UA120352C2 - Фармацевтичний препарат - Google Patents
Фармацевтичний препарат Download PDFInfo
- Publication number
- UA120352C2 UA120352C2 UAA201512920A UAA201512920A UA120352C2 UA 120352 C2 UA120352 C2 UA 120352C2 UA A201512920 A UAA201512920 A UA A201512920A UA A201512920 A UAA201512920 A UA A201512920A UA 120352 C2 UA120352 C2 UA 120352C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- solution
- isotope
- aforementioned
- selective
- mentioned
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 73
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 124
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 62
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 40
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 36
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 35
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 31
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 27
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 27
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims description 25
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 20
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 14
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 claims description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 13
- 238000003608 radiolysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 claims description 12
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- LBDSXVIYZYSRII-IGMARMGPSA-N alpha-particle Chemical compound [4He+2] LBDSXVIYZYSRII-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 7
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 7
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 4
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 claims 2
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 claims 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims 1
- HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N radium-223 Chemical compound [223Ra] HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N 0.000 description 31
- 229960005562 radium-223 Drugs 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- ZSLUVFAKFWKJRC-FTXFMUIASA-N thorium-227 Chemical compound [227Th] ZSLUVFAKFWKJRC-FTXFMUIASA-N 0.000 description 20
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 19
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 14
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 8
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 7
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 5
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 5
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 5
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 5
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 5
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 5
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 5
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 4
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 4
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 4
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 227 Ti salts) Chemical class 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 235000006533 astragalus Nutrition 0.000 description 3
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 3
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 102000000546 Apoferritins Human genes 0.000 description 2
- 108010002084 Apoferritins Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N mercury(I) oxide Inorganic materials O1[Hg][Hg]1 RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 2
- HZEBHPIOVYHPMT-LZFNBGRKSA-N polonium-215 atom Chemical compound [215Po] HZEBHPIOVYHPMT-LZFNBGRKSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- SYUHGPGVQRZVTB-OIOBTWANSA-N radon-219 atom Chemical compound [219Rn] SYUHGPGVQRZVTB-OIOBTWANSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 2
- LLIQBCDJYBBGRB-UHFFFAOYSA-N 2-[1,4,10-tris(carboxymethyl)-1,2,3,4-tetrazacyclododec-7-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCC(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)NNN(CC(O)=O)CC1 LLIQBCDJYBBGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDGHGISNBRCAO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1O WVDGHGISNBRCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRMROGJSNWFKO-FOCLMDBBSA-N 4,4'-azodibenzenearsonic acid Chemical compound C1=CC([As](O)(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1 ITRMROGJSNWFKO-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108050001427 Avidin/streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001377010 Pila Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 150000001218 Thorium Chemical class 0.000 description 1
- 102000002070 Transferrins Human genes 0.000 description 1
- 108010015865 Transferrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- ZTOJFFHGPLIVKC-CLFAGFIQSA-N abts Chemical compound S/1C2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N\N=C1/SC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N1CC ZTOJFFHGPLIVKC-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005262 alpha decay Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 108010054176 apotransferrin Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N calcium magnesium Chemical compound [Mg].[Ca] ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAWSWDPVUFTPQO-UHFFFAOYSA-N calcium strontium Chemical compound [Ca].[Sr] VAWSWDPVUFTPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910010293 ceramic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 102000034238 globular proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005896 globular proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- WABPQHHGFIMREM-RNFDNDRNSA-N lead-211 Chemical compound [211Pb] WABPQHHGFIMREM-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920005684 linear copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012475 sodium chloride buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
- A61K51/1051—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell being from breast, e.g. the antibody being herceptin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1075—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody the antibody being against an enzyme
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу утворення очищеного розчину як мінімум одного випромінюючого альфа-частинки ізотопу торію, який включає контакт розчину, що містить комплекс вищезгаданого як мінімум одного випромінюючого альфа-частинки ізотопу торію та як мінімум один ізотоп радію, з як мінімум однією селективною зв'язувальною речовиною для вищезгаданого ізотопу радію й подальше відокремлення вищезгаданого розчину комплексу як мінімум одного випромінюючого альфа-частинки ізотопу торію від вищезгаданої як мінімум однієї селективної зв'язувальної речовини, де селективну зв'язувальну речовину вибирають з групи, що складається з катіонообмінних смол та керамічного гідроксіапатиту.
Description
Винахід стосується способу утворення очищеного розчину як мінімум одного випромінюючого альфа-частинки ізотопу торію, який включає контакт розчину, що містить комплекс вищезгаданого як мінімум одного випромінюючого альфа-частинки ізотопу торію та як мінімум один ізотоп радію, з як мінімум однією селективною зв'язувальною речовиною для вищезгаданого ізотопу радію й подальше відокремлення вищезгаданого розчину комплексу як мінімум одного випромінюючого альфа-частинки ізотопу торію від вищезгаданої як мінімум однієї селективної зв'язувальної речовини, де селективну зв'язувальну речовину вибирають з групи, що складається з катіонообмінних смол та керамічного гідроксіапатиту.
Рівень техніки
Даний винахід стосується галузі ендорадіонуклідної терапії, зокрема, альфа- ендорадіонуклідної терапії. Конкретніше даний винахід стосується безпеки й ефективності препаратів для застосування в ендорадіонуклідній терапії, таких препаратів і способів їхнього приготування, обробки й безпечного зберігання.
Основний принцип ендорадіонуклідної терапії полягає у вибірковому руйнуванні небажаних типів клітин, наприклад, для терапії раку. Радіоактивний розпад вивільняє значну кількість енергії яка переноситься високоенергетичними частинками й/або електромагнітним випромінюванням. Енергія, що вивільняється, спричиняє цитотоксичне пошкодження клітин, яке в результаті призводить до прямої або непрямої загибелі клітини. Очевидно, що для ефективності в лікуванні хвороби випромінювання повинне бути вибірково націленим на хвору тканину, таким чином, щоб ця енергія й пошкодження клітин у першу чергу видаляла небажані пухлинні клітини або клітини, що підтримують ріст пухлини.
Деякі випромінювачі бета-частинок довгий час вважалися ефективними в лікуванні раку.
Останнім часом випромінювачі альфа-частинок стали призначатися для застосування у протипухлинних засобах. Випромінювачі альфа-частинок мають кілька відмінностей від випромінювачів бета-частинок: наприклад, вони мають вищу енергію й меншу дальність у тканинах. Дальність випромінювання типових випромінювачів альфа-частинок у фізіологічному оточенні, як правило, становить менше 100 мкм, тобто, є еквівалентною лише декільком діаметрам клітини. Цей відносно короткий діапазон робить випромінювачі альфа-частинок особливо придатними для лікування пухлин, включаючи мікрометастази, оскільки при ефективному націлюванні і стримуванні відносно мала частина випромінюваної енергії проходить повз клітини-мішені, таким чином, зводячи до мінімуму пошкодження навколишньої здорової тканини. На відміну від них, дальність бета-частинок у воді становить 1 мм або більше.
Енергія випромінювання альфа-частинок є високою в порівнянні з енергією бета-частинок, гамма-променів і рентгенівських променів, яка зазвичай становить 5-8 МеВ або у 5-10 разів вище, ніж при випромінюванні бета-частинок, і як мінімум у 20 разів вище, ніж при гамма- випромінюванні. Забезпечення дуже великої кількості енергії на дуже короткій відстані дає альфа-випромінювання з винятково високою лінійною передачею енергії (ЕТ) у порівнянні з
Зо бета- або гамма-випромінюванням. Це пояснює виняткову цитотоксичність альфа- випромінюючих радіонуклідів, а також висуває жорсткі вимоги до рівня контролю й вивчення розподілу радіофармпрепаратів, які необхідні для запобігання неприйнятним побічним ефектам через опромінення здорової тканини.
Таким чином, незважаючи на сильну дію, важливе значення має доставлення випромінюючих альфа-частинки радіонуклідів до пухлини з низьким поглинанням або без поглинання у здорових тканинах. Це може досягатися за аналогією з принципом, продемонстрованим при доставленні випромінюючого бета-частинки радіонукліду ітрію-90 (мУ- 90) з використанням моноклонального антитіла, кон'югованого з хелатоутворюючою молекулою
ОТРА як носієм, тобто, застосовуваного у клінічній практиці радіофармацевтичного засобу г емаїїпФ (Соїдзтій, 5.У, зетіп. Мисі. Мед. 40: 122-35. НадіоіттипоїНегару ої ІМутрпота: Веххаг апа 7емаїїйп.). Таким чином, вводять комплекс радіонукліду й кон'югату носія-хелатора. Окрім антитіл повної довжини різного походження, описувалися інші типи білкових носіїв, включаючи фрагменти антитіл (Адатв еї аї., А 5іпдіє ігеайтепі ої уйгішт-90-Іабеіеєд. СНХ-А"-С6.5 аіабсду іппіріїв Те дгоули ої евіабіїзней питап їштог хеподгайв іп іттипоавеїйсієепі тісе. Сапсег Нез. 64: 6200 - 8, 2004), доменні антитіла (Тіпк еї аї., Іптргомед їШштог їагдейпд ої апіі-ерідеттаї! доли
Тасіог тесеріої Мапородіеє їйгоцдп аіЮритіп бБіпаіпд: їаКіпд адмапіаде ої тодшаг Мапороду
Іїесппоіоду. Мої. Сапсег ТНег. 7: 2288-97, 2008), ліпокаліни (Кіт еї аї., Нідп-аніпну гесодпйіоп ої
Іапінапіає(І!) спеїіаїє сотрієхе5 Бу а гергодагаттей питап Іросаїїп 2. У. Ат. Спет. бос. 131: 3565 - 76, 2009), молекули міметиків антитіл від компанії Айіроду (ТоІтаснем еї аї., Кадіописіїде
Шегару ої НЕН2-ровіїйме тістохеподгайв ивіпуд а 177 и-Іабеієй. НЕН2-5ресіїїс Айіроду тоїесиіе.
Сапсег Вез. 15: 2772 - 83, 2007) та пептиди (Міедегег еї аї., Ргесіїіпіса! емаІнайоп ої їїйе аїІрна- рапісіє депегайог писіїде 225Ас їог зота!йозіаїйп гесеріог гадіоїпегару ої пешгоєпдосііпе Штогв. Сіїп.
Сапсег Нев. 14: 3555 - 61, 2008).
Розпад або "руйнування" багатьох фармацевтично релевантних випромінювачів альфа- частинок у результаті призводить до утворення "дочірніх" нуклідів, які також можуть руйнуватися з вивільненням альфа-випромінювання. Руйнування дочірніх нуклідів може призводити до утворення третіх видів нуклідів, які також можуть бути випромінювачами альфа- частинок, що веде до безперервного ланцюжка радіоактивного розпаду - "ланцюжка розпаду".
Таким чином, фармацевтичний препарат фармацевтично релевантного випромінювача альфа- бо частинок часто також містить продукти розпаду, які самі є випромінювачами альфа-частинок. У такій ситуації препарат містить суміш радіонуклідів, склад якої залежить як від часу приготування, так і від періоду напіврозпаду різних радіонуклідів у ланцюжку розпаду.
Дуже висока енергія альфа-частинки в поєднанні з її значною масою призводить до передачі значного імпульсу випромінюваній частинці після ядерного розпаду. В результаті при вивільненні альфа-частинки однаковий, але протилежний імпульс передається дочірньому ядру, що залишилося, призводячи до "відбою ядра". Цей відбій є досить потужним для руйнування більшості хімічних зв'язків і витіснення новоствореного дочірнього нукліду з хелатного комплексу, в якому розташовувався вихідний нуклід при руйнуванні. Це має велике значення у випадку, якщо дочірнє ядро саме є джерелом альфа-випромінювання або є частиною безперервного ланцюжка радіоактивного розпаду.
Через вищезгадані ефекти відбою і зміни в хімічних властивостях після радіоактивного розпаду дочірні нукліди, утворені таким чином у результаті радіоактивного розпаду початково включеного радіонукліду, можуть не утворювати комплексу з хелатором. Таким чином, на відміну від вихідного нукліду, дочірні нукліди й подальші продукти в ланцюжку розпаду можуть не приєднуватися до носія. Таким чином, зберігання випромінюючого альфа-частинки радіоактивного фармацевтичного препарату, як правило, веде до накопичення "вростання" вільних дочірніх нуклідів і подальших радіонуклідів у ланцюжку розпаду, які втратили здатність до ефективного зв'язування або хелатоутворення. Незв'язані радіоїзотопи не контролюються націлюючими механізмами, включеними до потрібного препарату, і таким чином, бажано видалити вільні дочірні нукліди перед введенням дози пацієнту.
Оскільки радіоізотоп торій-227 утворюється й очищається на спеціальному виробничому об'єкті, неодмінно потрібен певний період зберігання між утворенням, транспортуванням, комплексоутворенням та введенням дози, і бажано, щоб фармацевтичний препарат був максимально очищеним від дочірніх нуклідів, наскільки це можливо. Значна проблема у зв'язку з вищезгаданими способами пов'язана з введенням відтворюваної композиції цільового альфа- радіонукліду, яка не містить мінливої кількості нецільових альфа-радіонуклідів (наприклад, вільних дочірніх нуклідів) відносно цільової кількості. Також бажано зменшити вразливість органічних компонентів, таких, як зв'язувальні/націлюючі компоненти та/або ліганди, до іонізуючого альфа-випромінювання. Видалення вільних радіоїзотопів з розчину сприяє зниженню радіолізу таких компонентів і, таким чином, допомагає зберегти якість фармацевтичного препарату або вихідного розчину.
Хоча розпад потрібного нукліду під час зберігання й під час перевезення може бути розрахований, і на нього робиться поправка, це не дозволяє уникнути утворення нецільових дочірніх продуктів, які роблять композицію токсичнішою і/або скорочують період безпечного зберігання та/"або змінюють терапевтичне вікно в несприятливий напрям. Крім того, таким чином, перевага надається композиціям, які по можливості не включають дочірніх нуклідів, та організації процесу виробництва дозованих медикаментів, який би гарантував безпеку складу дози, що вводиться шляхом ін'єкції.
Події, що відбуваються внаслідок розпаду торію-227, можуть розглядатися як ілюстрація проблеми.
Ен ода
С олязБа пен зни іє ру, і Зав кжтеют спек ів ! гра , зкро оз Віта Що | ОБ ді т а шк азни; ІН Ж
ОВ и ву, пишна и з рай
СІ ! анна нньний
Ланцюжок розпаду торію-227
При періоді напіврозпаду приблизно 18,7 днів торій-227 розпадається на радій-223 після вивільнення альфа-частинок. Радій-223, у свою чергу, має період напіврозпаду приблизно 11,4 днів і розпадається на радон-219, який утворює полоній-215, що утворює свинець-211. Кожен із цих етапів викликає альфа-випромінювання, і періоди напіврозпаду радону-219 і полонію-215 становлять менше 4 секунд і менше 2 мілісекунд, відповідно. Кінцевий результат полягає в тому, що радіоактивність у свіжоприготовленому розчині, наприклад, хелатного торію-227, зростає в перші 19 днів, а потім починає знижуватися. Очевидно, що кількість торію-227, доступного для націлювання на пухлину, постійно знижується, і, таким чином, частка загальної радіоактивності, яка припадає на торій-227, протягом цих 19 днів знижується, коли досягається ситуація рівноваги. Якби дочірні нукліди могли бути спеціально видалені з застосуванням простої процедури, слід було б розглядати лише кількість торію-227 (наприклад, у комплексі з біомолекулою носієм), і терапевтичне вікно - співвідношення між терапевтичним ефектом і несприятливим впливом, не було пов'язане з часом зберігання до видалення дочірніх ізотопів.
Цей процес може бути безперервним під час зберігання продукту або може відбуватися незадовго до введення, наприклад, під час рецептування й комплексоутворення, що забезпечує лікарський продукт.
Таким чином, існує постійна значна потреба в поліпшених радіотерапевтичних композиціях (зокрема, для випромінюючих альфа-частинки радіонуклідів) і процедурах виготовлення готового для ін'єкцій розчину, біологічний вплив якого може визначатися відтворюваним способом, без необхідності врахування "врослих" радіонуклідів, утворюваних у ланцюжку радіоактивного розпаду. Крім того, існує потреба в радіотерапевтичних способах і комплектах, які дозволяють легко виготовляти кінцеву радіоактивну композицію в стерильних умовах безпосередньо перед введенням пацієнту. Крім того, з погляду виробництва високоякісних комерційних продуктів, що відповідають суворим стандартам принципів Сучасної належної виробничої практики (СОМР), бажано, щоб виробничий процес піддавався автоматизації з мінімальним ручним втручанням під час приготування дози.
Даний винахід стосується композицій, способів і процедур видалення катіонних дочірніх
Зо нуклідів з радіофармацевтичного препарату, що містить вихідний радіонуклід, який може бути передбачений у формі розчину або може бути стійко хелатований у форму, яка включає ліганд і націлюючий компонент, тобто, утворюється або може бути утворений комплекс вихідного радіонукліду з лігандом, який сам є кон'югованим з націлюючим компонентом (таким, як антитіло). Зокрема, авторами даного винаходу несподівано було встановлено, що дочірні радіонукліди можуть безпечним і надійним способом захоплюватися на різні селективні зв'язувальні речовини безперервно під час зберігання радіоіїзотопу й/або незадовго до введення радіоїзотопу у формі радіофармацевтичного засобу. Зокрема, радіонукліди, захоплені селективними зв'язувальними речовинами, є випромінюючими альфа-частинки радіонуклідами або генераторами для випромінюючих альфа-частинки радіонуклідів, які зазвичай утворюються під час розпаду вихідного випромінюючого альфа-частинки радіонукліду й/або шляхом подальшого розпаду дочірніх нуклідів, що утворилися в результаті. Типовий ланцюжок розпаду для 22/Тп описується авторами, й ізотопи, зазначені в цьому ланцюжку, утворюють дочірні ізотопи, яким віддається перевага, котрі в різних аспектах даного винаходу можуть бути видалені й/або захоплені. Готові терапевтичні композиції, одержувані в результаті застосування винаходу, є придатними для застосування в лікуванні ракових і неракових захворювань.
В альтернативному формулюванні винахід забезпечує композицію, що дозволяє видаляти радіоактивні дочірні нукліди під час зберігання та/(або безпосередньо перед введенням (наприклад, шляхом ін'єкції), у якій "врослі" продукти радіоактивного розпаду видалені. В результаті зводиться до мінімуму супутнє введення дочірніх нуклідів, і, таким чином, мінімізується доза опромінення й радіаційне ураження нормальних тканин та тканин, що не є мішенями.
Таким чином, тільки концентрацію й період напіврозпаду вихідного радіонукліду й дочірніх нуклідів, утворюваних іп мімо, треба враховувати при розрахунку радіоактивної дози, одержуваної пацієнтом. Найважливішим є те, що це веде до відтворюваної ситуації, яка стосується співвідношення між ефективністю й несприятливими ефектами. Таким чином, наявне терапевтичне вікно не змінюється у процесі зберігання фармацевтичного препарату.
Інакше кажучи, при застосуванні винаходу співвідношення між бажаним протипухлинним ефектом і несприятливим впливом може бути прямо пов'язане з вимірюваною концентрацією первинного нукліду і стає незалежним від часу зберігання фармацевтичного препарату. В ситуаціях, у яких концентрація первинного випромінюючого альфа-частинки радіонукліду може визначатися шляхом вимірювання одного або декількох паралельних випромінювань гамма- частинок, достатньо розділених з гамма-частинками від дочірніх випромінювань, це може виконуватися з застосуванням стандартного обладнання при радіофармакології. Фактично, якщо лікарський продукт є чистим відносно вихідного нукліду, відповідна доза фармацевтичного препарату залежить тільки від часу після виготовлення й може бути протабульована. У принципі, відпадає потреба в подальших вимірюваннях у клініці, й поводження з відповідним радіофармацевтичним засобом може бути аналогічним поводженню з іншими токсичними фармацевтичними засобами (хоча така процедура мала б суперечити чинній практиці, яка грунтується на тому, що радіоактивність може бути легко виміряна). Забезпечення можливості виконання цієї нової й спрощеної процедури для клінічного застосування націлених випромінюючих альфа-частинки радіотерапевтичних засобів є важливим аспектом винаходу.
У ще одному варіанті втілення винахід стосується забезпечення комплекту для фармацевтичного препарату. Комплекти звичайно поставляються до лікарняної аптеки або радіофармакологічного центру й можуть приготовлятися для введення незадовго (наприклад, менш ніж за 6 годин) або безпосередньо (наприклад, менш ніж за одну годину) до введення.
Значною перевагою є можливість виконання очищення потрібного випромінюючого альфа- частинки радіонукліду під час підготовки фармацевтичного препарату до введення. Ще однією перевагою є можливість здійснення очищення без зайвих зусиль і складних операцій, оскільки поводження з радіоактивними матеріалами бажано зводити до мінімуму.
Комплект згідно з винаходом може бути передбачений у формі пристрою, наприклад, касетної лабораторії, до якої додаються пробірки або флакони, які містять різні реагенти, а також шприц, який містить готову лікарську форму призначеного для ін'єкцій фармацевтичного препарату. Пристрій виконує операції, які в інших умовах доводилося б виконувати вручну.
Авторами даного винаходу було встановлено, що деякі селективні зв'язувальні матеріали, зокрема, у формі твердої речовини чи гелю або іммобілізовані на них, у високому ступені утримують катіонні дочірні нукліди після розпаду вихідного нукліду. Селективність цих матеріалів забезпечує можливість утримання дочірніх ізотопів, але дозволяє комплексам вихідних радіоіїзотопів (наприклад, ізотопу торію, такого, як 277Тп у комплексі з лігандом, необов'язково приєднаним до біомолекули) безперешкодно проходити крізь фільтр або залишатися в розчині, в той час як дочірні затримуються. Це забезпечує значну перевагу при виготовленні й доставленні високоякісних радіофармацевтичних засобів, які можуть приготовлятися безпосередньо або незадовго до введення, але доставляються з відносно низьким рівнем забруднення від незв'язаних дочірніх радіонуклідів.
Короткий опис винаходу
У першому аспекті винахід, таким чином, забезпечує фармацевтичний процес, що дозволяє бо одержувати комплексний випромінюючий альфа-частинки радіонуклід - (необов'язково у формі кон'югату біомолекули). У варіанті, якому віддається перевага, вищезгаданий процес включає як ключовий компонент селективну зв'язувальну речовину (таку, як твердофазний смоляний фільтр), здатний вибірково поглинати, зв'язувати, утворювати комплекси або іншим чином видаляти з розчину незв'язані дочірні нукліди, утворювані під час розпаду торію-227. Ними можуть бути прямі дочірні нукліди або подальші нукліди в ланцюжку радіоактивного розпаду.
Зокрема, 2Ка і його загальновідомі продукти розпаду (включаючи "Ап, 2"5АЇї, 215Ро, 2"! Ро, 211ВІ, гпрр, 207рРБр ії 207ТІ) є типовими дочірніми ізотопами, які підлягають видаленню, як і будь-які з показаних у цьому описі в ланцюжку розпаду торію.
Ключовим аспектом даного винаходу, таким чином, є спосіб утворення очищеного розчину як мінімум одного комплексного випромінюючого альфа-частинки радіонукліду, вищезгаданий спосіб включає контакт розчину, який включає вищезгаданий як мінімум один випромінюючий альфа-частинки радіонуклідний комплекс та як мінімум один дочірній нуклід, з як мінімум однією селективною зв'язувальною речовиною для вищезгаданого як мінімум одного дочірнього нукліду й подальше відокремлення вищезгаданого розчину як мінімум одного випромінюючого альфа- частинки радіонуклідного комплексу від вищезгаданої як мінімум однієї селективної зв'язувальної речовини.
У всіх аспектах даного винаходу дочірні нукліди, як правило, є незв'язаними. Це може бути результатом кінетичного відбою, який створюється після альфа-розпаду й/або в результаті різниць у властивостях комплексоутворення між вихідним нуклідом і дочірнім. Всі радіонукліди, застосовувані згідно з даним винаходом, як правило, являють собою радіонукліди "важких металів", які мають, наприклад, атомну масу більше 150 а. є. м. (наприклад, від 210 до 230). До типових випромінюючих альфа-частинки радіонуклідів важких металів належать 2"АЇ, 212ВІ, 223Да, 227На, 225Ас і 2-7/ТИ. До випромінюючих альфа-частинки (вихідних) радіонуклідів, яким віддають перевагу, належать випромінюючі альфа-частинки радіонукліди торію, такі, як 227ТИ, якому віддають найбільшу перевагу.
Авторами винаходу несподівано було встановлено, що придатні селективні зв'язувальні матеріали (описувані авторами, наприклад, твердофазні смоляні матеріали) «є високоефективними для поглинання небажаних незв'язаних дочірніх іонів у присутності зв'язаного торію, необов'язково кон'югованого з цільовими компонентами (такими, як
Зо біомолекули). Таким чином, у другому аспекті даний винахід забезпечує спосіб створення ін'єкційного розчину, що включає як мінімум один зв'язаний випромінюючий альфа-частинки радіонуклід, практично вільний від дочірніх нуклідів, причому вищезгаданий спосіб включає контакт зразка з придатною селективною зв'язувальною речовиною, причому в оптимальному варіанті цей контакт відбувається з виконанням простого етапу очищення/фільтрації, забезпечуючи на виході радіохімічно високоочищені фармацевтичні препарати, які мають високий рівень необхідного випромінюючого альфа-частинки (наприклад, торій) комплексу (необов'язково кон'югованого з націлюючим компонентом). Як правило, безпосередньо після відокремлення міченого комплексу торію (та, необов'язково, кон'югату) виконують стерильну фільтрацію. Особливо доцільною вона є як кінцевий етап перед введенням.
Таким чином, даний винахід забезпечує спосіб видалення як мінімум одного дочірнього радіонукліду з розчину, що включає як мінімум один випромінюючий альфа-частинки радіонуклідний комплекс, причому вищезгаданий спосіб включає контакт вищезгаданого розчину з як мінімум однією селективною зв'язувальною речовиною для вищезгаданого як мінімум одного дочірнього нукліду.
Згідно з даним винаходом випромінюючий альфа-частинки радіонуклід, який потрібний для введення (вихідний радіонуклід), описується тут далі й повинен бути "зв'язаним" або "у формі комплексу". Загальне значення цих термінів полягає в тому, що випромінюючий альфа-частинки радіонуклід передбачений у формі координаційного комплексу, що включає катіон радіонукліду важкого металу та як мінімум зв'язаний з ним ліганд. Придатні ліганди, включаючи описані авторами, добре відомі фахівцям у даній галузі.
Оскільки фармацевтичні препарати можуть бути створені з розчинів згідно з даним винаходом, винахід забезпечує такі фармацевтичні препарати. Вони включають розчин випромінюючого альфа-частинки радіонукліду і практично не містять дочірніх нуклідів, як зазначається авторами. У фармацевтичному препараті згідно з винаходом випромінюючий альфа-частинки радіонуклід повинен бути зв'язаним як мінімум одним лігандом, і ліганд повинен бути кон'югований з націлюючим (специфічно зв'язувальним) компонентом, як описується авторами. Розчини згідно з винаходом можуть бути передбачені безпосередньо у пристрої для введення (такому, як шприц, картридж або циліндр шприца) у готовій для введення формі, причому винахід забезпечує можливість очищення розчину до фармацевтичного препарату під 60 час введення та навіть через процес введення (наприклад, шляхом введення через придатну специфічну зв'язувальну речовину у формі шприцевого фільтра). Таким чином, пристрої згідно з винаходом можуть бути пристроями для введення, такими, як шприци. Таким чином, винахід в іншому аспекті забезпечує пристрій для введення, який включає розчин, як описується авторами. Такий пристрій додатково може включати, наприклад, фільтр, такий, як стерильний фільтр. Шприцеві фільтри є придатними для шприців та інших подібних пристроїв.
Таким чином, винахід забезпечує пристрій для введення, який включає розчин як мінімум одного зв'язаного випромінюючого альфа-частинки радіонукліду та як мінімум одного дочірнього нукліду, причому вищезгаданий пристрій також включає фільтр, що містить як мінімум одну селективну зв'язувальну речовину для вищезгаданого дочірнього нукліду. Інші пристрої згідно з винаходом, які також включають розчин випромінюючого альфа-частинки радіонукліду, ліганду, націлюючого компонента й селективної зв'язувальної речовини, передбачені у формі (в оптимальному варіанті одноразових) картриджів, касет, роторів, флаконів, ампул і т. п., які можуть використовуватися у відповідності зі способами згідно з винаходом, шляхом виконання ручних етапів і/або автоматизованих процедур в автоматичному пристрої.
Ще один ключовий аспект даного винаходу стосується комплекту, за допомогою якого може бути створений фармацевтичний препарат. Таким чином, у ще одному аспекті винахід забезпечує комплект для створення фармацевтичного препарату як мінімум одного випромінюючого альфа-частинки радіоіїзотопу, причому вищезгаданий комплект включає: ї) розчин вищезгаданого як мінімум одного випромінюючого альфа-частинки радіоізотопу та як мінімум одного дочірнього ізотопу; ії) як мінімум один ліганд; і) специфічний зв'язувальний компонент; ії) як мінімум одну селективну зв'язувальну речовину для вищезгаданого як мінімум одного дочірнього ізотопу.
При цьому вищезгаданий випромінюючий альфа-частинки радіоізотоп є зв'язаним або може бути зв'язаним вищезгаданим лігандом, який є кон'югований або може бути кон'югований із вищезгаданим специфічним зв'язувальним компонентом.
В одному варіанті втілення випромінюючий альфа-частинки радіонуклід зв'язується з
Зо лігандом, але не може бути кон'югований зі специфічним зв'язувальним (націлюючим) компонентом. В альтернативному варіанті ліганд може бути стійко кон'югованим з націлюючим компонентом і перебувати в окремій від радіоіїзотопу посудині. Перебування органічних молекул комплексу (ліганду й/або націлюючого компонента) окремо від випромінювача альфа-частинок зменшує радіаційне ураження (наприклад, окиснення) органічного матеріалу через вплив альфа-випромінювання під час зберігання.
В одному варіанті втілення комплект може бути передбачений у вигляді двох флаконів.
Такий комплект включає флакон з радіоізотопом (наприклад, торієм-227) і другий флакон, який містить буферний розчин кон'югату біомолекули, відповідним чином кон'югованої з лігандом (хелатом), який зв'язується з торієм-227. Безпосередньо перед приготуванням лікарського продукту вміст флакона з торієм-227 змішують із розчином кон'югату біомолекули.
Захоплення (незв'язаних) радіонуклідів, зокрема, вільних дочірніх радіонуклідів, з розчину, який містить як мінімум один зв'язаний випромінюючий альфа-частинки радіоізотоп (такий, як вихідний радіоїзотоп) та як мінімум один органічний компонент (такий, як комплексоутворювальний агент і/або націлюючий агент) слугує для зниження впливу на органічний компонент іонізуючого випромінювання від подальшого розпаду вільних радіонуклідів (наприклад, дочірніх). Відповідно, у ще одному аспекті винахід також забезпечує спосіб зниження радіолізу як мінімум одного органічного компонента в розчині, що включає як мінімум один випромінюючий альфа-частинки радіонуклідний комплекс, як мінімум один дочірній радіонуклід та як мінімум один органічний компонент (такий, як комплексоутворювальний агент і/або націлюючий агент), вищезгаданий спосіб включає контакт вищезгаданого розчину з як мінімум однією селективною зв'язувальною речовиною для вищезгаданого як мінімум одного дочірнього нукліду. Цей спосіб може бути проілюстрований через зниження концентрації НгО: у розчині.
У всіх відповідних аспектах даного винаходу "дочірній" радіонуклід (те саме, що й радіоізотоп) звичайно є "вільним" у розчині. Це означає, що радіонуклід передбачений у формі розчиненого іону й не є (або не є значною мірою) утворюючим комплекс або зв'язаним лігандами в розчині. Дочірній радіонуклід очевидно може зв'язуватися зі специфічною зв'язувальною речовиною, але, як правило, це відбувається не в розчині (як описується авторами). У контексті даного опису термін "дочірній" радіонуклід має загальноприйняте серед бо фахівців значення, у тому розумінні, що такі нукліди утворюються прямо або непрямо від (с;
розпаду іншого радіоіїзотопу. В цьому випадку як мінімум один "дочірній" радіонуклід, присутній у розчинах, який згадується в будь-якому й кожному аспекті винаходу, є прямим (першої генерації) або непрямим (другої, третьої чи подальшої генерації) продуктом розпаду радіонукліду, присутнього у випромінюючому альфа-частинки радіонуклідному комплексі. У варіанті, якому віддають перевагу, як мінімум продукт розпаду радіонукліду першої генерації, включений до випромінюючого альфа-частинки радіонуклідного комплексу, повинен бути присутнім у таких розчинах і повинен бути зв'язаним селективною зв'язувальною речовиною.
Детальний опис винаходу
Як було описано вище, ступінь присутності "врослих" дочірніх радіонуклідів у флаконі з торієм під час комплексоутворення залежить від часу зберігання й перевезення. Однак дочірні нукліди не впливають на комплексоутворення випромінюючого альфа-частинки радіонукліду (торію-227) з кон'югатом біомолекули, оскільки хелат вибирають таким чином, щоб потрібний радіонуклід (наприклад, торій) мав значно вищу афінність до хелату в порівнянні з дочірніми. У другому, періодичному процесі дочірні нукліди відокремлюють від тепер міченої торієм біомолекули шляхом фільтрації через специфічну зв'язувальну речовину. Вона може бути передбачена у формі твердофазного фільтруючого картриджа.
Цей процес відокремлення випромінюючого альфа-частинки матеріалу від органічного ліганду й/або націлюючого компонента має додаткову перевагу зниження швидкості радіолізу (наприклад, носія біомолекули й/або хелатного компонента) радіофармацевтичного засобу й може застосовуватися до всіх аспектів винаходу. Оскільки радіоактивний продукт виготовляється ближче до ліжка хворого в порівнянні з іншими застосовуваними в даний час стратегіями, матеріал повинен мати вищий ступінь радіохімічної чистоти й/або чистоти органічного матеріалу (лігандний і/або націлюючий компоненти). Це дає переваги з погляду дотримання вимог до терміну придатності.
Ін'єкційні розчини, які утворюються або можуть бути утворені з застосуванням способів згідно з винаходом, є дуже придатними для застосування в терапії, зокрема, для застосування в лікуванні гіперпластичних захворювань або пухлин. Фармацевтичні препарати, які утворюються або можуть бути утворені різними способами згідно з винаходом, становлять інші аспекти даного винаходу.
Зо У контексті даного опису термін "фармацевтичний препарат" означає препарат радіонукліду з фармацевтично прийнятними носіями, формотворними й/або розріджувачами. Однак фармацевтичний препарат не обов'язково повинен бути у формі його кінцевого введення.
Наприклад, фармацевтичний препарат може потребувати додавання як мінімум ще одного компонента перед введенням і/або може потребувати заключних етапів приготування, таких, як стерильна фільтрація. Іншим компонентом може бути, наприклад, буферний розчин, застосовуваний для того, щоб зробити готовий розчин прийнятним для ін'єкції іп мімо. У контексті даного винаходу фармацевтичний препарат може містити значний рівень незв'язаних радіонуклідів у результаті ланцюжка радіоактивного розпаду потрібного радіонуклідного комплексу, які перед введенням в оптимальному варіанті підлягають видаленню в значній мірі з застосуванням способу згідно з даним винаходом. Такий спосіб може включати періодичне видалення (наприклад, селективне зв'язування, хелатоутворення, комплексоутворення або поглинання) таких незв'язаних дочірніх радіонуклідів протягом значної частини періоду зберігання препарату або може виконуватися на кінцевій стадії, безпосередньо перед введенням.
На відміну від фармацевтичного препарату, застосовувані авторами терміни "ін'єкційний розчин" або "готова композиція" означають медикамент, готовий до введення. Така композиція також включає препарат зв'язаного радіонукліду з фармацевтично прийнятними носіями, формотворними й/або розріджувачами, але при цьому повинна бути стерильною, мати належну тонічність та не повинна містити неприйнятного рівня незв'язаних продуктів радіоактивного розпаду. Детальніше ці рівні обговорюються нижче. Очевидно, що ін'єкційний розчин не повинен включати ніякого біополімерного компонента, хоча такий біополімер в оптимальному варіанті повинен буде застосовуватися при приготуванні обговорюваного в даному описі розчину.
Ін'єкційні розчини, які утворюються або можуть бути утворені будь-яким зі способів згідно з даним винаходом, становлять ще один аспект винаходу.
Винахід забезпечує простий спосіб або процес очищення і приготування стерильної готової композиції радіоактивного препарату, готового до введення, з застосуванням специфічних зв'язувальних речовин у формі поглинаючих матеріалів і/або фільтрів для поглинання небажаних продуктів радіоактивного розпаду, забезпечуючи в результаті швидке відокремлення небажаних нуклідів під час зберігання й/або безпосередньо перед введенням пацієнту. Після бо відокремлення може йти стерильна фільтрація, яка виконується при набиранні готової композиції у шприц, який потім використовується для введення пацієнту, або навіть може виконуватися в рамках введення.
В описуваному варіанті втілення винахід забезпечує простий комплект (як описується авторами) для очищення й готову композицію радіоактивного медикаменту для застосування в терапії. Комплекти згідно з винаходом можуть включати, наприклад, посудину з торієм (таку, як флакон, шприц або циліндр шприца), яка містить розчин радіоактивної солі торію (наприклад, солі 227"ТІ), посудину (наприклад, флакон) з фармацевтичним розчином (наприклад, лігандом, кон'югованим з націлюючим компонентом, таким, як антитіло або рецептор), фільтр, що містить як мінімум одну специфічну зв'язувальну речовину для дочірнього(іх) нукліду(ів), необов'язково - стерильний фільтр і шприц. Компоненти комплекту можуть бути окремими або можуть з'єднуватися в одну одиницю чи проточну комірку, утворюючи закриту систему, таким чином, знижуючи ймовірність включення небажаних побічних продуктів під час виробництва. Уникнення етапів, під час яких може виникати радіохімічне забруднення, становить явну перевагу комплектів, що включають компоненти, повністю або частково запечатані разом, таким чином, щоб матеріал залишався в межах комплекту протягом якомога більшої кількості етапів процесу.
Винахід передбачає застосування процедури приготування готової композиції для ін'єкції, наприклад, з використанням компонентів, забезпечуваних у формі комплекту. Процедура відповідно до будь-якого зі способів і/або застосування згідно з винаходом може включати етап інкубації при якому розчин або фармацевтичний препарат змішують, наприклад, шляхом обережного струшування для забезпечення можливості оптимального утворення комплексу торію з кон'югатом біомолекули-хелату з подальшою фільтрацією для видалення небажаних дочірніх нуклідів.
Один приклад процедури утворення ін'єкційного розчину альфа-радіонукліду включає етапи: а) Комбінування першого розчину, який включає розчинену сіль випромінюючого альфа- частинки радіонукліду та як мінімум один дочірній нуклід, із другим розчином, який включає як мінімум один ліганд, кон'югований з як мінімум одним націлюючим компонентом; р) Інкубації комбінованих розчинів при придатній температурі (наприклад, від 0 "С до 50 "С, в оптимальному варіанті від 20 "С до 40 С) протягом періоду, який забезпечує можливість утворення комплексу між вищезгаданим лігандом і вищезгаданим радіоізотопом, що забезпечує
Зо утворення розчину як мінімум одного зв'язаного випромінюючого альфа-частинки радіоізотопу; с) Контактування вищезгаданого розчину як мінімум одного зв'язаного випромінюючого альфа-частинки радіоізотопу з як мінімум однією селективною зв'язувальною речовиною для як мінімум одного з вищезгаданих дочірніх нуклідів. а) Відокремлення вищезгаданого розчину як мінімум одного зв'язаного випромінюючого альфа-частинки радіонукліду від вищезгаданої як мінімум однієї селективної зв'язувальної речовини.
Відповідно до способу утворення ін'єкційного розчину, етапи с) і 4) становлять спосіб очищення, який може виконуватися згідно з будь-яким із відповідних варіантів втілення винаходу, як описується авторами. У цьому варіанті втілення нукліди, зв'язувальні речовини, ліганди й усі відповідні аспекти є такими, як зазначається в даному описі.
Фармацевтичні препарати згідно з винаходом, разом з очищеними розчинами, утворюваними з застосуванням способів згідно з винаходом, та ін'єкційними розчинами, утворюваними з застосуванням способів згідно з винаходом, в оптимальному варіанті мають низьку концентрацію незв'язаних дочірніх іонів металів. Як правило, наприклад, концентрація розчину дочірніх нуклідів в оптимальному варіанті повинна становити не більше 10 95 від загального показника радіоактивного розпаду за одиницю часу (з розчину), а інше припадає на розпад зв'язаного (наприклад, торію) альфа-радіонукліду. У варіанті, якому віддають перевагу, цей показник становить не більше 5 95 від загального показника, у варіанті, якому віддають більшу перевагу - не більше 395.
В оптимальному варіанті кон'югати альфа-радіонуклідів згідно з даним винаходом містять торій-227, причому процес є найефективнішим в оптимальному варіанті при видаленні 22Ва.
Також можуть видалятися й інші дочірні ізотопи, як зазначено в даному описі. У фармацевтичних препаратах згідно з винаходом і, відповідно, в утворюваних у результаті розчинах для ін'єкцій, а також у всіх аспектах винаходу радіонуклід є зв'язаним або може бути зв'язаним за допомогою придатного комплексоутворювального/хелатуючого утворення (яке в цілому зазначається в даному описі як ліганд). Відомо багато придатних лігандів для різних придатних випромінюючих альфа-частинки радіонуклідів, наприклад, на основі ООТА (1,4,7, тетраазациклододекан-1,4,7, 10-тетраоцтової кислоти) та інших макроциклічних хелаторів, наприклад, які містять хелатну групу гідроксифталеву кислоту або гідроксіїзофталеву кислоту, а бо також різні варіанти ОТРА (діетилентриамінпентаоцтової кислоти), або хелаторів, що містять октадентатгідроксипіридинон. Прикладами, яким віддають перевагу, є хелатори, що включають гідроксипіридиноновий компонент, такий, як 1,2 гідроксипіридиноновий компонент і/або 3, 2- гідроксипіридиноновий компонент. Вони дуже добре підходять для застосування в комбінації з 227Тп. В одному варіанті втілення винаходу випромінюючий альфа-частинки радіонуклідний комплекс являє собою комплекс октадентату 3, 2-НОРО іону 227/ТН.
У фармацевтичних препаратах згідно з винаходом і, відповідно, в утворених у результаті розчинах для ін'єкції й усіх інших аспектах винаходу як мінімум один зв'язаний випромінюючий альфа-частинки радіонуклід в оптимальному варіанті є кон'югованим або може бути кон'югованим із як мінімум одним націлюючим компонентом (також описуваним тут як специфічний зв'язувальний компонент). Багато таких компонентів добре відомі фахівцям у даній галузі, і може використовуватися будь-який придатний націлюючий компонент, окремо або в комбінації. До придатних цільових компонентів належать полі- й олігопептиди, білки, фрагменти
ДНК ї РНК, аптамери тощо. До компонентів, яким віддають перевагу, належать пептидні й білкові зв'язувальні речовини, наприклад, авідин, стрептавідин, поліклональне або моноклональне антитіло (включаючи антитіла типу до і ІМ) або суміш білків чи фрагментів або конструктів білків. Антитіла, конструкти антитіл, фрагменти антитіл (наприклад, Еар фрагменти, однодоменні антитіла, одноланцюгові фрагменти варіабельного домену (5сЕм) тощо), конструкти, що містять фрагменти антитіл, або їхня суміш є особливо оптимальними.
Антитіла, конструкти антитіл, фрагменти антитіл (наприклад, Раб фрагменти або будь-який фрагмент, що включає як мінімум одну антигензв'язувальну ділянку), конструкти фрагментів (наприклад, одноланцюгові антитіла) або їхня суміш є особливо оптимальними. До придатних фрагментів, зокрема, належать ЕРар, Е(ар)2, Рар'і/або 5сЕм. Конструкти антитіл можуть належати до будь-якого антитіла або фрагмента з зазначених у цьому описі.
Крім різних зазначених у цьому описі компонентів, фармацевтичні препарати можуть містити будь-які придатні фармацевтично сумісні компоненти. У випадку радіофармацевтичних засобів вони, як правило, повинні включати як мінімум один стабілізатор. Акцептори радикалів, такі, як аскорбат, р-АВА і/або цитрат є особливо придатними. Альбумін сироватки, такий, як ВЗА, також є придатною добавкою, зокрема, для захисту білкових і/або пептидних компонентів, таких, як антитіла й/або їхні фрагменти.
У відповідності зі способами застосування згідно з даним винаходом, контакт між розчином фармацевтичного препарату й селективним зв'язувальним агентом (наприклад, твердофазним смоляним фільтром) може відбуватися протягом тривалого періоду часу (наприклад, як мінімум 30 хвилин, наприклад, як мінімум одна 1 година або як мінімум 1 день). У цьому варіанті втілення селективна зв'язувальна речовина може бути присутньою з розчином випромінюючого альфа-частинки радіонукліду під час зберігання. Однак в альтернативному варіанті втілення вищезгаданий контакт відбувається швидко (наприклад, протягом менш ніж 30 хвилин, менш ніж 10 хвилин або менш ніж 5 хвилин (наприклад, менше 1 хвилини або не більше 30 секунд). У такому варіанті втілення селективна зв'язувальна речовина, як правило, передбачена у формі твердого матеріалу або зв'язується з твердим матеріалом (як описується авторами) й може бути у формі розділювальної колонки, прокладки або фільтра для проходження розчину. Таке проходження може відбуватися самопливом або під дією відцентрової сили, може бути спричинене всмоктуванням або, найоптимальніше, спричиняється надлишковим тиском, наприклад, шляхом здійснення тиску на циліндр шприца. У такому випадку контакт відбувається при проштовхуванні розчину через фільтр / прокладку / колонку. Хоча швидке відокремлення є найоптимальнішим способом, в альтернативному варіанті етап контакту й фільтрації може відбуватися протягом триваліших періодів часу (наприклад, від З до 20 хвилин) для забезпечення максимальної радіохімічної чистоти.
В альтернативному варіанті втілення вищезгаданий контакт / фільтрування відбувається протягом не більше 30 секунд, в оптимальному варіанті не більше 1 хвилини, з подальшою стерильною фільтрацією, і, таким чином, також утворює стерильний розчин, придатний для ін'єкції. Відповідно, комплекти згідно з винаходом необов'язково й оптимально можуть додатково включати фільтр (наприклад, з розміром пор 0,45 мкм або розміром пор приблизно 0,22 мкм). У всіх випадках перевага віддається фільтрації через фільтр із розміром пор не більше 0,45 мкм, в оптимальному варіанті не більше 0,22 мкм. Такий фільтр може слугувати для утримання селективної зв'язувальної речовини, застосовуваної в різних аспектах винаходу.
У різних аспектах даного винаходу лігандний компонент, як правило, є кон'югованим або може бути кон'югованим із як мінімум одним компонентом специфічного зв'язування (націлювання). Така кон'югація може відбуватися через ковалентний зв'язок (такий, як вуглець- вуглецевий, амідний, естерний, етерний або амінний зв'язок) або може відбуватися шляхом бо сильної нековалентної взаємодії, такої як зв'язування пари специфічно зв'язувальних компонентів, наприклад, біотину з авідином / стрептавідином. У варіанті, якому віддають найбільшу перевагу, ліганд кон'югується з націлюючим компонентом за допомогою ковалентного зв'язку, необов'язково за допомогою лінкера (такого, як Сі-С:то алкільна група, незалежно заміщена на кожному кінці спиртовою, кислотною, амінною, амідною, естерною або етерною групою).
У всіх аспектах даного винаходу селективна зв'язувальна речовина, як правило, передбачена у формі твердої речовини чи гелю або є іммобілізованою на твердій або гелевій матриці (такій, як пориста матриця або мембрана). Це забезпечує легкість у поводженні й відокремленні, а також полегшує контакт селективної зв'язувальної речовини з випромінюючим альфа-частинки радіоїзотопним комплексом і подальше відокремлення. Як "твердий" матеріал може бути взятий матеріал, який зберігає свою форму при легкому механічному тиску, включаючи тиск, який здійснюється ручним застосуванням шприца, або тиск, передбачений в автоматичному пристрої. Як правило, селективна зв'язувальна речовина передбачена у формі пористого матеріалу або іммобілізована на ньому, таким чином, щоб розчин міг проходити через пори матеріалу. Придатні матриці для підтримання селективних зв'язувальних речовин обговорюються в даному описі й добре відомі фахівцям у даній галузі. До них належать оксиди металів (наприклад, кремнезем, глинозем, діоксид титану), скло, метал, пластмаси тощо.
Селективні зв'язувальні речовини можуть бути іммобілізовані на поверхні таких матриць або можуть утворювати власні пористі матриці. Будь-який із зазначених матеріалів може утворювати основу у формі мембран, смоляних гранул, гелевих гранул, самоорганізовуваних ліпідних структур (наприклад, ліпосом), мікрочастинок, наночастинок, порошків, кристалів і полімерних структур, залежно від ситуації. Очевидно, що можуть використовуватися декілька подібних структур.
Як селективний зв'язувальний матеріал вибирають як мінімум одну речовину, яка має більшу афінність до дочірнього(ніх) радіонукліду(ів) у розчині в порівнянні з випромінюючим альфа-частинки радіонуклідним комплексом. До таких матеріалів, придатним для селективних зв'язувальних речовин, належать як мінімум одна з катіонообмінних смол, ексклюзійні смоли, цеоліти, молекулярні сита, альгінати, ліпосоми, фосфонати, поліфосфонати, фосфоліпіди, гліколіпіди, ліпопротеїни, олігосахариди, феритин, трансферин, фітинова кислота й
Зо співосаджувачі До найоптимальніших селективних зв'язувальних речовин належать катіонообмінні смоли, гідроксіапатит і цеоліти.
В одному варіанті втілення селективні зв'язувальні речовини згідно з даним винаходом не включають полісахариду. В одному варіанті втілення селективні зв'язувальні речовини не включають альгінату. У ще одному варіанті втілення зв'язувальна речовина включає, головним чином складається або складається з як мінімум одного неорганічного матеріалу, наприклад, як мінімум одного керамічного матеріалу. Неорганічні смоли (наприклад, неорганічні іонообмінні смоли), оксиди металів (такі, як кремнезем, глинозем, діоксид титану, особливо, якщо вони є пористими, наприклад, середньопористими), гідроксіапатит (включаючи заміщені гідроксіапатити), молекулярні сита й цеоліти є найоптимальнішими неорганічними зв'язувальними матеріалами.
Деталі деяких матеріалів, придатних для застосування в якості селективних зв'язувальних агентів, наведені нижче в Таблиці 1. Приклади, наведені в колонці опису, становлять оптимальний вибір матеріалів для застосування в якості селективних зв'язувальних речовин згідно з даним винаходом.
Таблиця 1
Катіонообмінні | Нерозчинна матриця, як правило, у формі малих гранул, звичайно білих або смоли жовтуватих, виготовлених з органічної полімерної основи. Матеріал має високорозвинену структуру пор, на поверхні якої знаходяться ділянки з легко захоплюваними й вивільнюваними іонами. Захоплення іонів відбувається лише з одночасним вивільненням інших іонів; таким чином, процес називається іонообмінним.
Продовження таблиці 1
Ексклюзійні / гель-| Ексклюзійна хроматографія (ЗЕС) являє собою хроматографічний фільтраційні смоли спосіб, при якому молекули в розчині розділяються за їхнім розміром і, в деяких випадках, за молекулярною масою. який використовують як адсорбент.
Альгінат (- солі альгінової кислоти) лінійний співполімер з гомополімерними блоками (1-4)-зв'язаного В-ЮО-мануронату (М) і залишки його С-5 епімера а:- І -гулуронату (С), відповідно, ковалентно зв'язані між собою в різних послідовностях або блоках.
Ліпосоми (стерично| штучно отримана везикула, що складається головним чином з стабілізовані) ліпідного бішару. Ліпосоми складаються з природних фосфоліпідів і також можуть містити змішані ліпідні ланцюги з властивостями поверхнево-активних речовин. Структура ліпосом може включати поверхневі ліганди. (Полі-уфосфонат Фосфонати або фосфонові кислоти є органічними сполуками, що містять С-РО(ОН)2 або С-РО(ОК)2 групи (де К - алкіл, арил).
Фосфонові кислоти відомі як ефективні хелатуючі агенти. Включення амінної групи до молекули для одержання -МН 2-С-РО(ОН)2 підвищує металозв'язувальну здатність фосфонату.
Наночастинки Наночастинки мають розмір від 100 до 1 нанометра. Високе співвідношення площі поверхні й об'єму. Ліпосоми є прикладом наночастинок.
Фосфоліпіди Клас ліпідів, які становлять головний компонент усіх клітинних мембран, оскільки вони здатні утворювати ліпідні бішари. Більшість фосфоліпідів містять дигліцерид, фосфатну групу і просту органічну молекулу як холін.
Співосадження Знесення з осадом речовин, які звичайно є розчинними в застосовуваних умовах. Оскільки слідовий елемент є занадто розведеним (іноді становить менше однієї трильйонної частини) для осадження традиційними засобами, його, як правило, осаджують разом із носієм - речовиною, що має подібну кристалічну структуру, яка може включати потрібний елемент. Відбувається шляхом включення, адсорбції або оклюзії.
Феритин /| Феритин являє собою глобулярний білковий комплекс, який зберігає апоферитин, залізо в розчинній і нетоксичній формі. Феритин, який не комбінується з трансферин /| залізом, називається апоферитином. Трансферини Є апотрансферин залізозв'язувальними глікопротеїнами плазми крові, які регулюють рівень вільного заліза в біологічних рідинах.
Фітинова кислота| Фосфорна сполука з хелатуючою дією. Зустрічається у природі в (фітат у випадку) рослинах у вигляді нерозчинної кальцієво-магнієвої солі й є головним сольової форми) джерелом фосфату в раціоні, хоча її біодоступність залишається спірною. Надлишкове споживання фітату пов'язане з дефіцитом таких елементів, як кальцій, залізо й цинк.
Поверхневі Агенти з можливою афінністю до 223-На: модифікації Фітинова кислота
Фосфоліпіди
Фосфонати
Носії:
Ліпосоми
Мікрочастинки / наночастинки / смоли / альгінат / полімерні гранули / циклодекстрини.
В одному аспекті селективнаїйї) зв'язувальна(ї) речовина(и) передбаченаї(ї) у формі колонки або фільтра. У цьому й інших відповідних варіантах втілення засобом контактування є потік розчину крізь або через селективну зв'язувальну речовину. В альтернативному варіанті, коли селективна зв'язувальна речовина іммобілізована на основі, потік може проходити крізь або через цю основу. Перевага віддається подальшому проходженню крізь мембрану для стерильної фільтрації (як описується авторами).
Ін'єкційний розчин, одержуваний з композицій, або фармацевтичні препарати згідно з винаходом є придатними для лікування ряду захворювань і особливо придатними для лікування хвороб, пов'язаних з небажаною проліферацією клітин, таких, як гіперпластичні захворювання й пухлини. Наприклад, метастатичні й неметастатичні ракові захворювання, такі, як дрібноклітинний і недрібноклітинний рак легенів, злоякісна меланома, рак яєчника, рак молочної залози, рак кісток, рак товстої й прямої кишки, рак підшлункової залози, рак сечового міхура, рак шийки матки, саркоми, лімфоми, лейкози, пухлини передміхурової залози та пухлини печінки - всі вони є придатними мішенями. "Суб'єктом" лікування може бути людина або тварина, зокрема, ссавці, конкретніше - примати, собачі, котячі або гризуни.
Інші аспекти винаходу стосуються забезпечення композиції згідно з винаходом або, в альтернативному варіанті, застосування композиції згідно з винаходом у виробництві медикаменту для застосування в терапії. Така терапія, зокрема, призначена для лікування хвороб, включаючи вищезгадані. "Лікування" в контексті даного опису охоплює реактивне і профілактичне лікування, казуальне й симптоматичне лікування та паліативні заходи.
Застосування одержуваного в результаті винаходу медикаменту в терапії може складати частину комбінованої терапії, яка включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, ін'єкційного розчину згідно з винаходом й застосування одного або декількох додаткових лікувальних засобів. Придатними додатковими лікувальними засобами є хірургія, хіміотерапія та променева терапія (особливо, дистанційна променева терапія).
У ще одному аспекті винахід охоплює пристрій, комплект, як описується авторами. Такі комплекти включають випромінюючий альфа-частинки радіоізотоп, ліганд, націлюючий компонент і селективний зв'язувальний матеріал для зв'язування дочірніх нуклідів. Як правило, при застосуванні випромінюючий альфа-частинки радіонуклід або присутній як випромінюючий альфа-частинки радіонуклідний комплекс, або формується в такий комплекс шляхом контакту між першим розчином вищезгаданого комплекту (що включає випромінюючий альфа-частинки
Зо радіонуклід та будь-які дочірні нукліди) і другим розчином вищезгаданого комплекту (що включає ліганд, кон'югований з націлюючим компонентом). Після кон'югації випромінюючий альфа-частинки радіонуклідний комплекс приводять у контакт із селективною зв'язувальною речовиною. Контакт може відбуватися будь-яким описаним тут способом, але перевага віддається пропусканню розчину випромінюючого альфа-частинки радіонуклідного комплексу через колонку, прокладку, фільтр, мембрану або пробку з селективного зв'язувального матеріалу.
Комплекти згідно з даним винаходом, як правило, включають селективний зв'язувальний матеріал у формі фільтра або колонки. Випромінюючий альфа-частинки радіонуклідний розчин зазвичай присутній у першій посудині, однак і ця, і всі згадані в даному описі посудини можуть бути у формі флакона, шприца, циліндра шприца, картриджа, касети, чашки, ампули, або можуть бути будь-якою прийнятною посудиною, а також частиною такої посудини, наприклад, однією лункою в планшеті або однією порожниною в багатореагентному картриджі чи касеті.
Перша і друга посудини, за їх наявності, можуть утворювати один пристрій (наприклад, можуть бути окремими лунками в багатокомпонентному планшеті чи касеті) й можуть перебувати в рідинному сполученні один з одним, яке необов'язково забезпечується шляхом зняття кришки, пробки чи відкривання крана або усунення обмеження, затискача тощо, для забезпечення можливості змішування розчинів. Таке змішування може бути запущене вручну або може бути результатом маніпуляції в автоматичному пристрої.
Один варіант втілення комплектів згідно з винаходом передбачений у формі картриджів автоматичного пристрою, наприклад, автоматичного синтезатора. Такий автоматичний пристрій дозволяє здійснювати способи згідно з винаходом з мінімальним ручним втручанням для забезпечення дотримання принципів сСОМР. Таким чином, типовий пристрій включає автоматичний синтезатор, такий, як СЕНС Разіг ар або Тгасегі аб, який містить, або до якого завантажується комплект або пристрій згідно з даним винаходом. Автоматичний пристрій, що включає комплект або пристрій згідно з винаходом, таким чином, становить ще один аспект винаходу. Комплект згідно з винаходом може бути передбачений у формі пристрою, картриджа, ротора, набору реагентів тощо для будь-яких із цих чи подібних пристроїв. Автоматичний пристрій може застосовуватися для повністю автоматизованого процесу, який включає утворення комплексу радіонукліду (наприклад, торію-227) з кон'югатом ліганду/біомолекули, бо видалення дочірніх нуклідів шляхом фільтрації на селективній зв'язувальній речовині
(наприклад, твердофазній смолі), стерильної фільтрації й поміщення у флакон для лікарського продукту. Таким чином, можуть виконуватися різні способи згідно з винаходом за допомогою автоматичного пристрою, такого, як пристрій, що включає комплект або пристрій, як описується авторами.
У подібному варіанті втілення винахід забезпечує пристрій для введення. Такий пристрій може містити розчин комплексу випромінюючого альфа-частинки радіонукліду й дочірніх нуклідів і включає селективну зв'язувальну речовину для вищезгаданих дочірніх нуклідів. При застосуванні такий пристрій для введення може паралельно видаляти дочірні нукліди шляхом пропускання розчину крізь або через селективну зв'язувальну речовину, а також доставляти отриманий у результаті очищений розчин до організму суб'єкта.
Ін'єкційні розчини, які утворюються й можуть бути утворені з фармацевтичних композицій згідно з винаходом, та ті, які утворюються шляхом використання комплектів згідно з винаходом, очевидно становлять ще один аспект винаходу. Такими розчинами можуть бути, наприклад, ін'єкційний розчин, який включає розчин як мінімум одного зв'язаного випромінюючого альфа- частинки радіонукліду та як мінімум один фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, причому концентрація розчину будь-яких незв'язаних іонів, утворених у результаті ланцюжка радіоактивного розпаду вищезгаданого як мінімум одного зв'язаного випромінюючого альфа- частинки радіонукліду становить не більше 10 95 від концентрації розчину вищезгаданого як мінімум одного зв'язаного випромінюючого альфа-частинки радіонукліду.
Один аспект даного винаходу стосується способу зниження радіолізу як мінімум одного органічного компонента в розчині. Як правило, він являє собою розчин, як описується авторами стосовно будь-якого варіанта втілення, і може включати як мінімум один випромінюючий альфа- частинки радіонуклідний комплекс, як мінімум один дочірній радіонуклід та як мінімум один органічний компонент. Як правило, у цьому й усіх інших варіантах втілення "дочірній" означає дочірній ізотоп, утворений шляхом радіоактивного розпаду як мінімум одного випромінюючого альфа-частинки радіонукліду в відповідному комплексі або з нього. Органічний матеріал може бути будь-яким органічним компонентом, що включає будь-який фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, буфер тощо (будь-який з яких, органічний чи неорганічний, може бути включений до розчинів, описуваних у зв'язку з даним винаходом). Найчастіше органічний
Зо компонент включає комплексоутворювальний агент і/або націлюючий агент, який зазвичай є комплексоутворювальним агентом вищезгаданого комплексу, як описується авторами.
Націлюючим агентом може бути будь-який придатний націлюючий компонент (такий, як антитіло, фрагмент антитіла (Раб, ЕК(аб)2 5сЕм тощо), кон'югати антитіл або фрагментів тощо).
Націлюючий агент, як правило, кон'югований з комплексом шляхом ковалентної або нековалентної кон'югації. Шляхом контакту такого розчину з як мінімум однією селективною зв'язувальною речовиною для як мінімум одного дочірнього нукліду (зокрема, як мінімум однією селективною зв'язувальною речовиною, як описується авторами в будь-якому варіанті втілення, особливо, неорганічними зв'язувальними речовинами, такими, як гідроксіапатит) дочірні радіонукліди можуть бути виведені з розчину й відокремлені від органічного матеріалу та інших матеріалів, включаючи воду, які можуть бути легко іонізовані або перетворені на форму радикалу. Окрім прямої переваги від зменшення прямого радіолізу, це зменшення радіолізу в остаточному підсумку також забезпечує непряму перевагу, яка полягає в тому, що нижча концентрація радикалів і окисних компонентів зменшує небажані реакції з органічним матеріалом комплексу або націлюючого компонента. Як втілення цього способу винахід також забезпечує спосіб зниження концентрації Н2Ог2 у розчині, який включає як мінімум один випромінюючий альфа-частинки радіонуклідний комплекс, як мінімум один дочірній радіонуклід та, необов'язково, як мінімум один органічний компонент (такий, як комплексоутворювальний агент і/або націлюючий агент), вищезгаданий спосіб включає контакт вищезгаданого розчину з як мінімум однією селективною зв'язувальною речовиною для вищезгаданого як мінімум одного дочірнього нукліду.
У всіх аспектах "зменшення" радіолізу або концентрації компонента стосується зменшення в порівнянні з контрольним розчином, який містить усі відповідні компоненти розчину, за винятком специфічної(их) зв'язувальної(их) речовини (речовин). Подібним чином "видалення" стосується видалення радіонукліду з вільного розчину, наприклад, шляхом захоплення цього радіонукліду в відокремлюваний матеріал, такий, як гель або тверда речовина (така, як кераміка, пориста тверда речовина тощо).
Надалі винахід пояснюється з посиланням на представлені нижче необмежуювальні
Приклади й Фігуру.
Фігура 1 показує утворення перекису водню шляхом радіолізу води у присутності або під час бо відсутності селективної зв'язувальної речовини.
ПРИКЛАД 1
Поглинання радію-223 на гравітаційних колонках з використанням керамічного гідроксіапатиту 100 мг керамічного гідроксіапатиту зважували й переносили на колонки. НЕРЕ5З буфер (5
ММ, рН 8) використовували для врівноважування колонки (З х 1 мл). Потім 1 мл НЕРЕЗ буфера додавали до колонки, яку залишали на добу перед завантаженням 140 кБк радію-223 в 1 мл.
Відразу після цього відбувалося поглинання. Потім колонку промивали НЕРЕ5 буфером (3 х 1 мл) перед визначенням поглинання радію-223 на матеріалі колонки з застосуванням НРоОе- детектора (Огіес, Сак Кіаде, ТМ).
Матеріал видаляв 98,9 95 радію-223 і дочірніх нуклідів (Таблиця 2).
Таблиця 2
Середній відсоток утримання радію-223 для керамічного гідроксіапатиту (п-3)
Середній показник утримання радію-223 (95
Керамічний гідроксіапатит
ПРИКЛАД 2
Очищення цільового кон'югату торію у фосфатному буфері на центрифужних колонках з катіонообмінною смолою на основі пропілсульфонової кислоти й кремнезему
Кон'югат трастузумаб-хелатор, приготовлений, як описувалося раніше (документ УМ/О 2011/098611А), мітили торієм-227 (з утворенням цільового кон'югату торію, ТС) з використанням торію-227, який зберігався протягом 5 днів у НСІ після очищення й тому містив "врослий" радій-223 і дочірні продукти розпаду радію-223. Кожний зразок містив 0,21 мг ТС, 520 кБк торію-227 і 160 кБк радію-223 в 300 мкл фосфатно-буферного розчину, рН 7,4 (Віоспготе РВЗ Юшїрессо, Саї по І 1825). Зразок додавали до колонки з 15 мг катіонообмінної смоли на основі пропілсульфонової кислоти й кремнезему. Колонки центрифугували (10 000 гсї, 1 хв.) і елюат збирали. Розподіл торію-227 (ТТ) і радію-223 між колонкою й елюатом визначали з застосуванням НРоОе-детектора (Огіес, Сак Кідде, ТМ).
Утримання ТТС (представленого торієм-227) і радію-223 на колонці становило 5,5 і 99,1 9б, відповідно (Таблиця 3).
Таблиця З
Утримання цільового кон'югату торію (ТТ) і радію-223 після очищення на центрифужних колонках з катіонообмінною смолою
Кількість катіонообмінної смоли (мг) ТТС на колонці (90) радій-223 на колонці (90)
Коо) ПРИКЛАД З
Видалення радію-223 у цитратному і фосфатному буфері на центрифужних колонках з катіонообмінною смолою на основі пропілсульфонової кислоти й кремнезему 160 кБк радію-223 у 300 мкл 50 мМ цитратного буфера, рН 5,5, з 0,9 95 хлориду натрію або фосфатно-буферного розчину, рН 7,4 (Віоспготе РВЗ5 ЮОпшрессо, Саї по 11825) додавали до колонки з 60 мг катіонообмінної смоли на основі пропілсульфонової кислоти й кремнезему.
Потім колонки центрифугували (10 000 гої, 1 хв.) і елюат збирали. Розподіл радію-223 між колонкою й елюатом визначали з застосуванням НРОе-детектора (Огієс, Сак Кідде, ТМ).
Утримання радію-223 на колонці становило 96,5 95 для цитратного буфера й 99,6 95 для фосфатного буфера, відповідно (Таблиця 3).
Таблиця З
Утримання радію-223 після очищення на центрифужних колонках з катіонообмінною смолою (Фосфатний.д////// | 777777171717171717171717171717171717171711111010896111111111111111111111сСсС
Приклад 4 - Подальше порівняння матеріалів селективних зв'язувальних речовин
Гелеві гранули альгінату стронцію й кальцію, О5РО ліпосоми, керамічний гідроксіапатит, геойе ООР типу 4А та дві катіонообмінні смоли (АС50ОМУХ8 і ЗОШКСЕ 30 5) вибирали як матеріали для дослідження на поглинання радію-223. Пасивне дифузійне поглинання нуклідів випробовували на матеріалах у формі суспензій у композиції. Вимірювання здійснювали за допомогою германієвого детектора після 1-годинного врівноважування при 25 "С зі струшуванням. Також досліджували видалення вільних нуклідів на гравітаційних колонках.
Поглинання радію-223
Всі матеріали певною мірою видаляли радій-223 і дочірні продукти шляхом пасивного дифузійного поглинання в діапазоні поглинання від 30,845,8 до 95,4ж2,5 95 при вибраних експериментальних умовах. Всі випробовувані матеріали видаляли радій-223 і дочірні продукти на гравітаційній колонці, встановленій на майже повне поглинання. Результати були значно вищими (- 100 Фо) і з мінімальними відхиленнями («х 1 95) у порівнянні з пасивним дифузійним поглинанням радію-223 для всіх випробовуваних матеріалів, за винятком альгінату гелевих гранул (див. Таблицю 4).
Таблиця 4
Зразки Середнє Відносне Середнє Відносне поглинання стандартне поглинання стандартне радію-223 відхилення радію-223 на відхилення шляхом поглинання гравітаційній поглинання пасивної дифузії радію-223 колонці (905) радію-223 на (Ус) шляхом гравітаційній пасивної дифузії колонці (90)
Чо о Лпосомиї /////17777711954 | 77125. | 7-1
ЗОШАСЕ 305 78,7 15,8 99,5 01 катіонообмінні смоли гідроксіапатит
Гелеві гранули 71,9 9,7 8.2 20,7 альгінату кальцію
Гелеві гранули 68,2 16,7 альгінату стронцію
Вій ПИЛА ННЯ ПОЛОН ПОЛОН
АА
Гелеві гранули 33,1 1,7 альгінату кальцію давБомхв 30,8 5,8 99,8 0,2 катіонообмінні смоли
Були визначені різні матеріали, придатні для захоплення дочірніх ізотопів радію-223.
Випробовували гелеві гранули альгінату стронцію й кальцію, О5РО ліпосоми, керамічного гідроксіапатиту, 2еоїйе ООР типу 4А та дві катіонообмінні смоли (АС5ОМУХ8 і БОШЕСЕ 30 5), і було виявлено, що всі матеріали видаляють радій-223 і дочірні продукти.
О5РО ліпосоми показали чудові результати при випробуванні пасивного дифузійного поглинання, тоді як інші матеріали були субоптимальними при використанні у формі суспензій та для поглинання шляхом пасивної дифузії. Однак катіонообмінні смоли й керамічний гідроксіапатит відмінно виявили себе при використанні на гравітаційних колонках.
Приклад 5 - Зменшення радіолізу
Реферат
Утворення перекису водню (НгОг) у водній фазі композиції досліджували як міру радіолізу в присутності та за відсутності керамічного гідроксіапатиту, який був одним із матеріалів, що проявляють ефективність у зв'язуванні з радіонуклідами з розчину. Радіоліз і утворення вільних радикалів у водній фазі може руйнувати радіонуклідний комплекс і, таким чином, бажаною є мінімізація утворення й кількості присутньої НгОг. Через З дні концентрація НгО: у зразках з керамічним гідроксіапатитом була значно нижчою, ніж у контрольних зразках, і поглинання 2ЗВа і 227Тпи з розчину було майже повним.
Спосіб
Використовували однопроменевий спектрофотометр ШОМтіпі-1240 (190-1100 нм) від
Зпітаад7о (Кіото, Японія) і світлопропускання записували при 730 нм для аналізів концентрації
Нг2О». Фотометричний режим застосовували при вимірюванні поглинаючої здатності зразка при фіксованій довжині хвилі (п-3). Застосовувані кювети були одноразовими напівмікрокюветами
Ріазійбгапа по 1,5 мл (12,5 х 12,5 х 45 мм), виготовленими з полістиролу. 0,5 мг/мл розчину пероксидази хрону і 2 мг/мл розчину субстрату пероксидази (діамонієвої солі /2,2'-азино-біс(З-етилбензотіазолін-6-сульфонової кислоти)) одержували шляхом розчинення у воді, що не містить металу. Фермент пероксидаза перетворює субстрат пероксидази з безбарвного на зелений з НгО: як субстратом. Стандарти НгО:» при 1,765, 0,882, 0,441, 0,221 і 0,110 ммоль/л НгОг2 одержували шляхом розведення 30 95 (маса/маса) НгО: у воді, що не містить металу (п-3). Лінійність стандартної кривої становила К2-0,9995.
Зразки складалися з 100 мг/мл керамічного гідроксіапатиту в 250 мкл 9 мг/мл хлориду натрію, до якого додавали свіжоприготовлений розчин 227ТП до концентрації 0,5 кБк/мкл (п--3).
Аналізували два типи контрольних зразків; один негативний контроль тільки з 227ТП і без зв'язувального матеріалу й один позитивний контроль зі зв'язувальним матеріалом, але без
Зо радіоактивного джерела (п-3). Негативні контрольні зразки аналізували для перевірки гомогенності радіонуклідів у розчині хлориду натрію й кількості Нг2О», утворюваної за відсутності зв'язувального матеріалу, а позитивні контрольні зразки аналізували, щоб перевірити, чи розвивається значний рівень Н2гО» без присутності радіоактивності.
Для розрахунку відсотка поглинання радіонуклідів у зразках керамічного гідроксіапатиту й гомогенності радіонуклідів у негативних контрольних зразках кожний зразок або контроль вимірювали на НРОе-детекторі перед видаленням 60 мкл супернатанта. Зразки, контрольні та стандартні зразки далі підготовлювали для аналізу НгОг» шляхом змішування 900 мкл 9 мг/мл хлориду натрію з 50 мкл розчину субстрату пероксидази, 25 мкл розчину пероксидази хрону й 25 мкл відповідного супернатанта зі зразка, контролю та стандарту. Зразки, контроль або стандарт ретельно змішували й відразу після цього вимірювали шляхом спектрофотометрії в ультрафіолетовій і видимій області спектра. Для радіоактивних зразків і контрольних зразків об'єм зразка, що залишився, остаточно вимірювали на НРбсе-детекторі. Поглинання радіонуклідів у керамічному гідроксіапатиті або гомогенність радіоактивності в розчині хлориду натрію розраховували за допомогою НРоОе-спектрів.
Концентрацію Нг2гОг2 у зразках, стандартних і контрольних зразках аналізували шляхом спектрофотометрії в ультрафіолетовій і видимій області спектра при 730 нм у момент початку відліку часу, через 3, 7, 10 і 14 днів.
Результати
Виміряний рівень Нг2О», що утворилася протягом 14 днів зберігання у зразках суспендованого керамічного гідроксіапатиту та свіжоприготовленого 227"ТП, був значно нижчим у порівнянні з негативними контрольними зразками без керамічного гідроксіапатиту (Фіг. 1).
Позитивні контрольні зразки, які містили керамічний гідроксіапатит без радіоактивності, не демонстрували утворення Н2Ог за межами статистичної похибки способу (Фіг. 1). Пасивне дифузійне поглинання свіжоприготовленого 227Тп у суспензії керамічного гідроксіапатиту становило 81-3 95 за 90 хвилин реакції. Подальше поглинання 22/Тп і утворюваного 2Ва керамічним гідроксіапатитом становило 995 9б і 1022-12 95, відповідно, при вимірюванні після 14 днів інкубації.
Виміряне зменшення Нг2гОг2 демонструє зменшене утворення радикалів і окисних агентів внаслідок радіолізу вміщуючого розчину. (510)
Claims (24)
1. Спосіб утворення очищеного розчину як мінімум одного випромінюючого альфа-частинки ізотопу торію, який включає контакт розчину, що містить комплекс вищезгаданого як мінімум одного випромінюючого альфа-частинки ізотопу торію та як мінімум один ізотоп радію, з як мінімум однією селективною зв'язувальною речовиною для вищезгаданого ізотопу радію й подальше відокремлення вищезгаданого розчину комплексу як мінімум одного випромінюючого альфа-частинки ізотопу торію від вищезгаданої як мінімум однієї селективної зв'язувальної речовини, де селективну зв'язувальну речовину вибирають з групи, що складається з катіонообмінних смол та керамічного гідроксіапатиту.
2. Спосіб п. 1, який відрізняється тим, що вищезгаданий випромінюючий альфа-частинки ізотоп торію передбачений у формі комплексу з лігандом, причому вищезгаданий ліганд кон'югований зі специфічним зв'язувальним компонентом, таким як антитіло.
З. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що вищезгадана селективна зв'язувальна речовина передбачена у формі твердої речовини чи гелю або прикріплюється до твердої чи гелевої основи.
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що вищезгадана тверда чи гелева основа передбачена у формі як мінімум одного матеріалу, вибраного з групи, що складається з мембран, смоляних гранул, гелевих гранул, самоорганізовуваних ліпідних структур (наприклад, ліпосом), мікрочастинок, наночастинок, порошків, кристалів, кераміки та полімерних структур, або прикріплюється до них.
5. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що вищезгаданий розчин приводять у контакт із вищезгаданою селективною зв'язувальною речовиною за допомогою потоку вищезгаданого розчину, який пропускають крізь або через вищезгадану селективну зв'язувальну речовину або крізь або через основу, на якій іммобілізована вищезгадана селективна зв'язувальна речовина.
6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що вищезгаданий контакт забезпечують шляхом Зо фільтрації, причому вищезгаданий розчин пропускають крізь або через вищезгадану селективну зв'язувальну речовину або крізь, або через основу, на якій іммобілізована вищезгадана селективна зв'язувальна речовина.
7. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що вищезгадана фільтрація також включає пропускання потоку вищезгаданого розчину через стерильну фільтруючу мембрану.
8. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що вищезгаданий контакт відбувається протягом періоду менш ніж 30 хвилин, наприклад, менш ніж 10 хвилин, наприклад, менш ніж 5 хвилин або менш ніж 1 хвилина (наприклад, не більше 30 секунд).
9. Спосіб за будь-яким із пп. з 1-4, який відрізняється тим, що вищезгаданий розчин приводять у контакт із вищезгаданою селективною зв'язувальною речовиною шляхом додавання вищезгаданої селективної зв'язувальної речовини й вищезгаданого розчину в посудину (наприклад, запечатану або частково запечатану посудину).
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що вищезгаданий контакт відбувається протягом 30 хвилин або більше (наприклад, 1 година або більше, наприклад, 1 день або більше).
11. Комплект для створення фармацевтичного препарату комплексу як мінімум одного випромінюючого альфа-частинки ізотопу торію, причому вищезгаданий комплект включає: ї) розчин вищезгаданого як мінімум одного випромінюючого альфа-частинки ізотопу торію та як мінімум одного ізотопу радію; і) як мінімум один октадентатний 3,2-НОРО хелатор; ії) специфічний зв'язувальний компонент, вибраний з групи, що складається з антитіл, конструктів антитіл, фрагментів антитіл і конструктів фрагментів; їм) як мінімум одну селективну зв'язувальну речовину для вищезгаданого як мінімум одного ізотопу радію, причому вищезгаданий випромінюючий альфа-частинки ізотоп торію є зв'язаним або може бути зв'язаним вищезгаданим лігандом, який кон'югований або може бути кон'юЮгований з вищезгаданим специфічним зв'язувальним компонентом, і селективну зв'язувальну речовину вибирають з групи, що складається з катіонообмінних смол та керамічного гідроксіапатиту.
12. Комплект за п. 11, який відрізняється тим, що вищезгаданий розчин вищезгаданого як мінімум одного випромінюючого альфа-частинки ізотопу торію та як мінімум одного ізотопу бо радію знаходиться в першій посудині (наприклад, флаконі, шприці тощо), і вищезгаданий ліганд,
кон'югований з вищезгаданим специфічним зв'язувальним компонентом, знаходиться у другій посудині.
13. Комплект за п. 11 або 12, який відрізняється тим, що вищезгадана селективна зв'язувальна речовина передбачена у формі як мінімум одного фільтра, такого, як шприцевий фільтр, через який вищезгаданий розчин випромінюючого альфа-частинки ізотопу торію може пропускатися після утворення комплексу вищезгаданим лігандом та, необов'язково, після кон'югації з вищезгаданим специфічним зв'язувальним компонентом.
14. Комплект за п. 11 або 12, який відрізняється тим, що вищезгадана селективна зв'язувальна речовина передбачена у формі як мінімум однієї твердої чи гелевої основи або прикріплюється до неї.
15. Комплект за п. 14, який відрізняється тим, що вищезгадана селективна зв'язувальна речовина знаходиться у вищезгаданій першій посудині.
16. Комплект за будь-яким із пп. з 11-15, який відрізняється тим, що вищезгадана селективна зв'язувальна речовина призначена для відокремлення ввід вищезгаданого розчину з застосуванням процесу введення вищезгаданого розчину.
17. Комплект за п. 16, який відрізняється тим, що вищезгадана тверда або гелева основа являє собою як мінімум один матеріал, вибраний з мембран, смоляних гранул, гелевих гранул, самоорганізовуваних ліпідних структур (наприклад, ліпосом), мікрочастинок, наночастинок, порошків, кристалів та полімерних структур.
18. Комплект за будь-яким із пп. з 11-17, який відрізняється тим, що додатково включає фільтр і/або пристрій для введення.
19. Комплект за будь-яким із пп. з 11-18, який відрізняється тим, що включає фільтр із розміром пор не більше 0,22 мкм.
20. Пристрій для введення, який включає розчин комплексу як мінімум одного випромінюючого альфа-частинки ізотопу торію та як мінімум одного ізотопу радію, причому вищезгаданий пристрій також включає фільтр, який містить як мінімум одну селективну зв'язувальну речовину для вищезгаданого ізотопу радію, де селективну зв'язувальну речовину вибирають з групи, що складається з катіонообмінних смол та керамічного гідроксіапатиту.
21. Пристрій за п. 20 у формі одноразового шприца й шприцевого фільтра.
22. Комплект за будь-яким із пп. з 11-19, який відрізняється тим, що включає пристрій для введення, який включає розчин як мінімум одного зв'язаного випромінюючого альфа-частинки ізотопу торію та як мінімум одного ізотопу радію, причому вищезгаданий комплект також включає селективну зв'язувальну речовину для вищезгаданого ізотопу радію у формі фільтра.
23. Спосіб утворення ін'єкційного розчину комплексу ізотопу торію, який включає етапи: а) комбінування першого розчину, який включає розчинену сіль випромінюючого альфа- частинки ізотопу торію та як мінімум один ізотоп радію, із другим розчином, який включає як мінімум один ліганд, кон'югований з як мінімум одним націлюючим компонентом; Б) інкубації комбінованих розчинів при температурі від 20 до 40 "С протягом періоду, який забезпечує можливість утворення комплексу між вищезгаданим лігандом і вищезгаданим випромінюючим альфа-частинки ізотопом торію з утворенням, таким чином, розчину комплексу як мінімум одного випромінюючого альфа-частинки ізотопу торію; с) контактування вищезгаданого розчину комплексу як мінімум одного випромінюючого альфа- частинки ізотопу торію з як мінімум однією селективною зв'язувальною речовиною для як мінімум одного з вищезгаданих ізотопів радію, де селективну зв'язувальну речовину вибирають з групи, що складається з катіонообмінних смол та керамічного гідроксіапатиту; а) відокремлення вищезгаданого розчину комплексу як мінімум одного випромінюючого альфа- частинки ізотопу торію від вищезгаданої як мінімум однієї селективної зв'язувальної речовини.
24. Спосіб утворення ін'єкційного розчину за п. 23, який відрізняється тим, що етапи с) і а) включають спосіб утворення очищеного розчину за будь-яким із пп. з 1-10.
ФАРМАЦЕНТИЧНЯЙ ПРЕПАРАТ : вві Утверення НО, ; : га ї Н -й- Пегятманий контроль зількн з ї : Бов сиза зетух : ! їЕ Зах развавкуйникт ; ! ож Зрпак я керамб чем. : Не ті ідрексівнатитомв і : Н Е зам редак : ро : : : : ої - Тозитивні контужуаьні зразки : Нав зчільки керамічним й і НИ гіллоксізна ; т рі 1 ! : Щ в; пів гтпроксівник ис В : : їй с ! шк ЕЕ і Я ово і . в : : - ІЗ ї Н Тоня Н Н Н г Ж г рони й : Е ЩІ ! ! Б бооє ра ! їж т 3 1 ше Н : Бо й ; ; т ї і Е бовх Сет виь и й - -хе о . ій і : а А А б В то 12 14 І -б,0оз Ані чМгуря і - Утворення перекису волі шляхом радіолізу води у прасутнюєті яю за відсхтнастьселекливінй зв'язувальної пезовиня
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1310028.4A GB201310028D0 (en) | 2013-06-05 | 2013-06-05 | Pharmaceutical preparation |
| PCT/EP2014/061743 WO2014195423A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-06-05 | Pharmaceutical preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA120352C2 true UA120352C2 (uk) | 2019-11-25 |
Family
ID=48805787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201512920A UA120352C2 (uk) | 2013-06-05 | 2014-06-05 | Фармацевтичний препарат |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20160114063A1 (uk) |
| EP (1) | EP3003401B1 (uk) |
| JP (1) | JP6580559B2 (uk) |
| KR (1) | KR102321763B1 (uk) |
| CN (1) | CN105592863B (uk) |
| AP (1) | AP2015008894A0 (uk) |
| AU (1) | AU2014276885B2 (uk) |
| BR (1) | BR112015030298A2 (uk) |
| CA (1) | CA2914278C (uk) |
| CL (1) | CL2015003554A1 (uk) |
| CR (1) | CR20150642A (uk) |
| CU (1) | CU24535B1 (uk) |
| DK (1) | DK3003401T3 (uk) |
| DO (1) | DOP2015000294A (uk) |
| EA (1) | EA201501174A1 (uk) |
| ES (1) | ES2782624T3 (uk) |
| GB (1) | GB201310028D0 (uk) |
| HR (1) | HRP20200456T1 (uk) |
| IL (1) | IL242704B (uk) |
| LT (1) | LT3003401T (uk) |
| MA (1) | MA38650B1 (uk) |
| MX (1) | MX366028B (uk) |
| MY (1) | MY180717A (uk) |
| NI (1) | NI201500173A (uk) |
| PE (1) | PE20160215A1 (uk) |
| PH (1) | PH12015502715A1 (uk) |
| PL (1) | PL3003401T3 (uk) |
| PT (1) | PT3003401T (uk) |
| RS (1) | RS60091B1 (uk) |
| SA (1) | SA515370233B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201509856RA (uk) |
| SI (1) | SI3003401T1 (uk) |
| TN (1) | TN2015000527A1 (uk) |
| UA (1) | UA120352C2 (uk) |
| WO (1) | WO2014195423A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201600027B (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201600158D0 (en) * | 2016-01-05 | 2016-02-17 | Bayer As | Purification method |
| GB201600161D0 (en) * | 2016-01-05 | 2016-02-17 | Bayer As | Isotope purification method |
| WO2022157094A2 (en) | 2021-01-22 | 2022-07-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Lrrc15 antibodies and conjugates thereof |
| NO347755B1 (en) * | 2021-10-21 | 2024-03-18 | Blue Wave Therapeutics Gmbh | Peptide-coupled alginate gels comprising radionuclides |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5749042A (en) * | 1997-01-28 | 1998-05-05 | Battelle Memorial Institute | Bismuth generator method |
| GB0308731D0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-21 | Anticancer Therapeutic Inv Sa | Method of radiotherapy |
| WO2010126979A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Purification of immunoconjugates |
| GB201002508D0 (en) | 2010-02-12 | 2010-03-31 | Algeta As | Product |
| GB201105298D0 (en) * | 2011-03-29 | 2011-05-11 | Algeta Asa | Pharmaceutical preparation |
-
2013
- 2013-06-05 GB GBGB1310028.4A patent/GB201310028D0/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-06-05 CN CN201480044621.8A patent/CN105592863B/zh active Active
- 2014-06-05 PL PL14728571T patent/PL3003401T3/pl unknown
- 2014-06-05 LT LTEP14728571.2T patent/LT3003401T/lt unknown
- 2014-06-05 CA CA2914278A patent/CA2914278C/en active Active
- 2014-06-05 SI SI201431535T patent/SI3003401T1/sl unknown
- 2014-06-05 RS RS20200349A patent/RS60091B1/sr unknown
- 2014-06-05 JP JP2016517608A patent/JP6580559B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-06-05 UA UAA201512920A patent/UA120352C2/uk unknown
- 2014-06-05 TN TN2015000527A patent/TN2015000527A1/en unknown
- 2014-06-05 CU CU2015000174A patent/CU24535B1/es unknown
- 2014-06-05 MA MA38650A patent/MA38650B1/fr unknown
- 2014-06-05 US US14/896,424 patent/US20160114063A1/en not_active Abandoned
- 2014-06-05 DK DK14728571.2T patent/DK3003401T3/da active
- 2014-06-05 WO PCT/EP2014/061743 patent/WO2014195423A1/en active Application Filing
- 2014-06-05 EA EA201501174A patent/EA201501174A1/ru unknown
- 2014-06-05 ES ES14728571T patent/ES2782624T3/es active Active
- 2014-06-05 PE PE2015002566A patent/PE20160215A1/es unknown
- 2014-06-05 AU AU2014276885A patent/AU2014276885B2/en active Active
- 2014-06-05 AP AP2015008894A patent/AP2015008894A0/xx unknown
- 2014-06-05 PT PT147285712T patent/PT3003401T/pt unknown
- 2014-06-05 MY MYPI2015704399A patent/MY180717A/en unknown
- 2014-06-05 MX MX2015016726A patent/MX366028B/es active IP Right Grant
- 2014-06-05 EP EP14728571.2A patent/EP3003401B1/en active Active
- 2014-06-05 SG SG11201509856RA patent/SG11201509856RA/en unknown
- 2014-06-05 KR KR1020157036893A patent/KR102321763B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-05 BR BR112015030298A patent/BR112015030298A2/pt active Search and Examination
-
2015
- 2015-11-22 IL IL242704A patent/IL242704B/en active IP Right Grant
- 2015-12-03 SA SA515370233A patent/SA515370233B1/ar unknown
- 2015-12-04 DO DO2015000294A patent/DOP2015000294A/es unknown
- 2015-12-04 CL CL2015003554A patent/CL2015003554A1/es unknown
- 2015-12-04 CR CR20150642A patent/CR20150642A/es unknown
- 2015-12-04 NI NI201500173A patent/NI201500173A/es unknown
- 2015-12-04 PH PH12015502715A patent/PH12015502715A1/en unknown
-
2016
- 2016-01-04 ZA ZA2016/00027A patent/ZA201600027B/en unknown
-
2020
- 2020-03-19 HR HRP20200456TT patent/HRP20200456T1/hr unknown
-
2021
- 2021-05-04 US US17/307,857 patent/US20220023449A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220023449A1 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| AU2012235881B2 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| US10729794B2 (en) | Isotope purification method | |
| US20210130253A1 (en) | Purification method | |
| EA040260B1 (ru) | Фармацевтический препарат для применения в эндорадионуклидной терапии | |
| CN108472556B (zh) | 同位素制备方法 | |
| NZ714737B2 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| US20240091391A1 (en) | Mof for radiotherapy | |
| WO2024147743A1 (en) | Mofs with beta-emitters for radiotherapy |