PT2564396E - Método para preparação de isótopo - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE ISÓTOPO" Área da invenção A presente invenção relaciona-se com a preparação de rádio-223 (223Ra) para utilização farmacêutica. A presente invenção relaciona-se, em particular, com métodos para a produção em escala comercial de rádio-223, possuindo uma pureza aceitável para administração farmacêutica a seres humanos.

Antecedentes da invenção A morte de células especificas pode ser essencial para o tratamento com sucesso de uma variedade de doenças em sujeitos mamíferos. Exemplos típicos estão no tratamento de doenças malignas tais como sarcomas e carcinomas. Contudo, a eliminação selectiva de alguns tipos de células também pode ter um papel fundamental no tratamento de muitas outras doenças, especialmente imunológicas, hiperplásicas e/ou outras doenças neoplásicas.

Os métodos mais vulgares de tratamento selectivo são, actualmente, a cirurgia, quimioterapia e irradiação por feixes externos. A terapia dirigida com endo-radionuclídeos é, contudo, uma área promissora e em desenvolvimento com o potencial de libertar radiação muito citotóxica em tipos de células não desejadas. As formas mais comuns de radiofarmacêuticos autorizados para utilização em seres humanos utiliza radionuclideos emissores beta e/ou emissores gama. Existe, contudo, um aumento recente do interesse na utilização de radionuclideos emissores alfa na terapia, devido ao seu potencial para morte de células mais especificas. Um nuclideos emissor alfa, em particular, o rádio-223 (223Ra) provou ser notavelmente eficaz, particularmente no tratamento de doenças associadas com o osso e a superfície óssea. 0 alcance da radiação dos emissores alfa típicos, em ambientes fisiológicos, é geralmente inferior a 100 micrómetros, o equivalente a apenas ao diâmetro de poucas células. Isto torna estes núcleos bem adequados para o tratamento de tumores, incluindo micrometástases, devido a pouca de emergia emitida ultrapassar oas células alvo e, assim, poderem ser minimizadas as lesões em tecidos circundantes saudáveis (ver Feinendegen et al., Radiat. Res., 148:195-201 (1997)). Em contraste, uma partícula beta tem um alcance de 1 mm ou mais, em água (ver Wilbur,

Antibody Immunocon. Radiopharm., 4:85-96 (1991)). A energia de radiação das partículas emissoras alfa é elevada, em comparação com a das partículas beta, raios gama e raios X, sendo, tipicamente, de 5-8 MeV ou 5 a 10 vezes a de uma partícula beta e 20 ou mais vezes a energia de um raio gama. Assim, esta deposição de uma grande quantidade de energia ao longo de uma distância muito curta, confere à radiação α uma transferência linear de energia (LET) excepcionalmente elevada, com elevada eficácia biológica relativa (RBE) e um baixo factor de potenciação pelo oxigénio (OER), em comparação com a radiação gama e beta (ver Hall, "Radiobiology for the radiologist", Quinta edição, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA, 2000). Isto explica a citotoxicidade excepcional dos radionuclideos emissores alfa e também impõe condições rigorosas no nivel de pureza requerido, quando um isótopo se destina a ser administrado internamente. Este é especialmente o caso em que quaisquer contaminantes podem também ser emissores alfa e, mais particularmente, quando podem estar presentes emissores beta com semi-vidas mais longas, dado que estes podem potencialmente causar lesões significativas ao longo de um período de tempo mais extenso.

Uma cadeia de decaimento radioactivo que conduz ao 223Ra, que tem sido utilizada como fonte deste isótopo, em pequenas quantidades, é a indicada abaixo. A tabela mostra o elemento, peso molecular (Mw), modo de decaimento (modo) e semi-vida (em anos (a) ou dias (d) ) , para o 223Ra e os dois isótopos seus precursores. Esta preparação inicia-se a partir de 227Ac, que é encontrado apenas vestigialmente em minérios de urânio, sendo parte da cadeia de decaimento natural que se inicia com o 235U. Uma tonelada de minério de urânio contém cerca de um décimo de grama de actínio e, por isso, apesar de o 227Ac ser encontrado na natureza, é mais vulgarmente obtido por irradiação de 226Ra com neutrões, num reactor nuclear.

Pode ser observado, a partir desta ilustração, que o 221 Ac, com uma semi-vida de mais de 20 anos, é um contaminante potencial muito perigoso, em relação à preparação de 223Ra, a partir da cadeia de decaimento, para utilização farmacêutica. Em particular, apesar de o próprio 221 Ac ser um emissor beta, a sua semi vida significa que mesmo actividades muito baixas representam uma exposição com duração significativa a exposição e, adicionalmente, quando decai, os núcleos resultantes (i.e., 227Th) geram mais cinco decaimentos alfa e dois decaimentos beta antes de atingirem o 207Pb estável. Estes são ilustrados na tabela abaixo:

É evidente, a partir das duas tabelas de decaimento acima, que são depositados mais de 35 MeV de energia por uma cadeia de decaimento de 227Ac, o que representa um significativo risco de toxicidade durante essencialmente toda a duração de vida de qualquer sujeito humano a que foi administrado 227Ac. Como consequência, o teor de contaminante 227Ac no 223Ra para utilização farmacêutica, é estritamente limitado a 45Bq de 227Ac em 1 MBq de 223Ra. Assim, para finalidades práticas, um método que proporcione 223Ra para utilização farmacêutica, deve preferencialmente proporcionar uma pureza de 10 Bq de 223Ac em 1 mBq de 223Ra ou melhor, para assegurar que este limite de segurança é sempre cumprido.

Foram publicados diversos estudos sobre a purificação de 223Ra, basicamente em contextos ambientais, em que os autores desejam acumular o 223Ra a partir de uma amostra de grande volume, de modo a permitir a análise do grau de contaminação ambiental (e.g., Howitz et al., Reactive and Funcional Polymers, 33, 25-36 (1997)).

Sabe-se que um dos métodos anteriormente publicados se dirige directamente à questão de gerar 223Ra com pureza biomédica, sendo este o método de Larsen et al., publicado na WO/2000/040275. Este método envolve a absorção permanente de 223Ac e 227Th numa Resina Silica Actinidio com blocos f específicos, possuindo grupos de ligação P,P'di-octil metano ácido bisfosfónico sobre um suporte de sílica. Isto proporciona uma pureza relativamente elevada, com menos de 4 x lCh3% de 227Ac, em compararação com 223Ra, mas requer um grande número de passos de processamento manuais, sendo pouco adequado para aumento de escala ou automação. Adicionalmente, devido à resina sorver irreversivelmente os núcleos pai e avô, a questão de degradação radioactiva da resina torna-se significativa, quando tal resina se destina a ser utilizada comercialmente durante a semi vida de uma fonte de 227Ac (dezenas de anos) . Isto é especialmente o caso numa escala comercial, em que se necessita de manter a concentração de isótopos tão alta quanto possível para maximizar o tamanho dos lotes e minimizar os volumes manuseados.

Nenhum método anterior conhecido para a geração de 223Ra se dirige a assuntos como o rendimento de 223Ra, velocidade do processo de purificação, automação, minimização do desperdício de isótopos e correspondente produção ou resíduos radioactivos ou quaisquer assuntos do mesmo tipo associados com a produção em escala comercial. Adicionalmente, todos os métodos conhecidos para produção de 223Ra com pureza farmacêutica viável, utilizam resinas especializadas cuja disponibilidade não pode ser garantida e que são potencialmente mais difíceis de validar como viáveis. Guseva et al. (Radiochemistry, 46, 58-62 (2004)) propôs um sistema básico para geração de 223Ra utilizando um método de troca aniónica, desenvolvido para extracção de rádio a partir de amostras ambientais. Este, contudo, tem uma muito pequena escala e nunca se destinou ou foi indicado como proporcionando material com pureza farmacêutica.

Tendo em consideração o acima exposto, existe uma necessidade considerável de um método melhorado, com o qual se possa gerar e purificar 223Ra para utilização farmacêutica, com uma pureza apropriada para injecção directa em sujeitos humanos. Constituiria uma vantagem considerável se o método proporcionasse um rendimento elevado de 223Ra, uma baixa perda dos isótopos precursores 221 Ac e/ou 227Th e/ou utilizasse meios de separação sempre disponíveis. Seria adicionalmente vantajoso se o método fosse rápido, viável para amostras radioactivas relativamente grandes (escala comercial), incluindo apenas um número mínimo de passo de processamento manuais e/ou fosse adequado para automação.

Breve Descrição da Invenção

Os presentes inventores estabeleceram agora que por separação de um gerador de 227Ac/227Th/223Ra, utilizando uma resina de troca aniónica fortemente básica, seguido por separação utilizando uma resina de troca catiónica fortemente ácida, pode ser produzida uma solução de 223Ra com elevada pureza radioquímica, proporcionando neste método diversas vantagens desejáveis.

Assim, a presente invenção proporciona um método para a geração de 223Ra, com uma pureza farmaceuticamente tolerável, compreendendo i) a formação de uma mistura geradora compreendendo 227Ac, 227Th e 223Ra; ii) carregamento da mistura geradora referida numa resina de troca aniónica fortemente básica; iii) eluição do referido 223Ra a partir da resina de troca aniónica fortemente básica utilizando um primeiro ácido mineral numa solução aquosa alcoólica para dar uma primeira solução eluida de 223Ra; iv) carregamento do 223Ra da primeira solução eluida de 223Ra numa resina de troca catiónica fortemente ácida; e v) eluição do 223Ra a partir da resina de troca catiónica fortemente ácida referida, utilizando um segundo ácido mineral em solução aquosa, para dar uma segunda solução eluida. 0 processo incluirá, opcionalmente e preferencialmente, um ou ambos os passos de: x) eluição dos referidos 227Ac e 227Th a partir da resina de troca aniónica fortemente básica referida, utilizando um terceiro ácido mineral em solução aquosa, permitindo recuperar a mistura de 227Ac e 227Th; e y) armazenamento da referida mistura de 227Ac e de 227Th durante um período de tempo suficiente para permitir a formação de 223Ra, por decaimento radioactivo, formando-se nova mistura geradora contendo 227Ac, 227Th e 223Ra. 0 passo x) pode ser realizado em qualquer ocasião, após o passo iii) do processo acima descrito. 0 passo y) iniciar-se-à imediatamente após o passo de eluição iii) e pode ocorrer primariamente na resina aniónica (i.e., antes ou sem o passo x)) e/ou após a recuperação da mistura com 227Ac e 227Th a partir da resina (i.e., após o passo x) ) .

Após o passo de regeneração y), a mistura geradora pode ser reutilizada para gerar um outro lote de 223Ra, e uma única amostra de 227Ac será, preferencialmente, utilizada repetidamente (e.g., mais de 10 vezes, tal como 50 a 500 vezes) . Se a mistura de 227Ac e 227Th não é eluida a partir da resina de troca aniónica de base forte, então o processo pode ser repetido a partir do passo iii) . Contudo, preferencialmente, o passo x) será efectuado e a mistura de 221 Ac e 227Th eluida a partir da resina de troca aniónica de base forte. Neste caso, o processo será repetido desde o passo i) ou passo ii) . A presente invenção permite a produção de uma solução de 223Ra compreendendo menos de 45 Bq de 227Ac por 1 MBq de 223Ra, preferencialmente uma solução de 223Ra compreendendo menos de 10 Bq de 227Ac por 1 MBq de 223Ra. Tal solução é opcionalmente formada ou formável por qualquer um dos métodos aqui descritos e é preferencialmente formada ou formável pelos métodos preferidos aqui descritos.

Descrição Detalhada da Invenção

Um aspecto muito significativo da presente invenção é a capacidade de a mistura geradora ser removida da resina de separação e regenerada com grande eficiência. Em particular, o presente método relaciona-se com um processo para utilização comercial de longo prazo e, como tal, deve ser capaz de permitir a utilização repetida da mistura geradora por muitos anos. A vida útil da mistura geradora será certamente da ordem da semi vida do isótopo 221 Ac que a origina e será, por isso, potencialmente de várias dezenas de anos (e.g., 10 a 50 anos) . Existem diversas dificuldades que resultam daqui e que não foram tratadas em nenhum dos sistemas de produção ou purificação de 223Ra anteriormente descritos.

Uma primeira questão que surge a partir da potencialmente longa vida comercial da mistura geradora é a estabilidade do seu ambiente da sua armazenagem. Especificamente, qualquer material exposto à mistura geradora receberá potencialmente mais de um milhão de decaimentos beta por segundo a partir do 227Ac, mais cerca do mesmo número de decaimentos alfa por segundo a partir do 227Th incluído e até ao mesmo número de decaimentos alfa, novamente a partir do 223Ra regenerado e a partir de cada um dos radionuclídeos emissores alfa, filhos. Este é muito mais concentrado que qualquer sistema gerador de 223Ra anteriormente proposto.

Em particular a irradiação alfa é altamente ionizante, de modo que no decurso de alguns anos, os 1013 ou mais decaimentos alfa por ano a que as proximidades do gerador estarão expostas, causarão provavelmente estragos significativos a longo prazo em quaisquer componentes orgânicos próximos. Como resultado, não se pode esperar que os sistemas como os descritos na WO/2000/040275, em que o gerador está irreversivelmente ligado a uma resina de separação, sejam estáveis mesmo quando são utilizadas resinas inorgânicas, dado que os componentes de ligação mais próximos dos radionuclídeos são orgânicos e susceptíveis à degradação. Isto resultará em perda gradual de capacidade de ligação e eventual perda de material gerador e de pureza radioquímica do 223Ra.

Tendo em vista a degradação provável pela exposição longa, seria uma vantagem considerável se a mistura geradora pudesse ser recuperada a partir do sistema de separação, de modo a que pudesse ser periodicamente utilizado novo material de separação. Isto evita não apenas a perda de mistura geradora, mas também garante que a pureza do produto será tão elevada após várias décadas, como era quando o sistema foi utilizado pela primeira vez. 0 sistema gerador será, assim, preferencialmente recuperado periodicamente a partir do material de separação, mais preferencialmente, após cada utilização. No presente método, esta regeneração é efectuada opcionalmente e preferencialmente, no passo x), que ocorre após o passo de eluição iii), em paralelo com os restantes passos ou depois de se terem completado.

Quando uma mistura geradora é recuperada a partir de um meio de separação, é importante que o seja num grau muito elevado. Como notado acima, a resina especifica para os actinideos descrita para utilização na WO/2000/040275 não permite a recuperação da mistura geradora, dado que esta é irreversivelmente sorbida. Esta situação é aceitável para utilização em laboratório ou em testes de curta duração, mas é um problema potencial na utilização de longo prazo, a uma escala comercial, como descrito anteriormente. Alguns outros materiais, contudo, foram propostos para a separação de elementos do bloco f dos elementos do grupo principal e possuem o potencial para recuperar a mistura geradora após utilização. A US 7553461 descreve um extractor diglicomida (DGA) que pode ser ligado a uma resina e utilizado para separar elementos do bloco f dos elementos do grupo principal. Ao contrário da resina de actinideos anteriormente discutida, este extractor permite a recuperação de uma mistura geradora do bloco f após separação e, assim, não necessita que a resina seja perpetuamente estável. Os presentes inventores, contudo, testaram a capacidade de regeneração do sistema DGA descrito e verificaram que, sob condições optimizadas para uma operação eficiente, ocorre uma perda de aproximadamente 0,1% de gerador de 227Ac e de cerca de 1-5% do isótopo intermediário 227Th. A perda de apenas 0,1% de isótopo gerador seria totalmente insignificante em qualquer laboratório ou ambiente de teste, mas para um sistema comercial é um factor importante. Assumindo que o gerador é utilizado a cada 3 semanas (após aproximadamente 72% da regeneração máxima possível de 223Ra), então a regeneração ocorre 17 vezes por ano, resultando uma perda total de 12%do 227Ac ao longo de um período de 10 anos. Isto, combinado com a perda devida ao decaimento natural devido aos 21 anos de semi vida do isótopo, aumenta a redução total de 73% devido ao decaimento natural, para 61%, incluindo a perda na regeneração. Aos 21,8 anos este efeito é ainda mais dramático, baixando dos 50% de actividade esperada após uma semi-vida, para aproximadamente 35% e, evidentemente, reduzindo a vida comercial útil do sistema, neste estádio.

No presente método demonstrou-se que a regeneração da mistura geradora perdia cerca de 0,01% do 227Ac original, em cada ciclo de regeneração. Esta perda é dez vezes inferior à que os inventores conseguiram com um sistema optimizado empregando um extractor diglicomida (DGA) . Isto aplica-se mesmo a escalas comerciais, tal como para um lote de 2,5 GBq. Tomando novamente o ciclo de 3 semanas, isto resultaria em apenas 1,2% de perda de 227Ac, ao longo de 10 anos, com este método, em comparação com uma perda de 12% com uma coluna extractora com diglicomida (DGA), mesmo sob condições optimizadas. Evidentemente que isto poderá proporcionar muitos anos adicionais de vida comercial útil, em comparação com o sistema com resina DGA.

Adicionalmente, os presentes inventores estabeleceram que cerca de 99,8% do 223Th no gerador pode ser regenerado por eluição a partir da resina aniónica básica, como aqui descrito. Isto também é significativamente melhor do que o conseguido, sob condições optimizadas, utilizando um estractor diglicomida (DGA), que deu um máximo de 95-99% de regeneração do 227Th. Isto não é significativo apenas para a velocidade de regeneração do rádio, mas tanto a vida útil da coluna é prolongada como o desperdício resultante contém menos radioactividade, colocando assim menos problemas para a sua eliminação.

Na presente invenção, o opcional mas muito preferido passo x) compreende a eluição dos 227Ac e 227Th referidos a partir da resina de troca aniónica fortemente básicas, utilizando um terceiro ácido mineral em solução aquosa, proporcionando-se uma mistura de 227 Ac e de 227Th. Este passo e as entidades referidas podem possuir as caracteristicas preferenciais que se seguem, individualmente ou em qualquer combinação viável e, opcionalmente, em qualquer combinação viável com qualquer uma das caracteristicas dos outros passos, como aqui descritos: a) 0 passo opcional x) pode ocorrer após cada ocasião em que o 227Ac seja eluido da resina de troca aniónica básica (i.e., após todos os passos iii)), ou após duas dessas ocasiões, ou após cada três, quatro ou cinco dessas ocasiões. 0 passo x) ocorre, preferencialmente, entre cada um dos passos de eluição iii) e a ocasião seguinte em que é realizado um passo de eluição iii). b) 0 terceiro ácido mineral pode ser um ácido selecionado entre H2SO4, HCIO4 e HC1, preferencialmente HC1. c) 0 terceiro ácido mineral deve preferencialmente ser utilizado numa quantidade de modo a que todo o nitrato ligado à resina aniónica seja removido da resina e que os grupos iónicos da resina sejam substituídos por outro ião. Este ácido mineral é, preferencialmente, utilizado em excesso, em comparação com a quantidade de grupos iónicos na resina aniónica. A concentração e volume do terceiro ácido mineral será de cerca de 3 M e 10 mL quando uma coluna com um tamanho de 2 mL e com 1,2 mmol/grupos iónicos por mL é lavada de 227Ac e 227Th. Se for utilizado HNO3 para regeneração, a regeneração de 227Th não será eficaz mas o 227Ac será removido. d) Numa realização opcional, o terceiro ácido mineral em solução aquosa não contém qualquer quantidade significativa (e.g., menos de 0,1% v/v) de qualquer álcool selecionado entre metanol, etanol e isopropanol. A solução aquosa pode ser substancialmente livre de metanol; e) A eluição dos 227Ac e 227Th referidos a partir da resina de troca aniónica fortemente básica pode regenerar mais de 99,9% (e.g., 99,9 a 100%) do 227Ac carregado na resina no passo ii) . Preferencialmente, a regeneração será superior a 99,95, sendo mais preferido à volta de 99, 99%. A eluição dos referidos 227Ac e 227Th da resina de troca aniónica fortemente básica pode regenerar mais de 85% (e.g., 85 a 99, 95%) do 227Th carregado na resina no passo ii). Esta será preferencialmente superior a 95% e, mais preferencialmente, de pelo menos 98%. Cerca de 99,8% é ainda mais preferido. É ainda significativo que seja demonstrado que a resina DGA descrita acima, proporcione uma eficiência de separação de 102 para o 223Ra em relação ao 227Ac (US 7553461, coluna 19, linha 5). Não só é muito surpreendente uma resina de troca aniónica básica simples, quando utilizada nas condições aqui indicadas poder proporcionar pelo menos uma separação de 104 em comparação, mas também que este grau de separação é essencial de modo a proporcionar um isótopo com suficiente pureza radioquímica para satisfazer os padrões farmacêuticos.

Em relação ao opcional mas muito preferido passo y) , a regeneração do 223Ra iniciar-se-à pelo decaimento radioactivo natural, logo que o 223Ra seja eluído, no passo iii) . É preferido permitir um período de tempo suficiente para permitir uma regeneração significativa de 223Ra, antes da mistura geradora ser novamente separada, dependendo o período adequado da natureza da mistura, como discutido acima. A regeneração da mistura será suficientemente eficaz (como aqui descrito), preferencialmente quando o nível de actividade do 227Ac e de actividade do 227Th forem aproximadamente iguais (e.g., com uma diferença de 5%) e, em tais circunstâncias, um período de cerca de 14 a 50 dias será adequado para permitir a regeneração do 223Ra. Isto proporcionará entre cerca de 450 MBq e 950 MBq de 223Ra a partir de uma mistura teórica de 1 GBq de 227Ac e 1 GBq de 227Th. Quando o nível de 227Th é significativamente baixo, por regeneração reduzida, este período será mais longo, em particular em direcção aterminal mais curto do intervalo. O técnico experiente não terá dificuldades em selecionar um período adequado para a regeneração, com base nas características de cada sistema particular. A presente invenção proporciona um método para a produção de 223Ra com uma pureza adequada para utilização em terapia com endo-radionuclídeos. Algumas características preferidas do sistema são indicadas acima, podendo cada uma delas ser utilizada em combinação com qualquer outra caracteristica, quando tecnicamente viável, a menos que indicado de outro modo.

Os métodos e todas as correspondentes realizações da invençãoserão preferencialmente realizadas numa escala comercial e serão assim capazes e adequadas para utilização a esta escala, todas as outras caracteristicas aqui descritas como apropriadas (tais como pureza radionuclear, teor opcional em metanol, etc.). Uma escala comercial será tipicamente uma escala superior à que seria requerida para o tratamento de um único indivíduo e poderá ser, por exemplo, a purificação de mais de 10, preferencialmente mais de 25 e ainda mais preferencialmente mais de 45 doses típicas de 223Ra. É evidente que uma dose típica dependerá da aplicação, mas numa antecipação, a dose típica pode situar-se entre 0,5 e 100 MBq, preferencialmente 1 a 50 MBq, ainda mais preferencialmente, cerca de 2 a 25 MBq. O passo i) do método da invenção relaciona-se com a preparação de uma mistura geradora compreendendo 227Ac, 227Th e 223Ra. Tal mistura formar-se-à inerentemente, pelo decaimento gradual da amostra de 227Ac, mas para utilização na invenção possuirá também uma ou mais das características que se seguem, individualmente ou em qualquer combinação viável: a) uma radioactividade de 227Ac de pelo menos 500 MBq (e.g., 500 MBq a 50 GBq), preferencialmente pelo menos 1 GBq, mais preferencialmente pelo menos 2,5 GBq; b) uma radioact ividade de 223Ra de pelo menos 100 MBq (e.g., 100 MBq a 50 GBq), preferencialmente pelo menos 350 MBq, mais preferencialmente pelo menos 1 GBq; c) um volume não superior a 50 mL (e.g., 0,1 a 50 mL) , preferencialmente não superior a 10 mL, mais preferencialmente não superior a 5 mL. O passo ii) do método da invenção relaciona-se com a carga da mistura geradora numa resina de troca aniónica fortemente básica. Este passo e as entidades aqui referidas podem possuir as seguintes caracteristicas preferíveis, individualmente ou em qualquer combinação viável e, opcionalmente, em qualquer combinação viável com qualquer uma das caracteristicas de outros passos, como aqui descrito: a) A resina de troca aniónica fortemente básica pode ser uma resina com base em copolímero polistireno/divinil benzeno, contendo preferencialmente 1-95% de divinil benzeno. b) A resina de troca aniónica fortemente básica pode ser uma resina de tipo R-N+Me3 (tipo I) ou uma resina de tipo N+Me2CH2CH2OH (tipo II), preferencialmente uma resina de tipo I. c) A resina de troca aniónica fortemente básica pode possuir uma capacidade de troca de 0,2 a 5 meq/mL, preferencialmente 0,6 a 3 meq/mL e ainda mais preferencialmente de 1 a 1,5 meq/mL (e.g., cerca de 1,2 meq/mL); d) A resina de troca aniónica fortemente básica pode possuir um tamanho de partículas situado entre 10 e 800 mesh, preferencialmente 50 a 600 mesh, mais preferencialmente de 100 a 500 mesh (e.g., cerca de 200 a 400 mesh). e) A resina de troca aniónica fortemente básica pode ser utilizada sob a forma de uma coluna. f) O volume de resina utilizada (e.g., quando embalada numa coluna) pode ser de 10 mL ou menos (e.g., 0,5 a 10 mL) , preferencialmente 5 mL ou menos, ainda mais preferencialmente 1 a 2,5 mL (e.g., cerca de 2 mL). g) A resina de troca aniónica fortemente básica pode ser DOWEX 1X8 (e.g., DOWEX AG 1X8) ou uma resina equivalente com um tamanho de partículas de 200-400 mesh. O passo iii) do método da invenção relaciona-se com a eluição de 223Ra a partir da resina de troca aniónica fortemente básica referida, utilizando um primeiro ácido mineral numa solução alcoólica aquosa para dar uma primeira solução eluída de 223Ra. Este passo e as entidades aqui referidas podem possuir as seguintes caracteristicas preferíveis, individualmente ou em qualquer combinação viável e, opcionalmente, em qualquer combinação viável com qualquer uma das caracteristicas de outros passos, como aqui descrito: a) 0 primeiro ácido mineral pode ser um ácido selecionada entre H2S04 e HN03, preferencialmente HN03. b) 0 primeiro ácido mineral pode ser utilizado numa concentração de 0,1 a 5 M, tal como 0,la3Mou0,la 1.5 M, preferencialmente de 0,3 a 0,8 M, mais preferencialmente de 0,45 a 0,55 M (e.g., cerca de 0,55 M), particularmente quando o primeiro ácido mineral é HN03, ou, alternativamente, b' ) O primeiro ácido mineral pode ser utilizado numa concentração de 0,1 a 5 M, tal como 0,la3Mou0,la 1.5 M, preferencialmente de 1 a 1,5 M, mais preferencialmente de 1,25 a 1,35 M (e.g., cerca de 1,3 M), particularmente quando o primeiro ácido mineral é HN03. c) A solução alcoólica aquosa pode compreender pelo menos um álcool selecionado entre metanol, etanol e isopropanol, preferencialmente metanol; d) A solução alcoólica aquosa pode conter 20 a 95% de metanol, e.g., 75 a 90% de metanol, mais preferencialmente 83 a 87% de metanol (e.g., cerca de 85% de metanol); ou, alternativamente, d' ) A solução alcoólica aquosa pode conter 20 a 95% de metanol, e.g., 75 a 90% de metanol, mais preferencialmente 79 a 84% de metanol (e.g., cerca de 81% de metanol). e) A solução alcoólica aquosa pode conter cerca de 0,5 M de HNO3 em cerca de 85% de metanol aquoso; ou, alternativamente, e') A solução alcoólica aquosa pode conter cerca de 1,3 M de HN03 em cerca de 81% de metanol aquoso. f) O 223Ra pode ser eluído a partir da resina de troca aniónica fortemente básica, utilizando 10 a 100 volumes da coluna do primeiro ácido mineral numa solução aquosa alcoólica. A quantidade será, preferencialmente, de 15 a 50 volumes da coluna, mais preferencialmente 20 a 40 volumes da coluna (e.g., cerca de 30 volumes da coluna). g) A primeira solução eluida terá preferencialmente, um nivel de contaminação não superior a 100 (e.g., 1 a 100) Bq de 227Ac por 1 MBq de 223Ra, mais preferencialmente, não mais de 45 Bq de 227Ac por 1 MBq de 223Ra (e.g., não mais de 30) e ainda mais preferencialmente, não mais de 10 Bq de 227Ac por 1 MBq de 223Ra. h) Os passos de carregamento da mistura geradora na resina de troca aniónica fortemente básica e eluição da primeira solução de 223Ra eluida pode proporcionar uma relação de separação entre o 223Ra e o 227Ac de pelo menos 10 000:1 (e.g., 10 000:1 a 500 000:1), preferencialmente de pelo menos 20 000:1, mais preferencialmente de pelo menos 30 000:1. 1) q 223Ra pode ser eluido a partir da referida resina de troca aniónica fortemente básica em forma não complexada, tal como na forma de uma amostra de sal em solução (e.g., como o sal do primeiro ácido mineral). j) Opcionalmente, a utilização de agentes complexantes, tais como DTPA, deve ser evitada e, numa realização, todas as soluções utilizadas no passo ii e/ou no passo iii são substancialmente livres de agentes complexantes, como DFPA. O passo iv) da invenção relaciona-se com a carga do 223Ra eluido da resina de troca aniónica numa resina de troca catiónica fortemente ácida. Este passo e as entidades aqui referidas podem possuir as seguintes caracteristicas preferíveis, individualmente ou em qualquer combinação viável e, opcionalmente, em qualquer combinação viável com qualquer uma das caracteristicas de outros passos, como aqui descrito: a) A resina de troca catiónica fortemente ácida pode ser uma resina com base no copolímero poliestireno/divinil benzeno, contendo preferencialmente 1-95% de DVB; b) A resina de troca catiónica fortemente ácida pode ser do tipo S03H. c) A resina de troca catiónica fortemente ácida pode possuir uma capacidade de troca de 0,2 a 0,5 meq/mL, preferencialmente 0,6 a 3 meq/mL, mais preferencialmente 1 a 2 meq/mL (e.g., cerca de 1,7 meq/mL). d) A resina de troca catiónica fortemente ácida pode possuir um tamanho de partículas distribuído entre 10 e 800 mesh, preferencialmente 50 a 600 mesh, mais preferencialmente 100 a 500 mesh (e.g., cerca de 200 a 400 mesh). e) A resina de troca catiónica fortemente ácida pode ser utilizada sob a forma de uma coluna. f) O volume de resina utilizada (e.g., quando embalada numa coluna) pode ser de 5 mL ou menos (e.g., 0,1 a 5 mL) , preferencialmente 2 mL ou menos, mais preferencialmente, 0,2 a 1 mL (e.g., cerca de 0,5 mL). g) A resina de troca catiónica fortemente ácida pode ser a DOWEX 50 WX8 ou uma resina equivalente com um tamabho de 200-400 mesg. 0 passo ν) do método da invenção relaciona-se com a eluição do 223Ra a partir da resina catiónica fortemente ácida referida, utilizando um segundo ácido mineral em solução aquosa, para dar uma segunda solução eluida. Este passo e as entidades aqui referidas podem possuir as seguintes caracteristicas preferíveis, individualmente ou em qualquer combinação viável e, opcionalmente, em qualquer combinação viável com qualquer uma das caracteristicas de outros passos, como aqui descrito: a) 0 segundo ácido mineral pode ser um ácido selecionada entre H2SO4, HNO3 e HC1 preferencialmente HNO3. b) 0 segundo ácido mineral pode ser utilizado a uma concentração de 0,5 a 5 M, preferencialmente 1 a 2 M, mais preferencialmente 1 a 1,6 M (e.g., cerca de 1,3 M) , particularmente quando o segundo ácido mineral é HN03. c) A solução aquosa não compreende, preferencialmente, qualquer quantidade significativa (e.g., menos de 0,1% v/v) de qualquer álcool selecionado entre metanol, etanol e isopropanol. A solução aquosa é, preferencialmente, substancialmente livre de metanol. d) o 223Ra pode ser eluído a partir da resina de troca catiónica fortemente ácida, utilizando 10 a 100 volumes da coluna do segundo ácido mineral em solução aquosa. A quantidade será, preferencialmente, de 15 a 80 volumes da coluna, mais preferencialmente, 30 a 60 volumes da coluna. g) A segunda solução eluída terá, preferencialmente, um nível de contaminação não superior a 1 (e.g., 0, 0001 para 1) Bq de 227Ac por 1 MBq de 223Ra, mais preferencialmente, não mais de 0,1 Bq de 227Ac por 1 MBq de 223Ra e ainda mais preferencialmente, não mais de 0,05 Bq de 227Ac por 1 MBq de 223Ra. h) A segunda solução eluida terá, preferencialmente, um teor de metanol não superior a 30 mg por dose de 223Ra, preferencialmente não superior a 10 mg e ainda mais preferencialmente não superior a 2 mg por dose. i) Os passos de carregamento da primeira solução eluída na segunda resina de troca catiónica ácida e eluição da segunda solução eluída de 223Ra pode proporcionar uma relação de separação de 223Ra em relação ao 227Ac de pelo menos 10:1 (e.g., 10:1 a 10 000:1), preferencialmente pelo menos 100:1, mais preferencialmente pelo menos 500:1. j) O 223Ra pode ser eluído a partir da referida resina de troca catiónica fortemente ácida referida, sob forma não complexada, tal como sob a forma de uma amostra de sal em solução (e.g., como o sal do primeiro ácido mineral). k) A utilização de agentes complexantes, como o DTPA, deve ser evitada e, numa das realizações, todas as soluções utilizadas no passo iv e/ou no passo v são substancialmente livres de agentes complexantes.

Além dos passos acima, os métodos da invenção e todos os aspectos correspondentes podem compreender passos adicionais, por exemplo, para validar a pureza do 223Ra para fins farmacêuticos, para troca de contra-iões, concentrar ou diluir a solução ou para controlar factores tais como o pH e forças iónicas. Cada um destes passos forma, assim, um passo adicional, opcional mas preferível, nos diversos aspectos da presente invenção. A invenção será agora ilustrada por referência aos exemplos não limitantes que se seguem e às figuras anexadas, em que:

Figura 1: Ilustra um processo cromatográfico contínuo para produzir Rádio 223 puro, a partir de uma fonte de Actínio 227, como aqui descrito. 0 223Ra com pureza farmacêutica é eluído a partir da coluna de troca catiónica.

Figura 2: Ilustra o aparelho da Figura 1, com passos adicionais de aprisionamento e limpeza, para verificar a pureza do 223Ra e controlo dos contra-iões e de outras propriedades da solução.

Exemplos Síntese

Estabeleceu-se um processo para separação de 223Ra a partir de um sistema gerador de 227Ac/227Th, como indicado na Figura 1. Específicamente, dispôs-se um recipiente de armazenagem de 227Ac/227Th de modo a que o seu conteúdo possa ser carregado numa resina de troca aniónica fortemente básica. 0 solvente de eluição é escolhido inicialmente de modo a eluir o 223Ra selectivamente, retendo o 227Th e o 227Ac na coluna aniónica. Estes isótopos são posteriormente eluídos com um outro solvente e devolvidos ao recipiente de armazenagem do gerador. 0 223Ra eluído a partir da coluna aniónica fortemente básica é depois evaporado e/ou ressuspenso, como necessário, antes de ser carregado numa coluna de troca catiónica fortemente ácida. 0 223Ra é novamente eluído selectivamente, utilizando um segundo solvente para eluição, para dar o 223Ra com uma pureza rádio-isotópica adequada para utilização farmacêutica. 0 223Ra purificado é depois, opcionalmente, sujeito a diversos passos de limpeza e validação para assegurar que a solução final é adequada e pronta para utilização farmacêutica.

Cada um dos passos fundamentais da realização acima, foi optimizado pelos presentes inventores, de modo a proporcionar um produto de pureza muito elevada, obtível numa escala comercial, num processo possuindo um mínimo de passos de processamento manual. Apenas depois de optimizado se torna evidente que pode ser obtido um produto possuindo pureza farmacêutica e superior, com este pequeno número de passos simples e largamente automatizados.

Exemplo 1 - Coluna de troca aniónica 1.1: Rendimento de Rádio 223 na coluna aniónica

Durante o desenvolvimento de um procedimento para purificação de rádio 223, o teor de Rádio 223 no trocesso é um assunto importante. Para se ser capaz de determinar a quantidade de solução que se deve utilizar para obter um teor elevado de rádio 223, carregou-se uma coluna de 2,0 mL cheia com partículas aniónicas Dowex 1-X8, 200-400 mesh, com rádio 223 puro. O rádio 223 foi eluído a partir de três colunas diferentes com 80, 82,5 e 85% de metanol, respectivamente. A concentração de HN03 foi de 0,5 M em todas as três esperiências. Determinou-se o volume necessário para se obter um rendimento de cerca de 95% de rádio 223 neste passo cromatográfico. A Figura 1 mostra um procedimento experimental adequado para se determinar o rendimento de rádio 223 numa coluna de 2 mL cheia com Dowex AG1-X8, com partículas de 200-400 mesh. Diluiu-se todo o rádio 223 em 2 mL de eluente e carregou-se a coluna. A coluna foi depois lavada com a mesma solução de metanol/HNCh. A Figura 2 mostra o perfil de eluição do rádio 223 a partir de uma coluna de troca aniócica, de 2 mL, cheia com AG 1-X8, com partículas de 200-400 mesh. São mostradas três concentrações de metanol em HNO3 0,5 M.

De notar que as colunas lavadas também estãi incluídas na figura, para se obterem os totais de rádio 223 .

Comentários O rádio 223 elui mais lentamente a partir da resina aniónica quando a concentração de metanol aumenta. 1.2: Perda de Actínio 227 a partir da coluna aniónica

As experiências iniciais mostraram que, para se reter a maior parte do actínio 227 na resina de troca aniónica, o nível de metanol de ser de 80% ou superior.

Isto é correcto quando a concentração de ácido nítrico é fixada em 0,5 M. Se se aumentar a concentração de ácido nítrico, a concentração de metanol deve ser diminuída, podendo-se obter o mesmo resultado.

Cerca de 25% do actínio 227 passou para o eluato de rádio 223, a partir da coluna aniónica, quando se utilizaram 10 mL de 70% de metanol em combinação com HNO3 0,5 M (ver Tabela 1) . Se se aumentasse a concentração de metanol para 80%, menos de 0,2% de actínio 227 vertia da coluna aniónica quando se utilizava a mesma quantidade de eluente (10 mL) (ver Tabela 1).

Tabela 1: Nível de actínio 227 no eluato de rádio 223, a partir de uma coluna de 2 mL cheia com Dowex 1-X8, com partículas de 200-400 mesh.

A partir destes resultados é claro que a perda de actínio 227 a partir da resina, depende do nível de metanol. Também é claro que uma pequena diferença na concentração de metanol teve um impacto elevado em relação à perda de actínio 227.

Como se pode observar a partir da tabela acima, o nível de metanol, quando utilizado em combinação com HNO3 0,5 M, deve ser de 80% ou superior se se pretende reter quase todo o actínio 227. Com base neste conhecimento, montou-se uma experiência para estudar 80-85% de metanol em combinação com HNO3 0,5 M. A Figura 3 mostra um procedimento adequado para avaliação da perda de actínio 227 a partir da coluna aniónica. Todas as colunas foram cheias com Dowex AG1-X8, com partículas de 200-400 mesh. As condições de operação foram de HN03 0,5 M com 80, 82,5 e 85% de metanol, respectivamente. Em todos os ciclos foi utilizado um gerador com 180 MBq de actínio. Todas as amostras de actínio 227 foram diluídas em 2 mL de eluente e carregadas na coluna. A coluna foi depois lavada com a mesma solução de metanol/HN03.

Tabela 2: Quantidade de actínio 227 medida no eluato (coluna catiónica) após se terem carregado 180 MBqde fonte de actínio 227 numa coluna de 2 mL cheia com Dowex AG1-X8, com partículas de 200-400 mesh

* Para se obter um rendimento de 95% de rádio 223 no processo, o volume de eluente utilizado nesta experiência, varia. ** As medições são realizadas entre 40-50 dias após a separação.

Discussão

Os resultados mostram que um volume mais elevado e uma concentração de metanol mais elevada reduz a perda de actínio 227. Os volumes utilizados nesta experiência basearam-se nos volumes que deram um rendimento de cerca de 95% de rádio 223.

Pode observar-se que a maior parte do actínio 227 ficou retido na coluna. Para satisfação das especificações em relação ao nível de actínio 227 na substância farmacológica, a relação de separação entre o actínio 227 "retido" e o actínio 227 "perdido", deve ser de cerca de 3,0*104. Em todas as experiências este critério foi satisfeito. Com 85% de metanol, este critério satisfeito com um factor de 15. A perda de actínio 227 a partir da coluna aniónica é tão baixa que não terá impacto na recuperação do actínio 227 no processo. Este passo de separação é o primeiro passo e o mais importante do conjunto do processo cromatográfico. Mostra que é importante o controlo rigoroso da concentração de metanol, quando se prepara o eluente. Isto é crucial para se obter uma perda baixa de actínio 227 a partir da coluna e, assim, a concentração de metanol deve ser cuidadosamente correlacionada com a concentração de HN03 desejada.

Provavelmente é possível utilizar concentrações mais elevadas de metanol para se obter uma ainda melhor separação. Contudo, os volumes serão maiores e a duração da separação e o volume de resíduos aumentará.

Exemplo 2 - Coluna de troca catiónica A principal finalidade deste passo cromatográfico é:

Aprisionar o rádio 223 a partir do passo cromatográfico 1. - Remover a maior parte do metanol utilizado no primeiro passo de separação. - Purificação/refinação adicional do rádio 223 por separação do actínio 227. 2.1 Aprisionamento do rádio 223

Foi demonstrado que, no desenvolvimento do presente processo, colunas adequadas de troca catiónica podem ligar-se ao rádio 223, quando a molaridade do ácido se situa próximo de 1 M ou inferior. 0 meio de troca catiónica Dowex 50W-X8 mostra, adicionalmente, afinidade acrescida para o rádio 223 quando está presente metanol no eluente.

Durante o desenvolvimento deste processo verificou-se que a afinidade do rádio 223 para uma resina de troca catiónica adequada é elevada. Quando são bombeados 60 ml de eluato de rádio 223, com 85% de metanol/HNCU 0,5 M, através de uma coluna catiónica de 0,5 mL, todo o rádio 223 é aprisionado. 2.2 Remoção do metanol O metanol é um solvente da classe 2 e é preferível manter o teor de metanol no produto farmacológico, tão baixo quanto possível. O PDE (Exposição diária pessoal) para este solvente não deve exceder 30 mg/dia. O nível de metanol no líquido farmacológico também deve ser inferior a 3000 ppm (European Medicines Agency (EMEA)).

Aproximadamente 99,75% do metanol utilizado neste processo é removido por simples passagem do eluente através da coluna e regeição. Este é o principal passo de remoção do metanol, no processo. Dado que a resina catiónica tem um pequeno volume (e.g., apenas 0,5 mL) a quantidade de metano, que permanece nesta coluna após este passo cromatográfico será pequena.

Uma estimativa grosseira indica que uma coluna de 0,5 mL cheia com resina de troca catiónica Dowex 50W-X8, 200-400 mesh conterá cerca de 0,15 mL de líquido ou cerca de 100 mg de metanol, quando a coluna é esvaziada. Se todo este metanol fosse transferidopara o produto farmacológico, deveriam ser preparadas mais de 4 doses a partir deste eluato para satisfazer o PDE de 30 mg/dia. O eluato deveria também ser diluído de modo a que o nível de metanol seja inferior às 3000 ppm estabelecido pela EMEA, ref. 5. 2.3 Rendimento em rádio 223

Para ser possível ter-se um processo eficaz para purificação de rádio 223, é importante que a perda e rádio 223, nos diversos passos do processo seja tão baixa quanto possível. Montou-se uma experiência para verificar a quantidade de eluente necessária para se conseguir um rendimento de 95% de rádio 223, a partir de uma coluna de troca catiónica de 0,5 mL. A coluna foi cheia com Dowex 50W-X8 com partículas 200-400 mesh. As concentrações de HNO3 avaliadas foram de 1,3, 1,45 e 1,6 M. A Figura 5 mostra a montagem experimental para eluição do rádio 223 numa coluna de 0,5 mL, cheia com Dowex 50W-X8 com partículas 200-400 mesh. Os eluentes testados foram HN03 1,3 M, 1,45 M e 1,6 M. A Figura 6 mostra os perfis de eluição do rádio 223 a partir da montagem experimental mostrada na Figura 5.

Comentários

Verificou-se que a afinidade para o rádio 223 na resina aumentava com uma baixa concentração de HNO3. O volume necessário para a eluição de, por exemplo, 95% de rádio 223 numa coluna aumentará com a diminuição da concentração de HNO3. A Tabela 3 mostra o rendimento cumulativo de rádio 223 a partir de uma pequena coluna catiónica cheia com partículas de Dowex 50W-X8 (200-400 mesh) a diferentes concentrações de HNO3. Isto corresponde aos dados mostrados na Figura 6.

Comentários A partir destes resultados são dados os perfis de eluição para o rádio 223, a partir de uma coluna de 0,5 mL, cheia com partículas de Dowex 50W-X8 (200-400 mesh) a concentrações de 1,3 M, 1,45 M e 1,6 M de HNO3. Existe uma diferença notável entre a concentração mais baixa e as duas mais elevadas de HNO3 avaliadas. Para se adquirir um rendimento de cerca de 95% de rádio 223, têm de ser utilizadas os seguintes volumes e concentrações de HN03:

HN03, 1,3OM: 32 mL

HN03, 1,4 5M: 2 0 mL

HN03, 1, 60M: 16 mL

Para se ser capaz de selecionar a concentração de HNO3 que se deve utilizar no processo, a relação de separação entre o rádio 223 e o actinio 227 deve ser investigada para as concentrações de HN03 acima testadas. Esta experiência é mostrada abaixo. 2.4 Relação de separação rádio 223/actinio 227

Os exemplos anteriores revelaram que volume e concentração de HN03 devem ser utilizados para eluir 95% do rádio 223 a partir de uma coluna de 0,5 mL, cheia com partículas de Dowex 50W-X8 (200-400 mesh). Também é de grande interesse verificar a relação de separação entre o actinio 227 e o rádio 223, nas mesmas condições. A montagem desta experiência é similar à montagem mostrada na Figura 5, mas com actinio 227 como amostra.

Carregou-se uma amostra com 0,5 MBq de actinio 227 em equilíbrio com os seus isótopos filhos, numa coluna de 0,5 mL.

Os volumes e concentrações de HN03 nesta experiência, foram idênticos aos que deram um rendimento de 95% de rádio 223, no Exemplo anterior. A relação de separação obtida para o rádio 223 e actínio 227 é dada na Figura 7 e na Tabela 4. As medições do actínio 227 são baseadas na regeneração de tório 227, a partir do actínio 227. A Figura 7 mostra as concentrações de HNO3 e a relação de separação entre entre o rádio 223 e o actínio 227 (Bq) num eluato de uma coluna de resina catiónica de 0,5 mL cheia com partículas de Dowex 50W-X8 (200-400 mesh).

Comentário

Estabeleceu-se uma relação linear entre a relação de separação entre o rádio 223 e o actínio 227 e a molaridade utilizada de HN03. A Tabela 4 mosra concentrações e volumes, assim como as relações de separação entre o rádio 233 e o actínio 227 (Bq) no eluato de uma coluna de 0,5 mL cheia com partículas catiónicas de Dowex 50W-X8 (200-400 mesh)

* Os volumes utilizados deram um rendimento de 95% de rádio 223, a partir dos 0,5 mL de resina catiónica.

Conclusão

A separação de rádio 223 do actínio 227 sobre uma resina catiónica aumenta quando a molaridade do HN03 diminui. A melhor separação entre o rádio 233 e o actínio 227, neste caso, verificou-se com HN03 1,3 M. De acordo com este resultado, as condições selecionadas para este passo cromatográfico foram HN03, 1,3 M e 30-35 mL de eluente. O rendimento de rádio 223 foi então de cerca de 95%. A relação de separação, em Bq, entre o rádio 223 e o actínio 227, aproxima-se de 800. É provavelmente possível utilizar concentrações mais baixas de ácido para se obter uma ainda melhor separação. Então, os volumes aumentarão e a duração da separação e o volume de resíduos também aumentarão. 2.6 Pureza do eluato de rádio

Se se utilizar 85% de metanol/HN03 0,5 M no passo cromatográfico de troca aniónica, então a relação de separação entre o rádio 223 e o actínio 227 é de aproximadamente 4,7*105. No passo cromatográfico de troca catiónica a relação de separação entre o rádio 223 e o actínio227 é de cerca de 750, sob condições apropriadas. A relação de separação global (Bq) entre estes dois nuclídeos situar-se-à no intervalo de: 4,7*105*750 = 3,5*108 3. Regeneração de actínio 227 e de tório 227 A principal finalidade deste passo é regenerar o actinio 227 e o tório 227 a partir do meio de separação, para utilização em repetições futuras do processo. A lavagem do actinio 227 e do tório 227 a partir da resina aniónica e a sua devolução ao recipiente gerador é um assunto importante. A perda de actinio 227 terá um impacto directo sobre as quantidades de rádio 223 produzido ao longop do tempo. A redução da perda de tório 227 também é importante, dado que esta perda acarretará uma regeneração mais lenta de rádio 223 a partir do gerador. A Figura 8 mostra um diagrama de fluxo, segundo o qual o actinio 227 e o tório 227 são lavados de volta para o recipiente gerador.

Comentários O tório 227 e o actinio 227 estão mais provavelmente presentes como complexos nitratados na coluna de troca aniónica. Este complexo deve ser removido, de modo a que o tório 227 e o actínio 227 posam ser reciclados.

Utilizando 10 mL de HCL 3 Μ, o Cl- substitui, como contra-ião, o nitrato na resina. Quando isto se verifica, o complexo nitratado de actínio/tório deixará de estar presente na resina. Assim, o actínio 227 e o tório 227 não possuem afinidade para a resina e serão eluídos. Existem diversos outros factores que auxiliarão, assegurando uma efectiva remoção do actínio 227 e do tório 227 : 1. A densidade do HC1 3 M é mais elevada do que a densidade da solução de metanol presente na partícula, quando se inicia o processo de remoção. Esta diferença de densidade contribuirá para um procedimento de lavagem das partículas mais eficaz. 2. O tório 227 e o actínio 227 têm a mesma carga que os grupos iónicos na resina; isto também é vantajoso para uma reciclagem egicaz dos nuclídeos. 3. O tamanho das partículas utilizadas neste caso é relativamente pequeno. O pequeno tamanho de partículas é preferível para se obter um procedimento de lavagem eficaz. 4. Também é importante que o débito seja inferior (neste caso, 1-2 mL/min.) ao utilizado no processo de separação. É recomendado um débito inferior a metade do da separação (e.g., 0,5 mL/min. ou inferior).

Deve ser realizada a evaporação dos 10 mL de HC1 3 M antes da próxima separação/colheita de rádio 223 a partir do gerador.

Exemplo 3 - Produção técnica de substância farmacológica a partir de uma fonte de 2,5 GBq de actinio 227

Após as experiências iniciais, montou-se uma experiência à escala real. O gerador possuía cerca de 2,5 GBq de actinio 227. Estimou-se que a quantidade de rádio 223 no lote, na ocasião da separação, era de 1,2 GBq. A Figura 9 mostra a instalação experimental em escala real para a produção de substância farmacológica.

Comentários A separação foi realizada e os resultados confirmaram as expectativas. O processo produziu a substância farmacológica numa quantidade de aproximadamente 1100 MBq de rádio 223. Isto corresponde a um rendimento global do processo de 92%, dado que se estimou que a quantidade total de rádio 223 no gerador, era de 1,2 GBq. A pureza foi determinada como estando bem dentro dos limites requeridos para administração farmacêutica e a recuperação dos isótopos pai foi elevada, como detalhado abaixo.

Medições com detector HPGe A Tabela 6 dá os niveis de tório 227, rádio 223 e actinio 227 em diferentes fracções/coluna a partir do lote. As medições foram realizadas em diferentes ocasiões, após a separação. Os niveis dados para o actinio 227 são provavelmente sobre-estimados, dado que não ocorreu o total decaimento do tório 227. A Tabela 6 mostra os niveis de actinio 227, tório 227 e rádio 223 em diferentes fracções a partir das colunas, no lote de produção técnica.

* 0 nível de rádio é calculado em medições 13 dias após a separação ** 0 tório 227 é calculado com base em todas as medições de tório surgido pelo decaimento de tório 227. Os cálculos baseiam-se em medições 77-80 dias após a separação. *** Os níveis de actínio 227 baseiam-se em todo o tório 227 surgido a partir do actínio 227. Os cálculos baseiam-se em medições 77 dias após a separação. 92,5% da regeneração de tório 227 a partir de actínio 227 tinham ocorrido por esta ocasião. **** O nível de actínio 227 na resina aniónica foi calculado com base no nível de tório 227, medido 126 dias após a separação.

Perda de actínio 227

Tem a maior importância reduzir a perda de actínio 227, no processo, para um mínimo. Calculou-se a quantidade de actínio 227 que permanece na coluna de troca aniónica, medindo o nível de tório 227, 126 dias depois da separação. De acordo com estas medições, a quantidade de actínio 227 que permanece na coluna é de cerca de 3*105 Bq ou 0,3 MBq. A carga da coluna foi de 2500 MBq. Com base nestes números, a perda é de cerca de 0,012%. Não se observou nenhuma quantidade significativa de actínio 227 em outras colunas/soluções no processo.

Regeneração do tório 227

Mediram-se cerca de 1,8*106 Bq de tório 227 na coluna aniónica, depois da limpeza. Não se mediu nenhum outro nível significativo de tório 227 em qualquer outra coluna ou soluções. Com base nestes números, a regeneração de tório 227 no processo é superior a 99,5%.

Perda de rádio 223 no processo

De acordo com o desenvolvimento do processo, cerca de 95% do rádio 223 deve ser eluído a partir do primeiro passo cromatográfico, a coluna aniónica. Não é possível medir este rendimento directamente, dado que o rádio 223 restante é lavado para o recipiente gerador conjuntamente com o actínio 227 e o tório 227. É possível medir o teor de rádio 223 em todas as colunas, assim como nas fracções liquidas utilizadas no processo. Na Tabela 7, mediram-se as diferentes fracções liquidas e colunas. As perdas de rádio 223 nos diferentes passos também são calculadas, em % do total de rádio 223 produzido. A Tabela 7 mostra a % de rádio 223 nas diferentes fracções/colunas no dia da separação. Os resultados são calculados com base em medições de germânio, no dia 13 após a separação.

Colunas/Fracções Rádio 223 em comparação com a quantidade total de rádio 223 na substância farmacológica (%) Coluna aniónica antes da Não medido lavagem com HC1

Coluna aniónica após 0,000 lavagem com HC1

Coluna catiónica pequena, 1, 685

0,5 mL

Resíduo 1 0,000

Conclusão A perda de rádio 223 no resíduo e na coluna é baixa. A perda principal ocorre na pequena coluna catiónica, como esperado. O processo é eficaz para produção de rádio 223 com elevado rendimento.

Medição da segunda resina (catiónica) É possível calcular o teor de actínio 227 no eluato a partir da coluna catiónica de 0,5 mL. Este cálculo baseia-se no conhecimento que a pequena coluna catiónica retém 750 Bq de actínio 227 de cada 1 Bq de de actínio 227 que elui. Esta relação +e de cerca de 750 para 30 mL de HN03 1,3 M.

Após 77 dias, a % de regeneração de tório 227 a partir do actínio 227 é de 92%. A quantidade de tório 227 medida na resina catiónica foi de menos de 572 Bq. Se todo este tório 227 surge a partir do actínio 227, o que corresponde ao pior cenário, a quantidade máxima de actínio 227 na coluna é de: 772 Bq/0,92 = 619 Bq de actínio 227 A quantidade total de actínio 227 no lote de 1100 MBq de eluato de rádio 223, apartir da coluna de troca catiónica, será: Nível de actínio 227 medida na coluna Relação de separação do actínio 227 "retido"/actínio 227 eluído da coluna 619Bq/750 = 0,82 Bq.

Pureza final da substância farmacológica

Quantidade de rádio 223 na substância farmacológica: 1100 MBq

Quantidade de actinio 227 no eluato: 0,82 Bq.

Bq de actinio 227/MBq de rádio 223 = 0,82 Bq/1100 MBq = 0,00075.

Especificação: 45 Bq de actinio 227 por MBq de rádio 223: 45 Bq/MBq. A especificação é satisfeita por um factor de 45/0,00075 = 60 000.

Lisboa, 16 de Junho de 2015

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Método para a geração de 223Ra, com uma pureza farmaceuticamente tolerável, compreendendo i) a preparação de uma mistura geradora compreendendo 227Ac, 227Th e 223Ra; ii) carregamento da mistura geradora referida numa resina de troca aniónica fortemente básica; iii) eluição do referido 223Ra a partir da resina de troca aniónica fortemente básica utilizando um primeiro ácido mineral numa solução aquosa alcoólica para dar uma primeira solução eluida de 223Ra; iv) carregamento do 223Ra da primeira solução eluida de 223Ra, numa resina de troca catiónica fortemente ácida; e v) eluição do 223Ra a partir da resina de troca catiónica fortemente ácida referida, utilizando um segundo ácido mineral em solução aquosa, para dar uma segunda solução eluida.
2. 2. Método da reivindicação 1, compreendendo adicionalmente o passo de: x) eluição dos referidos 227Ac e 227Th a partir da resina de troca aniónica fortemente básica referida, utilizando um terceiro ácido mineral em solução aquosa, permitindo proporcionar uma mistura de 227Ac e 227Th, ocorrendo este passo em qualquer ocasião após o passo ii).
3. 3. Método, como reivindicado na reivindicação 2, em que pelo menos 99,9% do 227Ac carregado na resina no passo ii) é recuperado no passo x).
4. 4. Método, como reivindicado na reivindicação 2 ou na reivindicação 3, em que pelo menos 98% do 227Th carregado na resina no passo ii) é recuperado no passo x).
5. 5. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, compreendendo adicionalmente o passo de: y) armazenamento da referida mistura de 227Ac e de 227Th durante um período de tempo suficiente para permitir a formação de 223Ra, por decaimento radioactivo, regenerando-se assim a mistura geradora contendo 227Ac, 227Th e 223Ra.
6. 6. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o método purifica 223Ra suficiente para mais de 10 doses típicas.
7. 7. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que é empregue no passo i) uma radioactividade de 221 Ac de pelo menos 500 MBq.
8. 8. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que a resina de troca aniónica fortemente básica é uma resina com base no copolímero polistireno/divinil benzeno, preferencialmente contendo 1-95% de DVB e/ou é uma resina de tipo R-N+Me3 (tipo I) ou uma resina R-N+Me2CH2CH2OH (Tipo II).
9. 9. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o primeiro ácido mineral é um ácido selecionado entre H2S04 e HN03, preferencialmente HN03 e/ou utilizado a uma concentração de 0,01 a 5 M.
10. 10. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que a solução aquosa alcoólica compreende pelo menos um álcool selecionado entre metanol, etanol e isopropanol, preferencialmente metanol.
11. 11. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que a solução aquosa alcoólica pode conter 20 a 99% de metanol.
12. 12. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que a primeira solução eluida possui um nivel de contaminação não superior a 100 Bq de 227Ac por 1 MBq de 223Ra.
13. 13. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que os passos de carregamento da mistura geradora na resina de troca aniónica básica e a eluição da primeira solução eluida de 223Ra proporciona uma relação de separação entre o 223Ra e o 227Ac de pelo menos 10 000:1.
14. 14. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que a resina de troca catiónica fortemente ácida é uma resina com base no copolimero polistireno/divinil benzeno, preferencialmente contendo 1-95% de DVB e/ou é do tipo S03H.
15. 15. Método de qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o segundo ácido mineral é um ácido selecionado entre H2SO4, HNO3 e HC1, preferencialmente HNO3 e/ou é utilizado a uma concentração de 0,5 a 5 M. Lisboa, 16 de Junho de 2015