EA022498B1 - Способ получения изотопа - Google Patents
Способ получения изотопа Download PDFInfo
- Publication number
- EA022498B1 EA022498B1 EA201291060A EA201291060A EA022498B1 EA 022498 B1 EA022498 B1 EA 022498B1 EA 201291060 A EA201291060 A EA 201291060A EA 201291060 A EA201291060 A EA 201291060A EA 022498 B1 EA022498 B1 EA 022498B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ions
- radium
- resin
- anion exchange
- exchange resin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1282—Devices used in vivo and carrying the radioactive therapeutic or diagnostic agent, therapeutic or in vivo diagnostic kits, stents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
- C01F13/00—Compounds of radium
-
- G—PHYSICS
- G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
- G21G—CONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
- G21G1/00—Arrangements for converting chemical elements by electromagnetic radiation, corpuscular radiation or particle bombardment, e.g. producing radioactive isotopes
- G21G1/0005—Isotope delivery systems
-
- G—PHYSICS
- G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
- G21G—CONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
- G21G1/00—Arrangements for converting chemical elements by electromagnetic radiation, corpuscular radiation or particle bombardment, e.g. producing radioactive isotopes
- G21G1/001—Recovery of specific isotopes from irradiated targets
- G21G2001/0094—Other isotopes not provided for in the groups listed above
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Geology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
Abstract
В изобретении обеспечивают способ полученияRa фармацевтически приемлемой чистоты, включающий i) получение исходной смеси, содержащейАс,Th иRa; ii) загрузку указанной исходной смеси в сильноосновный анионит; iii) элюирование указанногоRa из указанного сильноосновного анионита с использованием первой минеральной кислоты в спиртоводном растворе для получения первого элюированного раствораRa; iv) загрузку первого элюированного раствораRa в сильнокислотный катионит и v) элюированиеRa из указанного сильнокислотного катионита с использованием второй минеральной кислоты в водном растворе для обеспечения второго элюированного раствора. В изобретении также обеспечивают продукты соответствующей чистоты и/или продукты, полученные или получаемые с помощью такого способа.
Description
Изобретение относится к получению радия-223 (223Ка) для использования в фармацевтическом производстве. В частности, настоящее изобретение относится к способам производства в промышленном масштабе радия-223 с чистотой, подходящей для фармацевтического назначения обследуемым людям.
Уровень техники
Лизис определенных клеток может быть существенным при успешном лечении ряда заболеваний млекопитающих. Типичными примерами является терапия злокачественных образований, таких как саркома и карционома. Однако выборочное истребление клеток определенного типа также может играть ключевую роль в лечении множества других заболеваний, в основном заболеваний иммунной системы, гиперпластических и/или других неопластических заболеваний.
Наиболее распространенными способами избирательной терапии в настоящее время являются хирургические операции, химиотерапия и внешнее облучение. Однако направленная эндорадионуклидная терапия представляет интерес и является развивающейся областью с потенциалом для передачи высокоцитотоксического воздействия на клетки нежелательных типов. В настоящее время наиболее распространенными формами радиофармацевтических средств, которые разрешены для применения на человеке, являются радионуклиды, излучающие бета-и/или гамма-частицы. Однако наиболее интересно применение в терапии излучающих альфа-частицы радионуклидов вследствие их потенциала большего лизиса определенных клеток. В частности, один из излучающих альфа-частицы нуклидов, радий-223 (223Ка), обладает определенно заметной эффективностью, в частности, для лечения заболеваний, связанных с костями и поверхностью костей.
Диапазон излучения обычных источников излучения альфа-частиц в физиологической среде в основном составляет менее 100 мкм, что эквивалентно только нескольким диаметрам клетки. Это делает данное ядро хорошо подходящим для лечения опухолей, включая микрометастазы, поскольку небольшая часть излучаемой энергии будет проходить за пределами клетки мишени и, таким образом, повреждения окружающей здоровой ткани могут быть сведены к минимуму (см. Ретепбедеп е( а1., Каб1а1 Ке8. 148:195201 (1997)). Наоборот, бета-частицы имеют диапазон 1 мм или более в воде (см. \УПЬиг. АпбЬобу 1ттипосоп КабюрНагт. 4: 85-96 (1991)).
Энергия излучения альфа-частиц довольно высока по сравнению с бета-частицами, гамма-лучами и рентгеновскими лучами и обычно составляет 5-8 МэВ, что от 5 до 10 раз больше, чем у бета-частиц, и в 20 или более раз больше, чем энергия гамма-лучей. Таким образом, выделение большого количества энергии на очень короткое расстояние дает α-излучение с исключительно высокой линейной передачей энергии (ЛПЭ), высокой относительной биологической эффективностью (ОБЭ) и низким коэффициентом кислородного усиления (ККУ) по сравнению с гамма- и бета-излучением (см. На11, КабюЬю1оду Гог (Не габю1од181, НПН еббюп, Ырршсой ХУППапъ & РИ1абе1рИа РА, И8А, 2000). Все это объясняет исключительную цитотоксичность излучающих альфа-частицы радионуклидов и также налагает строгие требования на уровень требуемой чистоты, когда изотоп необходим для внутреннего применения. Это особенно верно, когда какие-либо примеси также могут быть источниками излучения альфа-частиц, и более конкретно, когда могут присутствовать источники излучения альфа-частиц с длительным периодом полураспада, поскольку они потенциально могут вызывать значительные повреждения в течение продолжительного периода времени.
Ниже представлена одна из цепочек радиоактивного распада, приводящая к образованию 223Ка, которую используют в качестве источника данного изотопа в небольших количествах. На схеме представлен элемент, молекулярная масса (Мте), форма распада (форма) и период полураспада (лет или суток) для 223 227
Ка и его двух предшественников-изотопов. Получение начинается с Ас, который сам по себе находится только в следовых количествах в урановых рудах, являясь частью цепи естественного распада, возникающей у 235и. 1 т урановой руды содержит приблизительно десятки грамм актиния и, таким образом, хотя 227Ас обнаружен в естественных условиях, в большинстве случаях его получают нейтронным облучением 226Ка в ядерном реакторе.
- 1 022498
Из схемы видно, что 227Ас с периодом полураспада свыше 20 лет является потенциально опасной примесью, принимая во внимание получение 223Ка из указанной выше цепочки радиоактивного распада для фармацевтического назначения. В частности, хотя сам по себе 227Ас является источником бетаизлучения, его длительный период полураспада означает, что даже очень низкая активность представляет собой радиационное воздействие со значительным временем жизни, и, более того, после его распада
Из представленных выше схемы и таблицы распада очевидно, что более 35 МэВ энергии выделяет одна цепь распадов 227Ас, представляя значительный риск токсичности, по существу, в течение всего
227 227 периода полураспада для любого человека, которому введен Ас. В результате, содержание Ас примеси в Ка фармацевтического назначения строго ограничено до 45 Бк Ас в 1 МБк Ка. Таким образом, для практических целей способ, который обеспечивает 223Ка для фармацевтического назначения,
227 223 предпочтительно должен обеспечивать чистоту 10 Бк Ас в 1 МБк Ка или выше для постоянного соблюдения данного безопасного предела.
Опубликован ряд исследований по очистке 223Ка, в первую очередь, в контексте окружающей среды, где авторы пытаются накапливать 223Ка из образцов большого объема с тем, чтобы обеспечить анализ степени загрязнения окружающей среды (например, Ηο\νίΙζ ек а1., КеаскКе апб РиисБоиа1 Ро1утегк, 33, 2536 (1997)).
Известен только один ранее опубликованный способ, непосредственно обращенный к вопросу получения 223Ка биомедицинской чистоты, и этим способом является способ Ьагкеи ек а1., опубликованный в \νϋ 2000/040275. Этот способ включает постоянное поглощение Ас и Τΐι на £-блоке особой актинидной силикагелевой смолы (БШса Аскийбе Кекш), содержащей связующие группы на основе Р,Р' диоктилметанбифосфоновой кислоты на подложке из диоксида кремния, что позволяет обеспечить относительно высокую чистоту, менее 4х 10- % Ас, по сравнению с Ка, но требует большого числа стадий работ вручную и плохо подходит для крупномасштабного производства или автоматизации. Более того, поскольку смола необратимо сорбирует материнское ядро и ядро предшественник, в результате радиоактивные повреждения смолы становятся значительными, если смолу используют для промышленного источника (десятки лет) со временем жизни 227Ас. Это особенно верно в промышленном масштабе, когда концентрации изотопов необходимо поддерживать как можно выше для максимизации размера партии и минимизации объема ручной обработки.
- 2 022498
223 223
До сих пор известен способ, решающий проблемы получения Ка, такие как выход Ка, скорость процесса очистки, автоматизация, минимизация отработанных изотопов и соответствующее производство или радиоактивные отходы или любые подобные проблемы, связанные с получением в промышленных масштабах. Более того, во всех известных способах получения 223Ка приемлемой фармацевтической чистоты используют специальные смолы, которые не имеются гарантированно в наличии и потенциально трудно утверждать, что они являются надежными. Сикеуа с1 а1. (КаДюсНет18йу, 46, 58-62 (2004)) предложена основная система получения 223Ка с использованием ионообменной методики, разработанной для извлечения радия из образцов окружающей среды. Однако эту систему использовали для очень небольших масштабов производства и никогда не предполагалось или не показано в качестве системы, обеспечивающей материал фармацевтической чистоты.
В свете вышесказанного существует существенная необходимость в улучшенном способе, с помощью которого можно было бы получить и очистить 223Ка для фармацевтического применения с чистотой, подходящей для непосредственного введения в обследуемого человека. Считалось бы преимуществом, если бы способ обеспечил высокий выход Ка, низкие потери Ас и/или ТН материнских изотопов и/или в нем была использована широкодоступная среда разделения. Также преимуществом было бы, если бы способ был быстрым, подходил для относительно больших (промышленного масштаба) радиоактивных образцов, включал только минимальное число стадий работ вручную и/или подходил бы для автоматизации.
Краткое описание изобретения
Заявителем в данной работе установлено, что посредством разделения исходной смеси
227 227 223
Ас/ ТН/ Ка с использованием сильноосновного анионита с последующим разделением с использованием сильнокислотного катионита может быть получен раствор 223Ка очень высокой радиохимической чистоты и обеспечение ряда требуемых преимуществ способа.
Таким образом, в первом аспекте настоящего изобретения обеспечивают способ получения 223Ка фармацевтически приемлемой чистоты, включающий:
227 227 223
ί) получение исходной смеси, включающей Ас, ТН и Ка; й) загрузку указанной исходной смеси в сильноосновный анионит;
ίίί) элюирование указанного 223Ка из указанного сильноосновного анионита с использованием первой минеральной кислоты в спиртоводном растворе для получения первого элюированного раствора 223Ка;
ίν) загрузку первого элюированного раствора 223Ка в сильнокислотный катионит и ν) элюирование 223Ка из указанного сильнокислотного катионита с использованием второй минеральной кислоты в водном растворе для обеспечения второго элюированного раствора.
Способ возможно и предпочтительно также включает одну или обе следующие стадии:
227 227
x) элюирование указанных 227Ас и 227ТН из указанного сильноосновного анионита с использованием
227 227 третьей минеральной кислоты в водном растворе для извлечения смеси 227Ас и 227ТН и
227 227
y) хранение указанной смеси 227Ас и 227ТН в течение периода времени, достаточного для обеспечения прироста 223Ка посредством радиоактивного распада для повторного формирования исходной смеси, включающей 227Ас, 227ТН и 223Ка.
Стадию х) осуществляют в любой момент после стадии ίίί) описанного выше способа. Стадию у) начинают непосредственно вслед за стадией ίίί) элюирования и ее можно осуществлять главным образом
227 227 на анионообменной смоле (т.е. перед или без стадии х)) и/или после извлечения смеси Ас и ТН из смолы (т.е. после стадии х)).
После стадии у) прироста исходная смесь может быть повторно использована для получения до223 227 полнительной партии 223Ка и предпочтительно использовать один образец 227Ас многократно (например, более 10 раз, т.е. от 50 до 500 раз). Если смесь Ас и ТН не элюируют из сильноосновного анионита, тогда способ можно повторять со стадии ίίί). Однако предпочтительно стадию х) осуществляют и смесь
227 227
Ас и ТН элюируют из сильноосновного анионита. В этом случае способ повторяют со стадии ί) или стадии ίί).
В еще одном аспекте настоящего изобретения обеспечивают раствор 223Ка, включающий менее 45 Бк Ас на 1 МБк Ка, предпочтительно раствор Ка, включающий менее 10 Бк Ас на 1 МБк 223Ка. Такой раствор возможно получают или можно получать предпочтительными способами, описанными в данной работе.
Подробное описание изобретения
Наиболее значимым аспектом настоящего изобретения является возможность десорбции исходной смеси из разделяющей смолы и ее повторного формирования с высокой эффективностью. В частности, настоящий способ относится к процессу долгосрочного промышленного применения, при этом способ сам по себе позволяет обеспечить многократное применение исходной смеси в течение многих лет. Срок применения исходной смеси определенно может составлять порядка времени периода полураспада возникающего 227Ас изотопа, и, таким образом, возможно несколько десятков лет (например, от 10 до 50 лет). Существует несколько проблем, которые возникают вследствие этого, которые не могут быть направлены к любому получению 223Ка или очистке систем, описанных ранее.
- 3 022498
Первой проблемой, возникающей из потенциально длительного времени сохранения товарного качества исходной смеси, является стабильность окружающих условий хранения. В частности, любой материал, подвергаемый воздействию исходной смеси, возможно получает более 1 млн бета-распадов/с за счет Ас плюс приблизительно такое же число альфа-распадов/с за счет входящего в состав Τΐι и такое же число альфа-распадов снова за счет прироста 223Ка и за счет излучающих альфа-частицы дочерних ядер, что является намного более концентрированным, чем любая исходная система для получения 223Ка, предложенная ранее.
В частности, альфа-излучение является высокоионизирующим, и, таким образом, в течение ряда лет 1013 или более альфа-распадов в год, которому окружающее исходную смесь пространство будет подвергаться, вероятнее всего вызовет значительные повреждения каких-либо органических компонентов в долгосрочной перспективе. В результате нельзя ожидать, что системы, такие как описанные в ΛΘ 2000/040275, где исходная смесь необратимо связана с разделяющей смолой, будут стабильными, даже когда используют неорганические смолы, поскольку связующие компоненты, расположенные вблизи радионуклидов, являются органическими и чувствительны к повреждениям. Это может привести к постепенному ослаблению связующей способности и возможной потере материала исходной смеси и снижению радиохимической чистоты 223Ка.
С точки зрения вероятных повреждений из-за продолжительного воздействия значительным преимуществом была бы возможность извлечения исходной смеси из системы разделения, чтобы новый отделенный материал можно было бы использовать периодически. Это позволило бы не только избежать потерь исходной смеси, но также гарантировать, что чистота продукта будет такой же высокой после нескольких распадов, как и когда систему использовали первый раз. Таким образом, предпочтительно использовать исходную систему генератора из разделяющего материала периодически, наиболее предпочтительно после каждого применения. В настоящем способе данную регенерацию осуществляют на необязательной, но предпочтительной стадии х), которую осуществляют после стадии ίίί) элюирования или параллельно с оставшимися стадиями или после их осуществления.
Когда исходную смесь извлекают из разделяющей среды, важно осуществлять это с очень высокой тщательностью. Как отмечалось выше, особая актинидная смола, применение которой описано в ΛΘ 2000/040275, не позволяет извлекать исходную смесь вследствие необратимой ее сорбции. Это может быть приемлемо для лаборатории или кратковременных испытаний, но является потенциальной проблемой при долгосрочном применении в промышленных масштабах, как описано выше. Однако другие определенные материалы предложены для отделения элементов Г-блока от элементов основной группы, и они обладают потенциалом для извлечения исходной смеси после применения.
В И8 7553461 раскрыто дигликомидное (ДГА) экстрагирующее вещество, которое можно присоединить к смоле и использовать для отделения элементов Г-блока от элементов основной группы. В отличие от ранее описанной актинидной смолы это экстрагирующее вещество позволяет извлекать исходную смесь из Г-блока после разделения и, таким образом, не требует постоянной стабильности смолы. Тем не менее, заявители настоящего изобретения протестировали регенерационную способность описанной
ДГА системы и обнаружили, что в условиях, оптимизированных для эффективной работы, возникают 227 227 потери приблизительно 0,1% Ас исходного и приблизительно 1-5% промежуточного изотопа Τΐι.
Потери только 0,1% исходного изотопа совершенно незначительны в любом лабораторном или испытательном оборудовании, но в промышленных системах это является важным фактором. При условии, что исходную смесь используют каждую 3 неделю (после приблизительно 72% возможного максимального прироста 223Ка) и регенерация требуется 17 раз в год, это приводит к общим потерям 12% исходного 227Ас за период 10 лет. Таким образом, в сочетании с естественным распадом вследствие периода полураспада изотопа 21 год общее снижение активности составляет от 73% вследствие естественного распада до 61%, включая регенерационные потери. При сроке 21,8 лет данный эффект будет еще более резким, сводя ожидаемую 50% активность после периода полураспада приблизительно до 35% и очевидно снижая полезную длительность сохранения товарного качества системы на данной стадии.
В настоящем способе регенерация исходной смеси показала, что потери составляют приблизительно 0,01% исходного 227Ас в каждом цикле регенерации. Эти потери в десять раз меньше, чем могли бы достичь заявители с оптимизированной системой, в которой применяют дигликомидное (ДГА) экстрагирующее вещество. Это применимо даже в таких промышленных масштабах, как партия в 2,5 ГБк. Снова рассматривая 3-недельный цикл, это приводит только приблизительно к 1,2% потерь 227Ас за 10 лет с помощью предлагаемого способа по сравнению с потерями 12% в колонне с дигликомидным (ДГА) экстрагирующим веществом даже в оптимизированных условиях. Очевидно, указанное позволяет обеспечить множество дополнительных лет полезной длительности сохранения товарного качества по сравнению с системой смола-ДГА.
Более того, заявителями настоящего изобретения установлено, что приблизительно 99,8% 227Тй в исходной смеси можно регенерировать элюированием из основной анионообменной смолы, как описано в данной работе. Это также значительно лучше, чем можно было достичь при оптимизированных условиях с использованием дигликомидного (ДГА) экстрагирующего вещества, которое дает максимальную 95-99% регенерацию 227Тй. Это имеет значение не только для скорости прироста радия, но также увели- 4 022498 чивает срок службы колонки, а возникающие отходы будут менее радиоактивны и, таким образом, потребуется меньше размещений опасных захоронений.
В настоящем изобретении возможная, но чрезвычайно предпочтительная стадия х) включает элюи227 227 рование указанных Ас и Тй из указанного сильноосновного анионита с использованием третьей ми227 227 неральной кислоты в водном растворе, тем самым обеспечивая смесь Ас и Тй. Данная стадия и относящиеся к ней составляющие могут иметь следующие предпочтительные признаки, по отдельности или в любых возможных сочетаниях, и возможно в любом возможном сочетании с любыми признаками других стадий, как описано далее:
а) возможную стадию х) можно осуществлять после каждого случая, когда 227Ас элюируют из сильноосновного анионита (т.е. после каждой стадии ίίί)), после каждых таких двух случаев или после каждых таких трех, четырех или пяти случаев: предпочтительно стадию х) осуществляют между каждой стадией ίίί) элюирования и последующим случаем стадии ίίί) элюирования;
б) третья минеральная кислота может быть выбрана из Н28О4, НС1О4 и НС1, предпочтительной является НС1;
в) третью минеральную кислоту предпочтительно использовать в таком количестве, чтобы вымыть из смолы все нитрогруппы, соединенные с анионообменной смолой, и ионные группы на смоле заместить другими ионами. Предпочтительно данную минеральную кислоту используют с избытком по сравнению с количеством ионных групп на анионообменной смоле. Концентрация и объем третьей минеральной кислоты будут составлять приблизительно 3 М и 10 мл при использовании колонки размером
227 227 мл и десорбции 1,2 ммоль/ионных групп на 1 мл для Ас и Тй. Если использовать НЛО3 для регене227 227 рации, регенерация Тй не будет эффективной, но Ас будет извлечен;
г) в одном из возможных воплощений третья минеральная кислота в водном растворе не включает каких-либо значительных количеств (например, менее 0,1% об./об.) любого спирта, выбираемого из метанола, этанола и изопропанола. Водный раствор может, по существу, не содержать метанола;
227 227
д) элюирование указанных 227Ас и 227Тй из указанного сильноосновного анионита позволяет регенерировать более 99,9% (например, от 99,9 до 100%) 227Ас, загруженного на смолу на стадии и); предпочтительно это значение составляет более 99,95%, приблизительно 99,99% является наиболее предпочтительным;
227 227
е) элюирование указанных 227Ас и 227Тй из указанного сильноосновного анионита позволяет регенерировать более 85% (например, от 85 до 99,95%) 227Тй, загруженного на смолу на стадии и); предпочтительно это значение составляет более 95% и более предпочтительно по меньшей мере 98%; приблизительно 99,8% является наиболее предпочтительным.
Также важно, что смола с ДГА, описанная выше, является только примером для обеспечения эффективности отделения Ка равной 10 по сравнению с Ас (И8 7553461, колонка 19 линия 9). Неожиданным оказалось не только то, что простая основная анионообменная смола, когда ее используют в условиях, идентичных данной работе, позволяет для сравнения обеспечить эффективность отделения по меньшей мере 104, и более того, данная эффективность отделения является существенной для обеспечения изотопа с радиохимической чистотой, достаточной для соответствия фармацевтическим стандартам.
Что касается возможной, но чрезвычайно предпочтительной стадии у), регенерация 223Ка начнется благодаря естественному радиоактивному распаду, как только существующий 223Ка элюируют на стадии ίίί). Предпочтительно обеспечивать время, достаточное для значительного прироста 223Ка, перед тем как снова разделять исходную смесь, как описано выше. Предпочтительно регенерация смеси будет доста227 227 точно эффективной (как описано в данной работе), так что уровни активности 227Ас и активности 227Тй будут близки к равенству (например, в пределах 5%), и в таких обстоятельствах период времени приблизительно от 14 до 50 суток подходит для обеспечения прироста 223Ка. Это позволяет обеспечить приблизительно от 460 до 950 МБк из теоретической смеси 1 ГБк Ас и Тй. Если уровень Тй значительно обедняют из-за снижения регенерации, данный период может быть более продолжительным, в частности, это касается значений более короткого промежутка времени. Специалисту в данной области техники не составит труда выбрать подходящий период прироста на основании характеристик каждой конкретной системы.
В настоящем изобретении обеспечивают способ получения 223Ка с чистотой, подходящей для применения в эндорадионуклидной терапии. Ниже представлен ряд предпочтительных признаков системы, каждый из которых может быть использован в сочетании с любым другим признаком, где это возможно технически, если не указано иное.
Способы и все соответствующие воплощения изобретения предпочтительно осуществляют в промышленных масштабах, и, таким образом, они осуществимы и подходят для применения в данных масштабах при поддержании всех других характеристик, описанных в данной работе по мере целесообразности (таких как чистота радиоизотопа, содержание возможного метанола и т.д.). Промышленный масштаб обычно представляет собой масштаб больший, чем требуется для обработки одного объекта и, например, может представлять собой очистку более 10, предпочтительно более 25 и наиболее предпочтительно более 45 обычных доз 223Ка. Очевидно, обычная доза будет зависеть от применения, но предполагаемая доза может составлять от 0,5 до 100 МБк, предпочтительно от 1 до 50 МБк, наиболее предпочти- 5 022498 тельно приблизительно от 2 до 25 МБк.
227 227
Стадия ί) способа изобретения относится к получению исходной смеси, включающей Ас, ТН и 223 227
Ка. Такая смесь по сути формируется постепенным распадом образца Ас, но при использовании в изобретении также предпочтительно наличие одного или более следующих признаков либо отдельно, либо в любом возможном сочетании:
а) радиоактивность 227Ас по меньшей мере 500 МБк (например, от 500 МБк до 50 ГБк), предпочтительно по меньшей мере 1 ГБк, более предпочтительно по меньшей мере 2,5 ГБк;
б) радиоактивность 223Ка по меньшей мере 100 МБк (например, от 100 МБк до 50 ГБк), предпочтительно по меньшей мере 350 МБк, более предпочтительно по меньшей мере 1 ГБк;
в) объем не более 50 мл (например, от 0,1 до 50 мл), предпочтительно не более 10 мл, более предпочтительно не более 5 мл.
Стадия ίί) способа изобретения относится к загрузке исходной смеси на сильноосновный анионит. Данная стадия и составляющие, относящиеся к ней, могут иметь следующие предпочтительные признаки либо отдельно, либо в любом возможном сочетании и возможно в любом в любом возможном сочетании с любыми признаками других стадий как описано в данной работе:
а) сильноосновный анионит может быть смолой на основе сополимера полистирола и дивинилбензола, предпочтительно содержащий 1-95% дивинилбензола;
б) сильноосновный анионит может быть смолой типа Κ-Ν+Μο3 (тип I) или смолой К-Ы+Ме2СН2СН2ОН (тип II), предпочтительно смолой типа I;
в) сильноосновный анионит может иметь обменную емкость от 0,2 до 5 мг-экв/мл, предпочтительно от 0,6 до 3 мг-экв/мл, наиболее предпочтительно от 1 до 1,5 мг-экв/мл (например, приблизительно 1,2 мг-экв/мл);
г) сильноосновный анионит может иметь градацию размера частиц от 10 до 800 меш, предпочтительно от 50 до 600 меш, более предпочтительно от 100 до 500 меш (например, приблизительно от 200 до 400 меш);
д) сильноосновный анионит может быть использован в форме колонки;
е) объем используемой смолы (например, набитой в колонну) может составлять 10 мл или менее, (например, от 0,5 до 10 мл), предпочтительно 5 мл или менее, более предпочтительно от 1 до 2,5 мл (например, приблизительно 2 мл);
ж) сильноосновный анионит может быть ЭОХУЕХ 1X8 (например, ЭОХУЕХ АО 1X8) или представлять собой равноценную смолу размером частиц 200-400 меш.
Стадия ίίί) способа изобретения относится к элюированию 223Ка из указанного сильноосновного анионита с использованием первой минеральной кислоты в спиртоводном растворе для получения первого элюированного раствора 223Ка. Данная стадия и составляющие, относящиеся к ней, могут иметь следующие предпочтительные признаки либо отдельно, либо в любом возможном сочетании и возможно в любом возможном сочетании с любыми признаками других стадий, как описано в данной работе:
а) первая минеральная кислота может быть выбрана из Н2§О4 или ΗΝΟ3, предпочтительно представлять собой ΗNΟ3;
б) первая минеральная кислота может быть использована в концентрации от 0,1 до 5 М, такой как от 0,1 до 3 М или от 0,1 до 1,5 М, предпочтительно от 0,3 до 0,8 М, более предпочтительно от 0,45 до 0,55 М (например, приблизительно 0,5 М), особенно если первая минеральная кислота является ΗNΟ3; или альтернативно б') первая минеральная кислота может быть использована в концентрации от 0,1 до 5 М, такой как 0,1 до 3 М или от 0,1 до 1,5 М, предпочтительно от 0,1 до 1,5 М, боле предпочтительно от 1,25 до 1,35 М (например, приблизительно 1,3 М), особенно если первая минеральная кислота является ΗNΟ3;
в) спиртоводный раствор может включать по меньшей мере один спирт, выбираемый из метанола, этанола и изопропанола, предпочтительно быть метанолом;
г) спиртоводный раствор может включать от 20 до 95% метанола, например от 75 до 90% метанола, более предпочтительно от 83 до 87% метанола (например, приблизительно 85% метанола); или альтернативно г') спиртовой водный раствор может включать от 20 до 95% метанола, например от 75 до 90% метанола, более предпочтительно от 79 до 84% метанола (например, приблизительно 81% метанола);
д) спиртоводный раствор может включать приблизительно 0,5 М ΗNΟ3 приблизительно в 85% водном метаноле; или альтернативно д') спиртоводный раствор может включать приблизительно 1,3 М ΗNΟ3 приблизительно в 81% водном метаноле;
е) 223Ка может быть элюирован из указанного сильноосновного анионита с использованием от 10 до 100 объемов колонки первой минеральной кислоты в спиртоводном растворе. Предпочтительное количество составляет от 15 до 50 объемов колонки, более предпочтительно от 20 до 40 объемов колонки (например, приблизительно 30 объемов колонки);
- 6 022498
ж) первый элюированный раствор предпочтительно имеет примесный уровень не более 100 (например, от 1 до 100) Бк Ас на 1 МБк Ка, более предпочтительно не более 45 Бк Ас на 1 МБк Ка (например, не более 30) и наиболее предпочтительно не более 10 Бк Ас на 1 МБк Ка;
з) на стадиях загрузки исходной смеси на сильноосновный анионит и элюирования с получением первого элюированного раствора 223Ка обеспечивают отношение разделения, определяемое отношением у·-)-! ООО
Ка к Ас, по меньшей мере 10000:1 (например, от 10000:1 до 500000:1), предпочтительно по меньшей мере 20000:1, более предпочтительно по меньшей мере 30000:1;
и) 223Ка может быть элюирован из указанного сильноосновного анионита не в комплексной форме, а, например, в форме простой соли в растворе (например, в виде соли первой минеральной кислоты);
к) возможно, применения комплексообразователей, таких как ДТПК (диэтилентриаминпентауксусная кислота), можно избежать, и в одном из воплощений все растворы, используемые на стадии ίί) и/или ίίί), по существу, не содержат таких комплексообразующих реагентов, таких как ДТПК.
Стадия ίν) способа изобретения относится к загрузке 223Ка, элюированного из анионообменной смолы, на сильнокислотный катионит. Данную стадию и составляющие, относящиеся к ней, могут иметь следующие предпочтительные признаки либо отдельно, либо в любом возможном сочетании и возможно в любом возможном сочетании с любыми признаками других стадий, как описано в данной работе:
а) сильнокислотный катионит может быть смолой на основе сополимера полистирола и дивинилбензола, предпочтительно содержащий 1-95% ДВБ;
б) сильнокислотный катионит может быть смолой типа 8О3Н;
в) сильнокислотный катионит может иметь обменную емкость от 0,2 до 5 мг-экв/мл, предпочтительно от 0,6 до 3 мг-экв/мл, наиболее предпочтительно от 1 до 2 мг-экв/мл (например, приблизительно
1,7 мг-экв/мл);
г) сильнокислотный катионит может иметь градацию размера частиц от 10 до 800 меш, предпочтительно от 50 до 600 меш, более предпочтительно от 100 до 500 меш (например, приблизительно от 200 до 400 меш);
д) сильнокислотный катионит может быть использован в форме колонки;
е) объем используемой смолы (например, набитой в колонку) может составлять 5 мл или менее (например, от 0,1 до 5 мл), предпочтительно 2 мл или менее, более предпочтительно от 0,2 до 1 мл (например, приблизительно 0,5 мл);
ж) сильнокислотный катионит может быть ΌΟνΕΧ 50X8 или равноценной смолой с размером частиц 200-400 меш.
Стадия ν) способа изобретения относится к элюированию 223Ка из сильноосновного анионита с использованием второй минеральной кислоты в водном растворе для обеспечения второго элюированного раствора. Данную стадию и составляющие, относящиеся к ней, могут иметь следующие предпочтительные признаки либо отдельно, либо в любом возможном сочетании и возможно в любом возможном сочетании с любыми признаками других стадий, как описано в данной работе:
а) вторая минеральная кислота может выбрана из Н28О4, ΗΝΟ3 и НС1, предпочтительно является ΗΝΟ3;
б) вторая минеральная кислота может быть использована в концентрации от 0,5 до 5 М, предпочтительно от 1 до 2 М, более предпочтительно от 1,0 до 1,6 М (например, приблизительно 1,3 М), в частности, когда вторая минеральная кислота является ΗΝΟ3;
в) водный раствор предпочтительно не включает каких-либо значительных количеств (например, содержит менее 0,1% об./об.) любого спирта, выбираемого из метанола, этанола и изопропанола, предпочтительно водный раствор, по существу, не содержит метанола;
г) 223Ка может быть элюирован из указанного сильнокислотного катионита с использованием от 10 до 100 объемов колонки второй минеральной кислоты в водном растворе; предпочтительно количество составляет от 15 до 80 объемов колонки, более предпочтительно от 30 до 60 объемов колонки;
ж) второй элюированный раствор предпочтительно содержит уровень примесей не более 1 (например, от 0,0001 до 1) Бк Ас на 1 МБк Ка, более предпочтительно не более 0,1 Бк Ас на 1 МБк Ка и наиболее предпочтительно не более 0,05 Бк Ас на 1 МБк Ка;
з) второй элюированный раствор предпочтительно имеет содержание метанола не более 30 мг на дозу 223Ка, предпочтительно не более 10 мг и более предпочтительно не более 2 мг на дозу;
и) на стадиях загрузки первого элюированного раствора на кислотный катионит и элюирование с получением второго элюированного раствора 223Ка можно обеспечить отношение разделения, определяемое отношением Ка к Ас, по меньшей мере 10:1 (например, от 10:1 до 10000:1), предпочтительно по меньшей мере 100:1, более предпочтительно по меньшей мере 500:1;
к) 223Ка может быть извлечен из указанного сильнокислотного катионита не в комплексной форме, а, например, в форме простой соли в растворе (например, в виде соли первой минеральной кислоты);
л) возможно, применения комплексообразователей, таких как ДТПК (диэтилентриаминпентауксусная кислота), можно избежать, и в одном из воплощений все растворы, используемые на стадии ίν) и/или ν), по существу, не содержат комплексообразующих реагентов.
- 7 022498
Кроме указанных стадий, способы по изобретению и все соответствующие аспекты могут включать дополнительные стадии, например подтверждение чистоты 223Ка для фармацевтического назначения, обмен противоионов, концентрирование и разбавление раствора или контроль таких факторов, как рН и ионная сила раствора. Таким образом, каждая из данных стадий образует возможную, но предпочтительную дополнительную стадию в различных аспектах настоящего изобретения.
В примерах, представленных ниже, определяют, что с помощью соответствующей оптимизации способа возможно достичь очистки 223Ка до фармацевтического уровня радиохимической чистоты (см. выше, все из которых включены в раскрытие сущности изобретения, где позволяет контекст) с использованием только стадии сильноосновного анионита. Таким образом, в альтернативном аспекте настоящего изобретения обеспечивают способ получения 223Ка приемлемой для фармацевтического назначения чистоты, включающий:
227 227 223
ί) получение исходной смеси, включающей Ас, Тй и Ка; ίί) загрузку указанной исходной смеси в сильноосновный анионит;
ίίί) элюирование 223Ка из указанного сильноосновного анионита с использованием первой минеральной кислоты в спиртоводном растворе для получения первого элюированного раствора 223Ка;
Очевидно, все стадии ί)-ίίί) предпочтительно осуществляют, как описано в данной работе, и все соответствующие предпочтительные аспекты и воплощения, описанные в данной работе, включены в изобретение, осуществляемое данным альтернативным способом. Оставшиеся стадии, описанные в данной работе, возможно, могут быть использованы в дополнение к данным трем основным стадиям и, альтернативно или дополнительно, также могут быть сделаны в любом сочетании дополнительные проверочные или иные манипуляционные стадии.
Далее изобретение также проиллюстрировано посредством ссылок на последующие не ограничительные примеры и прилагаемые чертежи, на которых представлено:
на фиг. 1 - непрерывный хроматографический процесс получения чистого радия-223 из источника актиния-227, как описано в данной работе. 223Ка фармацевтической чистоты извлекают из катионообменной колонны;
на фиг. 2 - устройство фиг. 1 с дополнительными стадиями улавливания и очистки для подтверждения чистоты 223Ка и регулировки противоионов и других свойств раствора.
Примеры
Обзор.
223 227 227
Способ отделения Ка от Ас/ Тй исходной системы проводили, как представлено на фиг. 1. Точнее говоря, емкость для хранения 227Ас/227Тй выполнена с возможностью загрузки на сильноосновный анионит. Растворитель для элюирования изначально выбирают так, чтобы элюировать 223Ка селек227 227 тивно, удерживая Тй и Ас в анионитной колонке. Затем данные изотопы элюируют дополнительным растворителем и возвращают в емкость для хранения исходной смеси. 223Ка, элюированные из колонки с сильноосновным анионитом, затем выпаривают и/или повторно суспендируют по мере необходимости перед загрузкой в колонну с сильнокислотным катионитом. Снова, 223Ка селективно элюируют, используя второй растворитель для элюирования, чтобы получить 223Ка радиоизотопной чистоты, подходящей для фармацевтического назначения. Затем очищенный 223Ка возможно подвергают различным стадиям очистки и проверки для подтверждения соответствию окончательного раствора целям фармацевтического назначения.
Каждая из ключевых стадий в указанном выше воплощении была оптимизирована заявителями с тем, чтобы обеспечить очень высокую степень чистоты продукта получаемого в промышленном масштабе в ходе способа с минимальным числом стадий работ вручную. Только после оптимизации стало очевидно, что может быть получен продукт фармацевтической чистоты и выше с помощью такого небольшого числа простых, в большей степени автоматизированных стадий.
Пример 1. Анионообменная колонка.
1.1. Выход радия-223 из анионитной колонки.
В ходе разработки методики очистки радия 223 выход радия 223 в способе является важным вопросом. Чтобы иметь возможность определить количество раствора, которое необходимо использовать для получения большого выхода радия-223, чистый радий-223 загружали в колонку объемом 2,0 мл, набитую частицами анионита Эо\усх 1-Х8 размером 200-400 меш.
Радий-223 элюировали из трех разных колонок, соответственно 80; 82,5 и 85% метанолом. Концентрация ΗΝΟ3 составляла 0,5 М во всех трех экспериментах. Определяли объем, необходимый для получения приблизительно 95% выхода радия-223 на данной хроматографической стадии.
На фиг. 1 представлена соответствующая экспериментальная установка для определения выхода радия-223 из анионитной колонки объемом 2 мл, набитой частицами анионита Ботех АО1-Х8 размером 200-400 меш. Весь радий-223 разбавляли 2 мл элюирующей жидкости и загружали в колонку. Затем колонку промывали тем же раствором метанола/ΗNΟ3.
На фиг. 2 представлен профиль элюирования радия-223 из анионитной колонки объемом 2 мл, набитой частицами анионита АО1-Х8 размером 200-400 меш. Представлены три разные концентрации метанола в 0,5 М ΗΝΟ3.
- 8 022498
Следует отметить, что промывки колонок также включены на чертеже для получения общих количеств радия-223.
Комментарии.
Радий-223 элюируется из анионообменной смолы медленнее, когда концентрация метанола возрастает.
1.2. Утечка актиния-227 из анионитной колонки.
Для задержки большей части актиния-227 на анионообменной смоле первоначальные эксперименты показали, что уровень метанола должен составлять 80% или выше. Это верно, когда концентрация азотной кислоты составляет 0,5 М. Если концентрация азотной кислоты возрастает, концентрацию метанола можно понизить и может быть достигнут тот же результат.
Приблизительно 25% аткиния-227 утекает в элюат с радием-223 из анионитной колонки при использовании 10 мл 70% метанола в сочетании с 0,5 М ΗΝΟ3 (см. табл. 1). Если концентрацию метанола увеличивали до 80%, менее 0,2% актиния-227 утекало через анионитную колонку при использовании такого же количества элюента (10 мл).
Таблица 1
Содержание актиния-227 в элюате с радием-223 из анионитной колонки объемом 2 мл, набитой частицами Эо\ус\ 1-Х8 размером 200-400 меш
Элюент | Содержание актиния-227 в элюате, в % от общей загрузки актиния-227 |
10мл 70 % метанола/0,5 Μ ΗΝΟ3 | 23,8 |
10мл 75 % метанола/0,5 Μ ΗΝΟ3 | 1,3 |
10мл 80 % метанола/0,5 Μ ΗΝΟ3 | <0,2 |
Согласно данным результатам очевидно, что утечка актиния-227 из смолы зависела от концентрации метанола. Также очевидно, что довольно небольшое различие в концентрации метанола оказывает сильное воздействие на утечку актиния-227.
Как видно из указанной выше таблицы, концентрация метанола, когда его используют в сочетании с 0,5 М ΗΝΟ3, должна составлять 80% или более, если весь актининий-2277 необходимо удержать. Основываясь на данной информации, в эксперименте для исследования устанавливали концентрацию метанола 80-85% в сочетании с 0,5 М ΗΝΟ3.
На фиг. 3 представлена установка для оценки утечки актиния-227 из анионитных колонок. Все колонки были набиты частицами Эо\ус\ ЛО1-Х8 размером 200-400 меш. Условия работы были следующими: 0,5 М ΗΝΟ3 с 80; 82,5 и 85% метанола соответственно. Во всех опытах использовали исходную смесь с актинием 180 МБк. Все образцы актиния-227 разбавляли в 2 мл элюента и загружали в колонку. Затем колонку промывали тем же раствором метанола/ΗΝΟ^
Таблица 2
Количество актиния-227, измеренное в элюате (катионитная колонка) после загрузки источника актиния-227 в колонку объемом 2 мл, набитую частицами Эо\ус\ ЛО1-Х8 размером 200-400 меш
Элюент | ‘Объем элюента | Утечка элюата актининия-227 в Бк или % от общей загрузки акгниния-227 | **Отношение разделения (акгиний-227, уловленный в колонке/акти ний- 227 в элюате) |
80% метанола 0,5 Μ ΗΝΟ3 | 35 | 5800 Бк/(0,0032%) | 3,1-10* |
82,5% метанола 0,5 Μ ΗΝΟ3 | 50 | 280 Бк/(0,00016%) | 6,4-105 |
85% метанола 0,5 Μ ΗΝΟ3 | 60 | 385 Бк/(0,00021%) | 4,7-105 |
* Для достижения 95% выхода радия-223 в способе, объем элюента, используемого в данном эксперименте, изменяют.
** Измерения осуществляют на 40-50 сутки после разделения.
Обсуждение результатов.
Результаты показывают, что сочетание большего объема и более высокой концентрации метанола позволяет снизить утечку актиния-227. Объемы, используемые в данном эксперименте, основаны на объемах, которые позволяют получить приблизительно 95% выход радия-223.
Наблюдали, что большая часть актининя-227 удерживается в колонке. Для осуществления технических характеристик относительно концентрации актиния-227 в лекарственной субстанции отношение разделения, выражаемое отношением удерживаемого актиния-227 и вытекшему актинию-227, долж- 9 022498 но составлять приблизительно 3,1-104. Данный критерий выполняется для всех экспериментов. При 85% метанола критерий выполняется с коэффициентом 15.
Утечка актиния-227 из анионитной колонки является такой низкой, что она не оказывает влияние на извлечение актининя-227 в способе. Данная стадия разделения является первой и наиболее важной стадией во всем хроматографическом способе. Это показывает, что важно обеспечивать строгий контроль концентрации метанола при приготовлении элюента. Это важно для обеспечения низкой утечки актиния227 из колонки и, таким образом, концентрацию метанола необходимо аккуратно соотносить с требуемой концентрацией ΗΝΟ3.
Вероятно, возможно использование более высоких концентраций метанола для получения даже более лучшего разделения. Однако объемы возрастут, и время разделения и объем отходов будут также увеличиваться.
Пример 2. Катионообменная колонка.
Основной целью данной хроматографической стадии являются: улавливание радия-223 с хроматографической стадии 1;
удаление большей части метанола, используемого на первой стадии разделения; дальнейшая очистка/доочистка радия-223 от актиния-227.
2.1. Улавливание радия-223.
При разработке настоящего способа показано, что соответствующие катионообменные колонки позволяют связывать радий-223, когда молярность кислоты находится в диапазоне 1 М или менее. Катионообменная среда Эо\ус\ 50\У-Х8 показывает дополнительное увеличенное сродство к радию-223, когда метанол присутствует в элюенте.
В ходе разработки данного способа подтверждено, что сродство радия-223 к соответствующей катионообменной смоле высоко. Когда 60 мл элюата радия-223 прокачивают через катионитную колонку объемом 0,5 мл 85% метанола/0,5 М ΗΝΟ3, весь радий-223 улавливают.
2.2. Удаление метанола.
Поскольку метанол является растворителем 2 класса, предпочтительно поддерживать количество метанола в лекарственной субстанции как можно ниже. ДСД (допустимая суточная доза) для данного растворителя не должна превышать 30 мг/сутки. Концентрация метанола в лекарственной жидкости также должна составлять менее 3000 ррт (Европейское агентство по оценке лекарственных средств, ЕАЛС).
Приблизительно 99,75% метанола, используемого в данном способе, удаляют просто пропусканием элюента через колонку для сброса. Это представляет собой главную стадию удаления метанола в способе. Поскольку катионитная смола имеет низкое объемное содержание (например, только 0,5 мл), количество метанола, остающееся на данной колонке после данной хроматографической стадии будет низким.
По приблизительным расчетам колонка объемом 0,5 мл, набитая катионообменной смолой Эо\ус\ 50\У-Х8 размером частиц 200-400 меш, будет содержать приблизительно 0,15 мл жидкости или приблизительно 100 мг метанола, когда колонку осушают. Если весь метанол переместить в лекарственную субстанцию, более 4 доз должно было получено из данного элюата, чтобы соответствовать ДСД 30 мг/сутки. Элюат также должен быть разбавлен, чтобы концентрация метанола составляла менее 3000 ррт, как установлено ЕАЛС ссыл. 5.
2.3. Выход радия-223.
Для обеспечения эффективного способа очистки радия-223 важно, чтобы потери радия-223 на разных стадиях способа были как можно более низкими. Эксперимент проводили для подтверждения количеств элюента, необходимого до достижения 95% выхода радия-223 из катионообменной колонки объемом 0,5 мл. Катионитная колонка была набита частицами Эо\ус\ 50\У-Х8 размером 200-400 меш. Оцененные концентрации ΗΝΟ3 составляли 1,3; 1,45 и 1,6 М.
На фиг. 5 представлена экспериментальная установка извлечения радия-223 в колонке объемом 0,5 мл, набитой частицами Эо\ус\ 50\У-Х8 размером 200-400 меш. Испытываемыми элюентами были 1,3 М, 1,45 М и 1,6 М ΗΝΟ3.
На фиг. 6 показан профиль элюирования радия-223 из экспериментальной установки, представленной на фиг. 5.
Комментарии.
Было установлено увеличение сродства радия-223 к смоле при более низких концентрациях ΗΝΟ3. Объем, необходимый для элюирования, например 95% радия-223 в колонке, возрастает при снижении концентрации ΗΝΟ3.
- 10 022498
Таблица 3
Совокупный выход радия-223 из небольшой катионитной колонки, набитой частицами Эо\ус\ 50^-Х8 (200-400 меш) при разных концентрациях ΗΝΟ3. Это соответствует данным показанным на фиг. 6
Выход радия-223 в% (совокупный) | Выход радия-223 в% (совокупный) | Выход радия-223 в% (совокупный) | |
Объем | 1,3 Μ ΗΝΟ3 | 1,45 НКЮз | 1,6 ΗΝΟ3 |
0-4 мл | 0,3 | 1,3 | 3,7 |
4-8 мл | 8,3 | 49,9 | 49,2 |
8-12 мл | 31,3 | 78,5 | 87,2 |
12-16 мл | 52,3 | 91,6 | 98,0 |
16-20 мл | 70,1 | 96,7 | 99,7 |
20-24 мл | 82,8 | 98,7 | |
24-28 мл | 92,4 | 99,2 | |
28-32 мл | 96,4 | ||
Колонка | 100 | 100,0 | 100,0 |
Комментарии.
Исходя из полученных результатов, представлены профили элюирования радия-223 из колонки объемом 0,5 мл, набитой частицами Эо\ус\ 50\У-Х8 (200-400 меш) при 1,3 М, 1,45 М и 1,6 М ΗΝΟ3. Существует заметная разница между оцененными наименьшей и наибольшей концентрациями ΗΝΟ3. Для достижения приблизительно 95% выхода радия-223 использовали следующие объемы и концентрации ΗΝΟ3:
1,30 Μ ΗΝΟ3: 32 мл,
1,45 Μ ΗΝΟ3: 20 мл,
1,60 Μ ΗΝΟ3: 16 мл.
Для обеспечения возможности выбора концентрации ΗΝΟ3 в способе необходимо исследовать для указанных выше исследуемых концентраций ΗΝΟ3 отношение разделения, определяемое отношением радия-223 к актинию-227. Данный эксперимент представлен ниже.
2.4. Отношение разделения - радий-223/актиний-227.
Необходимо использовать предшествующие примеры относительно объема и концентрации ΗΝΟ3 для элюирования 95% радия-223 из колонки объемом 0,5 мл, набитой частицами Эо\ус\ 50\У-Х8 (200-400 меш). Также интересно подтвердить отношение разделения между актнинием-227 и радием-223 при тех же условиях.
Установка в данном эксперименте подобна установке, представленной на фиг. 5, но с актинием-227 в качестве образца.
Образец актиния-227 0,5 МБк в равновесии со своими дочерними ядрами загружали в колонку 0,5 мл.
Объемы и концентрации ΗΝΟ3 в данном эксперименте идентичны тем, которые дают 95% выход радия-223 в предшествующем примере.
Отношение разделения, полученное для радия-223 и актиния-227, представлено на фиг. 7 и в табл. 4. Измерения актининя-227 основаны на приросте дочернего ядра актиния-227 - тория-227.
На фиг. 7 представлены концентрации ΗΝΟ3 и отношение разделения между радием-223 и актинием-227 (Бк) в элюате из катионитной колонки объемом 0,5 мл, набитой частицами Эо\ус\ 50\У-Х8 (200400 меш).
Комментарии.
Установлено линейное соотношение между отношением разделения радия-223 и актиния-227 и молярностью используемой ΗΝΟ3.
В табл. 4 представлены концентрации и объемы, а также отношение разделения радия-223 и актиния-227 (Бк) в элюате из катионитной колонки объемом 0,5 мл, набитой частицами катионита Эо\ус\ 50\\'-.Х8 (200-400 меш).
- 11 022498
Таблица 4
Концентрация ΗΝΟ3 (М) | ‘Объемы используемого элюента (мл) | Радий-223 Бк/акгиний- 227 Бк в элюате |
1,3 | 32 | 787 |
1,45 | 20 | 379 |
1,6 | 16 | 52 |
*Используемые объемы, дающие 95% радия-223 из катионитнои смолы объемом 0,5 мл.
Заключение.
Разделение радия-223 и актиния-227 на катионитной смоле возрастает при повышении молярности ΗΝΟ3. Наилучшее разделение радия-223 и актиния-227 в данном случае достигнуто при 1,3 М ΗΝΟ3. В соответствии с данными результатами выбираемыми условиями для хроматографической стадии являются: 1,3 М ΗΝΟ3 и 30-35 мл элюента. Тогда выход радия-223 составляет приблизительно 95%. Отношение разделения радия-223 и актиния-227 в Бк близко к 800.
Вероятно, возможно использовать более низкие концентрации кислоты для получения даже лучшего разделения сепарации. Но тогда объемы будут возрастать и время разделения и объем отходов также будут увеличиваться.
2.6. Чистота элюата с радием.
Если используют 85% метанола/0,5 М ΗΝΟ3 на стадии анионообменной хроматографии, тогда отношение разделения радия-223 и актиния-227 приблизительно составляет 4,7-105. На стадии катионообменной хроматографии отношение разделения радия-223 и актиния-227 составляет приблизительно 750 при соответствующих условиях.
Общее отношение разделения, в Бк, данных двух нуклидов будет составлять 4,7-105-750=3,5-108.
3. Регенерация актиния-227 и тория-227.
Основной целью данной стадии является регенерация актиния-227 и тория-227 из среды разделения для дальнейшего применения в повторяющейся способе.
Вымывание актиния-227 и тория-227 из анионитной смолы обратно в емкость для исходной смеси является важным вопросом. Потери актиния-227 имеют непосредственное влияние на объем выхода радия-223 со временем. Снижение потерь тория-227 также является важным, поскольку здесь потери дадут более низкий прирост радия-223 из исходной смеси.
На фиг. 8 представлена схема вымывания актиния-227 и тория-227 обратно в емкость исходной смеси.
Комментарии.
Торий-227 и актининй-227 наиболее возможно присутствует в виде нитратного комплекса в анионообменной колонке. Такой комплекс следует удалить, чтобы торий-227 и актининй-227 можно было подавать рециклом.
Используя 10 мл 3 М ИСТ С1- замещают нитратом в качестве противоиона. Когда все это осуществляют, нитратный комплекс актиния/тория не будет больше присутствовать на смоле. Тогда актиний-227 и торий-227 не имеют сродства к смоле и их элюируют. Существует несколько других факторов, способствующих сохранению эффективной десорбции актиния-227 и тория-227.
1. Плотность 3 М ΗΟ выше, чем плотность раствора метанола, присутствующего в частице, когда начинают процедуру десорбции. Такая разница плотности будет вносить вклад в более эффективную процедуру промывки частиц.
2. Торий-227 и актиний-227 также имеет такой же заряд, как ионные группы на смоле; это также является преимуществом для эффективной рециркуляции нуклидов.
3. Размер частиц, используемых в данном случае, относительно небольшой. Небольшой размер частиц предпочтителен для эффективной процедуры промывки.
4. Также важно, что скорость потока ниже (1-2 мл/мин в данном случае) скорости, используемой в способе разделения, так что время контакта в ходе процедуры десорбции возрастает. Рекомендуемая скорость потока меньше половины скорости разделения (например, 0,5 мл/мин или менее).
Испарение 10 мл ΗΟ необходимо осуществлять перед последующим разделением/элюированием радия-223 из исходной смеси.
Пример 3. Промышленное изготовление лекарственной субстанции из источника актиния-227 2,5 ГБк.
После первоначальных экспериментов проводили опыт в промышленном масштабе. Исходная смесь содержала приблизительно 2,5 ГБк актининия-227. Количество радия-223 в партии за время разделения по оценкам составляло 1,2 ГБк.
На фиг. 9 представлена установка для опыта в промышленном масштабе для получения лекарственной субстанции.
- 12 022498
Комментарии.
Разделение осуществили и результаты подтвердили предположения. Способ позволил получить лекарственную субстанцию в количестве приблизительно 1100 МБк радия-223. Это соответствует общему выходу способа 92%, поскольку общее количество радия-223 в исходной смеси при времени разделения по оценкам составляет 1,2 ГБк. Чистоту определяли на соответствие пределам требований фармацевтического управления и извлечение материнского изотопа было высоким, как подробно описано далее.
Измерения с помощью ГДВСЧ (германиевого детектора высокой степени чистоты).
В табл. 6 представлены уровни тория-227, радия-223 и актиния-227 в различных фракциях/колонки из партии. Измерения проводили в разное время после разделения. Вероятно уровень, данный для актиния-227, является переоцененным, поскольку полный распад тория-227 не был получен.
В табл. 6 показаны концентрации актиния-227, тория-227 и радия-223 в различных фракциях из колонок в партии промышленного производства.
Концентрация радия-223 в день разделения, расчет в Бк* | Концентрация тория-227 в день разделения, расчет в Бк** | Концентрация актиния-227 в день разделения, расчет в Бк*** | |
Анионитная колонка | <2360 | 1,86 10е | 2,96-Ю5**** |
Небольшая катионитная колонка 0,5 мл | 1,9-107 | 9928 | 619 |
Элюат с радием | 1,1-10“ | Нет замеров | Нет размеров |
* Концентрация радия рассчитана по измерениям на 13 сутки после разделения.
** Торий-227 рассчитывают на основании того, что все измерения тория-227 возникают из распада тория-227. Расчеты основаны на измерениях на 77-80 сутки после разделения.
*** Концентрации актиния-227 основаны на всем тории-227, возникающем из актининя-227. Расчеты основаны на измерениях на 77 сутки после разделения.
За это время происходит 92,5% прироста тория-227 из актиния-227.
**** Концентрацию актиния-227 на анионите рассчитывают на основании уровня тория-227, измеренного на 126 стуки после разделения.
Потери актининия-227.
Наиболее важным в способе является снижение потерь актиния-227 до минимума. Количество актиния-227, оставшегося в анионообменной колонке, рассчитывали по измерениям уровня тория-227 на 126 сутки после разделения. В соответствии с данными измерениями оставшееся в колонке количество актиния-227 составляет приблизительно 3-105 Бк или 0,3 МБк. Загрузка колонки составляла 2500 МБк. На основе этих цифр потери составляют приблизительно 0,012%. Никакого значительного количества актиния-227 ни наблюдалось в других колонках/растворах в способе.
Регенерация тория-227.
Приблизительно 1,8-106 Бк тория-227 намерили на анионообменной колонке после десорбции. Никакого значительного уровня тория-227 не измеряли в какой-либо другой колонке или растворах. На основании этих данных регенерация тория-227 в способе составляет более 99,5%.
Потери радия-223 в способе.
В соответствии с разработкой способа приблизительно 95% радия-223 следует элюировать на первой хроматографической стадии из анионообменной колонки. Такой выход невозможно измерить непосредственно, поскольку оставшийся радий-223 в анионитной колонке вымывают обратно в емкость исходной смеси вместе с актинием-227 и торием-227. Можно измерить содержание радия-223 во всех колонках, а также жидких фракций, используемых в способе. В табл. 7 представлены измерения на разных жидких фракциях и колонках. Потери радия-223 на различных стадиях также рассчитывают в % от общего количества полученного радия-223.
В табл. 7 представлен % радия-223 в разных фракциях/колонках на день разделения. Результаты рассчитаны на основе германиевых измерений на 13 сутки после разделения.
- 13 022498
Колонки/фракции | Радий-223 относительно общего количества радия-223 в лекарственной субстанции (%) |
Анионитная колонка перед промывкой НС1 | Нет измерений |
Анионитная колонка после промывки НС1 | 0,000 |
Небольшая катионитная колонка 0,5 мл | 1,685 |
Отходы 1 | 0,000 |
Заключение.
Потери радия-223 в виде отходов и в колонке является низким. Как ожидалось, большие потери в маленькой катионитной колонке. Способ эффективен в отношении получения радия-223 с высоким выходом.
Измерение второй (катионообменной) смолы.
Можно рассчитать содержание актиния-227 в элюате из катионообменной колонки объемом 0,5 мл. Данный расчет основан на информации о том, что в небольшой катионитной колонке остается 750 Бк актиния-227 на каждый 1 Бк элюированного актиния-227. Данное отношение составляет приблизительно 750 для 30 мл 1,3 Μ ΗΝΟ3.
После 77 суток % прироста тория-227 из актиния-227 составляет 92%. Количество измеренного тория-227 на катионообменной смоле составляло менее 572 Бк. Если весь торий-227 возникает из актиния227, что является наихудшим сценарием, максимальное количество актиния-227 на колонке составляет:
572 Бк/0,92 = 619 Бк актиния-227.
Общее количество актиния-227 в партии 1100 МБк элюата радия-223 из катионообменной колонки будет составлять:
Уровень актининя-227, измеренный на колонке/Отношение разделения удержанного актиния227/элюированного актиния-227 в колонке:
619 Бк/750 = 0,82 Бк.
Конечная чистота лекарственной субстанции.
Количество радия-223 в лекарственной субстанции: 1100 МБк.
Количество актиния-227 в элюате: 0,82 Бк.
Бк актиния-227/МБк радия-223 = 0,82 Бк/1100 МБк = 0,00075.
Характеристики: 45 Бк актниния-227 на МБк радия-223: 45Бк/МБк.
Характеристики удовлетворяют коэффициенту 45/0,00075 = 60000.
Claims (17)
1. Способ получения ионов 223Ка фармацевтически приемлемой чистоты, включающий:
227 227 223
ί) получение исходной смеси, включающей ионы Ас, Тй и Ка; тт) загрузку указанной исходной смеси в сильноосновный анионит;
ттт) элюирование указанных ионов 223Ка из указанного сильноосновного анионита с использованием первой минеральной кислоты в спиртоводном растворе для получения первого элюированного раствора ионов 223Ка;
ίν) загрузку первого элюированного раствора ионов 223Ка в сильнокислотный катионит; ν) элюирование ионов 223Ка из указанного сильнокислотного катионита с использованием второй минеральной кислоты в водном растворе для обеспечения второго элюированного раствора; и при необходимости
227 227
x) элюирование указанных ионов Ас и Тй из указанного сильноосновного анионита с использо227 227 ванием третьей минеральной кислоты в водном растворе для обеспечения смеси ионов Ас и Тй, причем эту стадию осуществляют в любой момент после стадии тт).
2. Способ по п.1, в котором по меньшей мере 99,9% ионов 227Ас, загруженного в смолу на стадии тт), извлекают на стадии х).
3. Способ по п.1 или 2, в котором по меньшей мере 98% ионов 227Тй, загруженного в смолу на стадии тт), извлекают на стадии х).
4. Способ по любому из пп.1-3, дополнительно включающий стадию:
227 227
y) хранение указанной смеси ионов 227Ас и 227Тй в течение периода времени, достаточного для обеспечения прироста ионов 223Ка посредством радиоактивного распада, для повторного формирования исходной смеси, включающей ионы 227Ас, 227Тй и 223Ка.
5. Способ по любому из пп.1-4, в котором очищают количество ионов 223Ка, достаточное для более 10 обычных доз.
6. Способ по любому из пп.1-5, в котором на стадии ί) используют ионы 227Ас радиоактивностью по меньшей мере 500 МБк.
7. Способ по любому из пп.1-6, в котором сильноосновный анионит является смолой на основе со- 14 022498 полимера полистирола и дивинилбензола, содержащей 1-95% ДВБ, и представляет собой смолу типа КΝ+Мез (тип I) или смолу К-Ы+Ме2СН2СН2ОН (тип II).
8. Способ по любому из пп.1-7, в котором первая минеральная кислота представляет собой ΗΝΟ3, используемую в концентрации от 0,01 до 5 М.
9. Способ по любому из пп.1-8, в котором спиртоводный раствор включает от 20 до 99% метанола.
10. Способ по любому из пп.1-9, в котором первый элюированный раствор имеет примесный уровень не более 100 Бк ионов 227Ас на 1 МБк ионов 223Ка.
11. Способ по любому из пп.1-10, в котором стадии загрузки исходной смеси на сильноосновный анионит и элюирования первого элюированого раствора ионов 223Ка обеспечивают отношение разделения ионов Ка: Ас по меньшей мере 10000:1.
12. Способ по любому из пп.1-11, в котором сильнокислотный катионит является смолой на основе сополимера полистирола и дивинилбензола, содержащей 1-95% ДВБ, и представляет собой смолу 8О3Н типа.
13. Способ по любому из пп.1-12, в котором вторая минеральная кислота представляет собой ΗNΟ3, используемую в концентрации от 0,5 до 5 М.
14. Способ по любому из пп.1-8, в котором водный раствор предпочтительно не включает значительного количества спирта, выбираемого из метанола, этанола и изопропанола, предпочтительно водный раствор, по существу, не содержит метанола.
- 15 022498
Установка для оценки утечки актиния-227 из анионитных колонок
Фиг. 3
Установка для оценки катионитной разделительной колонки
Фиг. 4
Установка для оценки элюирования радия-223 из катионообменной колонки
Фиг. 5
15. Способ по любому из пп.1-8, в котором второй элюированный раствор имеет примесный уровень не более 45 Бк ионов 227Ас на 1 МБк ионов 223Ка.
Установка для определения выхода радия-223 из анионитной колонки 2мл
Профиль элюирования радия-223 из анионообменной колонки 2 мл, набитой частицами АС 1-Х8 размером 200-400 меш
Выход радия-223 из анионообменной колонки со смолой ϋον/ех Аб 1-Х8 200-400 меш
Элюент, мл
Фиг. 2
- 16 022498
Профиль элюированния, образуемый устройством на фиг. 5
Отношение разделения радия-223 и актиния-227
Регенерация материнских изотопов после отделения радия
- 17 022498
Установка для опыта в промышленном масштабе
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB201007354A GB201007354D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-04-30 | Method |
PCT/EP2011/002155 WO2011134671A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-04-29 | Isotope preparation method |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201291060A1 EA201291060A1 (ru) | 2013-05-30 |
EA022498B1 true EA022498B1 (ru) | 2016-01-29 |
Family
ID=42289984
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201291060A EA022498B1 (ru) | 2010-04-30 | 2011-04-29 | Способ получения изотопа |
EA201590442A EA201590442A1 (ru) | 2010-04-30 | 2011-04-29 | Способ получения изотопа |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201590442A EA201590442A1 (ru) | 2010-04-30 | 2011-04-29 | Способ получения изотопа |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8926943B2 (ru) |
EP (2) | EP2564396B1 (ru) |
JP (3) | JP5973421B2 (ru) |
KR (2) | KR20180038575A (ru) |
CN (2) | CN103003889B (ru) |
AU (1) | AU2011247361B2 (ru) |
BR (1) | BR112012027929B1 (ru) |
CA (1) | CA2797898C (ru) |
DK (1) | DK2564396T3 (ru) |
EA (2) | EA022498B1 (ru) |
ES (1) | ES2539135T3 (ru) |
GB (1) | GB201007354D0 (ru) |
HK (2) | HK1225851A1 (ru) |
HR (1) | HRP20150577T1 (ru) |
IL (1) | IL222763B (ru) |
MX (1) | MX2012012670A (ru) |
NZ (2) | NZ700258A (ru) |
PL (1) | PL2564396T3 (ru) |
PT (1) | PT2564396E (ru) |
RS (1) | RS54089B1 (ru) |
SG (2) | SG10201503317RA (ru) |
SI (1) | SI2564396T1 (ru) |
WO (1) | WO2011134671A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2752845C1 (ru) * | 2020-05-13 | 2021-08-11 | Акционерное Общество "Наука И Инновации" | Способ получения высокочистого радия-223 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201002508D0 (en) | 2010-02-12 | 2010-03-31 | Algeta As | Product |
GB201007353D0 (en) * | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Algeta Asa | Method |
GB201007354D0 (en) * | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Algeta Asa | Method |
CA2895356A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination comprising radium-223 for the treatment of cancer |
GB201314718D0 (en) * | 2013-08-16 | 2013-10-02 | Algeta As | Quantification method |
EP3077003A1 (en) | 2013-12-03 | 2016-10-12 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of pi3k-inhibitors |
CN105934256B (zh) | 2013-12-03 | 2019-12-27 | 拜耳制药股份公司 | Pi3k-抑制剂的组合产品 |
WO2015173098A1 (en) * | 2014-05-13 | 2015-11-19 | Paul Scherrer Institut | Production of 43sc radionuclide and radiopharmaceuticals thereof for use in positron emission tomography |
WO2016083739A1 (fr) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Rhodia Operations | Composition de lanthane et d'actinium-227 |
GB201600154D0 (en) * | 2016-01-05 | 2016-02-17 | Bayer As | Isotope preparation method |
GB201600153D0 (en) * | 2016-01-05 | 2016-02-17 | Bayer As | Isotope preparation method |
TW201840319A (zh) | 2017-02-24 | 2018-11-16 | 德商拜耳廠股份有限公司 | Atr激酶抑制劑與鐳-223鹽之組合 |
KR102211812B1 (ko) * | 2019-07-23 | 2021-02-04 | 한국원자력의학원 | 액화 라듐을 이용한 악티늄 생산 방법 |
CN115869658A (zh) * | 2022-12-29 | 2023-03-31 | 中国核动力研究设计院 | 用于制备Ra-223的分离系统及其分离方法、应用和制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5809394A (en) * | 1996-12-13 | 1998-09-15 | Battelle Memorial Institute | Methods of separating short half-life radionuclides from a mixture of radionuclides |
US6635234B1 (en) * | 1999-01-04 | 2003-10-21 | Anticancer Therapeutic Inventions As | Preparation and use of radium-223 to target calcified tissues for pain palliation, bone cancer therapy, and bone surface conditioning |
US20070131618A1 (en) * | 2002-09-30 | 2007-06-14 | Horwitz E P | Multivalent metal ion extraction using diglycolamide-coated particles |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4390517A (en) * | 1979-12-19 | 1983-06-28 | New England Nuclear Corporation | Method, composition and kit for stabilizing radiolabeled compounds |
US5246591A (en) * | 1990-07-13 | 1993-09-21 | Pact, Incorporated | Separation of metal ions on an anion exchange resin by chromatographic elution |
AU3177893A (en) * | 1991-11-14 | 1993-06-15 | Battelle Memorial Institute | Method for diagnosing and treating cancer |
EP1048351B1 (en) * | 1995-03-03 | 2003-09-10 | Alltech Associates, Inc. | System for generating a high purity eluant |
JP3832961B2 (ja) * | 1998-03-10 | 2006-10-11 | ユニチカ株式会社 | ラジウム吸着剤の再生方法 |
CN1147602C (zh) * | 2001-09-10 | 2004-04-28 | 中国原子能科学研究院 | 一种放射性同位素镉-109的制备工艺 |
GB0308407D0 (en) * | 2003-04-11 | 2003-05-21 | Amersham Plc | Method of obtaining 68 GA |
NZ595758A (en) * | 2003-04-15 | 2013-02-22 | Algeta As | Thorium-227 for use in radiotherapy of soft tissue disease |
JP2005154700A (ja) * | 2003-11-21 | 2005-06-16 | Tatsuya Suzuki | クラウンエーテル構造を官能基として側鎖に有するフェノール誘導体の有機高分子 |
TWI375660B (en) * | 2004-01-22 | 2012-11-01 | Semequip Inc | Isotopically-enriched boranes and methods of preparing them |
US20070009409A1 (en) * | 2005-07-11 | 2007-01-11 | Hariprasad Gali | 212Bi or 213Bi Generator from supported parent isotope |
DE102006008023B4 (de) * | 2006-02-21 | 2008-05-29 | Actinium Pharmaceuticals, Inc. | Verfahren zum Reinigen von 225Ac aus bestrahlten 226Ra-Targets |
JP4877863B2 (ja) * | 2008-06-30 | 2012-02-15 | 独立行政法人日本原子力研究開発機構 | キレート交換樹脂を用いた放射性銅の分離方法 |
GB201007354D0 (en) * | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Algeta Asa | Method |
-
2010
- 2010-04-30 GB GB201007354A patent/GB201007354D0/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-04-29 RS RS20150410A patent/RS54089B1/en unknown
- 2011-04-29 EA EA201291060A patent/EA022498B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-04-29 US US13/695,353 patent/US8926943B2/en active Active
- 2011-04-29 CN CN201180032499.9A patent/CN103003889B/zh active Active
- 2011-04-29 KR KR1020187009310A patent/KR20180038575A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-04-29 AU AU2011247361A patent/AU2011247361B2/en active Active
- 2011-04-29 KR KR1020127031314A patent/KR101886884B1/ko active IP Right Grant
- 2011-04-29 EP EP20110719186 patent/EP2564396B1/en active Active
- 2011-04-29 NZ NZ70025811A patent/NZ700258A/en unknown
- 2011-04-29 SI SI201130517T patent/SI2564396T1/sl unknown
- 2011-04-29 ES ES11719186.6T patent/ES2539135T3/es active Active
- 2011-04-29 CA CA2797898A patent/CA2797898C/en active Active
- 2011-04-29 WO PCT/EP2011/002155 patent/WO2011134671A1/en active Application Filing
- 2011-04-29 PT PT117191866T patent/PT2564396E/pt unknown
- 2011-04-29 DK DK11719186.6T patent/DK2564396T3/da active
- 2011-04-29 SG SG10201503317RA patent/SG10201503317RA/en unknown
- 2011-04-29 MX MX2012012670A patent/MX2012012670A/es active IP Right Grant
- 2011-04-29 EP EP20140194549 patent/EP2854137A1/en not_active Ceased
- 2011-04-29 NZ NZ60345911A patent/NZ603459A/en unknown
- 2011-04-29 CN CN201510963857.8A patent/CN105654999B/zh active Active
- 2011-04-29 PL PL11719186T patent/PL2564396T3/pl unknown
- 2011-04-29 EA EA201590442A patent/EA201590442A1/ru unknown
- 2011-04-29 JP JP2013506543A patent/JP5973421B2/ja active Active
- 2011-04-29 SG SG2012080347A patent/SG185105A1/en unknown
- 2011-04-29 BR BR112012027929-7A patent/BR112012027929B1/pt active IP Right Grant
-
2012
- 2012-10-30 IL IL222763A patent/IL222763B/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-09-25 HK HK16113993A patent/HK1225851A1/zh unknown
- 2013-09-25 HK HK13110921.8A patent/HK1183558A1/zh unknown
-
2014
- 2014-11-20 US US14/548,599 patent/US20150104386A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-05-29 HR HRP20150577TT patent/HRP20150577T1/hr unknown
-
2016
- 2016-05-24 JP JP2016103089A patent/JP2016156839A/ja active Pending
-
2018
- 2018-07-11 JP JP2018131366A patent/JP2018159716A/ja active Pending
-
2020
- 2020-11-09 US US17/093,252 patent/US20210387861A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5809394A (en) * | 1996-12-13 | 1998-09-15 | Battelle Memorial Institute | Methods of separating short half-life radionuclides from a mixture of radionuclides |
US6635234B1 (en) * | 1999-01-04 | 2003-10-21 | Anticancer Therapeutic Inventions As | Preparation and use of radium-223 to target calcified tissues for pain palliation, bone cancer therapy, and bone surface conditioning |
US20030206857A1 (en) * | 1999-01-04 | 2003-11-06 | Larsen Roy H. | Preparation and use of radium-223 to target calcified tissues for pain palliation, bone cancer therapy, and bone surface conditioning |
US20070131618A1 (en) * | 2002-09-30 | 2007-06-14 | Horwitz E P | Multivalent metal ion extraction using diglycolamide-coated particles |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HOWELL R.W. ET AL.: "RADIOTOXICITY OF GADOLINIUM-148 AND RADIUM-223 IN MOUSE TESTES: RELATIVE BIOLOGICAL EFFECTIVENESS OF ALPHA-PARTICLE EMITTERS IN VIVO", RADIATION RESEARCH, ACADEMIC PRESS INC, US, vol. 147, 1 March 1997 (1997-03-01), pages 342-348, XP000973825, ISSN: 0033-7587, page 343; figure 1 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2752845C1 (ru) * | 2020-05-13 | 2021-08-11 | Акционерное Общество "Наука И Инновации" | Способ получения высокочистого радия-223 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA022498B1 (ru) | Способ получения изотопа | |
JP5969462B2 (ja) | 医薬許容純度の223Ra試薬の製造方法 | |
AU2011247361A1 (en) | Isotope preparation method | |
AU2011247362A1 (en) | Isotope production method | |
RU2490737C1 (ru) | Способ получения радиоизотопа молибден-99 | |
RU2403640C2 (ru) | СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОГО ГЕНЕРАТОРА ТЕХНЕЦИЯ-99m ИЗ ОБЛУЧЕННОГО НЕЙТРОНАМИ МОЛИБДЕНА-98 | |
Guseva | Radioisotope generators of short-lived α-emitting radionuclides promising for use in nuclear medicine | |
RU2768732C2 (ru) | Способ получения изотопа | |
Mohapatra et al. | Evaluation of several multiple diglycolamide-functionalized calix [4] arene ligands for the isolation of carrier free 90Y from 90Sr | |
JP7369188B2 (ja) | 2本のクロマトグラフィーカラムに含有される2相の固定相間でラジオアイソトープを移動させる方法 | |
EP0288556B1 (en) | Rhenium generator system and method for its preparation and use | |
EA042622B1 (ru) | Способ получения изотопа | |
JP7368463B2 (ja) | トリウム-228及びその娘核を含む水溶液から鉛-212を生成する方法 | |
Fialová et al. | Separation of 221Fr from 225Ac using diglycolamide solid extractants | |
Kim et al. | Purification System of 131I-Metaiodobenzylguanidine | |
Chai et al. | Some Current Achievements of Radiochemistry in China |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title |