EA022498B1

EA022498B1 - Способ получения изотопа

Info

Publication number: EA022498B1
Application number: EA201291060A
Authority: EA
Inventors: Ян Рогер Карлсон; Пеер Бёрретзен
Original assignee: Алгета Аса
Priority date: 2010-04-30
Filing date: 2011-04-29
Publication date: 2016-01-29
Also published as: MX2012012670A; US20130136690A1; EA201291060A1; HK1183558A1; WO2011134671A1; KR101886884B1; CA2797898A1; NZ700258A; ES2539135T3; NZ603459A; HRP20150577T1; JP2016156839A; JP2013530384A; IL222763A0; SG10201503317RA; EP2564396B1; KR20180038575A; PT2564396E; DK2564396T3; EP2564396A1

Abstract

В изобретении обеспечивают способ полученияRa фармацевтически приемлемой чистоты, включающий i) получение исходной смеси, содержащейАс,Th иRa; ii) загрузку указанной исходной смеси в сильноосновный анионит; iii) элюирование указанногоRa из указанного сильноосновного анионита с использованием первой минеральной кислоты в спиртоводном растворе для получения первого элюированного раствораRa; iv) загрузку первого элюированного раствораRa в сильнокислотный катионит и v) элюированиеRa из указанного сильнокислотного катионита с использованием второй минеральной кислоты в водном растворе для обеспечения второго элюированного раствора. В изобретении также обеспечивают продукты соответствующей чистоты и/или продукты, полученные или получаемые с помощью такого способа.

Description

Изобретение относится к получению радия-223 (²²³Ка) для использования в фармацевтическом производстве. В частности, настоящее изобретение относится к способам производства в промышленном масштабе радия-223 с чистотой, подходящей для фармацевтического назначения обследуемым людям.

Уровень техники

Лизис определенных клеток может быть существенным при успешном лечении ряда заболеваний млекопитающих. Типичными примерами является терапия злокачественных образований, таких как саркома и карционома. Однако выборочное истребление клеток определенного типа также может играть ключевую роль в лечении множества других заболеваний, в основном заболеваний иммунной системы, гиперпластических и/или других неопластических заболеваний.

Наиболее распространенными способами избирательной терапии в настоящее время являются хирургические операции, химиотерапия и внешнее облучение. Однако направленная эндорадионуклидная терапия представляет интерес и является развивающейся областью с потенциалом для передачи высокоцитотоксического воздействия на клетки нежелательных типов. В настоящее время наиболее распространенными формами радиофармацевтических средств, которые разрешены для применения на человеке, являются радионуклиды, излучающие бета-и/или гамма-частицы. Однако наиболее интересно применение в терапии излучающих альфа-частицы радионуклидов вследствие их потенциала большего лизиса определенных клеток. В частности, один из излучающих альфа-частицы нуклидов, радий-223 (²²³Ка), обладает определенно заметной эффективностью, в частности, для лечения заболеваний, связанных с костями и поверхностью костей.

Диапазон излучения обычных источников излучения альфа-частиц в физиологической среде в основном составляет менее 100 мкм, что эквивалентно только нескольким диаметрам клетки. Это делает данное ядро хорошо подходящим для лечения опухолей, включая микрометастазы, поскольку небольшая часть излучаемой энергии будет проходить за пределами клетки мишени и, таким образом, повреждения окружающей здоровой ткани могут быть сведены к минимуму (см. Ретепбедеп е( а1., Каб1а1 Ке8. 148:195201 (1997)). Наоборот, бета-частицы имеют диапазон 1 мм или более в воде (см. \УПЬиг. АпбЬобу 1ттипосоп КабюрНагт. 4: 85-96 (1991)).

Энергия излучения альфа-частиц довольно высока по сравнению с бета-частицами, гамма-лучами и рентгеновскими лучами и обычно составляет 5-8 МэВ, что от 5 до 10 раз больше, чем у бета-частиц, и в 20 или более раз больше, чем энергия гамма-лучей. Таким образом, выделение большого количества энергии на очень короткое расстояние дает α-излучение с исключительно высокой линейной передачей энергии (ЛПЭ), высокой относительной биологической эффективностью (ОБЭ) и низким коэффициентом кислородного усиления (ККУ) по сравнению с гамма- и бета-излучением (см. На11, КабюЬю1оду Гог (Не габю1од181, НПН еббюп, Ырршсой ХУППапъ & РИ1абе1рИа РА, И8А, 2000). Все это объясняет исключительную цитотоксичность излучающих альфа-частицы радионуклидов и также налагает строгие требования на уровень требуемой чистоты, когда изотоп необходим для внутреннего применения. Это особенно верно, когда какие-либо примеси также могут быть источниками излучения альфа-частиц, и более конкретно, когда могут присутствовать источники излучения альфа-частиц с длительным периодом полураспада, поскольку они потенциально могут вызывать значительные повреждения в течение продолжительного периода времени.

Ниже представлена одна из цепочек радиоактивного распада, приводящая к образованию ²²³Ка, которую используют в качестве источника данного изотопа в небольших количествах. На схеме представлен элемент, молекулярная масса (Мте), форма распада (форма) и период полураспада (лет или суток) для 223 227

Ка и его двух предшественников-изотопов. Получение начинается с Ас, который сам по себе находится только в следовых количествах в урановых рудах, являясь частью цепи естественного распада, возникающей у ²³⁵и. 1 т урановой руды содержит приблизительно десятки грамм актиния и, таким образом, хотя ²²⁷Ас обнаружен в естественных условиях, в большинстве случаях его получают нейтронным облучением ²²⁶Ка в ядерном реакторе.

- 1 022498

Из схемы видно, что ²²⁷Ас с периодом полураспада свыше 20 лет является потенциально опасной примесью, принимая во внимание получение ²²³Ка из указанной выше цепочки радиоактивного распада для фармацевтического назначения. В частности, хотя сам по себе ²²⁷Ас является источником бетаизлучения, его длительный период полураспада означает, что даже очень низкая активность представляет собой радиационное воздействие со значительным временем жизни, и, более того, после его распада

Из представленных выше схемы и таблицы распада очевидно, что более 35 МэВ энергии выделяет одна цепь распадов ²²⁷Ас, представляя значительный риск токсичности, по существу, в течение всего

227 227 периода полураспада для любого человека, которому введен Ас. В результате, содержание Ас примеси в Ка фармацевтического назначения строго ограничено до 45 Бк Ас в 1 МБк Ка. Таким образом, для практических целей способ, который обеспечивает ²²³Ка для фармацевтического назначения,

227 223 предпочтительно должен обеспечивать чистоту 10 Бк Ас в 1 МБк Ка или выше для постоянного соблюдения данного безопасного предела.

Опубликован ряд исследований по очистке ²²³Ка, в первую очередь, в контексте окружающей среды, где авторы пытаются накапливать ²²³Ка из образцов большого объема с тем, чтобы обеспечить анализ степени загрязнения окружающей среды (например, Ηο\νίΙζ ек а1., КеаскКе апб РиисБоиа1 Ро1утегк, 33, 2536 (1997)).

Известен только один ранее опубликованный способ, непосредственно обращенный к вопросу получения ²²³Ка биомедицинской чистоты, и этим способом является способ Ьагкеи ек а1., опубликованный в \νϋ 2000/040275. Этот способ включает постоянное поглощение Ас и Τΐι на £-блоке особой актинидной силикагелевой смолы (БШса Аскийбе Кекш), содержащей связующие группы на основе Р,Р' диоктилметанбифосфоновой кислоты на подложке из диоксида кремния, что позволяет обеспечить относительно высокую чистоту, менее 4х 10^- % Ас, по сравнению с Ка, но требует большого числа стадий работ вручную и плохо подходит для крупномасштабного производства или автоматизации. Более того, поскольку смола необратимо сорбирует материнское ядро и ядро предшественник, в результате радиоактивные повреждения смолы становятся значительными, если смолу используют для промышленного источника (десятки лет) со временем жизни ²²⁷Ас. Это особенно верно в промышленном масштабе, когда концентрации изотопов необходимо поддерживать как можно выше для максимизации размера партии и минимизации объема ручной обработки.

- 2 022498

223 223

До сих пор известен способ, решающий проблемы получения Ка, такие как выход Ка, скорость процесса очистки, автоматизация, минимизация отработанных изотопов и соответствующее производство или радиоактивные отходы или любые подобные проблемы, связанные с получением в промышленных масштабах. Более того, во всех известных способах получения ²²³Ка приемлемой фармацевтической чистоты используют специальные смолы, которые не имеются гарантированно в наличии и потенциально трудно утверждать, что они являются надежными. Сикеуа с1 а1. (КаДюсНет18йу, 46, 58-62 (2004)) предложена основная система получения ²²³Ка с использованием ионообменной методики, разработанной для извлечения радия из образцов окружающей среды. Однако эту систему использовали для очень небольших масштабов производства и никогда не предполагалось или не показано в качестве системы, обеспечивающей материал фармацевтической чистоты.

В свете вышесказанного существует существенная необходимость в улучшенном способе, с помощью которого можно было бы получить и очистить ²²³Ка для фармацевтического применения с чистотой, подходящей для непосредственного введения в обследуемого человека. Считалось бы преимуществом, если бы способ обеспечил высокий выход Ка, низкие потери Ас и/или ТН материнских изотопов и/или в нем была использована широкодоступная среда разделения. Также преимуществом было бы, если бы способ был быстрым, подходил для относительно больших (промышленного масштаба) радиоактивных образцов, включал только минимальное число стадий работ вручную и/или подходил бы для автоматизации.

Краткое описание изобретения

Заявителем в данной работе установлено, что посредством разделения исходной смеси

227 227 223

Ас/ ТН/ Ка с использованием сильноосновного анионита с последующим разделением с использованием сильнокислотного катионита может быть получен раствор ²²³Ка очень высокой радиохимической чистоты и обеспечение ряда требуемых преимуществ способа.

Таким образом, в первом аспекте настоящего изобретения обеспечивают способ получения ²²³Ка фармацевтически приемлемой чистоты, включающий:

227 227 223

ί) получение исходной смеси, включающей Ас, ТН и Ка; й) загрузку указанной исходной смеси в сильноосновный анионит;

ίίί) элюирование указанного ²²³Ка из указанного сильноосновного анионита с использованием первой минеральной кислоты в спиртоводном растворе для получения первого элюированного раствора ²²³Ка;

ίν) загрузку первого элюированного раствора ²²³Ка в сильнокислотный катионит и ν) элюирование ²²³Ка из указанного сильнокислотного катионита с использованием второй минеральной кислоты в водном растворе для обеспечения второго элюированного раствора.

Способ возможно и предпочтительно также включает одну или обе следующие стадии:

227 227

x) элюирование указанных ²²⁷Ас и ²²⁷ТН из указанного сильноосновного анионита с использованием

227 227 третьей минеральной кислоты в водном растворе для извлечения смеси ²²⁷Ас и ²²⁷ТН и

227 227

y) хранение указанной смеси ²²⁷Ас и ²²⁷ТН в течение периода времени, достаточного для обеспечения прироста ²²³Ка посредством радиоактивного распада для повторного формирования исходной смеси, включающей ²²⁷Ас, ²²⁷ТН и ²²³Ка.

Стадию х) осуществляют в любой момент после стадии ίίί) описанного выше способа. Стадию у) начинают непосредственно вслед за стадией ίίί) элюирования и ее можно осуществлять главным образом

227 227 на анионообменной смоле (т.е. перед или без стадии х)) и/или после извлечения смеси Ас и ТН из смолы (т.е. после стадии х)).

После стадии у) прироста исходная смесь может быть повторно использована для получения до223 227 полнительной партии ²²³Ка и предпочтительно использовать один образец ²²⁷Ас многократно (например, более 10 раз, т.е. от 50 до 500 раз). Если смесь Ас и ТН не элюируют из сильноосновного анионита, тогда способ можно повторять со стадии ίίί). Однако предпочтительно стадию х) осуществляют и смесь

227 227

Ас и ТН элюируют из сильноосновного анионита. В этом случае способ повторяют со стадии ί) или стадии ίί).

В еще одном аспекте настоящего изобретения обеспечивают раствор ²²³Ка, включающий менее 45 Бк Ас на 1 МБк Ка, предпочтительно раствор Ка, включающий менее 10 Бк Ас на 1 МБк ²²³Ка. Такой раствор возможно получают или можно получать предпочтительными способами, описанными в данной работе.

Подробное описание изобретения

Наиболее значимым аспектом настоящего изобретения является возможность десорбции исходной смеси из разделяющей смолы и ее повторного формирования с высокой эффективностью. В частности, настоящий способ относится к процессу долгосрочного промышленного применения, при этом способ сам по себе позволяет обеспечить многократное применение исходной смеси в течение многих лет. Срок применения исходной смеси определенно может составлять порядка времени периода полураспада возникающего ²²⁷Ас изотопа, и, таким образом, возможно несколько десятков лет (например, от 10 до 50 лет). Существует несколько проблем, которые возникают вследствие этого, которые не могут быть направлены к любому получению ²²³Ка или очистке систем, описанных ранее.

- 3 022498

Первой проблемой, возникающей из потенциально длительного времени сохранения товарного качества исходной смеси, является стабильность окружающих условий хранения. В частности, любой материал, подвергаемый воздействию исходной смеси, возможно получает более 1 млн бета-распадов/с за счет Ас плюс приблизительно такое же число альфа-распадов/с за счет входящего в состав Τΐι и такое же число альфа-распадов снова за счет прироста ²²³Ка и за счет излучающих альфа-частицы дочерних ядер, что является намного более концентрированным, чем любая исходная система для получения ²²³Ка, предложенная ранее.

В частности, альфа-излучение является высокоионизирующим, и, таким образом, в течение ряда лет 10¹³ или более альфа-распадов в год, которому окружающее исходную смесь пространство будет подвергаться, вероятнее всего вызовет значительные повреждения каких-либо органических компонентов в долгосрочной перспективе. В результате нельзя ожидать, что системы, такие как описанные в ΛΘ 2000/040275, где исходная смесь необратимо связана с разделяющей смолой, будут стабильными, даже когда используют неорганические смолы, поскольку связующие компоненты, расположенные вблизи радионуклидов, являются органическими и чувствительны к повреждениям. Это может привести к постепенному ослаблению связующей способности и возможной потере материала исходной смеси и снижению радиохимической чистоты ²²³Ка.

С точки зрения вероятных повреждений из-за продолжительного воздействия значительным преимуществом была бы возможность извлечения исходной смеси из системы разделения, чтобы новый отделенный материал можно было бы использовать периодически. Это позволило бы не только избежать потерь исходной смеси, но также гарантировать, что чистота продукта будет такой же высокой после нескольких распадов, как и когда систему использовали первый раз. Таким образом, предпочтительно использовать исходную систему генератора из разделяющего материала периодически, наиболее предпочтительно после каждого применения. В настоящем способе данную регенерацию осуществляют на необязательной, но предпочтительной стадии х), которую осуществляют после стадии ίίί) элюирования или параллельно с оставшимися стадиями или после их осуществления.

Когда исходную смесь извлекают из разделяющей среды, важно осуществлять это с очень высокой тщательностью. Как отмечалось выше, особая актинидная смола, применение которой описано в ΛΘ 2000/040275, не позволяет извлекать исходную смесь вследствие необратимой ее сорбции. Это может быть приемлемо для лаборатории или кратковременных испытаний, но является потенциальной проблемой при долгосрочном применении в промышленных масштабах, как описано выше. Однако другие определенные материалы предложены для отделения элементов Г-блока от элементов основной группы, и они обладают потенциалом для извлечения исходной смеси после применения.

В И8 7553461 раскрыто дигликомидное (ДГА) экстрагирующее вещество, которое можно присоединить к смоле и использовать для отделения элементов Г-блока от элементов основной группы. В отличие от ранее описанной актинидной смолы это экстрагирующее вещество позволяет извлекать исходную смесь из Г-блока после разделения и, таким образом, не требует постоянной стабильности смолы. Тем не менее, заявители настоящего изобретения протестировали регенерационную способность описанной

ДГА системы и обнаружили, что в условиях, оптимизированных для эффективной работы, возникают 227 227 потери приблизительно 0,1% Ас исходного и приблизительно 1-5% промежуточного изотопа Τΐι.

Потери только 0,1% исходного изотопа совершенно незначительны в любом лабораторном или испытательном оборудовании, но в промышленных системах это является важным фактором. При условии, что исходную смесь используют каждую 3 неделю (после приблизительно 72% возможного максимального прироста ²²³Ка) и регенерация требуется 17 раз в год, это приводит к общим потерям 12% исходного ²²⁷Ас за период 10 лет. Таким образом, в сочетании с естественным распадом вследствие периода полураспада изотопа 21 год общее снижение активности составляет от 73% вследствие естественного распада до 61%, включая регенерационные потери. При сроке 21,8 лет данный эффект будет еще более резким, сводя ожидаемую 50% активность после периода полураспада приблизительно до 35% и очевидно снижая полезную длительность сохранения товарного качества системы на данной стадии.

В настоящем способе регенерация исходной смеси показала, что потери составляют приблизительно 0,01% исходного ²²⁷Ас в каждом цикле регенерации. Эти потери в десять раз меньше, чем могли бы достичь заявители с оптимизированной системой, в которой применяют дигликомидное (ДГА) экстрагирующее вещество. Это применимо даже в таких промышленных масштабах, как партия в 2,5 ГБк. Снова рассматривая 3-недельный цикл, это приводит только приблизительно к 1,2% потерь ²²⁷Ас за 10 лет с помощью предлагаемого способа по сравнению с потерями 12% в колонне с дигликомидным (ДГА) экстрагирующим веществом даже в оптимизированных условиях. Очевидно, указанное позволяет обеспечить множество дополнительных лет полезной длительности сохранения товарного качества по сравнению с системой смола-ДГА.

Более того, заявителями настоящего изобретения установлено, что приблизительно 99,8% ²²⁷Тй в исходной смеси можно регенерировать элюированием из основной анионообменной смолы, как описано в данной работе. Это также значительно лучше, чем можно было достичь при оптимизированных условиях с использованием дигликомидного (ДГА) экстрагирующего вещества, которое дает максимальную 95-99% регенерацию ²²⁷Тй. Это имеет значение не только для скорости прироста радия, но также увели- 4 022498 чивает срок службы колонки, а возникающие отходы будут менее радиоактивны и, таким образом, потребуется меньше размещений опасных захоронений.

В настоящем изобретении возможная, но чрезвычайно предпочтительная стадия х) включает элюи227 227 рование указанных Ас и Тй из указанного сильноосновного анионита с использованием третьей ми227 227 неральной кислоты в водном растворе, тем самым обеспечивая смесь Ас и Тй. Данная стадия и относящиеся к ней составляющие могут иметь следующие предпочтительные признаки, по отдельности или в любых возможных сочетаниях, и возможно в любом возможном сочетании с любыми признаками других стадий, как описано далее:

а) возможную стадию х) можно осуществлять после каждого случая, когда ²²⁷Ас элюируют из сильноосновного анионита (т.е. после каждой стадии ίίί)), после каждых таких двух случаев или после каждых таких трех, четырех или пяти случаев: предпочтительно стадию х) осуществляют между каждой стадией ίίί) элюирования и последующим случаем стадии ίίί) элюирования;

б) третья минеральная кислота может быть выбрана из Н₂8О₄, НС1О₄ и НС1, предпочтительной является НС1;

в) третью минеральную кислоту предпочтительно использовать в таком количестве, чтобы вымыть из смолы все нитрогруппы, соединенные с анионообменной смолой, и ионные группы на смоле заместить другими ионами. Предпочтительно данную минеральную кислоту используют с избытком по сравнению с количеством ионных групп на анионообменной смоле. Концентрация и объем третьей минеральной кислоты будут составлять приблизительно 3 М и 10 мл при использовании колонки размером

227 227 мл и десорбции 1,2 ммоль/ионных групп на 1 мл для Ас и Тй. Если использовать НЛО₃ для регене227 227 рации, регенерация Тй не будет эффективной, но Ас будет извлечен;

г) в одном из возможных воплощений третья минеральная кислота в водном растворе не включает каких-либо значительных количеств (например, менее 0,1% об./об.) любого спирта, выбираемого из метанола, этанола и изопропанола. Водный раствор может, по существу, не содержать метанола;

227 227

д) элюирование указанных ²²⁷Ас и ²²⁷Тй из указанного сильноосновного анионита позволяет регенерировать более 99,9% (например, от 99,9 до 100%) ²²⁷Ас, загруженного на смолу на стадии и); предпочтительно это значение составляет более 99,95%, приблизительно 99,99% является наиболее предпочтительным;

227 227

е) элюирование указанных ²²⁷Ас и ²²⁷Тй из указанного сильноосновного анионита позволяет регенерировать более 85% (например, от 85 до 99,95%) ²²⁷Тй, загруженного на смолу на стадии и); предпочтительно это значение составляет более 95% и более предпочтительно по меньшей мере 98%; приблизительно 99,8% является наиболее предпочтительным.

Также важно, что смола с ДГА, описанная выше, является только примером для обеспечения эффективности отделения Ка равной 10 по сравнению с Ас (И8 7553461, колонка 19 линия 9). Неожиданным оказалось не только то, что простая основная анионообменная смола, когда ее используют в условиях, идентичных данной работе, позволяет для сравнения обеспечить эффективность отделения по меньшей мере 10⁴, и более того, данная эффективность отделения является существенной для обеспечения изотопа с радиохимической чистотой, достаточной для соответствия фармацевтическим стандартам.

Что касается возможной, но чрезвычайно предпочтительной стадии у), регенерация ²²³Ка начнется благодаря естественному радиоактивному распаду, как только существующий ²²³Ка элюируют на стадии ίίί). Предпочтительно обеспечивать время, достаточное для значительного прироста ²²³Ка, перед тем как снова разделять исходную смесь, как описано выше. Предпочтительно регенерация смеси будет доста227 227 точно эффективной (как описано в данной работе), так что уровни активности ²²⁷Ас и активности ²²⁷Тй будут близки к равенству (например, в пределах 5%), и в таких обстоятельствах период времени приблизительно от 14 до 50 суток подходит для обеспечения прироста ²²³Ка. Это позволяет обеспечить приблизительно от 460 до 950 МБк из теоретической смеси 1 ГБк Ас и Тй. Если уровень Тй значительно обедняют из-за снижения регенерации, данный период может быть более продолжительным, в частности, это касается значений более короткого промежутка времени. Специалисту в данной области техники не составит труда выбрать подходящий период прироста на основании характеристик каждой конкретной системы.

В настоящем изобретении обеспечивают способ получения ²²³Ка с чистотой, подходящей для применения в эндорадионуклидной терапии. Ниже представлен ряд предпочтительных признаков системы, каждый из которых может быть использован в сочетании с любым другим признаком, где это возможно технически, если не указано иное.

Способы и все соответствующие воплощения изобретения предпочтительно осуществляют в промышленных масштабах, и, таким образом, они осуществимы и подходят для применения в данных масштабах при поддержании всех других характеристик, описанных в данной работе по мере целесообразности (таких как чистота радиоизотопа, содержание возможного метанола и т.д.). Промышленный масштаб обычно представляет собой масштаб больший, чем требуется для обработки одного объекта и, например, может представлять собой очистку более 10, предпочтительно более 25 и наиболее предпочтительно более 45 обычных доз ²²³Ка. Очевидно, обычная доза будет зависеть от применения, но предполагаемая доза может составлять от 0,5 до 100 МБк, предпочтительно от 1 до 50 МБк, наиболее предпочти- 5 022498 тельно приблизительно от 2 до 25 МБк.

227 227

Стадия ί) способа изобретения относится к получению исходной смеси, включающей Ас, ТН и 223 227

Ка. Такая смесь по сути формируется постепенным распадом образца Ас, но при использовании в изобретении также предпочтительно наличие одного или более следующих признаков либо отдельно, либо в любом возможном сочетании:

а) радиоактивность ²²⁷Ас по меньшей мере 500 МБк (например, от 500 МБк до 50 ГБк), предпочтительно по меньшей мере 1 ГБк, более предпочтительно по меньшей мере 2,5 ГБк;

б) радиоактивность ²²³Ка по меньшей мере 100 МБк (например, от 100 МБк до 50 ГБк), предпочтительно по меньшей мере 350 МБк, более предпочтительно по меньшей мере 1 ГБк;

в) объем не более 50 мл (например, от 0,1 до 50 мл), предпочтительно не более 10 мл, более предпочтительно не более 5 мл.

Стадия ίί) способа изобретения относится к загрузке исходной смеси на сильноосновный анионит. Данная стадия и составляющие, относящиеся к ней, могут иметь следующие предпочтительные признаки либо отдельно, либо в любом возможном сочетании и возможно в любом в любом возможном сочетании с любыми признаками других стадий как описано в данной работе:

а) сильноосновный анионит может быть смолой на основе сополимера полистирола и дивинилбензола, предпочтительно содержащий 1-95% дивинилбензола;

б) сильноосновный анионит может быть смолой типа Κ-Ν+Μο₃ (тип I) или смолой К-Ы⁺Ме₂СН₂СН₂ОН (тип II), предпочтительно смолой типа I;

в) сильноосновный анионит может иметь обменную емкость от 0,2 до 5 мг-экв/мл, предпочтительно от 0,6 до 3 мг-экв/мл, наиболее предпочтительно от 1 до 1,5 мг-экв/мл (например, приблизительно 1,2 мг-экв/мл);

г) сильноосновный анионит может иметь градацию размера частиц от 10 до 800 меш, предпочтительно от 50 до 600 меш, более предпочтительно от 100 до 500 меш (например, приблизительно от 200 до 400 меш);

д) сильноосновный анионит может быть использован в форме колонки;

е) объем используемой смолы (например, набитой в колонну) может составлять 10 мл или менее, (например, от 0,5 до 10 мл), предпочтительно 5 мл или менее, более предпочтительно от 1 до 2,5 мл (например, приблизительно 2 мл);

ж) сильноосновный анионит может быть ЭОХУЕХ 1X8 (например, ЭОХУЕХ АО 1X8) или представлять собой равноценную смолу размером частиц 200-400 меш.

Стадия ίίί) способа изобретения относится к элюированию ²²³Ка из указанного сильноосновного анионита с использованием первой минеральной кислоты в спиртоводном растворе для получения первого элюированного раствора ²²³Ка. Данная стадия и составляющие, относящиеся к ней, могут иметь следующие предпочтительные признаки либо отдельно, либо в любом возможном сочетании и возможно в любом возможном сочетании с любыми признаками других стадий, как описано в данной работе:

а) первая минеральная кислота может быть выбрана из Н₂§О₄ или ΗΝΟ₃, предпочтительно представлять собой ΗNΟ₃;

б) первая минеральная кислота может быть использована в концентрации от 0,1 до 5 М, такой как от 0,1 до 3 М или от 0,1 до 1,5 М, предпочтительно от 0,3 до 0,8 М, более предпочтительно от 0,45 до 0,55 М (например, приблизительно 0,5 М), особенно если первая минеральная кислота является ΗNΟ₃; или альтернативно б') первая минеральная кислота может быть использована в концентрации от 0,1 до 5 М, такой как 0,1 до 3 М или от 0,1 до 1,5 М, предпочтительно от 0,1 до 1,5 М, боле предпочтительно от 1,25 до 1,35 М (например, приблизительно 1,3 М), особенно если первая минеральная кислота является ΗNΟ₃;

в) спиртоводный раствор может включать по меньшей мере один спирт, выбираемый из метанола, этанола и изопропанола, предпочтительно быть метанолом;

г) спиртоводный раствор может включать от 20 до 95% метанола, например от 75 до 90% метанола, более предпочтительно от 83 до 87% метанола (например, приблизительно 85% метанола); или альтернативно г') спиртовой водный раствор может включать от 20 до 95% метанола, например от 75 до 90% метанола, более предпочтительно от 79 до 84% метанола (например, приблизительно 81% метанола);

д) спиртоводный раствор может включать приблизительно 0,5 М ΗNΟ₃ приблизительно в 85% водном метаноле; или альтернативно д') спиртоводный раствор может включать приблизительно 1,3 М ΗNΟ₃ приблизительно в 81% водном метаноле;

е) ²²³Ка может быть элюирован из указанного сильноосновного анионита с использованием от 10 до 100 объемов колонки первой минеральной кислоты в спиртоводном растворе. Предпочтительное количество составляет от 15 до 50 объемов колонки, более предпочтительно от 20 до 40 объемов колонки (например, приблизительно 30 объемов колонки);

- 6 022498

ж) первый элюированный раствор предпочтительно имеет примесный уровень не более 100 (например, от 1 до 100) Бк Ас на 1 МБк Ка, более предпочтительно не более 45 Бк Ас на 1 МБк Ка (например, не более 30) и наиболее предпочтительно не более 10 Бк Ас на 1 МБк Ка;

з) на стадиях загрузки исходной смеси на сильноосновный анионит и элюирования с получением первого элюированного раствора ²²³Ка обеспечивают отношение разделения, определяемое отношением у·-)-! ООО

Ка к Ас, по меньшей мере 10000:1 (например, от 10000:1 до 500000:1), предпочтительно по меньшей мере 20000:1, более предпочтительно по меньшей мере 30000:1;

и) ²²³Ка может быть элюирован из указанного сильноосновного анионита не в комплексной форме, а, например, в форме простой соли в растворе (например, в виде соли первой минеральной кислоты);

к) возможно, применения комплексообразователей, таких как ДТПК (диэтилентриаминпентауксусная кислота), можно избежать, и в одном из воплощений все растворы, используемые на стадии ίί) и/или ίίί), по существу, не содержат таких комплексообразующих реагентов, таких как ДТПК.

Стадия ίν) способа изобретения относится к загрузке ²²³Ка, элюированного из анионообменной смолы, на сильнокислотный катионит. Данную стадию и составляющие, относящиеся к ней, могут иметь следующие предпочтительные признаки либо отдельно, либо в любом возможном сочетании и возможно в любом возможном сочетании с любыми признаками других стадий, как описано в данной работе:

а) сильнокислотный катионит может быть смолой на основе сополимера полистирола и дивинилбензола, предпочтительно содержащий 1-95% ДВБ;

б) сильнокислотный катионит может быть смолой типа 8О₃Н;

в) сильнокислотный катионит может иметь обменную емкость от 0,2 до 5 мг-экв/мл, предпочтительно от 0,6 до 3 мг-экв/мл, наиболее предпочтительно от 1 до 2 мг-экв/мл (например, приблизительно

1,7 мг-экв/мл);

г) сильнокислотный катионит может иметь градацию размера частиц от 10 до 800 меш, предпочтительно от 50 до 600 меш, более предпочтительно от 100 до 500 меш (например, приблизительно от 200 до 400 меш);

д) сильнокислотный катионит может быть использован в форме колонки;

е) объем используемой смолы (например, набитой в колонку) может составлять 5 мл или менее (например, от 0,1 до 5 мл), предпочтительно 2 мл или менее, более предпочтительно от 0,2 до 1 мл (например, приблизительно 0,5 мл);

ж) сильнокислотный катионит может быть ΌΟνΕΧ 50X8 или равноценной смолой с размером частиц 200-400 меш.

Стадия ν) способа изобретения относится к элюированию ²²³Ка из сильноосновного анионита с использованием второй минеральной кислоты в водном растворе для обеспечения второго элюированного раствора. Данную стадию и составляющие, относящиеся к ней, могут иметь следующие предпочтительные признаки либо отдельно, либо в любом возможном сочетании и возможно в любом возможном сочетании с любыми признаками других стадий, как описано в данной работе:

а) вторая минеральная кислота может выбрана из Н₂8О₄, ΗΝΟ₃ и НС1, предпочтительно является ΗΝΟ₃;

б) вторая минеральная кислота может быть использована в концентрации от 0,5 до 5 М, предпочтительно от 1 до 2 М, более предпочтительно от 1,0 до 1,6 М (например, приблизительно 1,3 М), в частности, когда вторая минеральная кислота является ΗΝΟ₃;

в) водный раствор предпочтительно не включает каких-либо значительных количеств (например, содержит менее 0,1% об./об.) любого спирта, выбираемого из метанола, этанола и изопропанола, предпочтительно водный раствор, по существу, не содержит метанола;

г) ²²³Ка может быть элюирован из указанного сильнокислотного катионита с использованием от 10 до 100 объемов колонки второй минеральной кислоты в водном растворе; предпочтительно количество составляет от 15 до 80 объемов колонки, более предпочтительно от 30 до 60 объемов колонки;

ж) второй элюированный раствор предпочтительно содержит уровень примесей не более 1 (например, от 0,0001 до 1) Бк Ас на 1 МБк Ка, более предпочтительно не более 0,1 Бк Ас на 1 МБк Ка и наиболее предпочтительно не более 0,05 Бк Ас на 1 МБк Ка;

з) второй элюированный раствор предпочтительно имеет содержание метанола не более 30 мг на дозу ²²³Ка, предпочтительно не более 10 мг и более предпочтительно не более 2 мг на дозу;

и) на стадиях загрузки первого элюированного раствора на кислотный катионит и элюирование с получением второго элюированного раствора ²²³Ка можно обеспечить отношение разделения, определяемое отношением Ка к Ас, по меньшей мере 10:1 (например, от 10:1 до 10000:1), предпочтительно по меньшей мере 100:1, более предпочтительно по меньшей мере 500:1;

к) ²²³Ка может быть извлечен из указанного сильнокислотного катионита не в комплексной форме, а, например, в форме простой соли в растворе (например, в виде соли первой минеральной кислоты);

л) возможно, применения комплексообразователей, таких как ДТПК (диэтилентриаминпентауксусная кислота), можно избежать, и в одном из воплощений все растворы, используемые на стадии ίν) и/или ν), по существу, не содержат комплексообразующих реагентов.

- 7 022498

Кроме указанных стадий, способы по изобретению и все соответствующие аспекты могут включать дополнительные стадии, например подтверждение чистоты ²²³Ка для фармацевтического назначения, обмен противоионов, концентрирование и разбавление раствора или контроль таких факторов, как рН и ионная сила раствора. Таким образом, каждая из данных стадий образует возможную, но предпочтительную дополнительную стадию в различных аспектах настоящего изобретения.

В примерах, представленных ниже, определяют, что с помощью соответствующей оптимизации способа возможно достичь очистки ²²³Ка до фармацевтического уровня радиохимической чистоты (см. выше, все из которых включены в раскрытие сущности изобретения, где позволяет контекст) с использованием только стадии сильноосновного анионита. Таким образом, в альтернативном аспекте настоящего изобретения обеспечивают способ получения ²²³Ка приемлемой для фармацевтического назначения чистоты, включающий:

227 227 223

ί) получение исходной смеси, включающей Ас, Тй и Ка; ίί) загрузку указанной исходной смеси в сильноосновный анионит;

ίίί) элюирование ²²³Ка из указанного сильноосновного анионита с использованием первой минеральной кислоты в спиртоводном растворе для получения первого элюированного раствора ²²³Ка;

Очевидно, все стадии ί)-ίίί) предпочтительно осуществляют, как описано в данной работе, и все соответствующие предпочтительные аспекты и воплощения, описанные в данной работе, включены в изобретение, осуществляемое данным альтернативным способом. Оставшиеся стадии, описанные в данной работе, возможно, могут быть использованы в дополнение к данным трем основным стадиям и, альтернативно или дополнительно, также могут быть сделаны в любом сочетании дополнительные проверочные или иные манипуляционные стадии.

Далее изобретение также проиллюстрировано посредством ссылок на последующие не ограничительные примеры и прилагаемые чертежи, на которых представлено:

на фиг. 1 - непрерывный хроматографический процесс получения чистого радия-223 из источника актиния-227, как описано в данной работе. ²²³Ка фармацевтической чистоты извлекают из катионообменной колонны;

на фиг. 2 - устройство фиг. 1 с дополнительными стадиями улавливания и очистки для подтверждения чистоты ²²³Ка и регулировки противоионов и других свойств раствора.

Примеры

Обзор.

223 227 227

Способ отделения Ка от Ас/ Тй исходной системы проводили, как представлено на фиг. 1. Точнее говоря, емкость для хранения ²²⁷Ас/²²⁷Тй выполнена с возможностью загрузки на сильноосновный анионит. Растворитель для элюирования изначально выбирают так, чтобы элюировать ²²³Ка селек227 227 тивно, удерживая Тй и Ас в анионитной колонке. Затем данные изотопы элюируют дополнительным растворителем и возвращают в емкость для хранения исходной смеси. ²²³Ка, элюированные из колонки с сильноосновным анионитом, затем выпаривают и/или повторно суспендируют по мере необходимости перед загрузкой в колонну с сильнокислотным катионитом. Снова, ²²³Ка селективно элюируют, используя второй растворитель для элюирования, чтобы получить ²²³Ка радиоизотопной чистоты, подходящей для фармацевтического назначения. Затем очищенный ²²³Ка возможно подвергают различным стадиям очистки и проверки для подтверждения соответствию окончательного раствора целям фармацевтического назначения.

Каждая из ключевых стадий в указанном выше воплощении была оптимизирована заявителями с тем, чтобы обеспечить очень высокую степень чистоты продукта получаемого в промышленном масштабе в ходе способа с минимальным числом стадий работ вручную. Только после оптимизации стало очевидно, что может быть получен продукт фармацевтической чистоты и выше с помощью такого небольшого числа простых, в большей степени автоматизированных стадий.

Пример 1. Анионообменная колонка.

1.1. Выход радия-223 из анионитной колонки.

В ходе разработки методики очистки радия 223 выход радия 223 в способе является важным вопросом. Чтобы иметь возможность определить количество раствора, которое необходимо использовать для получения большого выхода радия-223, чистый радий-223 загружали в колонку объемом 2,0 мл, набитую частицами анионита Эо\усх 1-Х8 размером 200-400 меш.

Радий-223 элюировали из трех разных колонок, соответственно 80; 82,5 и 85% метанолом. Концентрация ΗΝΟ₃ составляла 0,5 М во всех трех экспериментах. Определяли объем, необходимый для получения приблизительно 95% выхода радия-223 на данной хроматографической стадии.

На фиг. 1 представлена соответствующая экспериментальная установка для определения выхода радия-223 из анионитной колонки объемом 2 мл, набитой частицами анионита Ботех АО1-Х8 размером 200-400 меш. Весь радий-223 разбавляли 2 мл элюирующей жидкости и загружали в колонку. Затем колонку промывали тем же раствором метанола/ΗNΟ₃.

На фиг. 2 представлен профиль элюирования радия-223 из анионитной колонки объемом 2 мл, набитой частицами анионита АО1-Х8 размером 200-400 меш. Представлены три разные концентрации метанола в 0,5 М ΗΝΟ₃.

- 8 022498

Следует отметить, что промывки колонок также включены на чертеже для получения общих количеств радия-223.

Комментарии.

Радий-223 элюируется из анионообменной смолы медленнее, когда концентрация метанола возрастает.

1.2. Утечка актиния-227 из анионитной колонки.

Для задержки большей части актиния-227 на анионообменной смоле первоначальные эксперименты показали, что уровень метанола должен составлять 80% или выше. Это верно, когда концентрация азотной кислоты составляет 0,5 М. Если концентрация азотной кислоты возрастает, концентрацию метанола можно понизить и может быть достигнут тот же результат.

Приблизительно 25% аткиния-227 утекает в элюат с радием-223 из анионитной колонки при использовании 10 мл 70% метанола в сочетании с 0,5 М ΗΝΟ₃ (см. табл. 1). Если концентрацию метанола увеличивали до 80%, менее 0,2% актиния-227 утекало через анионитную колонку при использовании такого же количества элюента (10 мл).

Таблица 1

Содержание актиния-227 в элюате с радием-223 из анионитной колонки объемом 2 мл, набитой частицами Эо\ус\ 1-Х8 размером 200-400 меш

Элюент	Содержание актиния-227 в элюате, в % от общей загрузки актиния-227
10мл 70 % метанола/0,5 Μ ΗΝΟ3	23,8
10мл 75 % метанола/0,5 Μ ΗΝΟ3	1,3
10мл 80 % метанола/0,5 Μ ΗΝΟ3	<0,2

Согласно данным результатам очевидно, что утечка актиния-227 из смолы зависела от концентрации метанола. Также очевидно, что довольно небольшое различие в концентрации метанола оказывает сильное воздействие на утечку актиния-227.

Как видно из указанной выше таблицы, концентрация метанола, когда его используют в сочетании с 0,5 М ΗΝΟ₃, должна составлять 80% или более, если весь актининий-2277 необходимо удержать. Основываясь на данной информации, в эксперименте для исследования устанавливали концентрацию метанола 80-85% в сочетании с 0,5 М ΗΝΟ₃.

На фиг. 3 представлена установка для оценки утечки актиния-227 из анионитных колонок. Все колонки были набиты частицами Эо\ус\ ЛО1-Х8 размером 200-400 меш. Условия работы были следующими: 0,5 М ΗΝΟ₃ с 80; 82,5 и 85% метанола соответственно. Во всех опытах использовали исходную смесь с актинием 180 МБк. Все образцы актиния-227 разбавляли в 2 мл элюента и загружали в колонку. Затем колонку промывали тем же раствором метанола/ΗΝΟ^

Таблица 2

Количество актиния-227, измеренное в элюате (катионитная колонка) после загрузки источника актиния-227 в колонку объемом 2 мл, набитую частицами Эо\ус\ ЛО1-Х8 размером 200-400 меш

Элюент	‘Объем элюента	Утечка элюата актининия-227 в Бк или % от общей загрузки акгниния-227	**Отношение разделения (акгиний-227, уловленный в колонке/акти ний- 227 в элюате)
80% метанола 0,5 Μ ΗΝΟ3	35	5800 Бк/(0,0032%)	3,1-10*
82,5% метанола 0,5 Μ ΗΝΟ3	50	280 Бк/(0,00016%)	6,4-10⁵
85% метанола 0,5 Μ ΗΝΟ3	60	385 Бк/(0,00021%)	4,7-10⁵

* Для достижения 95% выхода радия-223 в способе, объем элюента, используемого в данном эксперименте, изменяют.

** Измерения осуществляют на 40-50 сутки после разделения.

Обсуждение результатов.

Результаты показывают, что сочетание большего объема и более высокой концентрации метанола позволяет снизить утечку актиния-227. Объемы, используемые в данном эксперименте, основаны на объемах, которые позволяют получить приблизительно 95% выход радия-223.

Наблюдали, что большая часть актининя-227 удерживается в колонке. Для осуществления технических характеристик относительно концентрации актиния-227 в лекарственной субстанции отношение разделения, выражаемое отношением удерживаемого актиния-227 и вытекшему актинию-227, долж- 9 022498 но составлять приблизительно 3,1-10⁴. Данный критерий выполняется для всех экспериментов. При 85% метанола критерий выполняется с коэффициентом 15.

Утечка актиния-227 из анионитной колонки является такой низкой, что она не оказывает влияние на извлечение актининя-227 в способе. Данная стадия разделения является первой и наиболее важной стадией во всем хроматографическом способе. Это показывает, что важно обеспечивать строгий контроль концентрации метанола при приготовлении элюента. Это важно для обеспечения низкой утечки актиния227 из колонки и, таким образом, концентрацию метанола необходимо аккуратно соотносить с требуемой концентрацией ΗΝΟ₃.

Вероятно, возможно использование более высоких концентраций метанола для получения даже более лучшего разделения. Однако объемы возрастут, и время разделения и объем отходов будут также увеличиваться.

Пример 2. Катионообменная колонка.

Основной целью данной хроматографической стадии являются: улавливание радия-223 с хроматографической стадии 1;

удаление большей части метанола, используемого на первой стадии разделения; дальнейшая очистка/доочистка радия-223 от актиния-227.

2.1. Улавливание радия-223.

При разработке настоящего способа показано, что соответствующие катионообменные колонки позволяют связывать радий-223, когда молярность кислоты находится в диапазоне 1 М или менее. Катионообменная среда Эо\ус\ 50\У-Х8 показывает дополнительное увеличенное сродство к радию-223, когда метанол присутствует в элюенте.

В ходе разработки данного способа подтверждено, что сродство радия-223 к соответствующей катионообменной смоле высоко. Когда 60 мл элюата радия-223 прокачивают через катионитную колонку объемом 0,5 мл 85% метанола/0,5 М ΗΝΟ₃, весь радий-223 улавливают.

2.2. Удаление метанола.

Поскольку метанол является растворителем 2 класса, предпочтительно поддерживать количество метанола в лекарственной субстанции как можно ниже. ДСД (допустимая суточная доза) для данного растворителя не должна превышать 30 мг/сутки. Концентрация метанола в лекарственной жидкости также должна составлять менее 3000 ррт (Европейское агентство по оценке лекарственных средств, ЕАЛС).

Приблизительно 99,75% метанола, используемого в данном способе, удаляют просто пропусканием элюента через колонку для сброса. Это представляет собой главную стадию удаления метанола в способе. Поскольку катионитная смола имеет низкое объемное содержание (например, только 0,5 мл), количество метанола, остающееся на данной колонке после данной хроматографической стадии будет низким.

По приблизительным расчетам колонка объемом 0,5 мл, набитая катионообменной смолой Эо\ус\ 50\У-Х8 размером частиц 200-400 меш, будет содержать приблизительно 0,15 мл жидкости или приблизительно 100 мг метанола, когда колонку осушают. Если весь метанол переместить в лекарственную субстанцию, более 4 доз должно было получено из данного элюата, чтобы соответствовать ДСД 30 мг/сутки. Элюат также должен быть разбавлен, чтобы концентрация метанола составляла менее 3000 ррт, как установлено ЕАЛС ссыл. 5.

2.3. Выход радия-223.

Для обеспечения эффективного способа очистки радия-223 важно, чтобы потери радия-223 на разных стадиях способа были как можно более низкими. Эксперимент проводили для подтверждения количеств элюента, необходимого до достижения 95% выхода радия-223 из катионообменной колонки объемом 0,5 мл. Катионитная колонка была набита частицами Эо\ус\ 50\У-Х8 размером 200-400 меш. Оцененные концентрации ΗΝΟ₃ составляли 1,3; 1,45 и 1,6 М.

На фиг. 5 представлена экспериментальная установка извлечения радия-223 в колонке объемом 0,5 мл, набитой частицами Эо\ус\ 50\У-Х8 размером 200-400 меш. Испытываемыми элюентами были 1,3 М, 1,45 М и 1,6 М ΗΝΟ₃.

На фиг. 6 показан профиль элюирования радия-223 из экспериментальной установки, представленной на фиг. 5.

Комментарии.

Было установлено увеличение сродства радия-223 к смоле при более низких концентрациях ΗΝΟ₃. Объем, необходимый для элюирования, например 95% радия-223 в колонке, возрастает при снижении концентрации ΗΝΟ₃.

- 10 022498

Таблица 3

Совокупный выход радия-223 из небольшой катионитной колонки, набитой частицами Эо\ус\ 50^-Х8 (200-400 меш) при разных концентрациях ΗΝΟ₃. Это соответствует данным показанным на фиг. 6

	Выход радия-223 в% (совокупный)	Выход радия-223 в% (совокупный)	Выход радия-223 в% (совокупный)
Объем	1,3 Μ ΗΝΟ₃	1,45 НКЮз	1,6 ΗΝΟ3
0-4 мл	0,3	1,3	3,7
4-8 мл	8,3	49,9	49,2
8-12 мл	31,3	78,5	87,2
12-16 мл	52,3	91,6	98,0
16-20 мл	70,1	96,7	99,7
20-24 мл	82,8	98,7
24-28 мл	92,4	99,2
28-32 мл	96,4
Колонка	100	100,0	100,0

Комментарии.

Исходя из полученных результатов, представлены профили элюирования радия-223 из колонки объемом 0,5 мл, набитой частицами Эо\ус\ 50\У-Х8 (200-400 меш) при 1,3 М, 1,45 М и 1,6 М ΗΝΟ₃. Существует заметная разница между оцененными наименьшей и наибольшей концентрациями ΗΝΟ₃. Для достижения приблизительно 95% выхода радия-223 использовали следующие объемы и концентрации ΗΝΟ₃:

1,30 Μ ΗΝΟ₃: 32 мл,

1,45 Μ ΗΝΟ₃: 20 мл,

1,60 Μ ΗΝΟ₃: 16 мл.

Для обеспечения возможности выбора концентрации ΗΝΟ3 в способе необходимо исследовать для указанных выше исследуемых концентраций ΗΝΟ3 отношение разделения, определяемое отношением радия-223 к актинию-227. Данный эксперимент представлен ниже.

2.4. Отношение разделения - радий-223/актиний-227.

Необходимо использовать предшествующие примеры относительно объема и концентрации ΗΝΟ₃для элюирования 95% радия-223 из колонки объемом 0,5 мл, набитой частицами Эо\ус\ 50\У-Х8 (200-400 меш). Также интересно подтвердить отношение разделения между актнинием-227 и радием-223 при тех же условиях.

Установка в данном эксперименте подобна установке, представленной на фиг. 5, но с актинием-227 в качестве образца.

Образец актиния-227 0,5 МБк в равновесии со своими дочерними ядрами загружали в колонку 0,5 мл.

Объемы и концентрации ΗΝΟ3 в данном эксперименте идентичны тем, которые дают 95% выход радия-223 в предшествующем примере.

Отношение разделения, полученное для радия-223 и актиния-227, представлено на фиг. 7 и в табл. 4. Измерения актининя-227 основаны на приросте дочернего ядра актиния-227 - тория-227.

На фиг. 7 представлены концентрации ΗΝΟ₃ и отношение разделения между радием-223 и актинием-227 (Бк) в элюате из катионитной колонки объемом 0,5 мл, набитой частицами Эо\ус\ 50\У-Х8 (200400 меш).

Комментарии.

Установлено линейное соотношение между отношением разделения радия-223 и актиния-227 и молярностью используемой ΗΝΟ3.

В табл. 4 представлены концентрации и объемы, а также отношение разделения радия-223 и актиния-227 (Бк) в элюате из катионитной колонки объемом 0,5 мл, набитой частицами катионита Эо\ус\ 50\\'-.Х8 (200-400 меш).

- 11 022498

Таблица 4

Концентрация ΗΝΟ₃ (М)	‘Объемы используемого элюента (мл)	Радий-223 Бк/акгиний- 227 Бк в элюате
1,3	32	787
1,45	20	379
1,6	16	52

*Используемые объемы, дающие 95% радия-223 из катионитнои смолы объемом 0,5 мл.

Заключение.

Разделение радия-223 и актиния-227 на катионитной смоле возрастает при повышении молярности ΗΝΟ₃. Наилучшее разделение радия-223 и актиния-227 в данном случае достигнуто при 1,3 М ΗΝΟ₃. В соответствии с данными результатами выбираемыми условиями для хроматографической стадии являются: 1,3 М ΗΝΟ₃ и 30-35 мл элюента. Тогда выход радия-223 составляет приблизительно 95%. Отношение разделения радия-223 и актиния-227 в Бк близко к 800.

Вероятно, возможно использовать более низкие концентрации кислоты для получения даже лучшего разделения сепарации. Но тогда объемы будут возрастать и время разделения и объем отходов также будут увеличиваться.

2.6. Чистота элюата с радием.

Если используют 85% метанола/0,5 М ΗΝΟ₃ на стадии анионообменной хроматографии, тогда отношение разделения радия-223 и актиния-227 приблизительно составляет 4,7-10⁵. На стадии катионообменной хроматографии отношение разделения радия-223 и актиния-227 составляет приблизительно 750 при соответствующих условиях.

Общее отношение разделения, в Бк, данных двух нуклидов будет составлять 4,7-10⁵-750=3,5-10⁸.

3. Регенерация актиния-227 и тория-227.

Основной целью данной стадии является регенерация актиния-227 и тория-227 из среды разделения для дальнейшего применения в повторяющейся способе.

Вымывание актиния-227 и тория-227 из анионитной смолы обратно в емкость для исходной смеси является важным вопросом. Потери актиния-227 имеют непосредственное влияние на объем выхода радия-223 со временем. Снижение потерь тория-227 также является важным, поскольку здесь потери дадут более низкий прирост радия-223 из исходной смеси.

На фиг. 8 представлена схема вымывания актиния-227 и тория-227 обратно в емкость исходной смеси.

Комментарии.

Торий-227 и актининй-227 наиболее возможно присутствует в виде нитратного комплекса в анионообменной колонке. Такой комплекс следует удалить, чтобы торий-227 и актининй-227 можно было подавать рециклом.

Используя 10 мл 3 М ИСТ С1^- замещают нитратом в качестве противоиона. Когда все это осуществляют, нитратный комплекс актиния/тория не будет больше присутствовать на смоле. Тогда актиний-227 и торий-227 не имеют сродства к смоле и их элюируют. Существует несколько других факторов, способствующих сохранению эффективной десорбции актиния-227 и тория-227.

1. Плотность 3 М ΗΟ выше, чем плотность раствора метанола, присутствующего в частице, когда начинают процедуру десорбции. Такая разница плотности будет вносить вклад в более эффективную процедуру промывки частиц.

2. Торий-227 и актиний-227 также имеет такой же заряд, как ионные группы на смоле; это также является преимуществом для эффективной рециркуляции нуклидов.

3. Размер частиц, используемых в данном случае, относительно небольшой. Небольшой размер частиц предпочтителен для эффективной процедуры промывки.

4. Также важно, что скорость потока ниже (1-2 мл/мин в данном случае) скорости, используемой в способе разделения, так что время контакта в ходе процедуры десорбции возрастает. Рекомендуемая скорость потока меньше половины скорости разделения (например, 0,5 мл/мин или менее).

Испарение 10 мл ΗΟ необходимо осуществлять перед последующим разделением/элюированием радия-223 из исходной смеси.

Пример 3. Промышленное изготовление лекарственной субстанции из источника актиния-227 2,5 ГБк.

После первоначальных экспериментов проводили опыт в промышленном масштабе. Исходная смесь содержала приблизительно 2,5 ГБк актининия-227. Количество радия-223 в партии за время разделения по оценкам составляло 1,2 ГБк.

На фиг. 9 представлена установка для опыта в промышленном масштабе для получения лекарственной субстанции.

- 12 022498

Комментарии.

Разделение осуществили и результаты подтвердили предположения. Способ позволил получить лекарственную субстанцию в количестве приблизительно 1100 МБк радия-223. Это соответствует общему выходу способа 92%, поскольку общее количество радия-223 в исходной смеси при времени разделения по оценкам составляет 1,2 ГБк. Чистоту определяли на соответствие пределам требований фармацевтического управления и извлечение материнского изотопа было высоким, как подробно описано далее.

Измерения с помощью ГДВСЧ (германиевого детектора высокой степени чистоты).

В табл. 6 представлены уровни тория-227, радия-223 и актиния-227 в различных фракциях/колонки из партии. Измерения проводили в разное время после разделения. Вероятно уровень, данный для актиния-227, является переоцененным, поскольку полный распад тория-227 не был получен.

В табл. 6 показаны концентрации актиния-227, тория-227 и радия-223 в различных фракциях из колонок в партии промышленного производства.

	Концентрация радия-223 в день разделения, расчет в Бк*	Концентрация тория-227 в день разделения, расчет в Бк**	Концентрация актиния-227 в день разделения, расчет в Бк***
Анионитная колонка	<2360	1,86 10^е	2,96-Ю⁵****
Небольшая катионитная колонка 0,5 мл	1,9-10⁷	9928	619
Элюат с радием	1,1-10“	Нет замеров	Нет размеров

* Концентрация радия рассчитана по измерениям на 13 сутки после разделения.

** Торий-227 рассчитывают на основании того, что все измерения тория-227 возникают из распада тория-227. Расчеты основаны на измерениях на 77-80 сутки после разделения.

*** Концентрации актиния-227 основаны на всем тории-227, возникающем из актининя-227. Расчеты основаны на измерениях на 77 сутки после разделения.

За это время происходит 92,5% прироста тория-227 из актиния-227.

**** Концентрацию актиния-227 на анионите рассчитывают на основании уровня тория-227, измеренного на 126 стуки после разделения.

Потери актининия-227.

Наиболее важным в способе является снижение потерь актиния-227 до минимума. Количество актиния-227, оставшегося в анионообменной колонке, рассчитывали по измерениям уровня тория-227 на 126 сутки после разделения. В соответствии с данными измерениями оставшееся в колонке количество актиния-227 составляет приблизительно 3-10⁵ Бк или 0,3 МБк. Загрузка колонки составляла 2500 МБк. На основе этих цифр потери составляют приблизительно 0,012%. Никакого значительного количества актиния-227 ни наблюдалось в других колонках/растворах в способе.

Регенерация тория-227.

Приблизительно 1,8-10⁶ Бк тория-227 намерили на анионообменной колонке после десорбции. Никакого значительного уровня тория-227 не измеряли в какой-либо другой колонке или растворах. На основании этих данных регенерация тория-227 в способе составляет более 99,5%.

Потери радия-223 в способе.

В соответствии с разработкой способа приблизительно 95% радия-223 следует элюировать на первой хроматографической стадии из анионообменной колонки. Такой выход невозможно измерить непосредственно, поскольку оставшийся радий-223 в анионитной колонке вымывают обратно в емкость исходной смеси вместе с актинием-227 и торием-227. Можно измерить содержание радия-223 во всех колонках, а также жидких фракций, используемых в способе. В табл. 7 представлены измерения на разных жидких фракциях и колонках. Потери радия-223 на различных стадиях также рассчитывают в % от общего количества полученного радия-223.

В табл. 7 представлен % радия-223 в разных фракциях/колонках на день разделения. Результаты рассчитаны на основе германиевых измерений на 13 сутки после разделения.

- 13 022498

Колонки/фракции	Радий-223 относительно общего количества радия-223 в лекарственной субстанции (%)
Анионитная колонка перед промывкой НС1	Нет измерений
Анионитная колонка после промывки НС1	0,000
Небольшая катионитная колонка 0,5 мл	1,685
Отходы 1	0,000

Заключение.

Потери радия-223 в виде отходов и в колонке является низким. Как ожидалось, большие потери в маленькой катионитной колонке. Способ эффективен в отношении получения радия-223 с высоким выходом.

Измерение второй (катионообменной) смолы.

Можно рассчитать содержание актиния-227 в элюате из катионообменной колонки объемом 0,5 мл. Данный расчет основан на информации о том, что в небольшой катионитной колонке остается 750 Бк актиния-227 на каждый 1 Бк элюированного актиния-227. Данное отношение составляет приблизительно 750 для 30 мл 1,3 Μ ΗΝΟ₃.

После 77 суток % прироста тория-227 из актиния-227 составляет 92%. Количество измеренного тория-227 на катионообменной смоле составляло менее 572 Бк. Если весь торий-227 возникает из актиния227, что является наихудшим сценарием, максимальное количество актиния-227 на колонке составляет:

572 Бк/0,92 = 619 Бк актиния-227.

Общее количество актиния-227 в партии 1100 МБк элюата радия-223 из катионообменной колонки будет составлять:

Уровень актининя-227, измеренный на колонке/Отношение разделения удержанного актиния227/элюированного актиния-227 в колонке:

619 Бк/750 = 0,82 Бк.

Конечная чистота лекарственной субстанции.

Количество радия-223 в лекарственной субстанции: 1100 МБк.

Количество актиния-227 в элюате: 0,82 Бк.

Бк актиния-227/МБк радия-223 = 0,82 Бк/1100 МБк = 0,00075.

Характеристики: 45 Бк актниния-227 на МБк радия-223: 45Бк/МБк.

Характеристики удовлетворяют коэффициенту 45/0,00075 = 60000.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения ионов ²²³Ка фармацевтически приемлемой чистоты, включающий:

227 227 223

ί) получение исходной смеси, включающей ионы Ас, Тй и Ка; тт) загрузку указанной исходной смеси в сильноосновный анионит;

ттт) элюирование указанных ионов ²²³Ка из указанного сильноосновного анионита с использованием первой минеральной кислоты в спиртоводном растворе для получения первого элюированного раствора ионов ²²³Ка;

ίν) загрузку первого элюированного раствора ионов ²²³Ка в сильнокислотный катионит; ν) элюирование ионов ²²³Ка из указанного сильнокислотного катионита с использованием второй минеральной кислоты в водном растворе для обеспечения второго элюированного раствора; и при необходимости

227 227

x) элюирование указанных ионов Ас и Тй из указанного сильноосновного анионита с использо227 227 ванием третьей минеральной кислоты в водном растворе для обеспечения смеси ионов Ас и Тй, причем эту стадию осуществляют в любой момент после стадии тт).

2. Способ по п.1, в котором по меньшей мере 99,9% ионов ²²⁷Ас, загруженного в смолу на стадии тт), извлекают на стадии х).

3. Способ по п.1 или 2, в котором по меньшей мере 98% ионов ²²⁷Тй, загруженного в смолу на стадии тт), извлекают на стадии х).

4. Способ по любому из пп.1-3, дополнительно включающий стадию:

227 227

y) хранение указанной смеси ионов ²²⁷Ас и ²²⁷Тй в течение периода времени, достаточного для обеспечения прироста ионов ²²³Ка посредством радиоактивного распада, для повторного формирования исходной смеси, включающей ионы ²²⁷Ас, ²²⁷Тй и ²²³Ка.

5. Способ по любому из пп.1-4, в котором очищают количество ионов ²²³Ка, достаточное для более 10 обычных доз.

6. Способ по любому из пп.1-5, в котором на стадии ί) используют ионы ²²⁷Ас радиоактивностью по меньшей мере 500 МБк.

7. Способ по любому из пп.1-6, в котором сильноосновный анионит является смолой на основе со- 14 022498 полимера полистирола и дивинилбензола, содержащей 1-95% ДВБ, и представляет собой смолу типа КΝ+Мез (тип I) или смолу К-Ы⁺Ме₂СН₂СН₂ОН (тип II).

8. Способ по любому из пп.1-7, в котором первая минеральная кислота представляет собой ΗΝΟ₃, используемую в концентрации от 0,01 до 5 М.

9. Способ по любому из пп.1-8, в котором спиртоводный раствор включает от 20 до 99% метанола.

10. Способ по любому из пп.1-9, в котором первый элюированный раствор имеет примесный уровень не более 100 Бк ионов ²²⁷Ас на 1 МБк ионов ²²³Ка.

11. Способ по любому из пп.1-10, в котором стадии загрузки исходной смеси на сильноосновный анионит и элюирования первого элюированого раствора ионов ²²³Ка обеспечивают отношение разделения ионов Ка: Ас по меньшей мере 10000:1.

12. Способ по любому из пп.1-11, в котором сильнокислотный катионит является смолой на основе сополимера полистирола и дивинилбензола, содержащей 1-95% ДВБ, и представляет собой смолу 8О₃Н типа.

13. Способ по любому из пп.1-12, в котором вторая минеральная кислота представляет собой ΗNΟ₃, используемую в концентрации от 0,5 до 5 М.

14. Способ по любому из пп.1-8, в котором водный раствор предпочтительно не включает значительного количества спирта, выбираемого из метанола, этанола и изопропанола, предпочтительно водный раствор, по существу, не содержит метанола.

- 15 022498

Установка для оценки утечки актиния-227 из анионитных колонок

Фиг. 3

Установка для оценки катионитной разделительной колонки

Фиг. 4

Установка для оценки элюирования радия-223 из катионообменной колонки

Фиг. 5

15. Способ по любому из пп.1-8, в котором второй элюированный раствор имеет примесный уровень не более 45 Бк ионов ²²⁷Ас на 1 МБк ионов ²²³Ка.

Установка для определения выхода радия-223 из анионитной колонки 2мл

Профиль элюирования радия-223 из анионообменной колонки 2 мл, набитой частицами АС 1-Х8 размером 200-400 меш

Выход радия-223 из анионообменной колонки со смолой ϋον/ех Аб 1-Х8 200-400 меш

Элюент, мл

Фиг. 2

- 16 022498

Профиль элюированния, образуемый устройством на фиг. 5

Отношение разделения радия-223 и актиния-227

Регенерация материнских изотопов после отделения радия

- 17 022498

Установка для опыта в промышленном масштабе