡수 범위의 수동 확산 흡수의 정도로 라듐-223 및 딸을 제거하였다. 시험된 모든 물질은 중력 칼럼 셋업 상에서 거의 완전히 흡수하여 라듐-223 및 딸을 제거하였다. 알기네이트 겔 비드를 제외한 시험된 모든 물질의 경우에, 상기 결과는 라듐-223의 수동 확산 흡수와 비교하여 최소 편차 (< 1 %)를 가지면서 유의하게 더 높았다 (~ 100 %) (표 4 참조).
Figure 112015128019135-pct00007
라듐-223 딸 동위원소를 포획하는데 적합한 다양한 물질이 확인되었다. 알긴산스트론튬 및 알긴산칼슘 겔 비드, DSPG 리포솜, 세라믹 히드록시아파타이트, 제올라이트 UOP 유형 4A 및 2종의 양이온 교환 수지 (AG50WX8 및 소스 30 S)를 시험하였고, 모든 물질은 라듐-223 및 딸을 제거하는 것으로 밝혀졌다.
DSPG 리포솜은 수동 확산 흡수 시험의 경우에 우월하였고, 반면에 다른 물질들은 수동 확산에 의한 흡수를 위해 현탁액으로서 사용한 경우에 준최적이었다. 그러나, 양이온 교환 수지 및 세라믹 히드록시아파타이트는 중력 칼럼 상에서 사용한 경우에 탁월하였다.
실시예 5 - 방사선분해의 감소
요약
제제의 수상에서의 과산화수소 (H2O2)의 형성을, 용액으로부터의 방사성핵종에 효율적으로 결합하는 것으로 밝혀진 물질 중 하나인 세라믹 히드록시아파타이트의 존재 및 부재 하에 방사선분해의 척도로서 연구하였다. 수상에서의 방사선분해 및 자유 라디칼의 형성은 방사성핵종 착물을 분해시킬 수 있고, 따라서 존재하는 H2O2의 양 및 그의 생성의 최소화가 바람직하다. 3일 후, 세라믹 히드록시아파타이트가 존재하는 샘플에서의 H2O2 농도는 대조군보다 유의하게 낮아졌고, 용액으로부터의 223Ra 및 227Th의 흡수는 거의 완전하였다.
방법
시마즈(Shimadzo; 일본 교토)로부터의 UV미니-1240 단일 빔 분광광도계 (190 - 1100 nm)를 이용하여, H2O2 농도의 분석을 위해 730 nm에서 투광도를 기록하였다. 광도측정 모드를 사용하였고, 여기서 샘플의 흡광도는 고정된 파장에서 측정하였다 (n=3). 사용된 큐벳은 폴리스티렌으로 만들어진 플라스티브랜드(Plastibrand) 일회용 1.5 ml 세미-마이크로 (12.5 x 12.5 x 45 mm) 큐벳이었다.
0.5 mg/ml 양고추냉이 퍼옥시다제 용액 및 2 mg/ml 퍼옥시다제 기질 (2.2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-술폰산) 디암모늄 염) 용액을, 금속 자유수 중에 용해시켜 제조하였다. 퍼옥시다제 효소는 기질로서 H2O2를 사용하여 퍼옥시다제 기질을 무색에서 녹색으로 전환시킨다. 1.765, 0.882, 0.441, 0.221 및 0.110 mmol/L H2O2의 H2O2 표준물을 금속 자유수 중에 30 % (w/w) H2O2를 희석하여 제조하였다 (n=3). 표준 곡선의 선형성은 R2=0.9995였다.
샘플은 250 μl의 9 mg/ml 염화나트륨 중 100 mg/ml 세라믹 히드록시아파타이트로 이루어졌고, 이를 0.5 kBq/μl의 농도로 새로 제조한 227Th 용액에 로딩하였다 (n=3).
2가지 유형의 대조군 샘플을 분석하였다; 결합 물질 없이 227Th만을 함유하는 하나의 음성 대조군, 및 결합 물질을 함유하지만 방사선원이 없는 하나의 양성 대조군 (n=3). 음성 대조군을 분석하여 염화나트륨 용액 중 방사성핵종의 동질성 및 결합 물질의 부재 하에 생성된 H2O2의 양을 확인하였고, 양성 대조군을 분석하여 유의한 수준의 H2O2가 방사능의 존재 없이 발생하였는지를 확인하였다.
세라믹 히드록시아파타이트 샘플에서의 방사성핵종의 흡수의 백분율 및 음성 대조군에서의 방사성핵종의 동질성의 계산을 위해, 각각의 샘플 또는 대조군을 HPGe-검출기로 측정한 후, 60 μl의 상청액을 제거하였다. 900 μl 9 mg/ml 염화나트륨과 50 μl 퍼옥시다제 기질 용액, 25 μl 양고추냉이 퍼옥시다제 용액, 및 샘플, 대조군 또는 표준물로부터의 각각 상청액 25 μl를 혼합함으로써 H2O2 분석을 위한 샘플, 대조군 및 표준물을 추가로 제조하였다. 샘플, 대조군 또는 표준물을 조심스럽게 혼합하고, 즉시 UV-vis 분광광도측정법에 의해 측정하였다. 방사성 샘플 및 대조군의 경우, 나머지 샘플 부피를 최종적으로 HPGe-검출기로 측정하였다. 세라믹 히드록시아파타이트에서의 방사성핵종의 흡수 또는 염화나트륨 용액에서의 방사능의 동질성을 HPGe-스펙트럼에 의해 계산하였다.
샘플, 표준물 및 대조군의 H2O2 농도를 시점 0, 3, 7, 10 및 14일에 730 nm에서 UV-vis 분광광도측정법에 의해 분석하였다.
결과
현탁된 세라믹 히드록시아파타이트 및 새로 제조한 227Th의 샘플에서 14일 저장 동안 형성된 H2O2의 측정 수준은 세라믹 히드록시아파타이트가 없는 음성 대조군과 비교하여 유의하게 낮아졌다 (도 1). 방사능 없이 세라믹 히드록시아파타이트를 함유하는 양성 대조군은 방법의 통계 오차 밖의 어떠한 H2O2 형성도 나타내지 않았다 (도 1). 세라믹 히드록시아파타이트의 현탁액 중에서의 새로 제조한 227Th의 수동 확산 흡수는 90분 반응 시간에서 81 ± 3 % 였다. 14일 인큐베이션 후에 측정했을 때 세라믹 히드록시아파타이트에 의한 227Th 및 생성된 223Ra의 연속적 흡수는 각각 99 ± 5 % 및 102±12 %였다.
측정된 H2O2의 감소는 함유 용액의 방사선분해로 인한 라디칼 및 산화제 생산의 감소를 나타낸다.

Claims (34)

  1. 적어도 하나의 알파-방출 토륨 동위원소 착물 및 적어도 하나의 라듐 동위원소를 포함하는 용액을, 상기 라듐 동위원소에 대한 적어도 하나의 선택적 결합제와 접촉시키고,
    이어서 상기 적어도 하나의 알파-방출 토륨 동위원소 착물의 용액을 상기 적어도 하나의 선택적 결합제로부터 분리하는 것
    을 포함하는, 적어도 하나의 알파-방출 토륨 동위원소의 정제된 용액의 생성 방법이며,
    상기 선택적 결합제는 양이온 교환 수지 및 세라믹 히드록시아파타이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알파-방출 토륨 동위원소가 리간드와의 착물의 형태이며, 상기 리간드는 특이적 결합 모이어티 또는 항체에 접합된 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 선택적 결합제가 고체 지지체 또는 겔 지지체의 형태이거나, 또는 고체 지지체 또는 겔 지지체에 부착된 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 고체 또는 겔 지지체가 막, 수지 비드, 겔 비드, 자가-조립 지질 구조물, 리포솜, 마이크로입자, 나노입자, 분말, 결정, 세라믹 및 중합체 구조물로부터 선택된 적어도 하나의 형태이거나 또는 그에 부착된 것인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용액이, 상기 선택적 결합제를 통하거나 또는 통과하여, 또는 상기 선택적 결합제가 고정화되어 있는 지지체를 통하거나 통과하여 상기 용액을 유동시킴으로써, 상기 선택적 결합제와 접촉되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 접촉이, 상기 선택적 결합제를 통하거나 통과하여, 또는 상기 선택적 결합제가 고정화되어 있는 지지체를 통하거나 통과하여 상기 용액을 유동시키는 여과에 의해 이루어지는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 여과가, 멸균 여과 막을 통해 상기 용액을 유동시키는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 접촉이 30분 미만, 10분 미만, 5분 미만, 1분 미만, 또는 30초 이하의 기간 동안 수행되는 것인 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용액이, 용기, 또는 밀봉된 용기 또는 부분적으로 밀봉된 용기에 상기 선택적 결합제 및 상기 용액을 첨가함으로써 상기 선택적 결합제와 접촉되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 접촉이 30분 이상, 1시간 이상, 또는 1일 이상 동안 수행되는 것인 방법.
  11. i) 적어도 하나의 알파-방출 토륨 동위원소 및 적어도 하나의 라듐 동위원소의 용액,
    ii) 적어도 하나의 8자리 3,2-히드록시피리디논 (3,2-HOPO) 킬레이트화제,
    iii) 항체, 항체 구축물, 항체의 단편 및 단편의 구축물로 이루어진 군으로부터 선택된 특이적 결합 모이어티,
    iv) 상기 적어도 하나의 라듐 동위원소에 대한 적어도 하나의 선택적 결합제
    를 포함하는, 적어도 하나의 알파-방출 토륨 동위원소 착물의 제약 제제를 형성하기 위한 키트이며,
    상기 알파-방출 토륨 동위원소는, 상기 특이적 결합 모이어티에 접합되어 있거나 접합가능한 상기 킬레이트화제에 의해 착물화되어 있거나 착물화가능하고,
    상기 선택적 결합제는 양이온 교환 수지 및 세라믹 히드록시아파타이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    키트.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 알파-방출 토륨 동위원소 및 적어도 하나의 라듐 동위원소의 상기 용액이 제1 용기, 또는 바이알 또는 시린지에 존재하고,
    상기 특이적 결합 모이어티에 접합된 상기 킬레이트화제가 제2 용기에 존재하는 것인
    키트.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 선택적 결합제가, 상기 킬레이트화제에 의한 착물화 후에 및 임의로 상기 특이적 결합 모이어티에 대한 접합 후에, 알파-방출 토륨 동위원소의 상기 용액이 통과할 수 있는 적어도 하나의 필터 또는 시린지 필터의 형태로 존재하는 것인 키트.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 선택적 결합제가 적어도 하나의 고체 또는 겔 지지체의 형태로 존재하거나, 또는 고체 또는 겔 지지체에 부착되어 있는 것인 키트.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 선택적 결합제가 적어도 하나의 고체 또는 겔 지지체의 형태로 존재하거나, 또는 고체 또는 겔 지지체에 부착되어 있고,
    상기 선택적 결합제가 상기 제1 용기에 존재하는 것인
    키트.
  16. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 선택적 결합제가 상기 용액의 투여 과정에 의해 상기 용액으로부터 분리되도록 배열된 것인 키트.
  17. 제14항에 있어서, 상기 고체 또는 겔 지지체가 막, 수지 비드, 겔 비드, 자가-조립 지질 구조물, 리포솜, 마이크로입자, 나노입자, 분말, 결정 및 중합체 구조물로부터 선택된 적어도 하나인 키트.
  18. 제11항 또는 제12항에 있어서, 필터 또는 투여 장치, 또는 필터와 투여 장치 둘 다를 추가로 포함하는 키트.
  19. 제11항 또는 제12항에 있어서, 0.22 μm 이하의 기공 크기의 필터를 포함하는 키트.
  20. 적어도 하나의 알파-방출 토륨 동위원소 착물 및 적어도 하나의 라듐 동위원소의 용액을 포함하고, 상기 라듐 동위원소에 대한 적어도 하나의 선택적 결합제를 함유하는 필터를 추가로 포함하는 투여 장치이며,
    상기 선택적 결합제는 양이온 교환 수지 및 세라믹 히드록시아파타이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 투여 장치.
  21. 제20항에 있어서, 일회용 시린지와 시린지 필터의 형태인 투여 장치.
  22. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    적어도 하나의 알파-방출 토륨 동위원소 착물 및 적어도 하나의 라듐 동위원소의 용액을 포함하는 투여 장치를 포함하고,
    상기 라듐 동위원소에 대한 선택적 결합제를 필터 형태로 추가로 포함하는
    키트.
  23. a) 알파-방출 토륨 동위원소 및 적어도 하나의 라듐 동위원소의 용해된 염을 포함하는 제1 용액을, 적어도 하나의 표적화 모이어티에 접합된 적어도 하나의 리간드를 포함하는 제2 용액과 합하는 단계,
    b) 합한 용액을 20℃ 내지 40℃의 온도에서 상기 리간드와 상기 알파-방출 토륨 동위원소 사이에 착물이 형성되도록 하는 기간 동안 인큐베이션하여 적어도 하나의 알파-방출 토륨 동위원소 착물의 용액을 형성하는 단계,
    c) 적어도 하나의 알파-방출 토륨 동위원소 착물의 상기 용액을 적어도 하나의 상기 라듐 동위원소에 대한 적어도 하나의 선택적 결합제와 접촉시키며, 여기서 상기 선택적 결합제는 양이온 교환 수지 및 세라믹 히드록시아파타이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계,
    d) 적어도 하나의 알파-방출 토륨 동위원소 착물의 상기 용액을 상기 적어도 하나의 선택적 결합제로부터 분리하는 단계
    를 포함하는, 토륨 동위원소 착물의 주사액 형성 방법.
  24. 제23항에 있어서, 단계 c) 및 d)가 제1항 또는 제2항에 기재된 바와 같은 정제된 용액의 생성 방법을 포함하는 것인, 주사액 형성 방법.
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