EA022226B1

EA022226B1 - Способ получения изотопа радия

Info

Publication number: EA022226B1
Application number: EA201291061A
Authority: EA
Inventors: Ян Рогер Карлсон; Пеер Бёрретзен
Original assignee: Алгета Аса
Priority date: 2010-04-30
Filing date: 2011-04-29
Publication date: 2015-11-30
Also published as: PT2564397E; CA2797901C; JP2013533459A; IL222764A; CN102985980A; US20130095031A1; CN102985980B; CY1115352T1; IL222764A0; EP2564397A1; US9056142B2; BR112012027945B1; CA2797901A1; EA201291061A1; KR20130111930A; ES2473266T3; EP2564397B1; JP5969462B2; BR112012027945A2; MX2012012669A

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу полученияRa фармацевтически приемлемой чистоты, включающему: i) приготовление исходной смеси, включающейАс,Th иRa, в первом водном растворе, включающем первую неорганическую кислоту; ii) подачу указанной исходной смеси на разделительную среду (например, смолу) на основе дигликольамида (ДГА); iii) элюирование указанногоRa из указанной разделительной среды на основе ДГА с использованием второй неорганической кислоты во втором водном растворе с получением элюированного раствораRa и iv) десорбцию из разделительной среды на основе ДГА указанныхАс иTh путем пропускания третьей неорганической кислоты в третьем водном растворе через разделительную среду на основе ДГА в обратном направлении. Изобретение также относится к радию-223 высокой чистоты, полученному или получаемому таким способом, а также к фармацевтическим композициям, включающим такой радий-223 фармацевтически приемлемой чистоты.

Description

Изобретение относится к получению радия-223 (²²³Ка) для использования в фармацевтической промышленности. В частности, настоящее изобретение относится к способам производства в промышленном масштабе радия-223, имеющего чистоту, подходящую для применения его в качестве лекарственного препарата.

Уровень техники

Лизис определенных клеток может быть существенным для успешного лечения различных заболеваний млекопитающих. Типичными примерами является лечение злокачественных заболеваний, таких как саркома и карцинома. Однако выборочное истребление клеток определенного типа также может играть ключевую роль в лечении множества других заболеваний, в основном заболеваний иммунной системы, гиперпластических и/или других неопластических заболеваний.

Наиболее распространенными способами избирательного лечения в настоящее время являются хирургические операции, химиотерапия и внешнее облучение. Однако направленная эндорадионуклидная терапия является многообещающей и развивающейся областью, которая предоставляет возможность оказания сильного цитотоксического воздействия на клетки нежелательных типов. В настоящее время наиболее распространенными формами радиофармацевтических средств, разрешенными для применения на человеке, являются излучающие бета-частицы и/или излучающие гамма-частицы радионуклиды. Однако в недавнее время возрос интерес к применению в терапии радионуклидов, излучающих альфа-частицы, благодаря их потенциальной способности к более специфическому лизису клеток. В частности, один из излучающих альфа-частицы нуклидов, радий-223 (²²³Ка) показал заметную эффективность, в частности, при лечении заболеваний костей и поверхностей костей.

Диапазон излучения обычных эмиттеров альфа-частиц в физиологической среде обычно составляет менее 100 мкм, что соответствует только нескольким диаметрам клетки. Таким образом, данные частицы хорошо подходят для лечения опухолей, включая микрометастазы, поскольку небольшая часть излучаемой энергии проходит за пределы целевых клеток, и, следовательно, повреждение окружающей здоровой ткани может быть минимизировано (см. Тетепйедеп е! а1., КаЛа! Вез 148: 195-201 (1997)). Напротив, бета-частицы имеют диапазон в воде, составляющий 1 мм или более (см. ^йЬит, АпйЬойу 1шшипоеоп КаЛорйагш 4: 85-96 (1991)).

Энергия излучения альфа-частиц является высокой по сравнению с энергией бета-частиц, гаммалучей и рентгеновских лучей и обычно составляет 5-8 МэВ или в 5-10 раз больше этой величины для бета-частиц и в 20 или более раз больше энергии гамма-луча. Таким образом, благодаря выделению такого большого количества энергии на очень короткое расстояние α-излучение обладает исключительно высокой линейной передачей энергии (ЛПЭ), высокой относительной биологической эффективностью (ОБЭ) и низким коэффициентом кислородного усиления (ККУ) по сравнению с гамма- и бетаизлучением (см. На11 КайюЬю1оду Гог 1йе гаЛо1од1з1, ЮПИ еЛйоп, Ырртсой АЛПатз & АЛктз, РЫ1айе1рЫа РА, И8А, 2000). Все это объясняет исключительную цитотоксичность излучающих альфачастицы радионуклидов и также налагает строгие требования на уровень чистоты для ввода изотопа внутрь человеческого организма. Это особенно верно, когда какие-либо примеси также могут быть эмиттерами альфа-частиц и, в особенности, когда могут присутствовать эмиттеры альфа-частиц с длительным периодом полураспада, поскольку они могут вызывать значительные повреждения в течение продолжительного периода времени.

Ниже представлена одна из цепочек радиоактивного распада, приводящая к образованию ²²³Ка, которую используют в качестве источника данного изотопа в небольших количествах. В квадратах указаны элементы, их молекулярная масса (М^), форма распада и период полураспада (количество лет или суток) для ²²³Ка и двух предшествующих ему изотопов. Получение начинается с ²²⁷Ас, который сам по себе присутствует только в следовых количествах в урановых рудах, являясь частью цепи естественного распада, начинающегося с ²³⁵и. Одна тонна урановой руды содержит приблизительно десятую долю грамма актиния и поэтому, хотя ²²⁷Ас существует в природе, чаще его получают нейтронным облучением ²²⁶Ка в ядерном реакторе.

- 1 022226

Из этой схемы видно, что ²²⁷Ас, имея период полураспада свыше 20 лет, является очень потенциально опасной примесью при получении ²²³Ка из указанной выше цепочки радиоактивного распада для фармацевтического назначения. В частности, сам по себе ²²⁷Ас является эмиттером бета-излучения, его длительный период полураспада означает, что даже очень низкая активность представляет собой радиационное воздействие со значительным временем жизни, и, более того, после его распада образовавшееся дочернее ядро также образует 5 альфа-распадов и 2 бета-распада перед достижением стабильного ²⁰⁷РЬ. Это показано в таблице ниже.

Нуклид	²²ТЙ			^,аРо	^2,,РЬ		207_Т\|
Период полураспад	18,7 суток	11,4 суток	4,0 с	1,8 мс	36,1 м	2,2 м	4,8 м	стабилен
а-энергия, МэВ	6,15	5,64	6,75	7,39		6,55
β-энергия (макс).МэВ					1,37		1.42
Энергия, %	17,5	16,0	19,1	21,0	3,9	18,6	4,0

Из представленных выше схемы и таблицы распада очевидно, что более 35 МэВ энергии выделяет одна цепочка распадов ²²⁷Ас, представляя значительный риск токсичности, по существу, в течение всего периода полураспада для любого человека, которому введен ²²⁷Ас.

Что касается получения радия-223 из источника ²²⁷Ас, актиний-227 (период полураспада = 21,8 лет) представляет собой только одну вероятную радиоактивную примесь с большим периодом полураспада. Пределы допустимого приема различных радионуклидов здоровыми работниками предложены Международной комиссией по радиологической защите (МКРЗ), и максимально допустимое облучение может быть рассчитано на основании данных рекомендаций и предложенных терапевтических доз. Верхний предел для актиния-227 установлен равным 50% от наиболее ограниченной величины ПГП (предельного годового поступления) для перорального приема внутрь актиния-227. Это составляет 0,0045% активности, исходя из общей дозы 300 кБк/кг м.т. (например, 50 кБк/кг м.т. за 6 приемов) и массе пациента 80 кг.

227 223

В свете вышесказанного, содержание Ас примеси в Ка для фармацевтического применения

227 223 должно быть строго ограничено до 45 Бк Ас в 1 МБк Ка. Таким образом, для практических целей способ, обеспечивающий получение ²²³Ка для фармацевтического применения, предпочтительно должен

227 223 обеспечивать чистоту, составляющую 10 Бк ²²⁷Ас в 1 МБк ²²³Ка или менее, для гарантии соблюдения данного безопасного предела.

Опубликован ряд исследований по очистке ²²³Ка, в первую очередь в контексте защиты окружающей среды, где авторы накапливают ²²³Ка из образца большого объема с тем, чтобы обеспечить анализ степени загрязнения окружающей среды. Известен только один ранее опубликованный способ, непосредственно направленный на получение ²²³Ка биомедицинской чистоты, и он описан в \УО/2000/040275.

227 227

Ьагкеи с1 а1. Этот способ включает необратимое поглощение Ас и Тй специальной актинидной силикагелевой смолой (8Шса Асйшбе Кемп) для £-элементов, содержащей связующие группы на основе Р,Р' диоктилметанбифосфоновой кислоты на носителе из диоксида кремния. Этот способ позволяет обеспечить относительно высокую чистоту, менее 4-10^- % Ас по сравнению с Ка, но требует большого количества стадий, выполняемых вручную, и плохо поддается увеличению масштабов производства или автоматизации. Более того, поскольку смола необратимо поглощает материнское ядро и предшествующее материнскому ядро, проблема радиоактивного повреждения смолы становится существенной, если смола предназначена для использования в течение промышленного времени жизни источника ²²⁷Ас (десятки лет). Это особенно верно в промышленном масштабе, когда концентрации изотопов необходимо поддерживать как можно выше для максимизации размера партии и минимизации объема ручной обработки.

В уровне техники неизвестен способ получения ²²³Ка, направленный на решение таких проблем, как выход ²²³Ка, скорость процесса очистки, автоматизация, минимизация отправляемых в отходы изотопов и соответствующего производства радиоактивных отходов или любых подобных проблем, связанных с промышленным производством. Более того, во всех известных способах получения ²²³Ка фармацевтически приемлемой чистоты используют специальные смолы, которые не всегда доступны и потенциально являются менее надежными. Оикеуа е1 а1. (КабюсйепиМгу 46, 58-62 (2004)) предложили основную исходную систему для ²²³Ка с использованием анионообменного метода, разработанного для извлечения радия из образцов окружающей среды. Однако эту систему использовали в очень мелких масштабах производства и она не предназначена для применений в качестве системы, обеспечивающей материал фармацевтически приемлемой чистоты.

Другим способом селективного связывания ί-элементов, который используют для очистки лантаноидов/актиноидов от радия, является способ, описанный в И8 7553461, Ног\\й/. В И8 7553461 описан экстрагирующий агент дигликольамид (ДГА), который может быть присоединен к смоле, и его можно использовать для отделения ί-элементов от элементов основной группы. В отличие от обсуждаемой выше актинидной смолы, этот экстрагирующий агент позволяет регенерировать исходную смесь ίэлементов после разделения и, таким образом, не требует стабильности смолы в течение длительного

- 2 022226 срока. Поскольку £-элементы блока могут высвобождаться, в И8 7553461 этот способ описан как способ отделения катионов, таких как радий, от £-элементов, где радий считают примесью. Радий вымывают через колонку со смолой с ДГ А и отделяют от оставшегося очищенного и не содержащего примесей актиноидного элемента, который затем десорбируют из колонки.

В И8 7553461 продемонстрировано, что смола с ДГА обеспечивает отношение разделения, составляющее лишь 10 для Ка относительно Ас (И8 7553461, столбец 19, строка 9). Это описано в контексте удаления радия и неясно, как это может быть применимо в случае получения радия, а не актиния, но даже в случае использования этого способа достигаемое в нем отношение разделения 10² гораздо ниже отношения разделения по меньшей мере 10⁴, требующегося для получения ²²³Ка фармацевтически приемлемой чистоты из исходной смеси, содержащей ²²⁷Ас. Таким образом, при использовании смолы, описанной в и8 7553461, очевидно потребуется две последовательные колонки.

В свете вышеизложенного, существует значительная потребность в улучшенном способе, с помощью которого можно получать и очищать ²²³Ка для фармацевтического применения, при достижении чистоты, подходящей для непосредственного введения в организм пациента. При этом предпочтительно, 223 227 227 чтобы способ обеспечивал высокий выход Ка, низкие потери родительских изотопов Ас или ТЬ и/или в нем использовали только небольшое количество стадий разделения. Также предпочтительно обеспечить быстрый способ, подходящий для относительно больших радиоактивных образцов (промышленного масштаба), включающий только минимальное количество выполняемых вручную стадий и/или поддающийся автоматизации.

Краткое описание изобретения

Авторами настоящего изобретения было установлено, что путем оптимизации условий процесса и, в частности, путем применения сочетания как прямого, так и обратного потока можно обеспечить высо223 227 227 кую эффективность отделения Ка от исходной смеси, содержащей Ас/ ТЬ, при использовании только одной стадии экстракции дигликольамидом (ДГА). Более того, можно обеспечить регенерацию исходной смеси с эффективностью, не раскрытой в известном уровне техники. Извлечение как ²²⁷ТЬ, так и ²²⁷Ас обеспечивает возможность долгосрочной эксплуатации системы с повышенной производительностью.

Таким образом, в первом аспекте настоящего изобретения обеспечивают способ получения ²²³Ка фармацевтически приемлемой чистоты, включающий:

227 227 223

ί) приготовление исходной смеси, включающей Ас, ТЬ и Ка в первом водном растворе, включающем первую неорганическую кислоту;

ίί) подачу указанной исходной смеси на разделительную среду на основе ДГА (например, смолу); ίίί) элюирование указанного ²²³Ка из указанной разделительной среды на основе ДГА с использованием второй неорганической кислоты во втором водном растворе с получением элюированного раствора ²²³Ка и

227 227 ίν) десорбцию из разделительной среды на основе ДГ А указанных Ас и ТЬ путем пропускания третьей неорганической кислоты в третьем водном растворе через разделительную среду на основе ДГА в обратном направлении (т.е. обратным потоком).

Способ может предпочтительно также включать стадию

227 227

у) хранения указанной смеси Ас и ТЬ в течение периода времени, достаточного для образования ²²³Ка путем радиоактивного распада, чтобы таким образом снова получить исходную смесь, включающую ²²⁷Ас, ²²⁷ТЬ и ²²³Ка.

После стадии (ίίί) элюированный раствор ²²³Ка можно подвергать дополнительным стадиям обработки и/или подготовки, однако предпочтительно ²²³Ка, присутствующий в элюированном растворе ²²³Ка, имеет достаточную радиохимическую чистоту для фармацевтического применения без дополнительного разделения. Таким образом, в предпочтительном аспекте изобретения ²²³Ка фармацевтически

227 227 223 приемлемой чистоты получают из исходной смеси, включающей ²²⁷Ас, ²²⁷ТЬ и ²²³Ка, за одну стадию разделения. Предпочтительно это можно осуществлять в промышленном масштабе и с использованием способа, подходящего для длительного применения.

После стадии (у) хранения исходную смесь можно повторно использовать для получения дополни223 227 тельной партии ²²³Ка и предпочтительно использовать один образец ²²⁷Ас многократно (например, более 10 раз, как, например, от 50 до 500 раз). Таким образом, предпочтительно способ повторяют со стадии (ί) или стадии (ίί) по мере целесообразности.

В еще одном аспекте настоящего изобретения обеспечивают раствор или препарат ²²³Ка, содержа227 223 щий менее 45 Бк Ас на 1 МБк Ка. Такой раствор или препарат можно получать с помощью любого воплощения описанного здесь способа и предпочтительно его получают посредством предпочтительных воплощений описанного здесь способа. Такие растворы и/или препараты могут быть включены в состав фармацевтической композиции, например, включающей также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.

Подробное описание изобретения

Очень важным аспектом настоящего изобретения является возможность десорбции исходной смеси из разделительной среды (например, смолы) и регенерации ее с высокой эффективностью. В частности,

- 3 022226 настоящий способ относится к процессу долгосрочного промышленного применения и сам по себе позволяет обеспечить многократное применение исходной смеси в течение многих лет. Срок применения исходной смеси определенно может составлять период времени, приблизительно соответствующий периоду полураспада исходного изотопа ²²⁷Ас, и таким образом может составлять несколько десятков лет (например, от 10 до 50 лет). В связи с этим возникает ряд проблем, которые не были рассмотрены в известных способах получения ²²³Ка или системах очистки.

Первой проблемой, возникающей из-за возможного длительного срока службы исходной смеси, является стабильность условий окружающей среды при хранении. Более конкретно, любой материал, подвергаемый воздействию относительно небольшой активности 10 ГБк исходной смеси, может получать более миллиона бета-распадов в секунду от ²²⁷Ас плюс приблизительно такое же количество альфараспадов в секунду от входящего в состав ²²⁷ТЬ и такое же количество альфа-распадов от образующегося ²²³Ка и других дочерних продуктов, образующихся далее в цепочке распада.

Альфа-излучение является особенно сильно ионизирующим и, таким образом, в течение ряда лет 10¹³ или более альфа-распадов в год, которым подвергается материал, окружающий исходную смесь небольшой активности 10 ГБк, вероятнее всего вызовут значительные повреждения органических компонентов в долгосрочной перспективе. В результате такие системы, как описаны в \νϋ/2000/040275. где компоненты исходной смеси необратимо связываются с разделительной смолой, не могут быть стабильными, даже когда используют неорганические смолы, поскольку связующие компоненты, расположенные вблизи радиоактивных ядер, являются органическими и чувствительны к повреждениям. Это может привести к постепенному ослаблению связующей способности и неизбежной потере компонентов исходной смеси и недостатку радиохимической чистоты ²²³Ка.

С точки зрения вероятных повреждений из-за продолжительного воздействия радиации значительным преимуществом является возможность регенерации исходной смеси из системы разделения, чтобы периодически использовать новый разделительный материал. Это не только обеспечит возможность избежать потерь исходной смеси, но и даст гарантии того, что чистота продукта будет такой же высокой после нескольких распадов, как и при использовании системы в первый раз. Таким образом, в настоящем способе компоненты исходной смеси регенерируют из разделительного материала после каждого применения.

В соответствующем аспекте настоящего изобретения дополнительно обеспечивают способ получения ²²³Ка фармацевтически приемлемой чистоты, в котором материнский(е) изотоп(ы) (т.е. исходную смесь) хранят в виде соли (например, в твердой форме или в растворе) и приводят в контакт с разделительной средой, только когда требуется отделение ²²³Ка (например, не более 1 суток каждые 1-8 недель, предпочтительно не более 1 суток каждые 2-9 недель).

Когда исходную смесь регенерируют из разделительной среды, важно обеспечить очень высокую степень регенерации. Как отмечено выше, специальная актинидная смола, применение которой описано в νθ 2000/040275, не обеспечивает возможность регенерации исходной смеси, поскольку происходит необратимое связывание. Это приемлемо для лабораторных условий или кратковременных испытаний, но является потенциальной проблемой при долгосрочном применении в промышленных масштабах, как описано выше. Хотя известно, что смола с ДГА совместима с элюированием ²²⁷Ас, взаимодействие данной разделительной среды с ионами тория ранее не было исследовано.

Авторами настоящего изобретения посредством оптимизации условий установлено, что регенерационная способность описанных систем на основе ДГА позволяет обеспечить извлечение 99,9% введен227 227 ного ²²⁷Ас в рентабельном промышленном масштабе. Это соответствует потерям только 0,1% ²²⁷Ас из исходной смеси на цикл.

Однако большие трудности возникли при попытке генерировать промежуточный изотоп ²²⁷ТЬ, поскольку невозможно было обеспечить значительное элюирование, используя способы, известные ранее.

При условии, что исходную смесь используют через каждые 3 недели (после образования приблизительно 72% от возможного максимального количества ²²³Ка), регенерации проводят 17 раз в год. Таким образом, потери только 0,1% изотопа исходной смеси приведут к снижению активности приблизительно на 1,7% в год. Однако из-за периода полураспада изотопа, составляющего 21 год, естественное снижение активности составит приблизительно 3,2% в год в любом случае, и, следовательно, такие потери являются приемлемыми.

Однако полная невозможность извлечения хотя бы части ²²⁷ТЬ (как это известно из уровня техники) является намного более значительной проблемой в промышленном масштабе. В частности, теоретическая исходная система активностью 1 ГБк, при 1 ГБк ²²⁷Ас и 1 ГБк ²²⁷ТЬ, обеспечивает образование 726

223 227

МБк Ка в течение 21 суток. Однако при полном отсутствии извлечения ТЬ эта величина снижается до 265 МБк в течение 21 суток (менее 37%). На практике это означает, что исходная смесь не может быть эффективно повторно использована до тех пор, пока не образуется достаточное количество ²²⁷ТЬ, что увеличивает время производственного цикла и снижает как количество циклов в год, так и общий выход в течение срока службы исходной смеси.

227 227

В отсутствие извлечения ТЬ для исходной смеси 1 ГБк Ас потребуется приблизительно 55 суток для получения 722 МБк ²²³Ка (что эквивалентно 21 суткам для полностью извлеченной системы). Это

- 4 022226 снижает количество циклов в год с 17 до менее 7, и общий годовой выход чистого ²²³Ка снизится с 12 ГБк только до 5 ГБк ²²³Ка. Однако заявителями настоящего изобретения установлено, что посредством использования подходящего раствора неорганической кислоты низкой концентрации и условий обратного потока может быть извлечено 95-99,5% ²²⁷Тй от его количества в исходной смеси. Это означает, что исходная смесь пригодна для отделения ²²³Ка по прошествии только 21 суток и обеспечит 17 полных циклов в год. Это повышает полезный выход колонки в 2,4 раза и в такой же пропорции снижает количе227гтк ство радиоактивных отходов Ти.

В уровне техники не описаны способы, позволяющие обеспечивать отделение ²²³Ка фармацевтически приемлемой чистоты в одну стадию, с последующим извлечением изотопов исходной смеси в количестве более 99% Ас и до 99% (например, от 80 до 99%) ТИ. Как описано выше, это позволяет удвоить потенциальную производительность исходной смеси и, соответственно, очень существенно снизить количество образующихся радиоактивных отходов.

Способ по настоящему изобретению, так же как и другие аспекты изобретения, включает использование разделительной среды на основе дигликольамида (ДГА). Такая среда описана в И8 7553461 (включенном в данную заявку посредством ссылки) и может включать группировки дигликольамида, возможно прикрепленные, связанные или адсорбированные на носителе. Предпочтительной разделительной средой на основе ДГА является смола с ДГА, и такую смолу можно использовать в любом подходящем воплощении изобретения. Таким образом, хотя смола с ДГА здесь представляет собой пример разделительной среды на основе ДГА, можно использовать другую разделительную среду на основе ДГА во всех подходящих воплощениях, но смола с ДГА обычно является предпочтительной.

Группировки ДГА, описываемые здесь, могут представлять собой любой подходящий дигликольамид, например, соответствующий формуле ДГА1, представленной ниже

Здесь каждая группа К независимо представляет собой водород или углеводородную группу, причем все четыре группы К содержат приблизительно от 10 до 60 атомов углерода, более типично, приблизительно от 15 до 40 атомов углерода. Предпочтительно каждая группа К представляет собой углеводородную группу и в одном воплощении все группы К являются одинаковыми углеводородными группами, так что в совокупности содержат 16, 20, 24, 28, 32, 36 или 40 атомов углерода в особенно предпочтительных воплощениях. Предпочтительные углеводородные группы включают алкильные группы С8, такие как н-октил и 2-этилгексил. Наиболее предпочтительной группой К является 2-этилгексил, так что особенно предпочтительная группировка ДГА представляет собой П,П,№,№-тетра-2-этилгексилдигликольамид (соответствует формуле ДГА1, где каждая группа К представляет собой 2-этилгексил). Она может быть присоединена в любом подходящем положении к любой подходящей смоле (такой как описанные здесь и в И8 7553461) непосредственно или посредством линкера, такого как углеводородный линкер.

Что касается возможной, но особенно предпочтительной стадии (у), регенерация ²²³Ка начинается посредством естественного радиоактивного распада сразу после того, как присутствующий ²²³Ка элюирован на стадии (ίίί). Предпочтительно обеспечивать время хранения, достаточное для образования значительного количества ²²³Ка, перед повторным разделением исходной смеси, и походящее время хранения зависит от природы смеси, как описано выше. Предпочтительно регенерация смеси является доста227 227 точно эффективной (как описано здесь), если активность ²²⁷Ти близка к 99% активности ²²⁷Ас. В таком случае, период времени приблизительно от 14 до 60 суток является подходящим для обеспечения образования Ка. Это позволит обеспечить образование от приблизительно 520 до 975 МБк Ка из теоретической смеси 1 ГБк ²²⁷Ас и 1 ГБк ²²⁷Ти. В тех случаях, когда содержание ²²⁷Ти значительно меньше изза пониженного его извлечения, этот период времени является более продолжительным, в частности, это касается меньших значений указанного выше диапазона. Специалисту в данной области техники несложно выбрать подходящий период времени для обеспечения образования ²²³Ка на основе характеристик каждой конкретной системы.

В настоящем изобретении обеспечивают способ получения ²²³Ка, имеющего чистоту, подходящую для применения в эндорадионуклидной терапии. Ниже представлен ряд предпочтительных признаков системы, каждый из которых может быть использован в сочетании с любым другим признаком, где это возможно технически, если не указано иное.

Стадия (ί) способа по изобретению относится к приготовлению исходной смеси, включающей ²²⁷Ас, ²²⁷Ти и ²²³Ка, в первом водном растворе, включающем первую неорганическую кислоту. Такая смесь по своей природе образуется при постепенном распаде образца ²²⁷Ас, но для использования в изобретении также предпочтительно наличие одного или более из следующих признаков, в отдельности или в любом

- 5 022226 целесообразном сочетании:

а) радиоактивность ²²⁷Ас по меньшей мере 500 МБк (например, от 500 МБк до 50 ГБк), предпочтительно по меньшей мере 1 ГБк, более предпочтительно по меньшей мере 2,5 ГБк (например, от 1 до 10 ГБк);

б) радиоактивность ²²³Ка по меньшей мере 100 МБк (например, от 100 МБк до 50 ГБк), предпочтительно по меньшей мере 350 МБк, более предпочтительно по меньшей мере 1 ГБк;

в) объем не более 10 объемов колонки (например, от 0,1 до 10 объемов колонки), предпочтительно не более 5 объемов колонки, более предпочтительно от 0,1 до 1,5 объемов колонки;

г) первая неорганическая кислота может представлять собой кислоту, выбранную из Η₂δΟ₄, ΗΝΟ₃ и НС1, причем предпочтительной является НС1;

д) концентрация первой неорганической кислоты может составлять по меньшей мере 3 М (например, от 3 до 12 М), предпочтительно по меньшей мере 4 М, более предпочтительно более 6 М, наиболее предпочтительно приблизительно 8 М.

Стадия (и) способа по изобретению относится к подаче исходной смеси на разделительную среду (например, смолу с ДГА), которая обычно включает группировки ДГА и носитель, такой как органический или неорганический носитель (например, смола). Данная стадия и относящиеся к ней элементы могут иметь следующие предпочтительные признаки, в отдельности или в любом целесообразном сочетании и, при необходимости, в любом целесообразном сочетании с любыми признаками других описанных здесь стадий:

а) группировка ДГА может содержать связующие группы Κ|Κ₂ΝίΌ₂ίΉ₂ΟίΉ₂ίΌ₂ΝΚ₃Κ₄. где К₁, К₂, К₃ и К₄ являются одинаковыми или различными углеводородными группами, содержащими в совокупности от 14 до 60 атомов углерода, например, такими, как описано в И8 7553461;

б) группировка ДГА может быть нанесена на неорганический или органический носитель, например частицы пористого диоксида кремния или полистирола;

в) группировка ДГ А может содержать связующие группы Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраалкил (например, н-октил или 2-этилгексил) дигликольамида;

г) группировки ДГА могут быть адсорбированы на частицах размером от 10 до 400 мкм, предпочтительно от 20 до 200 мкм, более предпочтительно от 50 до 100 мкм;

д) группировки ДГА могут представлять собой смолу и могут быть использованы в качестве набивки колонки;

е) объем используемой смолы (например, в качестве набивки колонки) может составлять 10 мл или менее (например, от 0,5 до 10 мл), предпочтительно 5 мл или менее, более предпочтительно от 1 до 2,5 мл (например, приблизительно 2 мл);

ж) смола с ДГА может представлять собой смолу Е1ейгот с ДГА или аналогичную смолу с размером частиц 50-100 мкм.

Стадия (ίίί) способа по изобретению относится к элюированию ²²³Ка из разделительной среды на основе ДГА с использованием второй неорганической кислоты во втором водном растворе с получением элюированного раствора ²²³Ка. Данная стадия и относящиеся к ней элементы могут иметь следующие предпочтительные признаки, в отдельности или в любом целесообразном сочетании и, при необходимости, в любом целесообразном сочетании с любыми признаками других описанных здесь стадий:

а) вторая неорганическая кислота может представлять собой кислоту, выбранную из Η₂δΟ₄, ΗΝΟ₃ и НС1, причем предпочтительной является ΗΟ. Она может быть такой же, что и первая неорганическая кислота, или отличаться от нее, но предпочтительно является такой же;

б) вторую неорганическую кислоту можно использовать при концентрации по меньшей мере 3 М (например, от 3 до 12 М), предпочтительно по меньшей мере 4 М, более предпочтительно более 6 М, наиболее предпочтительно приблизительно 8 М. Концентрация может быть такой же, как концентрация первой неорганической кислоты или отличаться от нее, но предпочтительно является такой же;

в) ²²³Ка можно элюировать из разделительной среды на основе ДГА с использованием водного раствора второй неорганической кислоты в количестве от 0,1 до 10 объемов колонки. Предпочтительно количество составляет от 0,5 до 5 объемов колонки, более предпочтительно от 1 до 3 объемов колонки (например, приблизительно 1-2 объема колонки);

г) первый элюированный раствор предпочтительно содержит примесь в количестве не более 45 (например от 0,1 до 45) Бк Ас на 1 МБк Ка, более предпочтительно не более 15 Бк Ас на 1 МБк Ка и наиболее предпочтительно не более 3 Бк Ас на 1 МБк Ка;

д) на стадиях подачи исходной смеси на разделительную среду на основе ДГА и элюирования с получением первого элюированного раствора ²²³Ка обеспечивают отношение разделения, определяемое отношением Ка к Ас, по меньшей мере 10000:1 (например, от 10000:1 до 500000:1), предпочтительно по меньшей мере 50000:1, более предпочтительно по меньшей мере 100000:1;

е) выход ²²³Ка, элюированного из разделительной среды на основе ДГА, предпочтительно составляет не менее 60% относительно количества, подаваемого на разделительную среду на основе ДГ А на стадии (ΐϊ). Предпочтительно выход составляет не менее 75%, более предпочтительно не менее 80%. Выход ²²³Ка приблизительно 90% или более является наиболее предпочтительным;

- 6 022226

ж) ²²³Ка может быть элюирован из разделительной среды на основе ДГ А не в форме комплекса, а например, в форме простой соли, находящейся в растворе (например, в качестве соли второй неорганической кислоты);

з) использования комплексообразующих агентов, таких как диэтилентриаминпентауксусная кислота (ДТПУК), можно избежать, и в одном воплощении все растворы, используемые на стадии (ίί) и/или стадии (ίίί), по существу, не содержат комплексообразующих агентов, таких как ДТПУК.

227 227

Стадия (ίν) способа по изобретению относится к десорбции Ас и Тй из разделительной среды на основе ДГА путем пропускания потока третьей неорганической кислоты в третьем водном растворе через разделительную среду на основе ДГА (например, смолу) в обратном направлении. Данная стадия и относящиеся к ней элементы могут иметь следующие предпочтительные признаки, в отдельности или в любом целесообразном сочетании и, при необходимости, в любом целесообразном сочетании с любыми признаками других описанных здесь стадий:

а) третья неорганическая кислота может представлять собой кислоту, выбранную из Η₂δΟ₄, ΗΝΟ₃ и НС1, причем предпочтительной является НС1. Она может быть такой же, что и первая неорганическая кислота, или отличаться от нее, но предпочтительно является такой же;

б) третью неорганическую кислоту можно использовать при меньшей концентрации, чем концентрация первой и/или второй неорганических кислот. Предпочтительно при концентрации ниже по меньшей мере в 10 раз, более предпочтительно ниже по меньшей мере в 50 раз;

в) третью неорганическую кислоту можно использовать при концентрации от 0,01 до 3 М, предпочтительно от 0,05 до 0,2 М, более предпочтительно приблизительно 0,1 М;

227 227

г) Ас и Тй можно десорбировать из разделительной среды на основе ДГА с использованием водного раствора третьей неорганической кислоты в количестве от 1 до 30 объемов колонки. Предпочтительно количество составляет от 3 до 20 объемов колонки, более предпочтительно от 5 до 10 объемов колонки;

д) здесь указано, что поток третьей неорганической кислоты в водном растворе пропускают в обратном направлении. Это выражение используют для указания направления потока, противоположного направлению потока, используемого на стадиях (ίί) и (ίίί), когда подают исходную смесь и элюируют целевой ²²³Ка. Таким образом, направление подачи исходной смеси считают прямым направлением, и подразумевается, что поток всегда подают в этом направлении, за исключением случаев, когда предусмотрено обратное направление потока или обратный поток. Когда поток пропускают в обратном направлении, расход может составлять 0,02-1 об. кол./мин (объем колонки в мин);

227 227

е) десорбция указанных Ас и Тй из разделительной среды на основе ДГ А позволяет регенерировать более 99% (например, от 99 до 99,9%) ²²⁷Ас, подаваемого на смолу на стадии (ίί). Предпочтительно это количество составляет более 99,5%. Приблизительно 99,9% является наиболее предпочтительным;

227 227

ж) элюирование указанных ²²⁷Ас и ²²⁷Тй из указанной разделительной среды на основе ДГА позволяет регенерировать более 70% (например, от 70 до 99,5%) ²²⁷Тй, подаваемого на смолу на стадии (ίί). Предпочтительно это количество составляет более 85% и более предпочтительно по меньшей мере 90%.

Количество, составляющее приблизительно 95-99% или более, является наиболее предпочтительным;

227 227

з) ²²⁷Ас и ²²⁷Тй могут быть элюированы из разделительной среды на основе ДГА не в форме комплекса, а например, в форме простой соли, находящейся в растворе (например, в качестве соли третьей неорганической кислоты);

и) использования комплексообразующих агентов, таких как ДТПУК, можно избежать, и в одном воплощении все растворы, используемые на стадии (ίν), по существу, не содержат комплексообразующих агентов, таких как ДТПУК.

Дополнительным фактором, который имеет важное значение для промышленного производства, является скорость. При всех операциях с изотопами распад материала не прекращается. В частности, это является проблемой для фармацевтического продукта крупномасштабного производства, поскольку его необходимо получить, анализировать, испытать и аттестовать, распределить и употребить в качестве лекарственного средства перед тем, как его доза значительно изменится. В случае продукта ²²³Ка с периодом полураспада 11 суток это оказывает значительное давление на каждую стадию способа. Таким образом, предпочтительно обеспечивать как можно меньшее количество стадий процесса и, кроме того, как можно более быстрое их выполнение без снижения радиохимической чистоты. Более быстрое выполнение операций также обеспечивает возможность обработки более высоких доз и более высоких концентраций, поскольку радиолиз разделительной среды может быть ограничивающим фактором. Доза облучения разделительной среды представляет собой произведение активности и времени контакта, и, таким образом, при снижении времени контакта можно обрабатывать материал более высокой активности без риска потери эффективности разделения.

Благодаря высокой оптимизации условий, обеспеченной в настоящем изобретении, возможно проводить обработку относительно больших партий (например, от 1 до 50 ГБк) исходной смеси на небольшом объеме разделительной смолы, выполняя элюирование с использованием минимального объема растворителя при высокой степени очистки. В результате период времени между началом стадии (ίί) по- 7 022226 дачи и элюированием очищенного ²²³Ка на стадии (ΐΐΐ) можно сократить до не более 4 ч (например, от 0,5 до 4 ч). Этот период времени предпочтительно составляет не более 2,5 ч, предпочтительно не более 1 ч. Стадию извлечения можно осуществлять в течение любого требуемого периода времени, но ее также предпочтительно осуществлять менее чем за 1 ч.

Далее изобретение дополнительно проиллюстрировано со ссылками на приведенные ниже неограничивающие примеры и прилагаемые чертежи, где на фиг. 1 представлен естественный прирост дочерних изотопов в образце ²²⁷Ас;

на фиг. 2 представлено схематическое изображение экспериментальной установки для осуществления способа с пропусканием обратного потока через смолу с ДГА согласно эксперименту 1;

на фиг. 3 показано извлечение изотопов в способе с использованием смолы с ДГА согласно эксперименту 1;

на фиг. 4 представлено схематическое изображение экспериментальной установки для осуществления способа с использованием смолы с ДГА согласно эксперименту 2;

на фиг. 5 показано элюирование ²²³Ка в различных фракциях в способе с использованием смолы с ДГА согласно эксперименту 2;

на фиг. 6 представлено схематическое изображение экспериментальной установки для осуществления способа с использованием смолы с ДГА согласно эксперименту 3;

на фиг. 7 показано распределение ²²⁷Ас во фракциях, собранных в соответствии со способом с использованием смолы с ДГА согласно эксперименту 3;

на фиг. 8 показано распределение изотопов во фракциях, собранных в соответствии со способом с использованием смолы с ДГА согласно эксперименту 3, при использовании альтернативного раствора.

Примеры

Разветвленный ДГА

Смола с ДГА обладает свойствами, преимущественными для применения в способе отделения ²²³Ка, поскольку она имеет способность к разделению Ка и Ас и дает возможность извлечения Ас. Также очень предпочтительно извлекать ²²⁷ТЬ, поскольку в этом случае существенно снижается время образования Ка. Показано, что для обеспечения 72% прироста Ка в Ас необходимо приблизительно 8 недель, если ТЬ не присутствует. Однако, если ТЬ извлекают, приблизительно на 60% меньше Ас и, таким образом, соответственно меньше времени требуется для получения такого же количества ²²³Ка.

Ранее выполненные эксперименты показали, что ²²⁷ТЬ трудно поддается извлечению из смолы в достаточно небольшом объеме, при использовании нормальных условий потока.

Смола с ДГА, эксперимент 1

В данном эксперименте десорбирующий раствор пропускают в обратном потоке. Характеристики эксперимента приведены в табл. 1.

Таблица 1. Описание эксперимента для смолы с разветвленным ДГА - фабричная предварительная набивка в картридж 8ире1со объемом 2 мл

Обозначение образца	Растворы	Объем	Описание
Е_Ч1	8МНС1	12 мл	Равновесное состояние
5	^^2/Ас в 8 Μ ΗΟΪ	1 мл	Образец
\Л/	8 М НС!	2 мл	Промывка
Е1	0,1 М НС!	3 мл	Десорбция
Е2	0,1 М НС!	3 мл	Десорбция
ЕЗ	0,1 М НС!	3 мл	Десорбция
Е4	0,1 М НС!	3 мл	Десорбция
Е5	0,1 М НС1	3 мл	Десорбция
Еб	0,1 М НС!	3 мл	Десорбция
Е7	0,1 М НС!	3 мл	Десорбция
С	не предусмотрено	Смола	Картридж \|

97 ___ 999

Нормированная активность Ас, ТЬ и Ка в различных жидких факторах и в картридже представлены. Результаты показывают превосходное отделение ²²³Ка от его предшественников в подаваемой

227 227 фракции (δ и ^). Расчеты на основе измерений ТЬ показывают, что активность Ас в δλ¥ фракциях составляет -1,4±1,87 Бк, т.е. от 0 до 0,47 Бк, исходя из погрешности счета 3 с/сут. Это можно сравнить с активностью ²²⁷Ас перед разделением, составляющей 2,4х10⁵±9х10³ Бк. Таким образом, при использовании очень низкого значения 0,47 Бк эффективность отделения ²²⁷Ас приблизительно составляет 500000.

227 223

Таким образом, отношение Ас/ Ка в δλ¥ фракции составляет от 0 до 2,3 Бкас/МБк Ка, исходя из погрешности счета 3 с/сут. Эту величину можно сравнить с существующим пределом 45 Бкас/МБк Ка для

223 227 лекарственного препарата А1рЬагаТт, т.е. смола с ДГА позволяет отделить Ка от Ас с получением содержания ²²⁷Ас значительно ниже установленного ранее предела.

Более того, представленные результаты показывают извлечение всего поддающегося определению Ас и большей части ТЬ с первыми 6 мл десорбирующего раствора (Е1-Е2), когда поток пропускают в обратном направлении. В Е3-Е7 фракциях и картридже не обнаружено значительной активности ²²⁷Ас

227 223 и можно обнаружить приблизительно 3% ²²⁷ТЬ. Потери в выходе ²²³Ка через картридж также незначительны.

На первый взгляд может показаться необычным, что фракции с наибольшей активностью также

- 8 022226 имеют относительно высокую погрешность. Причина состоит в том, что активности ²²⁷Ас косвенно оценивают из активности ²²⁷ТЬ, как описано ранее. Расчеты дополнительно осложнены тем, что образующееся количество ТЬ и Ка из косвенного определяемого Ас необходимо вычитать из данных детектора гамма-излучения из сверхчистого германия, чтобы активность нуклида можно было пересчитать

227 223 на время разделения. Вследствие этого некоторые значения ТЬ и Ка также приобретают относительно высокую погрешность.

Смола с ДГА, эксперимент 2

Элюирование ²²³Ка через смолу с разветвленным ДГ А изучали в отдельном эксперименте для подтверждения низких потерь в выходе ²²³Ка из предшествующего эксперимента. При использовании рас223 223 227 твора ²²³Ка без предшественников погрешность данных для ²²³Ка не зависит от его прироста из ²²⁷Ас. Характеристики эксперимента приведены в табл. 2. Экспериментальная установка схематически показана на фиг. 4

Таблица 2. Описание эксперимента для смолы с разветвленным ДГА - набивка в 4 картриджа Бире1со объемом 0,5 мл

Обозначение образца	Растворы	Объем	Описание
Е_Ч1	8МНС1	20 мл	Равновесное состояние
3	^Ка в 8 М НС1	1 мл	Образец
Е1	8М НС1	1 мл	Промывка
Е2	8МНС1	1 мл	Промывка
ЕЗ	8МНС1	1 мл	Промывка
Е4	8 М НС1	1 мл	Промывка
Е5	8 М НС1	1 мл	Промывка
Е6	8 М НС1	1 мл	Промывка
С1	не предусмотрено	Смола	Картридж
С2	не предусмотрено	Смола	Картридж
СЗ	не предусмотрено	Смола	Картридж
С4	не предусмотрено	Смола	Картридж

Представленные результаты подтверждают предшествующие результаты и показывают, что приблизительно 99,5% ²²³Ка проходит через картридж объемом 2 мл, при использовании 1 объема картриджа на промывку (δ, Е1-Е2). Преимуществом является то, что небольшой объем 1 мл подачи + 2 мл промывки требуется для отделения ²²³Ка от его предшественников и что время контакта минимизируют, поскольку операции подачи и промывки занимают приблизительно 3 мин при расходе 1 мл/мин.

Смола с ДГА, эксперимент 3

Целью данного эксперимента было исследование эксплуатационных характеристик смолы с разветвленным ДГА при подаче ²²⁷Ас в растворах двух различных молярных концентраций (8 М НС1 и 4 М НС1) и использовании объема промывки 7 мл (по сравнению с 2 мл, необходимыми для отделения ²²³Ка, как было обнаружено в эксперименте 2 со смолой с ДГА). Эксперименты осуществляли с четырьмя установленными друг на друга картриджами объемом 0,5 мл. Описание эксперимента представлено в табл.

3. Экспериментальная установка схематически показана на фиг. 6.

Таблица 3. Описание эксперимента для смолы с разветвленным ДГА - набивка в 4 картриджа 8ире1ео объемом 0,5 мл

Обозначение образца	Растворы (эксп. 8 М НСГ)	Растворы (эксп. 4 М НС1)	Объем	Описание
Е_Ч1	8 М НС1	4 М НС1	20 мл	Равновесное состояние
3	^'Ас в 8 М НС1	'Ас в 4 М НС1	1 мл	Образец
νν	8 М НС1	4 М НСГ	7 мп	Промывка
С1	не предусмотрено	не предусмотрено	Смола	Картридж
С2	не предусмотрено	не предусмотрено	Смола	Картридж
СЗ	не предусмотрено	не предусмотрено	Смола	Картридж
С4	не предусмотрено	не предусмотрено	Смола	Картридж

Результаты показывают, что большая часть ²²⁷Ас распределяется в первом и втором картриджах после добавления 7 мл промывочного раствора 8 М НС1 (см.).

В δν фракции не было обнаружено заметного количества ²²⁷Ас, т.е. не было зарегистрировано выщелачивания ²²⁷Ас после промывки в 3,5 раза большим количеством 8 М НС1, чем необходимо для отде223 223 ления ²²³Ка. ТЬ-227 полностью остается в первой четверти картриджа, тогда как ²²³Ка полностью извлекают в δν фракцию.

Когда используют 4 М НС1 вместо 8 М НС1 для подачи и промывки, ²²⁷Ас проходит через картридж

223 227 и его извлекают в δν фракцию вместе с Ка, тогда как ТЬ остается в первой четверти картриджа (см.).

Результаты показывают важность подачи Ас-содержащей исходной смеси в растворе высокой молярности (т.е. 8 М НС1) для отделения Ас от Ка.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения ионов ²²³Ка фармацевтически приемлемой чистоты, включающий:

- 9 022226 * \ ν» ν» 227 л 227^1 223т>

ι) приготовление исходной смеси, включающей ионы Ас, Тп и Ка, в первом водном растворе, включающем первую неорганическую кислоту;

ίί) подачу указанной исходной смеси на разделительную среду на основе дигликольамида (ДГА) (например, смолу);

ίίί) элюирование указанных ионов ²²³Ка из указанной разделительной среды на основе ДГА с использованием второй неорганической кислоты во втором водном растворе с получением элюированного раствора ионов ²²³Ка и

227 227 ίν) десорбцию из разделительной среды на основе ДГА указанных ионов Ас и ТП путем пропускания третьей неорганической кислоты в третьем водном растворе через разделительную среду на основе ДГА в обратном направлении и, при необходимости,

ν) хранение указанной смеси ионов ²²⁷Ас и ²²⁷ТП в течение периода времени, достаточного для образования ионов ²²³Ка путем радиоактивного распада, чтобы таким образом снова получить исходную

227 227 223 смесь, включающую ионы Ас, Тп и Ка.
2. Способ по п.1, где по меньшей мере 99,5% ионов ²²⁷Ас, подаваемых на смолу на стадии (ίί), регенерируют на стадии (ίν).
3. Способ по п.1 или 2, где по меньшей мере 95% ионов ²²⁷ТП, подаваемых на смолу на стадии (ίί), регенерируют на стадии (ίν).
4. Способ по любому из пп.1-3, где активность ионов ²²⁷Ас в исходной смеси составляет по меньшей мере 1 ГБк.
5. Способ по любому из пп.1-4, где исходную смесь хранят в виде соли и приводят в контакт с разделительной средой только тогда, когда требуется отделение ионов ²²³Ка, где указанный контакт осуществляют в течение не более 1 суток каждые 1-8 недель.
6. Способ по любому из пп.1-5, где разделительная среда на основе ДГА представляет собой смолу на основе ДГА, включающую ^^№,№-тетракис-2-этилгексилдигликольамидные связующие группы.
7. Способ по любому из пп.1-6, где указанную первую, вторую и третью неорганическую кислоту независимо выбирают из Η₂8Ο₄, ΗΝΟ₃ и НС1, причем предпочтительной является НС1.
8. Способ по любому из пп.1-7, где первый элюированный раствор содержит примеси в количестве не более 45 Бк ионов ²²⁷Ас на 1 МБк ионов ²²³Ка.
9. Способ по любому из пп.1-8, где стадии подачи исходной смеси на разделительную среду на основе ДГА и получения первого элюированного раствора ионов ²²³Ка обеспечивают отношение разделе223 227 ния, определяемое отношением ионов Ка к Ас, по меньшей мере 10000:1.

Фиг. 1. Прирост ²ТП и Ка в Ас. Вертикальная линия показывает время, необходимое для 72% прироста ²²³Ка

Фиг. 2. Установка для осуществления способа с использованием смолы с ДГА согласно эксперименту 1

- 10 022226

Фиг. 3. Нормированная активность Ас.

227^ 223

1п и

Ка в различных фракциях в смоле с разветвленным

ДГА после элюирования. Вертикальные отрезки показывают погрешность счета 3 с/сут. Обозначения: 8У: образец + фракция промывки (8 М НС1), Е1-Е7: элюированные фракции 1-7 (0,1 М НС1), С: картридж после элюирования

Фиг. 4. Экспериментальная установка для осуществления способа с использованием смолы с ДГА согласно эксперименту 2

Фиг. 5. Нормированная активность Ка в различных фракциях (7x1 мл) и в смоле с разветвленным

ДГА после элюирования. Вертикальные отрезки показывают погрешность счета 3 с/сут

- 11 022226

Фиг. 6. Экспериментальная установка для осуществления способа с использованием смолы с ДГА согласно эксперименту 3

227 227 223

Фиг. 7. Нормированная активность Ас, ТЬ и Ка в различных фракциях в смоле с разветвленным ДГА после элюирования. Вертикальные отрезки показывают погрешность счета 3 с/сут. Обозначения: 3\7: образец + фракция промывки (8 М НС1), С1-С4: картриджи после элюирования

Жидкая фракция

227 227 223

Фиг. 8. Нормированная активность Ас, ТЬ и Ка в различных фракциях в смоле с разветвленным ДГА после элюирования. Вертикальные отрезки показывают погрешность счета 3 с/сут. Обозначения: 3\7: образец + фракция промывки (4 М НС1), С1-С4: картриджи после элюирования