KR20130111931A - 동위원소 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 i) ²²⁷Ac, ²²⁷Th 및 ²²³Ra를 포함하는 발생기 혼합물을 제조하는 단계; ii) 상기 발생기 혼합물을 강염기 음이온 교환 수지 상으로 로딩하는 단계; iii) 알콜성 수용액 중 제1 무기 산을 사용하여 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 상기 ²²³Ra를 용리시켜 1차 용리된 ²²³Ra 용액을 수득하는 단계; iv) 1차 용리된 ²²³Ra 용액 중의 ²²³Ra를 강산 양이온 교환 수지 상으로 로딩하는 단계; 및 v) 수용액 중 제2 무기 산을 사용하여 상기 강산 양이온 교환 수지로부터 ²²³Ra를 용리시켜 2차 용리된 용액을 제공하는 단계를 포함하는, 제약상 허용되는 순도의 ²²³Ra의 생성 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 상응하는 순도의 생성물 및/또는 그러한 방법에 의해 수득되거나 수득될 수 있는 생성물을 제공한다.

Description

동위원소 제조 방법 {ISOTOPE PREPARATION METHOD}

본 발명은 제약 용도로 사용하기 위한 라듐-223 (²²³Ra)의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인간 대상체에 대한 제약적 투여에 허용될 수 있는 순도를 갖는 라듐-223의 상업적 규모 생산 방법에 관한 것이다.

특이적 세포 사멸은 포유동물 대상체에서 각종 질환을 성공적으로 치료하는데 필수적일 수 있다. 이의 전형적인 예는 육종 및 암종과 같은 악성 질환의 치료이다. 그러나, 특정 세포 유형의 선택적인 제거는 또한 다른 많은 질환, 특히, 면역학적, 과다형성성 및/또는 다른 신생물성 질환의 치료에서 핵심적 역할을 할 수 있다.

선택적 치료의 가장 통상적인 방법은 현재 외과적 수술, 화학요법 및 외부 빔 조사이다. 그러나, 표적화된 내부-방사성핵종 치료는 유망하고 발전중인 분야로서, 원치 않는 세포 유형에 높은 세포독성 방사선을 전달할 수 있다. 현재 인간에 사용되도록 인가된 방사성 제약의 가장 통상적인 형태는 베타-방출 및/또는 감마-방출 방사성핵종을 사용한다. 그러나, 최근에는 치료법에서 알파-방출 방사성핵종을 사용하는 것에 대한 관심이 증폭하고 있는데, 이들 핵종이 보다 특이적인 세포 사멸 능력이 있기 때문이다. 특히, 한 가지 알파-방출 핵종인 라듐-223 (²²³Ra)은 특히 골 및 골 표면에 관련된 질환의 치료에서 현저히 효과적인 것으로 나타났다.

생리학적 환경에서 전형적인 알파-방출체의 방사 범위는 일반적으로 100 마이크로미터 미만으로, 이는 단지 수 개의 세포의 직경에 해당한다. 이러한 이유로 이들 핵종이 미소전이를 포함하는 종양의 치료에 아주 적절해지는데, 그 이유는 표적 세포를 벗어나서 통과하는 방사선 에너지는 거의 없으며, 따라서 주변의 건강한 조직에 대한 손상이 최소화될 수 있기 때문이다(문헌 [Feinendegen et al., Radiat Res 148: 195-201 (1997)] 참조). 대조적으로, 베타 입자는 물 속에서의 범위가 1 mm 이상이다(문헌 [Wilbur, Antibody Immunocon Radiopharm 4: 85-96 (1991)] 참조).

알파-입자의 방사 에너지는 베타 입자, 감마선 및 X-선에 비하여 높으며, 전형적으로는 5 내지 8 MeV, 또는 베타 입자 에너지의 5 내지 10배, 또는 감마선 에너지의 20배 이상이다. 이와 같이, 매우 짧은 거리에 다량의 에너지를 축적함으로써 α-방사선은 감마 및 베타 방사선에 비하여 현저하게 높은 선형적 에너지 전달 (LET), 높은 상대적 생물학적 효능 (RBE) 및 낮은 산소 증진 비율 (OER)을 갖는다(문헌 [Hall, "Radiobiology for the radiologist", Fifth edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia PA, USA, 2000] 참조). 이는 알파 방출 방사성핵종의 탁월한 세포독성을 설명하여, 또한, 동위원소가 내부로 투여되는 경우 필요한 순도 수준에 대한 엄격한 요구를 부여한다. 이는 특히 오염물의 어느 하나라도 알파-방출체일 수 있는 경우, 가장 특히는 장기 반감기 알파 방출체가 존재할 수 있는 경우인데, 그 이유는 이들 오염물이 장기간에 걸쳐 상당한 손상을 유발할 가능성이 크기 때문이다.

²²³Ra에 이르는 하나의 방사성 붕괴 사슬로서, 이 동위원소의 소량 공급원으로 사용되어 온 것을 하기 표에 나타내었다. 표는 ²²³Ra 및 그의 두 가지 전구 동위원소에 대한 원소 기호, 분자량 (Mw), 붕괴 모드 (모드) 및 반감기 (년(y) 또는 일(d))를 나타내고 있다. 이 제조 방법은 ²²⁷Ac로부터 시작되는데, 이것은 그 자체가 우라늄 광석에서 단지 미량으로 발견되며, ²³⁵U로부터 유래하는 자연 붕괴 사슬의 부분이다. 1톤의 우라늄 광석은 약 10분의 1 그램의 악티늄을 함유하며, 따라서, ²²⁷Ac가 천연적으로 발견된다 하더라도, 핵 반응기에서 ²²⁶Ra에 중성자를 조사하여 제조하는 것이 보다 통상적이다.

위의 표로부터, 반감기가 20년이 넘는 ²²⁷Ac가 제약 용도를 위해 상기 붕괴 사슬을 통해 ²²³Ra를 제조함에 있어서 매우 위험한 잠재적 오염물이라는 것을 알 수 있다. 특히, ²²⁷Ac 그 자체는 베타-방출체이기는 하지만, 그의 긴 반감기는 아주 낮은 활성이라해도 생애를 통한 상당한 방사선 노출을 나타내며, 또한, 일단 붕괴하면 생성되는 딸 핵종 (즉, ²²⁷Th)은 안정한 ²⁰⁷Pb에 이르기 전에 추가로 5회의 알파-붕괴 및 2회의 베타-붕괴를 한다. 이는 하기 표에 나타나있다:

상기 두 개의 붕괴 표로 부터, 하나의 ²²⁷Ac 붕괴 사슬에서 35 MeV를 넘는 에너지가 축적되며, ²²⁷Ac를 투여받은 인간은 본질적으로 전 생애를 통하여 상당한 독성 위험에 노출된다는 것이 명백하다. 결과적으로, 제약 용도로 사용되는 ²²³Ra 중 ²²⁷Ac 오염물의 함량은 1 MBq의 ²²³Ra 중 45 Bq의 ²²⁷Ac로 엄격히 제한된다. 따라서, 실용 목적상, 제약 용도의 ²²³Ra를 제공하려는 방법은 이와 같은 안전 한계가 항상 지켜질 수 있도록 바람직하게는 1 MBq의 ²²³Ra 중 10 Bq의 ²²⁷Ac의 순도 또는 보다 높은 순도를 제공하여야 한다.

²²³Ra의 정제에 대한 다수의 연구가 주로 환경 관련 문헌에 발표되었으며, 저자들은 환경 오염의 정도를 분석할 수 있도록 고부피 샘플로부터 ²²³Ra를 축적시키기 위해 연구하였다(예를 들어, 문헌 [Howitz et al., Reactive and Functional Polymers, 33, 25-36 (1997)]).

이전에 발표된 단 하나의 문헌이 생의학 용도의 ²²³Ra의 생산의 문제를 직접적으로 다루었으며, WO/2000/040275에 공표된 라슨 (Larsen) 등의 방법이다. 이 방법은 ²²⁷Ac 및 ²²⁷Th를 실리카 지지체 상에 P,P' 디-옥틸 메탄 비스포스폰산 결합기를 갖는 f-블록 특이적 실리카 악티나이드 수지 상으로 영구적으로 흡수시키는 것을 포함한다. 이 방법은 ²²³Ra에 비하여 4 x 10^-3% 미만의 ²²⁷Ac라는 비교적 높은 순도를 제공하지만, 다수의 수작업 단계를 필요로 하므로 생산 규모 확대 및 자동화에 적합하지 않다. 또한, 수지는 모 및 조모 핵종을 비가역적으로 흡수하므로, 수지에 대한 방사능 손상의 문제는 그러한 수지가 ²²⁷Ac 공급원의 상업적 수명 (수십 년) 동안 사용되는 경우에 심각해질 수 있다. 이는 특히, 배치 크기를 최대화하고 취급 부피를 최소화하기 위하여 동위원소의 농도가 가능한 한 높게 유지될 필요가 있는 상업적 규모 생산의 경우에 그러하다.

이전에 알려진 ²²³Ra의 재생 방법 중 어느 것도 ²²³Ra의 수율, 정제 공정의 속도, 자동화, 폐기 동위원소 및 상응하는 방사능 폐기물의 생성을 최소화시키는 문제 또는 상업적 규모 생산과 관련된 임의의 유사한 문제를 언급하고 있지 않다. 또한, 실행가능한 제약 순도의 ²²³Ra를 생산하는 알려진 방법은 모두 특수 제작된 수지를 사용하기 때문에 구입할 수 있다는 보장이 없고, 신뢰할 만한 것이 되기에 더욱 어려울 것이다. 구제바 (Guseva) 등은 문헌 [Radiochemistry 46, 58-62 (2004)]에서 라듐을 환경 샘플로부터 추출하기 위하여 개발된 음이온 교환 방법을 사용하여 ²²³Ra를 위한 염기성 발생기 시스템을 제안하였다. 그러나, 이 방법은 아주 작은 규모였으며, 제약 순도의 물질을 제공하는 것으로 의도되거나 표시되지 않았다.

상기한 바와 같이, 제약 용도를 위하여 인간 대상체에 직접 주사하기에 적절한 순도로 ²²³Ra를 생성하고 정제하는 개선된 방법에 대한 요구가 상당하다. 그러한 방법이 고수율의 ²²³Ra, 및 ²²⁷Ac 및/또는 ²²⁷Th 모 동위원소의 낮은 손실율을 제공하기 위한 것이고/거나 널리 입수될 수 있는 분리 매질을 사용하는 것이라면 상당히 유리할 것이다. 그러한 방법이 신속하고, 비교적 대량의 (상업적 규모)의 방사성 샘플에 실행가능하며, 단지 최소한의 수작업 단계를 포함하고/거나 자동화에 적절한 것이라면 한층 더 유리할 것이다.

<발명의 간단한 기재>

본 발명자들은 ²²⁷Ac/²²⁷Th/²²³Ra 발생기를 강염기 음이온 교환 수지를 사용하여 분리한 다음, 강산 양이온 교환 수지를 사용하여 분리함으로써, 다수의 바람직한 방법상의 이점을 제공하면서 매우 높은 방사능화학 순도의 ²²³Ra 용액을 생성할 수 있다는 것을 밝혀내었다.

본 발명은, 제1 측면으로서, 제약상 허용되는 순도의 ²²³Ra의 생성 방법을 제공하며, 이 방법은

i) ²²⁷Ac, ²²⁷Th 및 ²²³Ra를 포함하는 발생기 혼합물을 형성하는 단계;

ii) 상기 발생기 혼합물을 강염기 음이온 교환 수지 상으로 로딩(loading)하는 단계;

iii) 알콜성 수용액 중 제1 무기 산을 사용하여 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 상기 ²²³Ra를 용리시켜 1차 용리된 ²²³Ra 용액을 수득하는 단계;

iv) 1차 용리된 ²²³Ra 용액 중의 ²²³Ra를 강산 양이온 교환 수지 상으로 로딩하는 단계; 및

v) 수용액 중 제2 무기 산을 사용하여 상기 강산 양이온 교환 수지로부터 ²²³Ra를 용리시켜 2차 용리된 용액을 제공하는 단계

를 포함한다.

상기 방법은 또한 임의로 바람직하게는 하기 단계 중의 하나 또는 둘 다를 포함한다:

x) 수용액 중 제3 무기 산을 사용하여 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 상기 ²²⁷Ac 및 ²²⁷Th를 용리시킴으로써 ²²⁷Ac 및 ²²⁷Th의 혼합물을 회수하는 단계; 및

y) 상기 ²²⁷Ac 및 ²²⁷Th의 혼합물을 방사성 붕괴에 의한 ²²³Ra의 내성장이 일어날 수 있게 하는 충분한 기간 동안 저장함으로써 ²²⁷Ac, ²²⁷Th 및 ²²³Ra를 포함하는 발생기 혼합물을 재형성시키는 단계.

단계 x)는 상기 방법 중 단계 iii) 이후에 어느 시점에서 수행하여도 무방하다. 단계 y)는 용리 단계 iii) 직후에 개시될 것이며, 주로 음이온 수지 상에서 (즉, 단계 x) 전이나 이를 실시하지 않고) 및/또는 수지로부터 ²²⁷Ac 및 ²²⁷Th 혼합물을 회수한 후에 (즉, 단계 x) 후에) 일어날 수 있다.

내성장 단계 y) 후에, 발생기 혼합물은 ²²³Ra의 추가 배치를 생성하기 위해 재사용될 수 있으며, 단일 ²²⁷Ac 샘플이 바람직하게는 반복적으로 (예를 들어, 10회 초과, 예를 들어, 50 내지 500회) 사용될 것이다. ²²⁷Ac 및 ²²⁷Th 혼합물이 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리되지 않는 경우, 공정은 단계 iii)으로부터 반복될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 단계 x)가 수행되고, ²²⁷Ac 및 ²²⁷Th 혼합물이 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리된다. 이 경우에, 공정은 단계 i) 또는 단계 ii)로부터 반복될 것이다.

추가의 측면으로, 본 발명은 1 MBq의 ²²³Ra 당 45 Bq 미만의 ²²⁷Ac를 포함하는 ²²³Ra의 용액, 바람직하게는 1 MBq의 ²²³Ra 당 10 Bq 미만의 ²²⁷Ac를 포함하는 ²²³Ra의 용액을 제공한다. 그러한 용액은 임의로는 본 명세서에 기재된 어떠한 방법으로나 형성되거나 형성될 수 있으며, 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바람직한 방법에 의해 형성되거나 형성될 수 있다.

<발명의 상세한 설명>

본 발명의 매우 중요한 측면은 발생기 혼합물이 분리 수지로부터 높은 효율로 스트리핑 (stripping)되고 재생될 수 있는 능력이다. 특히, 본 발명의 방법은 장기 상업용 용도를 위한 방법에 관한 것이므로, 발생기 혼합물이 다수년간 반복적으로 사용될 수 있어야 한다. 발생기 혼합물의 유용한 수명은 대략 원래의 ²²⁷Ac 동위원소의 반감기 정도일 것이며, 따라서, 수십년 (예를 들어, 10 내지 50년)이 될 수 있다. 이로부터 발생하는 몇 가지 문제점 중 이전에 발표된 ²²³Ra 생산 또는 정제 시스템 중 어느 것에서도 다루어지지 않은 것이 있다.

발생기 혼합물의 아주 긴 상업적 수명으로부터 발생하는 첫번째 문제점은 그의 저장 환경의 안정성이다. 구체적으로는, 발생기 혼합물에 노출된 임의의 물질은 ²²⁷Ac로부터 초당 백만번이 넘는 베타 붕괴, 또한 포함된 ²²⁷Th로부터의 초당 대략 같은 회수의 알파 붕괴, 및 내성장하는 ²²³Ra 및 그의 알파-방출 딸 핵종 각각으로부터의 같은 회수 이하의 알파 붕괴를 받게될 것이다. 이는 이전에 제안된 임의의 ²²³Ra 발생기 시스템보다 훨씬 더 농축된 것이다.

특히 알파 조사는 고도로 이온화성이며, 다수년에 걸쳐 그러하므로, 연간 10¹³회 이상의 알파-붕괴에 발생기의 주변 환경이 노출되는 것은 장기적으로 유기 성분에 상당한 손상을 일으킬 수 있다. 결과적으로, 발생기가 분리 수지에 비가역적으로 결합되어 있는, WO/2000/040275에 기재되어 있는 것과 같은 시스템은 무기 수지가 사용되는 경우일지라도 안정할 것이라고 예상되지는 않으며, 이는 방사성핵종에 가장 가까운 결합 성분이 유기 성분이어서 손상에 취약하기 때문이다. 그에 따라 결합 성능을 점차적으로 상실하고, 궁극적으로는 발생기 시스템 및 ²²³Ra의 방사능화학 순도를 상실하는 결과가 야기될 것이다.

장기 노출에 의한 예상되는 손상에 비추어, 발생기 혼합물이 분리 시스템으로부터 회수되어 새로운 분리 물질이 주기적으로 사용될 수 있다면 상당히 유리할 것이다. 이는 발생기 혼합물의 손실을 피할 수 있을 뿐만 아니라 생성물의 순도도 시스템이 처음으로 사용되었을 때처럼 수십년 후에도 높이 유지될 것이다. 이와 같이, 발생기 시스템은 분리 물질로부터 주기적으로, 보다 바람직하게는 매회 사용 후에 회수되는 것이 바람직할 것이다. 본 발명의 방법에서, 이러한 재생은 임의적이고 바람직한 단계 x)에서 수행되며, 이는 용리 단계 iii) 후에, 나머지 단계와 병렬적으로 또는 나머지 단계가 완료된 후에 일어난다.

발생기 시스템이 분리 매질로부터 회수되는 경우, 회수는 매우 높은 정도로 일어나는 것이 중요하다. 상기한 바와 같이, WO/2000/040275에서 사용되는 것으로 기재된 악티나이드 특이적 수지는 발생기 시스템을 회수하지 못하며, 이는 그것이 비가역적으로 흡수되기 때문이다. 이것은 실험실이나 단기 시험용으로는 허용될 수 있으나, 상기한 바와 같이 상업적 규모로 장기 사용시에는 문제점을 일으킬 수 있다. 그러나, 주족 원소로부터 f-블록 원소를 분리하는데 특정 다른 물질이 제안되었으며, 이는 사용후 발생기 혼합물을 회수할 잠재성이 있다.

US 7553461은 수지에 부착되어 주족 원소로부터 f-블록 원소를 분리하는데 사용될 수 있는 디글리콜아미드 (DGA) 추출제를 기재하고 있다. 이전에 논의된 악티나이드 수지와는 달리, 이 추출제는 분리 후에 f-블록 발생기 혼합물을 회수할 수 있으므로, 수지가 영속적으로 안정하여야 할 필요는 없다. 그러나, 본 발명자들이 상기 DGA 시스템의 재생 성능을 시험한 결과, 효율적 가동에 최적화된 조건하에 약 0.1%의 ²²⁷Ac 발생기 및 약 1 내지 5%의 ²²⁷Th 중간체 동위원소가 상실되는 것으로 나타났다.

발생기 동위원소의 단지 0.1%의 손실율은 실험실이나 시험용 환경에서는 전적으로 무시할 수 있는 것일 수 있으나, 상업용 시스템에서는 중요한 요소이다. 발생기가 매 3주마다 사용되는 경우 (²²³Ra의 가능한 최대 내성장의 약 72% 후), 재생은 연간 17회 일어나며, 10년에 걸쳐 원래의 ²²⁷Ac의 총 12%의 손실율이 된다. 이것이 동위원소의 21년 반감기로 인한 자연 붕괴 손실과 합해지면, 활성은 자연 붕괴로 인해 73%에서 재생 손실을 포함하여 61%까지되어, 총 활성 감소가 증가한다. 21.8년 후에 이러한 효과는 더욱 현저하게 되어, 1회 반감기 후에 예상되는 50% 활성은 대략 35%가 되며, 이 단계에서는 시스템의 유용 상업적 수명이 확실히 감소된다.

본 발명의 방법에서, 발생기 혼합물의 재생은 각 재생 사이클마다 원래 ²²⁷Ac의 약 0.01%를 상실하는 것으로 나타났다. 이러한 손실율은 본 발명자들이 디글리콜아미드 (DGA) 추출제를 사용한 최적화된 시스템으로 얻을 수 있는 것보다 10배 작은 것이다. 이는 2.5 GBq 배치와 같은 상업적 규모로까지 적용될 수 있다. 3-주 사이클로 가동하는 경우를 다시 고려할 때, 이 방법에 의할 때 10년에 걸쳐 ²²⁷Ac 손실율이 단지 약 1.2%인데 비하여, 디글리콜아미드 (DGA) 추출제 칼럼을 사용하는 경우는 최적화된 조건하에서도 손실율이 12%에 이른다. DGA 수지 시스템과 비교하여 유용한 상업적 수명을 추가로 다수년 제공할 수 있다는 것이 명백하다.

또한, 본 발명자들은 발생기 중 약 99.8%의 ²²⁷Th가 본 명세서에 기재된 바와 같이 염기성 음이온 교환 수지로부터 용리되어 재생될 수 있다는 것을 입증하였다. 이것 역시 디글리콜아미드 (DGA) 추출제를 사용하여 최적 조건하에 얻을 수 있는 최대 95 내지 99%의 ²²⁷Th 재생율 보다 상당히 개선된 것이다. 이는 라듐의 내성장 속도에 중요할 뿐만 아니라, 칼럼 수명이 연장되고, 생성된 폐기물이 더 적은 양의 방사능을 함유하므로 더 적은 폐기 위험이 있게 된다.

본 발명에서, 임의적이지만 매우 바람직한 단계 x)는 상기 ²²⁷Ac 및 ²²⁷Th를 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 수용액 중 제3의 무기 산을 사용하여 용리시킴으로써 ²²⁷Ac와 ²²⁷Th의 혼합물을 제공하는 것을 포함한다. 이 단계 및 그에 언급된 사항들은 하기 바람직한 특징들을, 개별적으로 또는 임의의 실행가능한 조합으로, 임의로는 본 명세서에 기재된 다른 단계의 임의의 특징과 실행가능한 조합으로 포함할 수 있다:

a) 임의적 단계 x)는 ²²⁷Ac가 염기성 음이온 교환 수지로부터 용리될 때마다 그 후에 (즉, 매 단계 iii) 후에), 그러한 경우의 매 2회 후에, 또는 그러한 경우의 매 3회 후에, 또는 매 4회 또는 매 5회 후에 일어날 수 있다. 바람직하게는 단계 x)는 매 용리 단계 iii) 및 다음 회의 용리 단계 iii) 사이에 일어난다.

b) 제3 무기 산은 H₂SO₄, HClO₄ 및 HCl로부터 선택된 산, 바람직하게는 HCl일 수 있다.

c) 제3 무기 산은 바람직하게는 음이온 수지에 커플링된 모든 니트레이트가 수지로부터 세척제거되고, 수지 상의 이온성 기가 또 다른 이온으로 치환되도록 하는 양으로 사용된다. 바람직하게는 무기 산은 음이온 수지 상의 이온성 기의 양에 비하여 과량으로 사용된다. 제3 무기 산의 강도 및 부피는 크기 2ml 및 ml 당 1.2 mmol/이온성 기를 갖는 칼럼이 ²²⁷Ac 및 ²²⁷Th에 대해 스트리핑될 때 약 3M 및 10 ml일 것이다. HNO₃가 재생을 위해 사용되는 경우, ²²⁷Th의 재생은 효과적이지 않으나, ²²⁷Ac는 제거될 것이다.

d) 하나의 임의적 실시양태에서, 수용액 중의 제3 무기 산은 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된 임의의 알콜을 임의의 유의한 양으로 포함하지 않는다 (예를 들어, 0.1% v/v 미만으로 포함). 이 수용액은 실질적으로 메탄올을 함유하지 않을 수 있다.

e) 상기 ²²⁷Ac 및 ²²⁷Th를 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리시키는 것은 단계 ii)에서 수지 상으로 로딩된 ²²⁷Ac를 99.9%를 넘게 (예를 들어, 99.9 내지 100%) 재생시킬 수 있다. 바람직하게는 이 값은 99.95%를 초과할 것이다. 가장 바람직하게는 대략 99.99%이다.

f) 상기 ²²⁷Ac 및 ²²⁷Th를 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리시키는 것은 단계 ii)에서 수지 상으로 로딩된 ²²⁷Th를 85%를 넘게 (예를 들어, 85 내지 99.95%) 재생시킬 수 있다. 바람직하게는 이 값은 95%를 초과할 것이며, 보다 바람직하게는 98% 이상이다. 가장 바람직하게는 대략 99.8%이다.

상기 DGA 수지가 ²²⁷Ac에 대한 ²²³Ra의 분리 효율로서 단지 10²를 제공하는 것으로 입증되었다는 것 (US 7553461, 칼럼 19 라인 9)이 또한 중요하다. 단순한 염기성 음이온 교환 수지가 본 명세서에 기재된 조건하에 사용될 때 비교시 적어도 10⁴의 분리 효율을 제공할 수 있다는 것이 예상외로 놀라울 뿐만 아니라, 제약 표준에 부합하기에 충분한 방사능화학 순도를 갖는 동위원소를 제공하기 위해서는 이 정도의 분리 정도가 필수적이다.

임의적이지만 매우 바람직한 단계 y)와 관련하여, ²²³Ra의 재생은 존재하는 ²²³Ra가 단계 iii)에서 용리되자마자 자연 방사성 붕괴에 의해 시작될 것이다. 발생기 혼합물이 다시 분리되기 전에 상당한 ²²³Ra 내성장을 위하여 충분한 시간을 허용하는 것이 바람직하며, 그러한 적절한 시간은 상기한 바와 같이 혼합물의 특성에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 혼합물의 재생이 충분히 효과적이어서 (본 명세서에 기재된 바와 같이) ²²⁷Ac 활성의 수준과 ²²⁷Th 활성의 수준이 거의 동일하게 될 것이며 (예를 들어, 5% 이내의 차이로), 그러한 경우에 약 14 내지 50일이 ²²³Ra의 내성장을 위해 적절하다. 이는 1 GBq의 ²²⁷Ac 및 1 GBq의 ²²⁷Th의 이론상 혼합물로부터 약 460 MBq 내지 950 MBq의 ²²³Ra를 제공할 것이다. ²²⁷Th 수준이 감소된 재생으로 인하여 상당히 결핍된 경우, 특히 재생율이 낮아질수록 이 기간은 더 길어질 것이다. 당분야 숙련가는 각각의 구체적인 시스템의 특성에 기초하여 적절한 내성장 기간을 선택하는데 어려움이 없을 것이다.

본 발명은 내부 방사성핵종 치료법에 사용하기에 적절한 순도로 ²²³Ra를 제조하는 방법을 제공한다. 시스템의 다수의 바람직한 특징은 하기하는 바와 같으며, 각각의 특징은 달리 언급이 없다면 기술적으로 실행가능한 경우 임의의 다른 특징들과 조합되어 사용될 수 있다.

본 발명의 방법 및 상응하는 모든 실시양태는 바람직하게는 상업적 규모로 수행될 것이며, 따라서, 본 명세서에서 적절한 것으로 기재된 다른 특징들 (예컨대, 방사성핵 순도, 임의로는 메탄올 함량 등) 모두를 유지하면서 그러한 규모로 사용하는 것이 가능하고 적절하다. 상업적 규모는 전형적으로는 단일 대상체를 치료하는데 필요한 것 보다 큰 것이며, 예를 들어, 전형적인 ²²³Ra 선량의 10배 초과, 바람직하게는 25배 초과, 가장 바람직하게는 45배를 초과하는 선량을 정제할 수 있다. 명백히, 전형적인 선량은 용도에 따라 달라질 것이나, 예상되는 전형적인 선량은 0.5 내지 100 MBq, 바람직하게는 1 내지 50 MBq, 가장 바람직하게는 약 2 내지 25 MBq일 수 있다.

본 발명의 방법의 단계 i)는 ²²⁷Ac, ²²⁷Th 및 ²²³Ra를 포함하는 발생기 혼합물을 제조하는 것에 관한 것이다. 그러한 혼합물은 본질적으로 ²²⁷Ac 샘플의 점진적인 붕괴에 의해 형성될 것이나, 본 발명에 사용하기 위하여 바람직하게는 다음 특징 중 하나 이상을 개별적으로 또는 임의의 실행가능한 조합으로 갖는다:

a) ²²⁷Ac 방사능은 500 MBq 이상 (예를 들어, 500 MBq 내지 50 GBq), 바람직하게는 1 GBq 이상, 보다 바람직하게는 2.5 GBq 이상;

b) ²²³Ra 방사능은 100 MBq 이상 (예를 들어, 100 MBq 내지 50 GBq), 바람직하게는 350 MBq 이상, 보다 바람직하게는 1 GBq 이상;

c) 부피는 50 ml 이하 (예를 들어, 0.1 내지 50 ml), 바람직하게는 10 ml 이하, 바람직하게는 5 ml 이하.

본 발명의 방법의 단계 ii)는 발생기 혼합물을 강염기 음이온 교환 수지 상으로 로딩하는 것에 관한 것이다. 이 단계 및 그에 언급된 사항들은 하기 바람직한 특징들을, 개별적으로 또는 임의의 실행가능한 조합으로, 임의로는 본 명세서에 기재된 다른 단계의 임의의 특징과 실행가능한 조합으로 포함할 수 있다:

a) 강염기 음이온 교환 수지는 폴리스티렌/디비닐 벤젠 공중합체계 수지, 바람직하게는 1 내지 95%의 디비닐 벤젠을 함유하는 수지일 수 있다.

b) 강염기 음이온 교환 수지는 R-N⁺Me₃ 유형 (유형 I) 수지 또는 R- N⁺Me₂CH₂CH₂OH (유형 II) 수지, 바람직하게는 유형 I 수지일 수 있다.

c) 강염기 음이온 교환 수지의 교환 용량은 0.2 내지 5 meq/ml, 바람직하게는 0.6 내지 3 meq/ml, 가장 바람직하게는 1 내지 1.5 meq/ml (예를 들어, 약 1.2 meq/ml)일 수 있다.

d) 강염기 음이온 교환 수지의 입자 크기 등급은 10 내지 800 메쉬, 바람직하게는 50 내지 600 메쉬, 보다 바람직하게는 100 내지 500 메쉬 (예를 들어, 약 200 내지 400 메쉬)일 수 있다.

e) 강염기 음이온 교환 수지는 칼럼의 형태로 사용될 수 있다.

f) 사용되는 수지의 부피는 (예를 들어, 칼럼 내에 충전될 때) 10 ml 이하 (예를 들어, 0.5 내지 10 ml), 바람직하게는 5 ml 이하, 보다 바람직하게는 1 내지 2.5 ml (예를 들어, 약 2 ml)일 수 있다.

g) 강염기 음이온 교환 수지는 다우엑스 (DOWEX) 1X8 (예를 들어, 다우엑스 AG 1X8) 또는 200 내지 400 메쉬 크기의 균등한 수지일 수 있다.

본 발명의 방법의 단계 iii)은 ²²³Ra를 알콜성 수용액 중 제1 무기 산을 사용하여 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리시켜 1차 용리된 ²²³Ra 용액을 제공하는 것에 관한 것이다. 이 단계 및 그에 언급된 사항들은 하기 바람직한 특징들을, 개별적으로 또는 임의의 실행가능한 조합으로, 임의로는 본 명세서에 기재된 다른 단계의 임의의 특징과 실행가능한 조합으로 포함할 수 있다:

a) 제1 무기 산은 H₂SO₄ 또는 HNO₃로부터 선택된 산, 바람직하게는 HNO₃일 수 있다.

b) 제1 무기 산은 특히 제1 무기 산이 HNO₃인 경우에 0.1 내지 5M의 농도, 예컨대, 0.1 내지 3M 또는 0.1 내지 1.5M, 바람직하게는 0.3 내지 0.8M, 보다 바람직하게는 0.45 내지 0.55M (예를 들어, 약 0.5M)의 농도로 사용될 수 있거나; 또는 별법으로는

b') 제1 무기 산은 특히 제1 무기 산이 HNO₃인 경우에 0.1 내지 5M의 농도, 예컨대, 0.1 내지 3M 또는 0.1 내지 1.5M, 바람직하게는 1 내지 1.5M, 보다 바람직하게는 1.25 내지 1.35M (예를 들어, 약 1.3M)의 농도로 사용될 수 있다.

c) 알콜성 수용액은 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된 1종 이상의 알콜, 바람직하게는 메탄올을 포함할 수 있다.

d) 알콜성 수용액은 20 내지 95%의 메탄올, 예를 들어, 75 내지 90%의 메탄올, 보다 바람직하게는 83 내지 87%의 메탄올 (예를 들어, 약 85%의 메탄올)을 포함할 수 있거나; 또는 별법으로는,

d') 알콜성 수용액은 20 내지 95%의 메탄올, 예를 들어, 75 내지 90%의 메탄올, 보다 바람직하게는 79 내지 84%의 메탄올 (예를 들어, 약 81%의 메탄올)을 포함할 수 있다.

e) 알콜성 수용액은 약 85%의 수성 메탄올 중에 약 0.5M의 HNO₃을 포함할 수 있거나; 또는 별법으로는,

e') 알콜성 수용액은 약 81%의 수성 메탄올 중에 약 1.3M의 HNO₃을 포함할 수 있다.

f) ²²³Ra는 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 10 내지 100배 칼럼 부피의 알콜성 수용액 중 제1 무기 산을 사용하여 용리될 수 있다. 그 양은 바람직하게는 15 내지 50배 칼럼 부피, 보다 바람직하게는 20 내지 40배 칼럼 부피 (예를 들어, 약 30배 칼럼 부피)일 것이다.

g) 1차 용리된 용액은 바람직하게는 1 MBq의 ²²³Ra 당 100 (예를 들어, 1 내지 100) Bq 이하의 ²²⁷Ac, 보다 바람직하게는 1 MBq의 ²²³Ra 당 45 (예를 들어, 30 이하) Bq 이하의 ²²⁷Ac, 가장 바람직하게는 1 MBq의 ²²³Ra 당 10 Bq 이하의 ²²⁷Ac의 오염 수준을 가질 것이다.

h) 발생기 혼합물을 염기 음이온 교환 수지 상으로 로딩하여 1차 용리된 ²²³Ra 용액을 용리시키는 단계에 의해, ²²³Ra 대 ²²⁷Ac의 분리 비율이 10,000:1 (예를 들어, 10,000:1 내지 500,000:1) 이상, 바람직하게는 20,000:1 이상, 보다 바람직하게는 30,000:1 이상이 될 수 있다.

i) ²²³Ra는 강염기 음이온 교환 수지로부터 착화되지 않은 형태, 예를 들어, 용액 중의 단순한 염의 형태로 (예를 들어, 제1 무기 산의 염으로서) 용리될 수 있다.

j) 임의로는, DTPA와 같은 착화제를 사용하지 않을 수 있으며, 하나의 실시양태에서는 단계 ii) 및/또는 단계 iii)에 사용되는 모든 용액이 DTPA와 같은 착화제를 실질적으로 함유하지 않는다.

본 발명의 방법의 단계 iv)는 음이온 교환 수지로부터 용리된 ²²³Ra를 강산 양이온 교환 수지 상으로 로딩하는 것에 관한 것이다. 이 단계 및 그에 언급된 사항들은 하기 바람직한 특징들을, 개별적으로 또는 임의의 실행가능한 조합으로, 임의로는 본 명세서에 기재된 다른 단계의 임의의 특징과 실행가능한 조합으로 포함할 수 있다:

a) 강산 양이온 교환 수지는 폴리스티렌/디비닐 벤젠 공중합체계 수지, 바람직하게는 1 내지 95%의 DVB를 함유하는 수지일 수 있다.

b) 강산 양이온 교환 수지는 SO₃H 유형일 수 있다.

c) 강산 양이온 교환 수지의 교환 용량은 0.2 내지 5 meq/ml, 바람직하게는 0.6 내지 3 meq/ml, 가장 바람직하게는 1 내지 2 meq/ml (예를 들어, 약 1.7 meq/ml)일 수 있다.

d) 강산 양이온 교환 수지의 입자 크기 등급은 10 내지 800 메쉬, 바람직하게는 50 내지 600 메쉬, 보다 바람직하게는 100 내지 500 메쉬 (예를 들어, 약 200 내지 400 메쉬)일 수 있다.

e) 강산 양이온 교환 수지는 칼럼의 형태로 사용될 수 있다.

f) 사용되는 수지의 부피는 (예를 들어, 칼럼 내에 충전될 때) 5 ml 이하 (예를 들어, 0.1 내지 5 ml), 바람직하게는 2 ml 이하, 보다 바람직하게는 0.2 내지 1 ml (예를 들어, 약 0.5 ml)일 수 있다.

g) 강산 양이온 교환 수지는 다우엑스 50WX8 또는 200 내지 400 메쉬 크기의 등가의 수지일 수 있다.

본 발명의 방법의 단계 v)는 수용액 중 제2 무기 산을 사용하여 상기 강산 양이온 교환 수지로부터 ²²³Ra를 용리시켜 2차 용리된 ²²³Ra 용액을 제공하는 것에 관한 것이다. 이 단계 및 그에 언급된 사항들은 하기 바람직한 특징들을, 개별적으로 또는 임의의 실행가능한 조합으로, 임의로는 본 명세서에 기재된 다른 단계의 임의의 특징과 실행가능한 조합으로 포함할 수 있다:

a) 제2 무기 산은 H₂SO₄, HNO₃ 및 HCl로부터 선택된 산, 바람직하게는 HNO₃일 수 있다.

b) 제2 무기 산은 특히 제2 무기 산이 HNO₃인 경우에 0.5 내지 5M의 농도, 바람직하게는 1 내지 2M, 보다 바람직하게는 1.0 내지 1.6M (예를 들어, 약 1.3M)의 농도로 사용될 수 있다.

c) 수용액은 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된 어느 알콜도 상당량 포함하지 않는다 (예를 들어, 0.1% v/v 미만으로). 바람직하게는, 수용액은 메탄올을 실질적으로 함유하지 않는다.

d) ²²³Ra는 상기 강산 양이온 교환 수지로부터 10 내지 100배 칼럼 부피의 수용액 중 제2 무기 산을 사용하여 용리될 수 있다. 그 양은 바람직하게는 15 내지 80배 칼럼 부피, 보다 바람직하게는 30 내지 60배 칼럼 부피일 것이다.

g) 2차 용리된 용액은 바람직하게는 1 MBq의 ²²³Ra 당 1 (예를 들어, 0.0001 내지 1) Bq 이하의 ²²⁷Ac, 보다 바람직하게는 1 MBq의 ²²³Ra 당 0.1 Bq 이하의 ²²⁷Ac, 가장 바람직하게는 1 MBq의 ²²³Ra 당 0.05 Bq 이하의 ²²⁷Ac의 오염 수준을 가질 것이다.

h) 2차 용리된 용액은 바람직하게는 ²²³Ra 선량 당 30 mg 이하, 바람직하게는 10 mg 이하, 보다 바람직하게는 선량 당 2 mg 이하의 메탄올 함량을 가질 것이다.

i) 1차 용리된 용액을 강산 양이온 교환 수지 상으로 로딩하여 2차 용리된 ²²³Ra 용액을 용리시키는 단계에 의해, ²²³Ra 대 ²²⁷Ac의 분리 비율이 10:1 이상 (예를 들어, 10:1 내지 10,000:1), 바람직하게는 100:1 이상, 보다 바람직하게는 500:1 이상이 될 수 있다.

j) ²²³Ra는 상기 강산 양이온 교환 수지로부터 착화되지 않은 형태, 예를 들어, 용액 중의 단순한 염의 형태로 (예를 들어, 제1 무기 산의 염으로서) 용리될 수 있다.

k) DTPA와 같은 착화제를 사용하지 않을 수 있으며, 하나의 실시양태에서는 단계 iv) 및/또는 단계 v)에 사용되는 모든 용액이 착화제를 실질적으로 함유하지 않는다.

상기 단계에 더하여, 본 발명의 방법 및 상응하는 모든 측면은, 예컨대, 제약 용도를 위한 ²²³Ra의 순도를 검사하기 위하여, 또는 반대-이온을 교환하기 위하여, 용액을 농축 또는 희석하기 위하여, 또는 pH와 이온 강도와 같은 인자를 조절하기 위하여 추가의 단계를 포함할 수 있다. 이들 단계 각각은 본 발명의 다양한 측면에서 임의적이지만 바람직한 추가의 단계를 형성한다.

하기 실시예에서, 공정을 최적화함으로써 단지 1회의 강염기 음이온 교환 분리 단계를 사용하여 제약 수준에 이르는 방사능화학 순도로 ²²³Ra를 정제할 수 있다는 것이 밝혀졌다 (상기 참조, 상기 모든 개시 사항은 허용되는 한 적용된다). 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은

i) ²²⁷Ac, ²²⁷Th 및 ²²³Ra를 포함하는 발생기 혼합물을 제조하는 단계;

ii) 상기 발생기 혼합물을 강염기 음이온 교환 수지 상으로 로딩하는 단계;

iii) 알콜성 수용액 중 제1 무기 산을 사용하여 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 상기 ²²³Ra를 용리시켜 1차 용리된 ²²³Ra 용액을 수득하는 단계

를 포함하는, 제약상 허용되는 순도의 ²²³Ra의 생성 방법을 제공한다.

분명한 것은 단계 i) 내지 iii) 모두가 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같이 수행될 것이며, 본 명세서에에 기재된 모든 적절한 바람직한 측면 및 실시양태는 이와 같이 다른 방식으로 수행되는 본 발명에도 적용될 것이다. 본 명세서에 기재된 나머지 단계들은 이들 세 개의 핵심 단계에 더하여 실시될 수 있으며, 별법으로 또는 추가적으로, 상기한 추가의 검사 및 기타 조작 단계가 어떠한 조합으로나 사용될 수 있다.

본 발명은 이하 비-제한적 실시예 및 첨부된 도면을 참조하여 더욱 설명될 것이다.

도 1은 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같이 악티늄-227 공급원으로부터 순수한 라듐-223을 생산하기 위한 연속 크로마토그래피 공정을 도시하고 있다. 제약 순도의 ²²³Ra가 양이온 교환 칼럼으로부터 용리된다.
도 2는 도 1의 장치를 도시한 것으로서, ²²³Ra의 순도를 검사하고, 반대 이온 및 용액의 다른 특성을 조절하기 위한 추가의 트래핑(trapping) 및 세정 단계가 부가되어 있다.

<실시예>

개관

²²⁷Ac/²²⁷Th 발생기 시스템으로부터 ²²³Ra를 분리하는 공정은 도 1에 도시된 바와 같이 설치되었다. 구체적으로, ²²⁷Ac/²²⁷Th 저장 용기는 내용물이 강염기 음이온 교환 수지 상으로 로딩될 수 있도록 배치되었다. 용리 용매는 처음에는 음이온 칼럼 상에 ²²⁷Th 및 ²²⁷Ac를 보유하면서 ²²³Ra를 선택적으로 용리시키도록 선택되었다. 이들 동위원소들은 나중에 또 다른 용매로 용리되어 발생기 저장 용기로 되돌려진다. 이어서, 강염기 음이온 칼럼으로부터 용리된 ²²³Ra는 증발되고/거나 필요에 따라 강산 양이온 교환 수지 칼럼 상으로 로딩되기 전에 재현탁된다. ²²³Ra는 다시 제2 용리 용매를 사용하여 선택적으로 용리되어 제약 용도로 적절한 방사성 동위원소 순도의 ²²³Ra를 수득한다. 정제된 ²²³Ra는 이어서 임의로는 각종 세정 및 검사 단계를 거쳐 최종 용액이 제약 용도로 적절하고 준비된 것임을 보장한다.

상기 실시양태의 핵심 단계 각각은 최소의 수작업 단계를 갖는 공정으로 상업적 규모로 얻을 수 있는 매우 고순도의 생성물을 제공하도록 본 발명자들에 의해 최적화되었다. 단 한번의 최적화로도, 제약 순도 이상의 생성물이 매우 소수의 단순하고, 대부분 자동화된 단계로 얻어질 수 있다는 것이 증명되었다.

실시예 1 - 음이온 교환 칼럼

1.1 음이온 칼럼 상의 라듐-223 수율

라듐-223 정제 절차의 개발 도중에, 공정 중 라듐-223의 수율이 중요한 문제였다. 고수율의 라듐-223을 얻기 위하여 사용해야 하는 용액의 양을 결정하기 위하여, 순수한 라듐-223을 다우엑스 1-X8 200 내지 400 메쉬 음이온 입자로 충전된 2.0 ml 카트리지 칼럼 상으로 로딩하였다.

라듐-223을 세 개의 상이한 칼럼으로부터 각각 80, 82.5 및 85% 메탄올로 용리시켰다. HNO₃ 농도는 세 실험 모두에서 0.5M 이었다. 이 크로마토그래피 단계에서 약 95% 수율로 라듐-223을 얻는데 필요한 부피를 결정하였다.

도 1은 다우엑스 AG1-X8 200 내지 400 메쉬 입자로 충전된 2 ml 음이온 칼럼 상에서 라듐-223 수율을 결정하기 위한 적절한 실험 장치를 도시하고 있다. 모든 라듐-223을 2 ml의 용리액 중에 희석하여 칼럼 상으로 로딩하였다. 이어서, 칼럼을 동일한 메탄올/HNO₃ 용액으로 세척하였다.

도 2는 AG1-X8 200 내지 400 메쉬 입자로 충전된 2 ml 음이온 교환 칼럼으로부터의 라듐-223의 용리 프로파일이다. 0.5M HNO₃ 중 세 개의 상이한 메탄올 농도가 도시되어 있다.

라듐-223의 총량 계산을 위해 세척된 칼럼도 수치에 포함되어 있음을 유의해야 한다.

코멘트

라듐-223은 메탄올의 농도가 증가함에 따라 음이온 수지로부터 보다 서서히 용리되었다.

1.2. 음이온 칼럼으로부터의 악티늄-227 누출

초기의 실험은 음이온 교환 수지 상에 대부분의 악티늄-227을 보유하기 위해 메탄올의 수준이 80% 이상이어야 함을 보여주었다. 이는 질산 농도가 0.5M로 고정되었을 때 그러하다. 질산의 농도가 증가되는 경우, 메탄올의 농도가 감소되어야 동일한 결과를 얻을 수 있을 것이다.

10 ml의 70% 메탄올이 0.5M HNO₃와 함께 사용된 경우, 약 25%의 악티늄-227이 음이온 칼럼으로부터 라듐-223 용출액으로 누출되었다 (표 1 참조). 메탄올 농도가 80%로 증가되었을 때, 동량의 용리액 (10 ml)이 사용되었을 때 0.2% 미만의 악티늄-227이 음이온 칼럼을 빠져나가 누출되었다 (표 1 참조).

이 결과로부터, 수지로부터의 악티늄-227의 유출이 메탄올 수준에 따라 달라진다는 것이 명백하다. 또한, 메탄올 농도에 있어서 아주 소량의 차이가 악티늄-227 누출과 관련하여 큰 영향을 끼친다는 것이 명백하였다.

상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 0.5M HNO₃와 조합되어 사용될 때 거의 모든 악티늄-227을 보유하려면 메탄올의 수준은 80% 또는 그 이상이어야만 한다. 이 지식에 입각하여, 실험은 0.5M HNO₃와 조합하여 80 내지 85%의 메탄올을 연구하기 위해 셋업되었다.

도 3은 음이온 칼럼으로부터 악티늄-227의 유출을 평가하기 위한 적절한 장치를 도시하고 있다. 모든 칼럼은 다우엑스 AG1-X8 200 내지 400 메쉬 입자로 충전되었다. 영동 조건은 각각 80, 82.5 및 85% 메탄올을 함유한 0.5M HNO₃였다. 모든 영동시에, 180 MBq의 악티늄을 포함하는 발생기가 사용되었다. 모든 악티늄-227 샘플은 2 ml의 용리액에 희석되어 칼럼 상으로 로딩되었다. 이어서, 칼럼을 동일한 메탄올/HNO₃ 용액으로 세척하였다.

180 MBq의 악티늄-227 공급원을 다우엑스 AG1-X8 200 내지 400 메쉬 입자로 충전된 2 ml 카트리지 칼럼 상으로 로딩한 후에 용출액 (양이온 칼럼) 중에서 측정된 악티늄-227의 양
용리액	*용리액의 부피	용출액 중 악티늄-227의 누출 (Bq 또는 악티늄-227 총 로딩중 %)	**분리 비율 칼럼에 트래핑된 악티늄-227/ 용출액 중 악티늄-227
80% 메탄올 0.5M HNO3	35	5800Bq/(0.0032%)	3.1 x 104
82.5% 메탄올 0.5M HNO3	50	280Bq/(0.00016%)	6.4 x 105
85% 메탄올 0.5M HNO3	60	385Bq/(0.00021%)	4.7 x 105
*공정에서 95% 수율의 라듐-223을 얻기 위해 이 실시예에서 사용된 용리액의 부피는 다양하다. **측정은 분리 후 40 내지 50일 사이에 수행되었다.

논의

결과는 보다 높은 부피와 보다 높은 메탄올 농도를 조합하여 사용하는 것이 악티늄-227의 누출을 감소시키는 것으로 나타났다. 이 실험에 사용된 부피는 약 95% 수율의 라듐-223을 제공하는 부피를 기초로 한 것이다.

대부분의 악티늄-227이 칼럼에 보유된 것을 알 수 있다. 약물 물질에서 악티늄-227 수준과 관련된 기준을 만족시키기 위하여, "보유된" 악티늄-227과 "누출된" 악티늄 227의 분리 비율은 약 3.0 x 10⁴ 이어야 한다. 모든 실험에서 이 기준이 충족되었다. 85%의 메탄올에서, 기준은 15배로 충족되었다.

음이온 칼럼으로부터의 악티늄-227의 누출은 아주 낮아서 공정 중 악티늄-227의 회수에 영향을 미치지 않을 것이다. 이 분리 단계는 전체 크로마토그래피 공정 중에서 첫번째이고 가장 중요한 단계이다. 용리액를 제조할 때 메탄올 농도의 엄격한 조절이 중요하다는 것이 밝혀졌다. 이것은 칼럼으로부터 악티늄-227의 낮은 누출을 얻는데 결정적이며, 따라서, 메탄올 농도는 목적하는 HNO₃ 농도와 주의깊게 관련시켜야 한다.

보다 높은 농도의 메탄올을 사용하여 더 우수한 분리를 얻는 것이 가능할 것으로 예상된다. 그러나, 부피가 커질수록 분리 시간 및 폐기물 부피도 증가될 것이다.

실시예 2 - 양이온 교환 칼럼

이 크로마토그래피 단계의 주된 목적은

크로마토그래피 단계 1로부터의 라듐-223을 트래핑하고,

제1 분리 단계에서 사용된 대부분의 메탄올을 제거하고,

악티늄-227로부터 라듐-223을 추가로 정제/연마하는 것이다.

2.1. 라듐-223의 트래핑

본 과정의 개발 중에, 산의 몰 농도가 1M 이하 범위일 때, 적절한 양이온 교환 수지가 라듐-223을 결합시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 다우엑스 50W-X8 양이온 교환 매질은 추가로 메탄올이 용리액 중에 존재할 때 라듐-223에 대한 증가된 친화도를 나타냈다.

이 공정의 개발 중에, 적절한 양이온 교환 수지에 대한 라듐-223의 친화도가 높다는 것이 증명되었다. 60 ml의 라듐-223 용출액이 0.5 ml 양이온 칼럼을 통해 85% 메탄올/0.5M HNO₃로 펌핑될 때 모든 라듐-223이 트래핑되었다.

2.2. 메탄올의 제거

메탄올은 2류 용매이므로, 약물 제품 중 메탄올의 양을 가능한 한 낮게 유지하는 것이 바람직하다. 이 용매에 대한 PDE (개인 1일 노출량)은 30 mg/일을 초과하여서는 안된다. 약물액 중 메탄올의 수준은 또한 3000 ppm 미만이어야 한다 (유럽 의약청(EMEA)).

이 공정에 사용된 약 99.75%의 메탄올은 단순히 용리액를 칼럼을 통해 폐기물로 보냄으로써 제거되었다. 이는 이 공정에서 주된 메탄올 제거 단계이다. 양이온 수지는 부피가 작기 때문에 (예를 들어, 단지 0.5 ml), 이 크로마토그래피 단계 후 칼럼 상에 유지되는 메탄올의 양도 적을 것이다.

대충의 계산에 따르면, 다우엑스 50W-X8 양이온 교환 수지 200 내지 400 메쉬로 충전된 0.5 ml 칼럼은 칼럼을 펌프질하여 건조시킬때 약 0.15 ml의 액체 또는 약 100 mg의 메탄올을 함유하게 될 것이다. 이러한 전체 메탄올이 약물 제품으로 전달되는 경우, 30 mg/일의 PDE를 충족시키기 위해서는 4배 초과의 선량이 이 용출액으로부터 제조되어야 한다. 용출액은 또한 메탄올 수준이 EMEA 레퍼런스 5에 의해 규정된 3000 ppm 미만이 되도록 희석되어야 한다.

2.3. 라듐-223의 수율

라듐-223을 정제하기 위한 효과적인 공정을 설계하기 위하여, 공정 중 다른 단계에서의 라듐-223의 손실이 가능한 한 작아야 하는 것이 중요하다. 0.5 ml 양이온 교환 칼럼으로부터 95% 수율의 라듐-223을 얻는데 필요한 용리액의 양을 입증하기 위하여 실험을 설계하였다. 양이온 칼럼을 다우엑스 50W-X8 200 내지 400 메쉬 입자로 충전하였다. 평가된 HNO₃ 농도는 1.3, 1.45 및 1.6M이었다.

도 5는 다우엑스 50W-X8 200 내지 400 메쉬 입자로 충전된 0.5 ml 칼럼 상에서 라듐-223을 용리시키는 실험 장치를 제시한다. 시험된 용리액은 1.3M, 1.45M 및 1.6M HNO₃이었다.

도 6은 도 5에 도시된 실험 장치에서 얻어진 라듐-223의 용리 프로파일이다.

코멘트

수지 상의 라듐-223에 대한 친화도는 낮은 농도의 HNO₃에서 증가하는 것으로 밝혀졌다. 칼럼 상에서, 예를 들어, 95%의 라듐-223을 용리시키는데 필요한 부피는 HNO₃ 농도가 감소함에 따라 증가할 것이다.

표 3은 상이한 농도의 HNO₃를 사용하여 다우엑스 50W-X8 (200 내지 400 메쉬) 입자로 충전된 작은 양이온 칼럼으로부터의 라듐-223의 누적 수율을 나타낸다. 이는 도 6에 나타낸 데이터에 상응한다.

코멘트

이 결과로부터, 1.3M, 1.45M 및 1.6M HNO₃를 사용한 다우엑스 50W-X8 수지 (200 내지 400 메쉬)로 충전된 0.5 ml 칼럼으로부터의 라듐-223에 대한 용리 프로파일이 주어졌다. 평가된 최저 및 최고의 두 HNO₃ 농도 사이에 현저한 차이가 나타났다. 약 95% 수율로 라듐-223을 얻기 위해, 다음 부피 및 HNO₃ 농도가 사용되어야 한다:

1.30M HNO₃: 32 ml

1.45M HNO₃: 20 ml

1.60M HNO₃: 16 ml

HNO₃의 농도를 선택할 수 있도록, 상기 시험된 HNO₃ 농도에 대하여 라듐-223 및 악티늄-227 사이의 분리 비율이 조사되어야 한다. 이 실험은 하기에 제시된다.

2.4. 라듐-223/악티늄-227 분리 비율

이전의 실시예들은 다우엑스 50W-X8 (200 내지 400 메쉬) 입자로 충전된 0.5 ml 칼럼으로부터 95%의 라듐-223을 용리시키기 위하여 사용하여야 하는 부피 및 HNO₃의 농도를 밝혀냈다. 동일 조건하에 라듐-223 및 악티늄-227 사이의 분리 비율을 결정하는 것이 또한 지대한 관심사이다.

이 실험에서의 장치는 도 5에 주어진 장치와 유사하나, 악티늄-227을 샘플로 사용하였다. 그의 딸 핵종과 평형을 이루고 있는 0.5 MBq의 악티늄-227 샘플을 0.5 ml 칼럼 상으로 로딩하였다. 이 실험에서 부피 및 HNO₃의 농도는 이전의 실시예에서 95% 수율의 라듐-223을 제공하는 것과 동일하게 하였다.

라듐-223 및 악티늄-227에 대해 얻어진 분리 비율은 도 7 및 표 4에 주어져 있다. 악티늄-227의 측정은 악티늄-227의 딸 핵종인 토륨-227의 내성장에 기초한 것이었다.

도 7은 HNO₃의 농도 및 다우엑스 50W-X8 (200 내지 400 메쉬) 입자로 충전된 0.5 ml 양이온 수지 칼럼으로부터의 용출액 중 라듐-223 및 악티늄-227 (Bq) 사이의 분리 비율을 보여준다.

코멘트

사용된 HNO₃ 몰 농도와 라듐-223 및 악티늄-227 사이의 분리 비율 사이에 선형 관계가 확립되었다.

표 4는 농도 및 부피, 또한 다우엑스 50W-X8 (200 내지 400 메쉬) 양이온 입자로 충전된 0.5 ml 카트리지 칼럼으로부터의 용출액 중 라듐-223 및 악티늄-227 (Bq) 사이의 분리 비율을 보여준다.

결론

HNO₃의 몰 농도가 감소할 때 양이온 수지 상의 라듐-223 및 악티늄-227의 분리는 증가한다. 이 경우에 라듐-223 및 악티늄-227 사이의 선택된 분리는 1.3M HNO₃에서 였다. 이 결과에 따라서, 이 크로마토그래피 단계를 위한 최상의 조건은 1.3M HNO₃ 및 30 내지 35 ml의 용리액이다. 이때 라듐-223의 수율은 약 95%였다. 라듐-223 및 악티늄-227 사이의 분리 비율 (Bq)은 800에 근접하였다.

보다 낮은 농도의 산을 사용하여 더 나은 분리를 얻는 것이 가능할 것으로 예상된다. 그러면, 부피가 증가하고, 분리 시간 및 폐기물 부피도 또한 증가될 것이다.

2.6. 라듐 용출액의 순도:

음이온 교환 크로마토그래피 단계에서 85% 메탄올/0.5M HNO₃를 사용하면, 라듐-223 및 보유된 악티늄-227 사이의 분리 비율은 약 4.7 x 10⁵이다. 양이온 교환 크로마토그래피 단계에서, 라듐-223 및 악티늄-227 사이의 분리 비율은 적절한 조건하에 약 750이다.

이들 두 핵종 사이의 전체 분리 비율 (Bq)은 4.7 x 10⁵ x 750 = 3.5 x 10⁸ 범위일 것이다.

3. 악티늄-227 및 토륨-227의 재생

이 단계의 주된 목적은 공정의 반복으로 후에 사용하기 위해 분리 매질로부터 악티늄-227 및 토륨-227을 재생시키기 위한 것이다.

음이온 수지로부터 다시 발생기 바이알로 악티늄-227 및 토륨-227을 세척해내는 것은 중요한 문제이다. 악티늄-227의 손실은 시간이 지남에 따라 라듐-223의 생산량에 직접적인 영향을 미칠 것이다. 토륨-227의 손실을 줄이는 것이 또한 중요한데, 손실이 일어나면 발생기로부터 라듐-223의 내성장이 느려지기 때문이다.

도 8은 악티늄-227 및 토륨-227이 다시 발생기 바이알로 세척되어 들어가는 유동 경로를 나타내고 있다.

코멘트

토륨-227 및 악티늄-227은 가장 유력하게는 음이온 교환 칼럼 상에 니트레이트 착체로서 존재한다. 이 착체는 토륨-227 및 악티늄-227이 재순환될 수 있도록 제거되어야 한다.

10 ml의 3M HCl을 사용함으로써 Cl^-가 수지 상의 니트레이트를 반대 이온으로서 치환한다. 치환이 일어나는 경우, 악티늄/토륨 니트레이트 착체는 더 이상 수지 상에 존재하지 않을 것이다. 악티늄-227 및 토륨-227은 수지에 대한 친화력을 갖지 않게 되므로 용리될 것이다. 악티늄-227 및 토륨-227의 스트리핑을 효과적으로 하는데 보조하는 몇 가지 인자가 있다:

1. 스트리핑 절차가 시작되었을 때, 3M HCl의 밀도는 입자 내에 존재하는 메탄올 용액의 밀도보다 높다. 이러한 밀도 차이는 입자의 보다 효과적인 세척 과정에 기여할 것이다.

2. 토륨-227 및 악티늄-227은 또한 수지 상의 이온성 기와 동일한 전하를 갖는데; 이 또한 핵종의 효과적인 재순환을 위하여 이롭다.

3. 이 경우에 사용되는 입자의 크기는 비교적 작다. 작은 입자 크기는 효과적인 세척 과정에 바람직하다.

4. 유량이 분리에 사용된 유량 (이 경우에 1 내지 2 ml/분) 보다 낮아서, 스트리핑 과정에서 접촉 시간이 길어지는 것이 또한 중요하다. 분리 속도의 절반 미만의 유량 (예를 들어, 0.5 ml/분 이하)가 권장된다.

10 ml의 3M HCl의 증발은 다음 분리/발생기로부터 라듐-223의 수확 전에 수행되어야 한다.

실시예 3 - 2.5 GBq 의 악티늄-227 공급원으로부터 약물 물질의 기술적 생산

초기 실험 후에 전규모의 실험 장치를 셋업하였다. 발생기는 약 2.5 GBq의 악티늄-227이었다. 분리 시간대에서 배치 중 라듐-223의 양은 1.2 GBq인 것으로 추정되었다.

도 9는 약물 물질 생산을 위한 실규모 실험 장치를 도시한 것이다.

코멘트

분리를 수행하였으며, 결과는 예상을 확인시켜 주는 것이었다. 공정에 따라 약물 물질이 약 1100 MBq의 라듐-223으로 생성되었다. 이는 공정의 전체 수율로 92%에 해당하며, 분리 시간대에 발생기 중 라듐-223의 총량이 1.2 GBq로 추산되었기 때문이다. 순도도 제약 행정 요구치 내에 충분히 속하는 것으로 측정되었으며, 모 동위원소의 회수율도 하기 상세히 나타낸 바와 같이 높았다.

HPGe 검출기를 사용한 측정

표 5는 배치로부터 상이한 분획/칼럼 중 토륨-227, 라듐-223 및 악티늄-227의 수준을 나타내고 있다. 측정은 분리 후 다른 시간에서 수행되었다. 악티늄-227에 대해 주어진 수준은 토륨-227의 완전 붕괴가 일어나지 않았기 때문에 과도 추정된 것 같다.

표 5는 기술적인 생산 배치 중 칼럼으로부터의 상이한 분획 중 악티늄-227, 토륨-227 및 라듐-223의 수준을 나타낸다.

	분리일의 라듐-223 수준 계산된 Bq*	분리일의 토륨-227 수준 계산된 Bq**	분리일의 악티늄-227 수준 계산된 Bq***
음이온 칼럼	<2360	1.86 x 106	2.96 x 105****
작은 양이온 칼럼 0.5 ml	1.9 x 107	9928	619
라듐 용출액	1.1 x 109	측정되지 않음	측정되지 않음
* 라듐 수준은 분리 후 13일에 측정한 것을 토대로 계산되었다. ** 토륨-227은 모든 토륨-227 측정치가 토륨-227의 붕괴로부터 일어난다는 점을 토대로 하여 계산되었다. 계산은 분리 후 77 내지 80일에 측정된 것을 토대로 한 것이다. *** 악티늄-227 수준은 모든 토륨-227이 악티늄-227로부터 일어난다는 점을 토대로 하여 계산되었다. 계산은 분리 후 77일에 측정된 것을 토대로 한 것이다. 악티늄-227로부터의 토륨-227의 92.5% 내성장이 이 시기에 일어났다. **** 음이온 수지 상의 악티늄-227 수준은 분리 후 126일에 측정된 토륨-227 수준을 토대로 하여 계산되었다.

악티늄-227의 손실

공정 중 악티늄-227의 손실을 최소한으로 감소시키는 것이 가장 중요하다. 음이온 교환 칼럼 중에 남아있는 악티늄-227의 양은 분리 후 126일의 토륨-227 수준을 측정하여 계산되었다. 이들 측정치에 따라서, 칼럼 상에 잔류하는 악티늄-227의 양은 약 3 x 10⁵ Bq 또는 0.3 MBq이었다. 칼럼으로의 로딩은 2500 MBq였다. 이 수치를 토대로 하여, 손실율은 약 0.012%였다. 공정 중 다른 칼럼/용액 중에서는 유의미한 양의 악티늄-227이 관찰되지 않았다.

토륨-227의 재생

약 1.8 x 10⁶ Bq의 토륨-227이 스트리핑 후 음이온 칼럼 상에서 측정되었다. 다른 칼럼 또는 용액 중에서는 유의미한 양의 토륨-227이 관찰되지 않았다. 이 수치를 기초로 할 때, 공정 중 토륨-227의 재생은 99.5%를 넘을 것이다.

공정 중 라듐-223의 손실

공정의 진행에 따라, 약 95%의 라듐-223이 제1 크로마토그래피 단계의 음이온 칼럼으로부터 용리되어야 한다. 음이온 칼럼 상에 잔류하는 라듐-223이 악티늄-227 및 토륨-227과 함께 다시 발생기 바이알로 세척해 들어가므로 이 수율은 직접적으로 측정할 수 없다. 모든 칼럼 뿐만 아니라 공정에 사용된 액체 분획 중 라듐-223 함량을 측정할 수 있다. 표 6에는, 상이한 액체 분획 및 칼럼이 측정되었다. 상이한 단계에서의 라듐-223의 손실이 생산된 총 라듐-223의 %로 계산되었다.

표 6은 분리일에서 상이한 분획/칼럼 중 라듐-223의 %를 보여준다. 결과는 분리 후 13일에 게르마늄 측정치에 기초하여 계산되었다.

칼럼/분획	약물 물질 중, 라듐-223 총량에 비교한 라듐-223 (%)
HCl 세척전 음이온 칼럼	측정되지 않음
HCl 세척후 음이온 칼럼	0.000
작은 양이온 칼럼 0.5 ml	1.685
폐기물 1	0.000

결론

폐기물 중 및 음이온 칼럼 상의 라듐-223의 손실은 낮았다. 주된 손실은 예상된 바와 같이 작은 양이온 칼럼 상에서였다. 공정은 라듐-223을 고수율로 생산하는데 효과적이다.

제2 (양이온) 수지의 측정

0.5 ml 양이온 칼럼으로부터 용출액의 악티늄-227 함량을 계산할 수 있었다. 이 계산은 작은 양이온 칼럼이 용리되는 매 1 Bq의 악티늄-227마다 750 Bq의 악티늄-227을 보유한다는 지식을 기초로 한 것이다. 이 비율은 30 ml의 1.3M HNO₃에 대하여 약 750이었다.

77일 후에, 악티늄-227로부터의 토륨-227의 내성장 %는 92%이었다. 양이온 수지 상에서 측정된 토륨-227의 양은 572 Bq 미만이었다. 가장 나쁜 경우인 것으로, 이러한 토륨-227 모두가 악티늄-227로부터 유래한 경우, 칼럼 상의 악티늄-227의 최대량은 572 Bq/0.92 = 619 Bq의 악티늄-227이다.

양이온 교환 칼럼으로부터의 라듐-223 용출액의 1100 MBq 배치 중 악티늄-227의 총량은 다음과 같을 것이다:

:

619 Bq/750 = 0.82 Bq

약물의 최종 순도

약물 중 라듐-223의 양: 1100 MBq

용출액 중 악티늄-227의 양: 0.82 Bq

Bq 악티늄-227/MBq 라듐-223 = 0.82 Bq/1100 MBq = 0.00075

기준: 45 Bq 악티늄-227/MBq 라듐-223 : 45 Bq/MBq

이 기준은 45/0.00075= 60000에 의해 충족된다.

Claims (24)

1. i) ²²⁷Ac, ²²⁷Th 및 ²²³Ra를 포함하는 발생기 혼합물을 제조하는 단계;
   ii) 상기 발생기 혼합물을 강염기 음이온 교환 수지 상으로 로딩하는 단계;
   iii) 알콜성 수용액 중 제1 무기 산을 사용하여 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 상기 ²²³Ra를 용리시켜 1차 용리된 ²²³Ra 용액을 수득하는 단계;
   iv) 1차 용리된 ²²³Ra 용액 중의 ²²³Ra를 강산 양이온 교환 수지 상으로 로딩하는 단계; 및
   v) 수용액 중 제2 무기 산을 사용하여 상기 강산 양이온 교환 수지로부터 ²²³Ra를 용리시켜 2차 용리된 용액을 제공하는 단계
   를 포함하는, 제약상 허용되는 순도의 ²²³Ra의 생성 방법.
2. 제1항에 있어서,
   x) 수용액 중 제3 무기 산을 사용하여 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 상기 ²²⁷Ac 및 ²²⁷Th를 용리시킴으로써 ²²⁷Ac 및 ²²⁷Th의 혼합물을 제공하는 단계이며, 단계 ii) 후 어느 시점에나 수행되는 단계
   를 추가로 포함하는 방법.
3. 제2항에 있어서, 단계 ii)에서 수지 상으로 로딩된 ²²⁷Ac의 99.9% 이상이 단계 x)에서 회수되는 것인 방법.
4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 단계 ii)에서 수지 상으로 로딩된 ²²⁷Th의 98% 이상이 단계 x)에서 회수되는 것인 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
   y) 상기 ²²⁷Ac 및 ²²⁷Th의 혼합물을 방사성 붕괴에 의한 ²²³Ra의 내성장이 일어날 수 있게 하는 충분한 기간 동안 저장함으로써 ²²⁷Ac, ²²⁷Th 및 ²²³Ra를 포함하는 발생기 혼합물을 재생시키는 단계
   를 추가로 포함하는 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 전형적인 선량의 10배를 초과하는 충분한 ²²³Ra를 정제하는 것인 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 500 MBq 이상의 ²²⁷Ac 방사능이 단계 i)에 사용되는 것인 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 강염기 음이온 교환 수지가 폴리스티렌/디비닐 벤젠 공중합체계 수지, 바람직하게는 1 내지 95%의 DVB를 함유하는 수지인 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 강염기 음이온 교환 수지가 R-N⁺Me₃ 유형 (유형 I) 수지 또는 R-N⁺Me₂CH₂CH₂OH (유형 II) 수지인 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 무기 산이 H₂SO₄ 및 HNO₃로부터 선택되는 산, 바람직하게는 HNO₃인 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 무기 산이 0.01 내지 5 M의 농도로 사용되는 것인 방법.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜성 수용액이 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된 1종 이상의 알콜, 바람직하게는 메탄올을 포함하는 것인 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜성 수용액이 20 내지 99%의 메탄올을 포함할 수 있는 것인 방법.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 1차 용리된 용액이 1 MBq의 ²²³Ra 당 100 Bq 이하의 ²²⁷Ac의 오염 수준을 갖는 것인 방법.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 발생기 혼합물을 염기 음이온 교환 수지 상으로 로딩하는 단계, 1차 용리된 ²²³Ra 용액을 용리시키는 단계가 10,000:1 이상의 ²²³Ra 대 ²²⁷Ac의 분리 비율을 제공하는 것인 방법.
16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 강산 양이온 교환 수지가 폴리스티렌/디비닐 벤젠 공중합체계 수지, 바람직하게는 1 내지 95%의 DVB를 함유하는 수지인 방법.
17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 강산 양이온 교환 수지가 SO₃H 유형의 수지인 방법.
18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 무기 산이 H₂SO₄, HNO₃ 및 HCl로부터 선택되는 산, 바람직하게는 HNO₃인 방법.
19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 무기 산이 0.5 내지 5 M의 농도로 사용되는 것인 방법.
20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액이 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된 임의의 알콜을 임의의 유의한 양으로 포함하지 않고, 바람직하게는 수용액이 실질적으로 메탄올을 함유하지 않는 것인 방법.
21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 2차 용리된 용액이 1 MBq의 ²²³Ra 당 45 Bq 이하의 ²²⁷Ac의 오염 수준을 갖는 것인 방법.
22. 1 MBq의 ²²³Ra 당 45 Bq 미만의 ²²⁷Ac를 포함하는 ²²³Ra.
23. 제22항에 있어서, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 형성되었거나 형성될 수 있는 ²²³Ra.
24. 제22항 또는 제23항에 따른 ²²³Ra 및 임의로는 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제를 포함하는 제약 조성물.

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