JP2019509467A - 同位体精製方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、
i）227Ac、227Thおよび223Raを含む生成体混合物を調製するステップと、
ii）前記生成体混合物を強塩基陰イオン交換樹脂にローディングするステップと、
iii）水溶液中の第1の無機酸を用いて、前記223Raと227Acの混合物を前記強塩基陰イオン交換樹脂から溶出するステップと、
iv）水溶液中の第2の無機酸を用いて227Thを前記強塩基陰イオン交換樹脂から溶出し、それにより、不純物223Raおよび227Acを含有する第1の227Th溶液を生成するステップと、
v）前記第1の227Th溶液を強酸陽イオン交換樹脂にローディングするステップと、
vi）水溶液中の第3の無機酸を用いて前記不純物223Raおよび227Acの少なくとも一部分を前記強酸陽イオン交換樹脂から溶出するステップと、
vii）第1の水性緩衝液を用いて前記強酸陽イオン交換樹脂から227Thを溶出して、第2の227Th溶液を得るステップと
を含む、薬剤的に許容される純度の227Thの生成のための方法を含む。
製薬純度の精製されたトリウム−227およびこれを含む医薬組成物も提供される。

Description

本発明は、医薬用のトリウム−227（227Th）、例えば塩化トリウム−227などの調製に関する。特に、本発明は、ヒト被験体への医薬品投与に許容される純度を有するトリウム−227の商業的規模での製造の可能性のある方法に関する。
特定の細胞を死滅させることは、哺乳動物被験体の多様な疾患の治療の成功に不可欠でありうる。この典型的な例は、肉腫および癌腫などの悪性疾患の治療での死滅である。しかし、特定の細胞種を選択的に排除することも、多くのその他の疾患、特に免疫疾患、過形成性疾患および／またはその他の腫瘍性疾患の治療において重要な役割を果たしうる。
現在、選択的治療の最も一般的な方法は、外科手術、化学療法および外部ビーム照射療法である。しかし、標的化された体内放射性核種治療は、細胞毒性の高い放射線を望まない細胞型に送達する可能性をもつ、有望な発展途上の領域である。現在ヒトでの使用が認可されている放射性医薬品の最も一般的な形態は、β放出および／またはγ放出放射性核種を用いる。しかし、より特異的な細胞死滅の可能性のために、α放出放射性核種を治療で使用することへの関心が最近急速に高まってきている。特にα放出核種の1つであるラジウム−223（223Ra）は、特に骨および骨表面に関連する疾患の治療に著しく効果的であることが分かった。さらなるα放射体も活発に研究されていて、特に注目される1つの同位体が、α放射体トリウム−227である。
生理学的環境での典型的なα放射体の放射範囲は、通常100マイクロメートル未満であり、細胞直径のほんの数倍に相当する。このことにより、これらの核は微小転移を含む腫瘍の治療に非常に適したものになる。なぜなら放射されるエネルギーのほとんどが標的細胞を越えないので、周囲の健康な組織への損傷が最小限に抑えられるためである（Feinendegenら、Radiat Res 148：195−201（1997）参照）。対照的に、β粒子の範囲は水中で1mm以上である（Wilbur，Antibody Immunocon Radiopharm 4：85−96（1991）参照）。
α粒子線のエネルギーは、β粒子、γ線およびX線と比較して高く、一般に5〜8MeV、すなわちβ粒子のエネルギーの5〜10倍であり、γ線のエネルギーの20倍以上である。従って、この非常に短い距離での大量のエネルギーの蓄積により、γおよびβ線と比較して非常に高い線エネルギー付与（LET）、高い相対生物学的効力（RBE）および低い酸素効果比（OER）がα線に与えられる（Hall，「Radiobiology for the radiologist」，第5版，Lippincott Williams＆Wilkins，Philadelphia PA，USA，2000参照）。これらの特性は、α放出放射性核種の例外的な細胞毒性を説明し、また、同位体が体内に投与される場合に必要とされる純度のレベルに厳しい要求を課す。これは、不純物がα放射体でもある場合に特に当てはまり、長い半減期をもつα放射体が存在する場合に最も特に当てはまる、それはこれらが体内に保持されて、長期間にわたって重大な損傷を引き起こす可能性があるためである。
227Acからの放射性崩壊系列は、227Thを生じ、その後223Raおよびさらなる放射性同位元素を導く。この系列の最初の3つの同位体を下に示す。表は、元素、227Thおよびそれに先行する同位体と後に続く同位体の分子量（Mw）、崩壊モード（モード）および半減期（年数（y）または日数（d）で表す）を示す。227Thの調製は227Acから始めることができる。227Ac自体はウラン鉱にごく微量に見出され、235Uに起源をもつ天然の崩壊系列の一部である。1トンのウラン鉱は約10分の1グラムのアクチニウムを含む、そのため、227Acは天然に見出されるものであるが、原子炉で226Raの中性子照射によって作られることがより一般的である。
Figure 2019509467
この説明から、20年以上の半減期をもつ227Acが、医薬品用に上記崩壊系列から227Thを調製することに関して、非常に危険な潜在的不純物であることが分かる。特に、227Ac自体はβ放出体であるが、その長い半減期は、たとえ非常に低い放射能でさえも重要な生涯の放射線曝露被爆に相当することを意味し、さらに、それがひとたび崩壊すれば、結果として生じる娘核（すなわち、227Th）は安定した207Pbに至る前にさらなる5つのα崩壊と2つのβ崩壊を生じる。これらは下の表に説明される：
Figure 2019509467
上の2つの崩壊の表から、35MeVを超えるエネルギーが1つの227Ac崩壊系列によって付与され、そのことが227Acを投与されるヒト被験体の基本的に寿命全体にかなりの毒性リスクとなることは明らかである。結果として、医薬用の227Th中の227Ac不純物の含有量は、0．002％のAc227に制限されることが推奨される（すなわち、1MBqの227Th中227Acは200Bq以下）。従って実際的な用途には、医薬用の227Thを提供する方法は、好ましくは、1MBqの227Th中200Bqの227Acよりも良い純度、好ましくは1MBqの227Th中100または50Bqよりも良い227Acの純度を提供するべきである。最も適した方法は、安全性の限界が常に確実に固守されるように、1MBqの227Th中20Bqの227Acまたはそれよりも良好な純度（例えば、1MBqの227Th中1〜20Bqの227Ac）、好ましくは1MBqの227Th中20Bq未満の227Ac、より好ましくは1MBqの227Th中10Bq未満の227Acを提供することを目的とする。
これまでに公知の227Thの調製物は、少量であったし、かつ／または医薬品基準に対して純度を試験されてこなかった。例えば、国際公開第2004／091668号では、227Thが単一のカラムから陰イオン交換によって調製され、純度を検証されずに実験目的で使用された。
これまでに公知の227Thの生成のための方法は、227Thの収率、精製プロセスの速度、自動化、廃棄される同位体の最小化および付随する放射性廃棄物の製造などの問題、あるいは臨床および／または商業的規模の製造に関連する同様の問題に対処していない。さらに、227Ac混入に関して純度を測定し、検証しようとする方法はほとんどない。
上記を考慮すると、ヒト被験体への直接注射に適当な純度の医薬品使用のための、227Thを生成し、精製する、改良された方法が相当に必要とされている。その方法が、227Thの収率を高くし、227Ac親同位体の減少を小さくし、かつ／または広く利用可能な分離媒体を利用するものであれば、それはかなり有利である。その方法が迅速で、比較的大きい（臨床的／商業的規模の）放射性試料に実行可能であり、最小限の数の手動操作ステップだけを含み、かつ／または自動化に適しているならば、さらに有利である。
国際公開第2004／091668号
Feinendegenら、Radiat Res 148：195−201（1997） Wilbur，Antibody Immunocon Radiopharm 4：85−96（1991） Hall，「Radiobiology for the radiologist」，第5版，Lippincott Williams＆Wilkins，Philadelphia PA，USA，2000
本発明者らは、今回、強塩基陰イオン交換樹脂を用いた227Ac／227Th生成体（223Raおよびその娘同位体も含む）の分離と、それに続く強酸陽イオン交換樹脂を利用する分離によって、いくつかの望ましい利点を提供しながら、放射化学純度の非常に高い227Th溶液を生成することができることを確立した。227Thは、少なくとも1つの製薬上許容される塩形態として生成されるかまたは変換されることが好ましい。塩化トリウム−227がこの点で好ましい。
そのため、第1の態様において、本発明は、
i）227Ac、227Thおよび223Raを含む生成体混合物を調製するステップと、
ii）前記生成体混合物を強塩基陰イオン交換樹脂にローディングするステップと、
iii）水溶液中の第1の無機酸を用いて前記223Raと227Acの混合物を前記強塩基陰イオン交換樹脂から溶出するステップと、
iv）水溶液中の第2の無機酸を用いて227Thを前記強塩基陰イオン交換樹脂から溶出し、それにより、不純物(contaminant)223Raおよび227Acを含有する第1の227Th溶液を生成するステップと、
v）第1の227Th溶液を強酸陽イオン交換樹脂にローディングするステップと、
vi）水溶液中の第3の無機酸を用いて不純物223Raおよび227Acを前記強酸陽イオン交換樹脂から所望により溶出するステップと、
vii）第1の水性緩衝液を使用して、前記強酸陽イオン交換樹脂から227Thを溶出して、第2の227Th溶液を得るステップと
を含む、薬剤的に許容される純度の227Thの生成のための方法を提供する。
このプロセスは、所望により、かつ好ましくは、
viii）ステップvii）で溶出した第2の227Th溶液（またはそれから得られる227Th）を第2の強塩基陰イオン交換樹脂にローディングするステップと、
ix）所望により、水溶液中の第4の無機酸を用いて、残留している223Raおよび227Acを前記第2の強塩基陰イオン交換樹脂から溶出するステップと、
x）水溶液中の第5の無機酸を用いて、227Thを前記第2の強塩基陰イオン交換樹脂から溶出するステップと
を含む、第2の陰イオン交換分離も含む。
上記の方法のステップvi）およびix）は、随意のステップに関する。これらの方法で、不純物223Raおよび／または227Acは、好ましくは溶出され、再循環されるか、または廃棄物として処分されることになる。しかし、代わりの実施形態では、ステップvi）および／またはix）は、省略されてよく、不純物223Raおよび／または227Acは、227Thが溶出される際に樹脂に保持される。
このプロセスは、一般に、ステップiii）で溶出した227Acの回収を含み、以下の：
y）ステップiii）で溶出された227Acを放射性崩壊による227Thの内部増加をもたらすのに十分な期間貯蔵し、それにより227Ac、227Thおよび223Raを含む生成体混合物を再生するステップ
をさらに含んでよい。
内部増加ステップy）の後、生成体混合物は、227Thのさらなるバッチを生成するために再使用されてよく、単一の227Ac試料は、好ましくは繰り返し使用される（例えば10回よりも多く、例えば50〜500回）。明らかに、有用な量の227Acがステップvi）で溶出される場合、これも回収されて生成体に戻されてよい。
さらなる態様では、本発明は、1MBqの227Thあたり20Bq未満の227Ac、好ましくは1MBqの227Th中20Bq未満の227Acを含む227Thの溶液（例えば、1MBqの227Th中1〜20Bqの227Ac）、好ましくは1MBqの227Th中200Bq未満の227Ac、より好ましくは1MBqの227Th中10Bq未満の227Acを含む227Thの溶液を提供する。そのような溶液は、所望により本明細書に記載される方法のいずれかによって形成されるかまたは形成可能であり、好ましくは本明細書に記載される好ましい方法によって形成されるかまたは形成可能である。相応して、本発明の方法は、好ましくは、1MBqの227Th中10Bq未満の227Ac（例えば、1MBqの227Th中1〜20Bqの227Ac）、好ましくは1MBqの227Th中20Bq未満の227Ac、より好ましくは1MBqの227Th中15Bq未満の227Acを含む、227Thの溶液の形成のためのものである。
発明の詳細な説明
本発明の非常に重要な態様は、生成体混合物の227Acが分離樹脂から抽出され、高い効率で再生される能力である。特に、本方法は、長期の臨床的／商業的使用のためのプロセスに関し、従って生成体混合物を数年間繰り返して使用することができなければならない。生成体混合物の有用な寿命は、確かに227Ac同位体に源を発する半減期とほぼ同じであり、従っておそらく数十年（例えば、10〜50年）となる。このことから生じる、これまでに記載された227Th製造または精製系のどれもが対処してこなかった問題がいくつかある。
生成体混合物の潜在的に長い臨床的／商業的寿命から生じる最初の問題は、その貯蔵環境の安定性である。具体的には、生成体混合物に曝露されるどんな材料も、227Acから1秒あたり100万回を超えるβ崩壊、それに加えて含まれる227Thから1秒あたりほぼ同数のα崩壊、および、さらに内部増加する223Raから、かつそのα放出娘核種の各々からの同数以下のα崩壊を受ける可能性がある。これは、これまでに詳細に分析されたどんな227Th生成体／分離系よりも非常にさらに濃縮されている。
α照射は特に高度にイオン化されているので、何年もの間に生成体の環境が曝されることになる毎年1013以上のα崩壊は、長期間近接している有機物成分に重大な損傷を引き起こす可能性が非常に高い。結果として、発生源の227Acがカラムに保持されず再生されるので、必要または便利な度に（例えば、各々の分離時に）新しいカラムを用いることが望ましい。
分離材料の定期交換は、生成体混合物の減少を回避するだけでなく、分離媒体の保持特性が損なわれないため、生成物の純度が数十年後もその系を最初に用いた時と同じくらい高いことを保証する。従って、生成体の系は、使用後に毎回分離材料から回収され、溶液として貯蔵されてもよいし、貯蔵用に蒸発乾固（または濃縮液に）されてもよい。
生成体混合物が分離媒体から回収される場合、非常に高い割合で行うことが重要である。生成体同位体のたった0．1％の減少は、実験室または試験環境では全く大したことではないが、臨床的／商業的な系には重要な要素である。生成体が3週毎に使用されるとすると、227Acの再生は年に17回起こる。毎回0．1％減少するとすれば、10年間の減少の合計は最初の227Acの12％となる。これは、21年の同位体の半減期に起因する自然崩壊による減少と合わせて、放射能の全体の減少を自然崩壊による（最初の放射能の）73％から再生による減少を含む61％まで増加させる。21．8年で、この影響はなお一層劇的であり、予想される50％の放射能は1回の半減期の後にほぼ35％まで低下し、この段階で系の有用な商業的寿命を明らかに減少させる。
本方法では、生成体混合物の再生は、各再生サイクルで最初の227Acの0．05％以下しか減少しないことが示されている。好ましくは、このプロセスの1点（ステップiii））だけで227Acを回収することによってこれは実現可能である。しかし、必要に応じて、その他のステップで回収された227Acを含めてもよい。
再生ステップiii）は、一般に以下の特徴を有する：
a）第1の無機酸は、任意の無機酸またはその混合物であってよいが、好ましくは硝酸を含む。第1の無機酸は、H2SO4、HNO3およびその混合物から選択される酸を含んでもよいし、それから必須になってもよいし、それからなってもよく、好ましくは水溶液中のHNO3を含むか、それから必須になるか、またはそれからなる。
b）第1の無機酸は、0．1〜12M、好ましくは1〜12M、より好ましくは6〜10M（例えば、およそ8M）の濃度で使用されてよい。
随意であるが非常に好ましいステップy）に関して、227Thの再生は、既存の227Acがステップiii）で溶出されるとすぐに自然放射性崩壊によって始まる。生成体混合物を再び分離する前に227Thの重要な内部増加に十分な時間を見込むことが好ましく、適した期間は、存在する227Acの量および各バッチで分離したい227Thの量に依存する。最終的に、崩壊系列の各同位体の放射能のレベルは釣り合い、さらなる貯蔵は、227Th含有量の向上をほとんどまたは全く達成しない。従って分離に必要な労力を最小化するために、より長期の貯蔵を用い、有用な227Thの回復を最大化するために、頻繁に分離が行われる。一般に、貯蔵時間は、227Thの半減期（約19日）に等しいので、貯蔵ステップy）はおよそ5〜100日間、好ましくはおよそ10〜50日間行われうる。頻繁な分離（例えば、毎日）は、生成体から分離された227Thの収率を最大化したい場合に行われてよい。熟練従事者は、各特定の系の特性に基づいて、難なく適した内部増加期間を選択するであろう。
本発明は、体内放射性核種治療で使用するのに適した純度で227Thを製造するための方法を提供する。この系のいくつかの好ましい特徴を下に示す。別段の指定のない限り、その各々は、技術的に実現可能な場合には任意のその他の特徴と組み合わせて使用されてよい。
本発明の方法および全ての対応する実施形態は、好ましくは臨床的／商業的規模で実行され、従って必要に応じて本明細書に記載されるその他の特徴（例えば放射性核種純度、所望によりメタノール含有量など）を全て維持すると同時に、この規模で使用が可能であり、適している。商業的規模は、一般に単一の被験体の治療に必要とされるよりも大きい規模となり、例えば、典型的な線量の227Thの10回を超える、好ましくは25回を超える、最も好ましくは45回を超える精製でありうる。明らかに、典型的な線量は、適用に依存するが、予測される典型的な線量は、0．5〜200MBqまたは0．5〜100MBq、好ましくは1〜75MBq、最も好ましくはおよそ2〜50MBqでありうる。
本発明の方法のステップi）は、227Ac、227Thおよび223Raを含む生成体混合物を調製することに関する。そのような混合物は、227Acの試料が徐々に崩壊することによって本質的に生じるが、本発明で使用するためには、以下の特徴の1以上を、個別に、または任意の実行可能な組合せで有することも好ましい：
a）少なくとも500MBq（例えば、500MBq〜50GBq）、好ましくは少なくとも1GBq、より好ましくは少なくとも2．5GBqの227Ac放射能；
b）少なくとも25MBqまたは少なくとも100MBq（例えば、100MBq〜50GBq）、好ましくは少なくとも800MBq、より好ましくは少なくとも1．5GBqの223Ra放射能；
c）100ml以下（例えば、0．1〜10ml）、好ましくは50ml以下、より好ましくは10ml以下の体積。
d）少なくとも25MBq、少なくとも50MBqまたは少なくとも100MBq（例えば、100MBq〜50GBq）、好ましくは少なくとも800MBq、より好ましくは少なくとも1．5GBqの227Th放射能；
生成体は、溶液として貯蔵されていてもよいし、乾燥形態で貯蔵されていてもよい。生成体が溶液で貯蔵される場合、ローディングステップii）の間にこれを一般に蒸発させ、再び溶解させる。
本発明の方法のステップii）は、生成体混合物を強塩基陰イオン交換樹脂にローディングすることに関する。このステップおよびその中に述べられる実体は、以下の好ましい特徴を個別に、または任意の実行可能な組合せ、所望により本明細書に記載されるその他のステップの特徴のいずれかとの実行可能な組合せで有することがある：
a）強塩基陰イオン交換樹脂が、ポリスチレン／ジビニルベンゼン共重合体系樹脂であってよく、好ましくは1〜95％ジビニルベンゼンを含む；
b）強塩基陰イオン交換樹脂が、R−N＋Me3型（I型）樹脂またはR−N＋Me2CH2CH2OH（II型）樹脂、好ましくはI型樹脂でありうる；
c）強塩基陰イオン交換樹脂の交換容量が、0．2〜5meq／ml、好ましくは0．6〜3meq／ml、最も好ましくは1〜1．5meq／ml（例えば、およそ1．2meq／ml）でありうる；
d）強塩基陰イオン交換樹脂の粒度が、10〜800メッシュ、好ましくは50〜600メッシュ、より好ましくは100〜500メッシュ（例えば、およそ200〜400メッシュ）でありうる。
e）強塩基陰イオン交換樹脂が、カラムの形態で使用されうる。
f）使用する樹脂の容積（例えばカラム充填時）が、10ml以下、（例えば、0．1〜10ml）、好ましくは5ml以下、より好ましくは0．1〜1（例えば、およそ0．25ml）でありうる。
g）強塩基陰イオン交換樹脂が、DOWEX 1X8（例えば、DOWEX AG 1X8）または同等の樹脂であってよく、所望によりかつ好ましくは200〜400メッシュサイズでありうる。
h）生成体が、蒸発乾固されて、ローディング溶液に再溶解されうる。
i）ローディング溶液が、無機酸、好ましくはHNO3を含みうる。
j）ローディング溶液中の無機酸の濃度が、0．1〜5M、好ましくは0．5〜3M、より好ましくは1〜2Mでありうる。
k）ローディング溶液が、少なくとも1つのアルコール溶媒を含みうる。
l）アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、n−プロパノール、i−プロパノールおよびその混合物から選択されるアルコール、好ましくはメタノールを含むかまたはそれからなりうる。
m）アルコール溶媒が、30〜95％、好ましくは50〜90％、より好ましくは75〜88％（例えば、およそ82％）の濃度の水性アルコールまたはその混合物でありうる。
本発明の方法のステップiii）は、水溶液中の第1の無機酸を用いて前記223Raと227Acの混合物を強塩基陰イオン交換樹脂から溶出することに関する。このステップおよびその中に述べられる実体は、以下の好ましい特徴を個別に、または任意の実行可能な組合せ、所望により本明細書に記載されるその他のステップの特徴のいずれかとの実行可能な組合せで有することがある：
a）第1の無機酸が、H2SO4またはHNO3から選択される酸、好ましくはHNO3でありうる。
b）第1の無機酸が、特に、第1の無機酸がHNO3である場合に、1〜12M、例えば3〜10Mまたは5〜9M、好ましくは7〜8．5M（例えば、およそ8M）の濃度で使用されうる。
c）水溶液が、アルコールを含まないかまたは実質的に含まないことがある。特に、水溶液は、1％未満（例えば、0〜1％）のメタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択されるアルコール、特にメタノールを含むことがある；
d）前記223Raと227Acの混合物が、1〜200カラムボリュームの水溶液中の第1の無機酸を用いて前記強塩基陰イオン交換樹脂から溶出されうる。好ましくは、この量は、5〜100カラムボリューム（例えば、およそ50カラムボリューム）となる。
本発明の方法のステップiv）は、水溶液中の第2の無機酸を用いて227Thを前記強塩基陰イオン交換樹脂から溶出し、それにより第1の227Th溶液（一般に低レベルの不純物223Raおよび227Acを含有）を生成することに関する。このステップおよびその中に述べられる実体は、以下の好ましい特徴を個別に、または任意の実行可能な組合せ、所望により本明細書に記載されるその他のステップの特徴のいずれかとの実行可能な組合せで有することがある：
a）第2の無機酸が、H2SO4およびHClから選択される酸、好ましくはHClでありうる。
b）第2の無機酸が、0．1〜8M、好ましくは0．5〜5M、より好ましくは2〜4M、最も好ましくはおよそ3Mの濃度で使用されうる。これは、第2の無機酸がHClである場合に特に当てはまる。
c）第1の227Th溶液が、1〜200カラムボリュームの水溶液中の第2の無機酸を用いて前記強塩基陰イオン交換樹脂から溶出されうる。好ましくは、この量は、5〜100カラムボリューム（例えば、およそ50カラムボリューム）となる。
d）水溶液が、アルコール溶媒などのその他の溶媒を含まないか、または実質的に含まないことがある。
e）第1の227Th溶液が、好ましくは、1MBqの227Thあたり100以下（例えば、1〜100）Bqの227Ac、より好ましくは1MBqの227Thあたり45Bq以下の227Ac（例えば、30以下）、最も好ましくは1MBqの227Thあたり10Bq以下の227Acの混入レベルを有する。
f）生成体混合物を塩基陰イオン交換樹脂にローディングし、前記223Raと227Acの混合物および第1の227Th溶液を溶出するステップii）〜iv）の227Th対227Acの分離比が、少なくとも10，000：1（例えば、10，000：1〜500，000：1）、好ましくは少なくとも20，000：1、より好ましくは少なくとも30，000：1でありうる。
g）227Thが、錯体を形成していない形態で、例えば溶液中の単塩の形態で（例えば、第2の無機酸の塩、例えば塩化物塩などとして）、前記強塩基陰イオン交換樹脂から溶出されうる。
h）所望により、DTPAなどの錯化剤の使用は避けられることがあり、一実施形態では、ステップii〜iv）で使用される全ての溶液は、錯化剤、例えばDTPAなどを実質的に含まない。
本発明の方法のステップv）は、ステップiv）で陰イオン交換樹脂から溶出した第1の227Th溶液を強酸陽イオン交換樹脂にローディングすることに関する。このステップおよびその中に述べられる実体は、以下の好ましい特徴を個別に、または任意の実行可能な組合せ、所望により本明細書に記載されるその他のステップの特徴のいずれかとの実行可能な組合せで有することがある：
a）強酸陽イオン交換樹脂が、ポリスチレン／ジビニルベンゼン共重合体系樹脂であってよく、好ましくは1〜95％DVBを含む；
b）強酸陽イオン交換樹脂が、SO3H型でありうる。
c）強酸陽イオン交換樹脂の交換容量が、0．2〜5meq／ml、好ましくは0．6〜3meq／ml、最も好ましくは1〜2meq／ml（例えば、およそ1．7meq／ml）でありうる；
d）強酸陽イオン交換樹脂の粒度が、10〜800メッシュ、好ましくは50〜600メッシュ、より好ましくは100〜500メッシュ（例えば、およそ200〜400メッシュ）でありうる。
e）強酸陽イオン交換樹脂が、カラムの形態で使用されうる。
f）使用する樹脂の容積（例えばカラム充填時）が、5ml以下、（例えば、0．1〜5ml）、好ましくは2ml以下、より好ましくは0．1〜1ml（例えば、およそ0．15ml）でありうる。
g）強酸陽イオン交換樹脂が、DOWEX 50WX8または同等の樹脂であってよく、所望によりかつ好ましくは200〜400メッシュサイズでありうる。
h）強酸陽イオン交換樹脂が、HNO3などの無機酸で前処理されうる。
i）ステップiv）で陰イオン交換樹脂から溶出した第1の227Th溶液が、強陽イオン交換樹脂に直接ローディングされうる。
j）ステップiv）で陰イオン交換樹脂から溶出した第1の227Th溶液が、強陽イオン交換樹脂へのローディングの前に1以上の無機酸、例えばHNO3などと混合されうる。
k）ステップiv）で陰イオン交換樹脂から溶出した第1の227Th溶液が、完全にまたは一部分蒸発し、強陽イオン交換樹脂へのローディングの前に、所望によりHNO3などの無機酸に再溶解されうる。
本発明の方法のステップvi）は、随意であるが好ましく、水溶液中の第3の無機酸を用いて不純物223Raおよび227Acの少なくとも一部を前記強酸陽イオン交換樹脂から溶出することに関する。このステップおよびその中に述べられる実体は、以下の好ましい特徴を個別に、または任意の実行可能な組合せ、所望により本明細書に記載されるその他のステップの特徴のいずれかとの実行可能な組合せで有することがある：
a）第3の無機酸が、H2SO4、HNO3およびHClから選択される酸、好ましくはHNO3でありうる；
b）第3の無機酸が、0．1〜8M、好ましくは0．5〜6M、より好ましくは1．0〜5M、最も好ましくはおよそ2〜M（例えば、およそ2．5M）の濃度で使用されうる。これは、第2の無機酸がHNO3である場合に特に当てはまる；
c）水溶液が、好ましくはメタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択されるアルコールを相当な量では含まない（例えば、0．1％ v／v未満）。好ましくは水溶液は、メタノールを含まないかまたは実質的に含まない；
d）223Raおよび227Acが、1〜200カラムボリュームの水溶液中の第3の無機酸を用いて前記強酸陽イオン交換樹脂から溶出されうる。好ましくは、この量は、1〜100カラムボリューム、より好ましくは10〜25、特におよそ20カラムボリュームとなる。
本発明の方法のステップvii）は、第1の水性緩衝液を用いて227Thを前記強酸陽イオン交換樹脂から溶出し、それにより第2の227Th溶液を生成することに関する。このステップおよびその中に述べられる実体は、以下の好ましい特徴を個別に、または任意の実行可能な組合せ、所望により本明細書に記載されるその他のステップの特徴のいずれかとの実行可能な組合せで有することがある：
a）第1の緩衝溶液のpHが、2．5〜6の間、好ましくは3．5〜5の間でありうる。
b）第1の緩衝溶液が、少なくとも1つの酸およびその酸の塩を、各々0．1〜5Mの間、好ましくは0．5〜3Mの間の濃度で含みうる。
c）第1の緩衝溶液が、少なくとも1つの有機酸およびその有機酸の塩、例えば金属またはアンモニウム塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、および／またはアンモニウム塩などの薬剤的に許容される塩）を含みうる。
d）第1の緩衝溶液が、酢酸緩衝液を含みうるか、それから必須になりうるか、またはそれからなりうる。好ましくは、酢酸緩衝液は、酢酸および酢酸アンモニウムを含み、最も好ましくは各々を本明細書に示される濃度（例えば、0．5〜3Mの間）で含む。
e）第2の227Th溶液が、好ましくは、1MBqの227Thあたり100以下（例えば、0．0001〜100または0．0001〜40）Bqの227Ac、より好ましくは1MBqの227Thあたり50Bq以下の227Ac、最も好ましくは1MBqの227Thあたり40Bq以下の227Acの混入レベルを有する；
f）第2の227Th溶液のメタノール含有量が、好ましくは227Thの線量あたり100ppm以下、好ましくは50mg以下、より好ましくは線量あたり10ppm以下（227Thの線量は、本明細書に記載される通り、例えば1〜75MBqなど）である。
g）第1の227Th溶液を酸陽イオン交換樹脂にローディングし、第2の227Th溶液を溶出するステップの227Th対227Acの分離比が、少なくとも10：1（例えば、10：1〜10，000：1）、好ましくは少なくとも100：1、より好ましくは少なくとも500：1でありうる。
h）227Thが、錯体を形成していない形態で、例えば溶液中の単塩の形態で、前記強酸陽イオン交換樹脂から溶出されうる。
i）DTPAなどの錯化剤の使用が避けられることがあり、一実施形態ではステップiv）〜vi）で使用される全ての溶液が錯化剤を実質的に含まない。
上に示される2カラム分離方法に加えて、第2の227Th溶液のさらなる精製は、追加の、随意であるが非常に好ましい精製ステップによって達成される。この精製ステップは、一般にステップvii）の直後に行われ、一般に以下を含む：
viii）ステップvii）で溶出した第2の227Th溶液を第2の強塩基陰イオン交換樹脂にローディングするステップ；
ix）水溶液中の第4の無機酸を用いて223Raおよび／または227Acを前記第2の強塩基陰イオン交換樹脂から溶出するステップ；および
x）水溶液中の第5の無機酸を用いて227Thを前記第2の強塩基陰イオン交換樹脂から溶出して第3の227Th溶液を得るステップ。
本発明の方法のステップviii）は、ステップvii）で溶出した第2の227Th溶液を第2の強塩基陰イオン交換樹脂にローディングすることに関する。このステップおよびその中に述べられる実体は、以下の好ましい特徴を個別に、または任意の実行可能な組合せ、所望により本明細書に記載されるその他のステップの特徴のいずれかとの実行可能な組合せで有することがある：
a）第2の強塩基陰イオン交換樹脂が、ポリスチレン／ジビニルベンゼン共重合体系樹脂であってよく、好ましくは1〜95％ジビニルベンゼンを含む；
b）第2の強塩基陰イオン交換樹脂が、R−N＋Me3型（I型）樹脂またはR−N＋Me2CH2CH2OH（II型）樹脂、好ましくはI型樹脂でありうる；
c）強塩基陰イオン交換樹脂の交換容量が、0．2〜5meq／ml、好ましくは0．6〜3meq／ml、最も好ましくは1〜1．5meq／ml（例えば、およそ1．2meq／ml）でありうる；
d）第2の強塩基陰イオン交換樹脂の粒度が、10〜800メッシュ、好ましくは50〜600メッシュ、より好ましくは100〜500メッシュ（例えば、およそ200〜400メッシュ）でありうる。
e）第2の強塩基陰イオン交換樹脂が、第1の強塩基陰イオン交換樹脂と同じでありうる。
f）第2の強塩基陰イオン交換樹脂が、カラムの形態で使用されうる。
f）使用する樹脂の容積（例えばカラム充填時）が、10ml以下、（例えば、0．5〜10ml）、好ましくは5ml以下、より好ましくは0．5〜2ml（例えば、およそ0．25ml）でありうる。
g）第2の強塩基陰イオン交換樹脂が、DOWEX 1X8（例えば、DOWEX AG 1X8）または同等の樹脂であってよく、所望によりかつ好ましくは200〜400メッシュサイズでありうる。
h）第2の227Th溶液が、第2の強塩基陰イオン交換樹脂へのローディングの前に酸性化されうる。
i）第2の227Th溶液が、無機酸、好ましくはHNO3で酸性化されうる。
j）第2の227Th溶液が、5〜24M、好ましくは10〜22M、より好ましくは14〜18Mの濃度の無機酸で酸性化されうる。
k）第2の227Th溶液が、アルコール溶媒を含まないかまたは実質的に含まない（例えば、1％未満）無機酸で酸性化されうる。
本発明の方法のステップix）は、随意であるが好ましく、水溶液中の第4の無機酸を用いて223Raおよび／または227Acを第2の強塩基陰イオン交換樹脂から溶出することに関する。このステップおよびその中に述べられる実体は、以下の好ましい特徴を個別に、または任意の実行可能な組合せ、所望により本明細書に記載されるその他のステップの特徴のいずれかとの実行可能な組合せで有することがある：
a）第4の無機酸が、H2SO4またはHNO3から選択される酸、好ましくはHNO3でありうる。
b）第4の無機酸が、特に、第1の無機酸がHNO3である場合に、1〜12M、例えば3〜10Mまたは5〜9M、好ましくは7〜8．5M（例えば、およそ8M）の濃度で使用されうる。
c）水溶液が、アルコールを含まないかまたは実質的に含まないことがある。特に、水溶液は、1％未満（例えば、0〜1％）のメタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択されるアルコール、特にメタノールを含むことがある；
d）223Raおよび／または227Acが、1〜200カラムボリュームの水溶液中の第1の無機酸を用いて前記第2の強塩基陰イオン交換樹脂から溶出されうる。好ましくは、この量は、5〜100カラムボリューム（例えば、およそ50カラムボリューム）となる。
本発明の方法のステップx）は、水溶液中の第5の無機酸を用いて227Thを前記第2の強塩基陰イオン交換樹脂から溶出し、それにより第3の227Th溶液を生成することに関する。このステップおよびその中に述べられる実体は、以下の好ましい特徴を個別に、または任意の実行可能な組合せ、所望により本明細書に記載されるその他のステップの特徴のいずれかとの実行可能な組合せで有することがある：
a）第5の無機酸が、H2SO4およびHClから選択される酸、好ましくはHClでありうる。
b）第5の無機酸が、0．1〜8M、好ましくは0．5〜5M、より好ましくは2〜4M、最も好ましくはおよそ3Mの濃度で使用されうる。これは、第2の無機酸がHClである場合に特に当てはまる。
c）第3の227Th溶液が、1〜200カラムボリュームの水溶液中の第2の無機酸を用いて前記第2の強塩基陰イオン交換樹脂から溶出されうる。好ましくは、この量は、1〜100カラムボリューム（例えば、およそ50カラムボリューム）となる。
d）水溶液が、アルコール溶媒などのその他の溶媒を含まないか、または実質的に含まない（例えば、1％未満）ことがある。
e）第3の227Th溶液が、好ましくは、100MBqの227Thあたり100以下（例えば、1〜50）Bqの227Ac、より好ましくは100MBqの227Thあたり45Bq以下の227Ac（例えば、30以下）、最も好ましくは100MBqの227Thあたり5Bq以下の227Acの混入レベルを有する。第3の溶液で100MBqの227Thあたり1Bqの227Acまたは100MBqの227Thあたりおよそ0．5Bqの227Acの純度が達成されることが最も望ましい；
f）第2の227Th溶液を第2の塩基陰イオン交換樹脂にローディングし、223Raおよび／または227Acを溶出し、第3の227Th溶液を溶出するステップviii）〜x）の227Ac対227Thの分離比が、少なくとも5：1000000（例えば、5：1000000〜5：10000000）、好ましくは少なくとも5：50000000、より好ましくは少なくとも5：100000000でありうる。
g）227Thが、錯体を形成していない形態で、例えば溶液中の単塩の形態で（例えば、塩化物塩などの第5の無機酸の塩として）、前記強塩基陰イオン交換樹脂から溶出されうる。
h）所望により、DTPAなどの錯化剤の使用は避けられることがあり、一実施形態では、ステップviii）〜x）で使用される全ての溶液は、錯化剤、例えばDTPAなどを実質的に含まない。
上記のステップに加えて、本発明の方法および全ての対応する態様は、例えば、製薬目的の227Thの純度を検証するため、対イオンを交換するため、溶液を濃縮または希釈するため、あるいはpHおよびイオン強度などの要素を制御するために、追加のステップを含むことがある。従って、これらのステップの各々は、本発明の様々な態様において随意であるが好ましい追加のステップを形成する。
本発明の方法は、高収率の227Th生成物を提供することが好ましい。これは、廃棄物または有用な生成物を避けたいという要望のためだけでなく、全ての失われた放射性物質が、安全に処分しなければならない放射性廃棄物を形成するためである。従って、一実施形態では、ステップii）でローディングされた227Thの少なくとも70％がステップvii）で溶出される。同様に、ステップviii）〜x）が実行される場合、ステップii）でローディングされた227Thの少なくとも70％がステップx）で溶出される。これらは、好ましくは少なくとも75％、より好ましくは少なくとも78％、最も好ましくは少なくとも80％の収率となる。
最終の（第2または第3の）溶出溶液中で、かつ（所望により本発明の方法によって形成されるかまたは形成可能である）227Th生成物中で、227Thは、100MBqの227Thあたり10Bq未満の227Acを含みうる。これは、好ましくは100MBqの227Thあたり5Bq未満の227Acとなる。
本明細書に記載される方法による製造の後、第2または第3の227Th溶液は、検証および分布用の調製のために、以下の随意のステップのいずれかまたは全てを経験することがある：
xi）製品の目視検査、外観。
xii）ガラスバイアルなどの適した容器への用量の分配。
xiii）溶液からの溶媒の蒸発。
ixx）輸送のための密封、ラベル付けおよび／または包装。
xx）例えば、227Th含有量の分析、放射性核種のアイデンティティ（227Th）、放射性核種純度について検証するための、特に許容されるレベルの227Ac含有量および223Raを確認するための、かつ／あるいは細菌内毒素について試験するための、品質管理分析／サンプリング。
本発明の対応する態様では、227Thと、所望により少なくとも1つの製薬上許容される希釈液を含む医薬組成物がさらに提供される。そのような医薬組成物は、所望により本発明の方法によって形成されるかまたは形成可能である、本明細書に示される純度の227Thを含むことができる。注射水、pH調整剤、および緩衝液、塩（例えばNaCl）およびその他の適した材料をはじめとする適した担体および希釈剤は、当業者に周知である。
医薬組成物は、本明細書に記載されるような227Thを一般にイオン、例えばTh4＋イオンなどとして含む。かかる組成物は、本発明の227Thの単塩を含むことができるが、より好ましくは、本発明の227Thと少なくとも1つのリガンドの複合体、例えば8配位3，2−ヒドロキシピリジノン（3，2−HOPO）リガンド、DOTA（テトラアザシクロドデカン−四酢酸、例えば1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7，10−四酢酸など）リガンドおよび／またはNOTA（トリアザシクロノナン−三酢酸、例えば1，4，7−トリアザシクロノナン−N，N’，N’’−三酢酸など）リガンドを含む。適したリガンドは、参照により本明細書に援用される国際公開第2011／098611号に、特にその中に開示される典型的な適したHOPOリガンドを表す式I〜IXに関して開示されている。かかるリガンドは、それら自体で使用されてもよいし、少なくとも1つの標的化部分、例えば抗体などと複合化されていてもよい。抗体、抗体構築物、抗体のフラグメント（例えば、FABまたはF（AB）’2フラグメントまたは少なくとも1つの抗原結合領域を含む任意のフラグメント）、フラグメント（例えば、一本鎖抗体）の構築物またはその混合物が特に好ましい。このように、本発明の医薬組成物は、3，2−ヒドロキシピリジノン（3，2−HOPO）リガンドの複合体および少なくとも1つの抗体、抗体フラグメントまたは抗体構築物の複合体と錯体形成された、本明細書に開示される製薬純度の227ThのTh4＋イオンを、所望により製薬上許容される担体および／または希釈剤を加えて含んでよい。
本明細書において、用語「含む」は、さらなる成分が所望により存在していてもよいオープンの意味で記載される（このため「オープン」と「クローズド」の両方の形態を開示する）。その一方、用語「からなる」は、クローズドの意味だけに与えられるので、（効果的な、測定可能な、かつ／または絶対的な程度まで）、示される物質（必要に応じて随意の物質を含む）だけが存在する。相応して、「から必須になる」と記載される混合物または物質は、どんな追加の成分も基本的な挙動に重要な程度まで影響を及ぼさないように、述べられた成分から必須になる。かかる混合物は、例えば、5％未満（例えば、0〜5％）のその他の成分、好ましくは1％未満、より好ましくは0．25％未満のその他の成分を含む。同様に、用語が「実質的に」、「およそ」、「約」または「ほぼ」として所与の値に与えられる場合、これは与えられる正確な値を考慮に入れ、特に記載される特性の実体に影響を及ぼさない場合に、小さな変動を独立に考慮に入れる。かかる変動は、例えば±5％（例えば、±0．001％〜5％）、好ましくは±1％、より好ましくは±0．25％でありうる。本明細書中の全ての％は、特に明記しない限り重量による。
本発明は、これから以下の限定されない例および添付の図面を参照することによってさらに説明される。
いくつかの随意のステップを含む本発明の方法の実施形態を含む、典型的な製造プロセスおよび制御を示す図である。図1には、以下のステップが含まれる： （1）227Thの内部増加のための生成体の貯蔵。 （2）ローディング前の生成体の蒸発乾固 （3）乾燥生成体のメタノール性硝酸への溶解および第1のイオン交換カラムへのローディング。 （4）硝酸を用いる223Raおよび227Acの溶出（生成体のための227Acの再生）および第1の227Th溶液のHClによる溶出。 （5）第1の227Th溶液の陽イオン交換カラムへのローディング、（廃棄される）硝酸による227Acおよび223Raの溶出および第2の227Th溶液の酢酸緩衝液による溶出。 （6）第2の227Th溶液の濃硝酸による酸性化および第2の陰イオン交換カラムへのローディング。 （7）（廃棄される）硝酸による227Acおよび223Raの溶出および第3の227Th溶液のHClによる溶出。 （8）ガラスバイアルへの227Thの分配 （9）塩化227Thを残す第3の227Th溶液の蒸発 （10）塩化227Th原体の品質管理。
実施例
実施例1−一般的なプロセスの概要
トリウム−227は、アクチニウム−227の自然崩壊によって生成される。放射性核種成分塩化トリウム−227を形成するための分離および精製は、塩化トリウム−227専用の製造ラインで実施される。
塩化トリウム−227の製造プロセスの出発物質は、硝酸溶液の形態のアクチニウム−227である（A−生成体）。
A−生成体は、塩化トリウム−227バッチの製造の間のトリウム−227の内部増加のために貯蔵され、塩化トリウム−227の製造に繰り返し使用される。A−生成体アクチニウム−227の量と、使用するA−生成体の内部増加時間が、結果として生じる塩化トリウム−227バッチの放射能レベルを決定する。陰イオンおよび陽イオン交換樹脂での固相抽出（SPE）は、トリウム−227をその親核種（predecessor）アクチニウム−227から分離し、ラジウム−223およびラジウム−223娘核種をさらに除去するために適用される。
トリウム−227の製造は、以下のステップからなる：
1）トリウム−227の内部増加のための貯蔵
2）蒸発乾固
3）溶解
4）トリウム−227の分離
5）トリウム−227の1回目の精製
6）1回目の精製からのトリウム−227溶出液の酸性化
7）トリウム−227の2回目の精製
8）トリウム−227溶出液の分配
9）熱による蒸発
10）試験および放出
第1の陰イオン交換SPEカートリッジ（ステップ4）での分離ステップは、トリウム−227と溶出剤溶液との負に帯電した錯体の形成、およびこれらの負に帯電した錯体の第1の陰イオン交換SPEカートリッジでの捕捉に基づくが、アクチニウム−227およびラジウム−223は、適用される条件下で樹脂を通り抜け、再生されてA−生成体に戻る。陰イオン交換SPEカートリッジから得られるトリウム−227溶出液は、陽イオン交換SPEカートリッジにローディングされる（第2のカートリッジ−ステップ5）。この後に、さらなる陰イオン交換SPEカートリッジでのさらなる精製が続く（第3のカートリッジ−ステップ7）。
第2および第3のSPEカートリッジは主に、第1の精製カートリッジを通過した第1のトリウム−227溶出液からアクチニウムの残量を除去するために使用される。これらの分離および精製ステップには、扱うステップおよびプロセス中の制御の数を最小化するために、原料溶液および予め混合した原料溶液が指定した量で使用される。このプロセス中にこれらの溶液は、固相抽出と同様に適用され、捕捉され、溶出される。この3つの分離／精製ステップのどこででも部分が選択されることはない。最終の精製トリウム−227溶出液は、バイアルに分配され、熱により蒸発して、塩化トリウム−227の膜を形成する。
実施例2−バッチ精製
110MBqバイアルの1つの227Thバッチから得られるデータを下の表に記載する。
Figure 2019509467

Claims (31)

  1. 薬剤的に許容される純度の227Thの生成のための方法であって、
    i）227Ac、227Thおよび223Raを含む生成体混合物を調製するステップと、
    ii）前記生成体混合物を強塩基陰イオン交換樹脂にローディングするステップと、
    iii）水溶液中の第1の無機酸を用いて前記223Raと227Acの混合物を前記強塩基陰イオン交換樹脂から溶出するステップと、
    iv）水溶液中の第2の無機酸を用いて227Thを前記強塩基陰イオン交換樹脂から溶出し、それにより、不純物223Raおよび227Acを含有する第1の227Th溶液を生成するステップと、
    v）前記第1の227Th溶液を強酸陽イオン交換樹脂にローディングするステップと、
    vi）水溶液中の第3の無機酸を用いて前記不純物223Raおよび227Acの少なくとも一部分を前記強酸陽イオン交換樹脂から溶出するステップと、
    vii）第1の水性緩衝液を用いて前記強酸陽イオン交換樹脂から前記227Thを溶出して、第2の227Th溶液を得るステップと
    を含む、方法。
  2. 以下の：
    viii）ステップvii）で溶出した前記第2の227Th溶液を第2の強塩基陰イオン交換樹脂にローディングするステップと、
    ix）水溶液中の第4の無機酸を用いて223Raおよび／または227Acを前記第2の強塩基陰イオン交換樹脂から溶出するステップと、
    x）水溶液中の第5の無機酸を用いて227Thを前記第2の強塩基陰イオン交換樹脂から溶出して第3の227Th溶液を得るステップと
    をさらに含む、請求項1に記載の方法。
  3. ステップii）で前記樹脂にローディングされた前記227Acの少なくとも99．9％がステップiii）で溶出される、請求項1または請求項2に記載の方法。
  4. ステップii）で前記樹脂にローディングされた前記227Thの少なくとも70％が、ステップvii）および／またはステップx）で溶出される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
  5. 以下の：
    y）ステップiii）で溶出された前記227Acを、放射性崩壊による227Thの内部増加をもたらすのに十分な期間貯蔵し、それにより227Ac、227Thおよび223Raを含む生成体混合物を再生するステップ
    をさらに含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記方法が、25線量よりも多くの十分な227Thを精製する、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
  7. 少なくとも50MBqの227Th放射能がステップi）で用いられる、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記強塩基陰イオン交換樹脂および前記第2の強塩基陰イオン交換樹脂が同じ塩基部分を含む、請求項2から7のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記強塩基陰イオン交換樹脂が、ポリスチレン／ジビニルベンゼン共重合体系樹脂であり、好ましくは1〜95％のDVBを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記強塩基陰イオン交換樹脂および所望により前記第2の強塩基陰イオン交換樹脂が、独立にR−N＋Me3型（I型）樹脂またはR−N＋Me2CH2CH2OH（II型）樹脂である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記第1の無機酸が、H2SO4、HNO3およびその混合物から選択される酸であり、好ましくはHNO3を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記第1の無機酸が、1〜12Mの濃度で使用される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記第2の無機酸が、H2SO4およびHClから選択される酸、好ましくはHClである、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記第2の無機酸が、0．1〜8Mの濃度で使用される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記強酸陽イオン交換樹脂が、ポリスチレン／ジビニルベンゼン共重合体系樹脂であり、好ましくは1〜95％のDVBを含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記強酸陽イオン交換樹脂がSO3H型の樹脂である、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記第3の無機酸が、H2SO4、HNO3およびHClから選択される酸、好ましくはHNO3である、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記第3の無機酸が、0．1〜8Mの濃度で使用される、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記緩衝溶液のpHが2．5〜6の間である、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記緩衝溶液が酢酸緩衝液である、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記緩衝溶液が、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択されるアルコールを相当な量では含まない請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。好ましくは前記緩衝溶液は、メタノールを実質的に含まない；
  22. 前記第2の227Th溶液の混入レベルが、1MBqの227Thあたり200Bq以下の227Acである、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
  23. ステップii）の前記生成体混合物を強塩基陰イオン交換樹脂にローディングする前に無機酸をローディングすることを含む、前記生成体混合物がアルコール水溶液に溶解されている、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
  24. ステップviii）が、前記第2の強塩基樹脂にローディングする前に、前記第2の227Th溶液を酸性化することを含む、請求項2から23のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記第4の無機酸が、H2SO4、HNO3およびHClから選択される酸、好ましくはHNO3である、請求項2から24のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記第4の無機酸が、1〜12Mの濃度で使用される、請求項2から25のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記第5の無機酸が、H2SO4およびHClから選択される酸、好ましくはHClである、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記第5の無機酸が、0．1〜8Mの濃度で使用される、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
  29. 100MBqの227Thあたり5Bq未満の227Acを含む、227Th。
  30. 請求項1から28のいずれか一項に記載の方法により形成されるかまたは形成可能である、請求項29に記載の227Th。
  31. 請求項29または30に記載の227Thと、所望により少なくとも1つの製薬上許容される希釈液を含む、医薬組成物。
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