KR20180099705A

KR20180099705A - 동위원소 제조 방법

Info

Publication number: KR20180099705A
Application number: KR1020187018798A
Authority: KR
Inventors: 디미트리오스 만칠라스; 잔 로거 칼슨; 쥬디트 젤멜란드 웨츠비
Original assignee: 바이엘 에이에스
Priority date: 2016-01-05
Filing date: 2016-12-29
Publication date: 2018-09-05
Also published as: CL2018001844A1; MX2018008340A; TW201726586A; UA125583C2; AR107299A1; TWI733732B; RU2768732C2; CA3010190A1; JP7017511B2; RU2018127822A3; EP3400082A1; IL259644B; CN108472555A; UY37066A; GB201600154D0; AU2016384271B2; US11452999B2; US20200406247A1; SG11201805459UA; WO2017118591A1

Abstract

본 발명은
i) ²²⁷Ac, ²²⁷Th 및 ²²³Ra를 포함하는 발생기 혼합물을 제조하는 단계;
ii) 상기 발생기 혼합물을 강염기 음이온 교환 수지 상에 로딩하는 단계;
iii) 상기 ²²³Ra 및 ²²⁷Ac의 혼합물을 수용액 중 제1 무기 산을 사용하여 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리하는 단계;
iv) ²²⁷Th를 수용액 중 제2 무기 산을 사용하여 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리하여 오염물 ²²³Ra 및 ²²⁷Ac를 함유하는 제1 ²²⁷Th 용액을 생성하는 단계;
v) 제1 ²²⁷Th 용액을 강산 양이온 교환 수지 상에 로딩하는 단계;
vi) 오염물 ²²³Ra 및 ²²⁷Ac의 적어도 일부를 수용액 중 제3 무기 산을 사용하여 상기 강산 양이온 교환 수지로부터 용리하는 단계; 및
vii) ²²⁷Th를 제1 수성 완충제 용액을 사용하여 상기 강산 양이온 교환 수지로부터 용리하여 제2 ²²⁷Th 용액을 제공하는 단계
를 포함하는, 제약상 허용되는 순도의 ²²⁷Th의 생성 방법을 포함한다.
제약 순도의 정제된 토륨-227 및 그것을 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다.

Description

동위원소 제조 방법

본 발명은 제약 용도를 위한 토륨-227 (²²⁷Th), 예컨대 토륨-227 클로라이드의 제조에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인간 대상체에게의 제약 투여를 위해 허용가능한 순도를 갖는 토륨-227의 잠재적 상업적 규모 생산을 위한 방법에 관한 것이다.

특이적 세포 사멸은 포유동물 대상체에서 다양한 질환을 성공적으로 치료하는데 필수적일 수 있다. 이의 전형적인 예는 악성 질환 예컨대 육종 및 암종의 치료에 있다. 그러나, 특정 세포 유형의 선택적인 제거는 또한 다른 많은 질환, 특히, 면역학적, 과형성 및/또는 다른 신생물성 질환의 치료에서 주요 역할을 할 수 있다.

선택적 치료의 가장 통상적인 방법은 현재 수술, 화학요법 및 외부 빔 조사이다. 그러나, 표적화된 내부-방사성핵종 요법은 유망하고 발전중인 분야로서, 원치 않는 세포 유형에 높은 세포독성 방사선을 전달할 수 있다. 현재 인간에 사용되도록 인가된 방사성제약의 가장 흔한 형태는 베타-방출 및/또는 감마-방출 방사성핵종을 사용한다. 그러나, 최근에는 요법에서 알파-방출 방사성핵종을 사용하는 것에 대한 관심이 증폭하고 있는데, 이들이 보다 특이적 세포 사멸에 대한 잠재성이 있기 때문이다. 특히, 하나의 알파-방출 핵종인 라듐-223 (²²³Ra)은 특히 골 및 골-표면에 연관된 질환의 치료에서 현저히 효과적인 것으로 나타났다. 추가의 알파-방출체가 또한 활발하게 연구되고 있고, 특히 관심있는 하나의 동위원소는 알파-방출체 토륨-227이다.

생리학적 환경에서 전형적인 알파 방출체의 방사선 범위는 일반적으로 100 마이크로미터 미만으로, 이는 단지 수개의 세포의 직경에 해당한다. 이러한 이유로 이들 핵종이 미세전이를 포함하는 종양의 치료에 아주 적합해지는데, 그 이유는 표적 세포를 벗어나서 통과하는 방사선 에너지는 거의 없으며, 따라서 주변의 건강한 조직에 대한 손상이 최소화될 수 있기 때문이다 (문헌 [Feinendegen et al., Radiat Res 148:195-201 (1997)] 참조). 대조적으로, 베타 입자는 물에서 1 mm 이상의 범위를 갖는다 (문헌 [Wilbur, Antibody Immunocon Radiopharm 4: 85-96 (1991)] 참조).

알파-입자 방사선의 에너지는 베타 입자, 감마선 및 X-선에 비하여 높으며, 전형적으로 5-8 MeV, 또는 베타 입자 에너지의 5 내지 10배, 또는 감마선 에너지의 20배 이상이다. 따라서, 매우 짧은 거리에 걸친 다량의 에너지의 이러한 축적을 통해, α-방사선은 감마 및 베타 방사선과 비교 시 예외적으로 높은 선형 에너지 전달 (LET), 높은 상대 생물학적 효능 (RBE) 및 낮은 산소 증진 비율 (OER)을 갖는다 (문헌 [Hall, "Radiobiology for the radiologist", Fifth edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia PA, USA, 2000] 참조). 이들 특성은 알파 방출 방사성핵종의 탁월한 세포독성을 설명하며, 또한, 동위원소가 내부로 투여되는 경우 요구되는 순도 수준에 대한 엄격한 요구를 부여한다. 이는 특히 임의의 오염물이 알파-방출체일 수도 있는 경우, 가장 특히 장기 반감기 알파 방출체가 존재할 수 있는 경우인데, 이는 이들 오염물이 장기간에 걸쳐 상당한 손상을 유발하면서 잠재적으로 신체에 보유될 수 있기 때문이다.

²²⁷Ac로부터의 방사성 붕괴 사슬은 ²²⁷Th를 생성한 다음, ²²³Ra 및 추가적 방사성 동위원소를 유발한다. 이 사슬 중 처음 3개의 동위원소는 하기에 제시된다. 표는 ²²⁷Th 및 그의 전후 동위원소에 대한 원소, 분자량 (Mw), 붕괴 모드 (모드) 및 반감기 (년(y) 또는 일(d))를 나타낸다. ²²⁷Th의 제조는 ²²⁷Ac로부터 시작될 수 있는데, 이는 그 자체가 우라늄 광석에서 단지 미량으로 발견되며, ²³⁵U로부터 유래하는 자연 붕괴 사슬의 부분이다. 1톤의 우라늄 광석은 약 10분의 1 그램의 악티늄을 함유하며, 따라서, ²²⁷Ac가 자연적으로 발견된다 하더라도, 핵 반응기에서 ²²⁶Ra에 중성자를 조사하여 제조하는 것이 보다 통상적이다.

상기 예시로부터, 반감기가 20년 초과인 ²²⁷Ac가 제약 용도를 위해 상기 붕괴 사슬로부터 ²²⁷Th를 제조함에 있어서 매우 위험한 잠재적 오염물이라는 것을 알 수 있다. 특히, ²²⁷Ac 그 자체는 베타-방출체이기는 하지만, 그의 긴 반감기는 아주 낮은 활성이라해도 생애를 통한 상당한 방사선 노출을 의미하며, 또한, 일단 붕괴하면, 생성되는 딸 핵종 (즉, ²²⁷Th)은 안정한 ²⁰⁷Pb에 이르기 전에 추가로 5회의 알파-붕괴 및 2회의 베타-붕괴를 한다. 이들은 하기 표에 예시되어 있다.

상기 2개의 붕괴 표로부터, 하나의 ²²⁷Ac 붕괴 사슬에서 35 MeV 초과의 에너지가 축적된다는 것이 명백하며, 이는 ²²⁷Ac를 투여받은 임의의 인간 대상체에게 본질적으로 전 생애를 통하여 상당한 독성 위험을 나타낸다. 그 결과, 제약 용도를 위한 ²²⁷Th 중 ²²⁷Ac 오염물의 함량은 0.002% Ac²²⁷ (즉, 1 MBq ²²⁷Th 중 200 Bq 이하의 ²²⁷Ac)로 제한되도록 권장된다. 따라서 실용적 목적을 위해, 제약 용도를 위한 ²²⁷Th를 제공하는 방법은 바람직하게는 1 MBq ²²⁷Th 중 200 Bq ²²⁷Ac 보다 우수한 순도, 바람직하게는 1 MBq ²²⁷Th 중 100 또는 50 Bq ²²⁷Ac 보다 우수한 순도를 제공하여야 한다. 대부분의 적합한 방법은 안전성 한계가 항상 준수되도록 하기 위해, 1 MBq ²²⁷Th 중 20 Bq ²²⁷Ac 또는 보다 우수한 순도 (예를 들어 1 MBq ²²⁷Th 중 1 내지 20 Bq ²²⁷Ac), 바람직하게는 1 MBq ²²⁷Th 중 20 Bq ²²⁷Ac 미만, 보다 바람직하게는 1 MBq ²²⁷Th 중 10 Bq ²²⁷Ac 미만의 순도를 제공하는 것을 목표로 할 것이다.

이전에 공지된 ²²⁷Th 제조법은 일반적으로 소량을 위한 것이고/거나 제약적 표준에 대한 순도에 대하여 시험되지 않았다. 예를 들어, WO2004/091668에서 ²²⁷Th를 단일 칼럼으로부터 음이온 교환에 의해 제조하였고, 순도의 확인 없이 실험적 목적으로 사용하였다.

이전에 공지된 ²²⁷Th의 생성 방법 중 어떠한 것도 ²²⁷Th의 수율, 정제 공정의 속도, 자동화, 폐기 동위원소 및 상응하는 방사성 폐기물의 생성을 최소화시키는 문제 또는 임상적 및/또는 상업적 규모 생산과 연관된 임의의 유사한 문제를 언급하지 않는다. 게다가, ²²⁷Ac 오염물에 관한 순도를 측정 및 확인하고자 시도하는 방법은 거의 없다.

상기 관점에서, 제약 용도를 위하여 인간 대상체에 직접 주사하기에 적절한 순도로 ²²⁷Th를 생성하고 정제하는 개선된 방법에 대한 요구가 상당하다. 방법이 고수율의 ²²⁷Th, 및 ²²⁷Ac 모 동위원소의 낮은 손실률을 제공하기 위한 것이고/거나 널리 입수가능한 분리 매질을 이용하는 것이라면 상당히 유리할 것이다. 방법이 신속하고, 비교적 대량 (임상적/상업적 규모)의 방사성 샘플에 대해 실행가능하며, 단지 최소한의 수작업 단계를 포함하고/거나 자동화에 적합한 것이라면 보다 더 유리할 것이다.

본 발명자들은 ²²⁷Ac/²²⁷Th 발생기 (또한 ²²³Ra 및 그의 딸 동위원소를 함유함)를 강염기 음이온 교환 수지를 사용하여 분리한 후, 강산 양이온 교환 수지를 사용하여 분리함으로써, 방법에서의 다수의 바람직한 이점을 제공하면서 매우 높은 방사화학적 순도의 ²²⁷Th 용액을 생성할 수 있다는 것을 본 발명에 이르러 밝혀내었다. ²²⁷Th가 적어도 하나의 제약상 허용되는 염 형태로서 생성되거나, 적어도 하나의 제약상 허용되는 염 형태로 전환되는 것이 바람직하다. 토륨-227 클로라이드는 이러한 점에서 바람직하다.

따라서 제1 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 순도의 ²²⁷Th의 생성 방법을 제공하며, 이 방법은 하기를 포함한다.

i) ²²⁷Ac, ²²⁷Th 및 ²²³Ra를 포함하는 발생기 혼합물을 제조하는 단계;

ii) 상기 발생기 혼합물을 강염기 음이온 교환 수지 상에 로딩하는 단계;

iii) 상기 ²²³Ra 및 ²²⁷Ac의 혼합물을 수용액 중 제1 무기 산을 사용하여 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리하는 단계;

iv) ²²⁷Th를 수용액 중 제2 무기 산을 사용하여 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리하여 오염물 ²²³Ra 및 ²²⁷Ac를 함유하는 제1 ²²⁷Th 용액을 생성하는 단계;

v) 제1 ²²⁷Th 용액을 강산 양이온 교환 수지 상에 로딩하는 단계;

vi) 임의로, 오염물 ²²³Ra 및 ²²⁷Ac를 수용액 중 제3 무기 산을 사용하여 상기 강산 양이온 교환 수지로부터 용리하는 단계; 및

vii) ²²⁷Th를 제1 수성 완충제 용액을 사용하여 상기 강산 양이온 교환 수지로부터 용리하여 제2 ²²⁷Th 용액을 제공하는 단계.

공정은 임의로 및 바람직하게는 또한 하기 단계를 포함하는 제2 음이온 교환 분리를 포함할 것이다.

viii) 단계 vii)에서 용리된 제2 ²²⁷Th 용액 (또는 그로부터의 ²²⁷Th)을 제2 강염기 음이온 교환 수지 상에 로딩하는 단계;

ix) 임의로, 임의의 남아있는 ²²³Ra 및 ²²⁷Ac를 수용액 중 제4 무기 산을 사용하여 상기 제2 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리하는 단계; 및

x) ²²⁷Th를 수용액 중 제5 무기 산을 사용하여 상기 제2 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리하는 단계.

상기 방법의 단계 vi) 및 ix)는 임의적인 단계에 관한 것이다. 이들 방법에서, 오염물 ²²³Ra 및/또는 ²²⁷Ac는 바람직하게는 용리되고, 재활용되거나 또는 폐기물로서 폐기될 수 있다. 그러나, 대안적 실시양태에서, 단계 vi) 및/또는 ix)은 생략될 수 있고, 오염물 ²²³Ra 및/또는 ²²⁷Ac는 ²²⁷Th가 용리될 때 수지 상에 보유될 수 있다.

공정은 전형적으로 단계 iii)에서 용리된 ²²⁷Ac의 회수를 포함할 것이고, 하기 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.

y) 단계 iii)에서 용리된 ²²⁷Ac를, 방사성 붕괴에 의한 ²²⁷Th의 내성장(ingrowth)이 일어날 수 있게 하는 충분한 기간 동안 저장함으로써 ²²⁷Ac, ²²⁷Th 및 ²²³Ra를 포함하는 발생기 혼합물을 재생시키는 단계.

내성장 단계 y) 후에, 발생기 혼합물은 ²²⁷Th의 추가적 배치(batch)를 생성하기 위해 재사용될 수 있으며, 단일 ²²⁷Ac 샘플이 바람직하게는 반복적으로 (예를 들어, 10회 초과, 예컨대, 50 내지 500회) 사용될 것이다. 분명히, 유용한 양의 ²²⁷Ac가 단계 vi)에서 용리되는 경우에, 이것은 또한 회수되고 발생기로 되돌아갈 수 있다.

추가 측면에서, 본 발명은 1MBq ²²⁷Th 당 20 Bq 미만의 ²²⁷Ac를 포함하는 ²²⁷Th의 용액, 바람직하게는 1 MBq ²²⁷Th 중 20 Bq 미만의 ²²⁷Ac (예를 들어 1 MBq ²²⁷Th 중 1 내지 20 Bq ²²⁷Ac), 바람직하게는 1 MBq ²²⁷Th 중 200 Bq 미만의 ²²⁷Ac, 보다 바람직하게는 1 MBq ²²⁷Th 중 10 Bq 미만의 ²²⁷Ac를 포함하는 ²²⁷Th의 용액을 제공한다. 그러한 용액은 임의로 본원에 기재된 임의의 방법으로 형성되거나 또는 형성가능하며, 바람직하게는 본원에 기재된 바람직한 방법에 의해 형성되거나 또는 형성가능하다. 마찬가지로, 본 발명의 방법은 1 MBq ²²⁷Th 중 10 Bq 미만의 ²²⁷Ac (예를 들어 1 MBq ²²⁷Th 중 1 내지 20 Bq ²²⁷Ac), 바람직하게는 1 MBq ²²⁷Th 중 20 Bq 미만의 ²²⁷Ac, 보다 바람직하게는 1 MBq ²²⁷Th 중 15 Bq 미만의 ²²⁷Ac를 포함하는 ²²⁷Th의 용액의 형성에 대해 바람직하다.

본 발명의 매우 중요한 측면은 발생기 혼합물의 ²²⁷Ac가 높은 효율로 분리 수지로부터 스트리핑(stripping)되고 재생될 수 있는 능력이다. 특히, 본 발명의 방법은 장기 임상적/상업적 용도를 위한 공정에 관한 것이므로, 발생기 혼합물이 다년간 반복적으로 사용될 수 있어야 한다. 발생기 혼합물의 유용한 수명은 확실하게 대략 원래의 ²²⁷Ac 동위원소의 반감기 정도일 것이며, 따라서, 잠재적으로 수십년 (예를 들어, 10 내지 50년)이다. 이로부터 유발되는 몇 가지 문제점 중 이전에 기재된 ²²⁷Th 생산 또는 정제 시스템 중 어느 것에서도 다루어지지 않은 것이 있다.

발생기 혼합물의 잠재적으로 긴 임상적/상업적 수명으로부터 발생하는 첫번째 문제점은 그의 저장 환경의 안정성이다. 구체적으로는, 발생기 혼합물에 노출된 임의의 물질은 ²²⁷Ac로부터 초당 백만번 초과의 베타 붕괴, 또한 포함된 ²²⁷Th로부터의 초당 약 동일한 회수의 알파 붕괴, 및 내성장하는 ²²³Ra 및 그의 알파-방출 딸 핵종 각각으로부터의 동일한 회수 이하의 알파 붕괴를 받게될 것이다. 이것은 이전에 임의의 세부사항에서 분석된 임의의 ²²⁷Th 발생기/분리 시스템보다 훨씬 더 농축된 것이다.

특히 알파 조사는 고도로 이온화성이며, 수년에 걸쳐 그러하므로, 연간 10¹³회 이상의 알파-붕괴에 발생기의 주변이 노출되는 것은 장기적으로 유기 성분에 상당한 손상을 일으킬 수 있다. 그 결과, 발생 ²²⁷Ac가 칼럼 상에 보유되는 것이 아니라 재생되어, 신규 칼럼이 필요하거나 편리한 만큼 (예를 들어 각 분리마다) 이용될 수 있도록 하는 것이 바람직할 것이다.

분리 물질의 주기적 교체는, 발생기 혼합물의 손실을 회피할 뿐만 아니라 분리 매질의 보유 특성이 저하되지 않을 것이기 때문에 시스템이 처음 사용되었을 때와 그대로 수십년 후에 생성물의 순도가 높다는 것을 보장한다. 따라서 발생기 시스템은 매 사용 후에 분리 물질로부터 회수될 것이고, 용액으로서 저장되거나 저장을 위해 증발 건조 (또는 농축 용액)될 수 있다.

발생기 혼합물이 분리 매질로부터 회수되는 경우, 회수는 매우 높은 정도로 일어나는 것이 중요하다. 발생기 동위원소의 단지 0.1%의 손실률은 실험실 또는 시험용 환경에서는 전적으로 무시할 수 있는 것일 수 있으나, 임상용/상업용 시스템에서는 중요한 요소이다. 발생기가 3주마다 사용된다고 가정하면, ²²⁷Ac의 재생은 1년에 17회 발생한다. 매회 0.1% 손실률을 가지면, 이는 10년 기간에 걸쳐 원래의 ²²⁷Ac의 총 12%의 손실률을 초래할 것이다. 이것이 동위원소의 21년 반감기로 인한 자연 붕괴 손실과 합해지면, 활성은 자연 붕괴로 인해 (원래 활성의) 73%에서 재생 손실을 포함하여 61%로 하향되어, 총 활성 감소가 증가한다. 21.8년에는 이러한 효과는 더욱 현저하게 되어, 1회 반감기 후에 예상되는 50% 활성은 약 35%가 되며, 이 단계에서는 시스템의 유용한 상업적 수명이 확실히 감소된다.

본 방법에서, 발생기 혼합물의 재생은 각 재생 사이클마다 원래의 ²²⁷Ac의 단지 0.05% 이하를 손실하는 것으로 나타났다. 바람직하게는 이것은 공정 중 단지 한 시점 (단계 iii)에서 ²²⁷Ac를 회수함으로써 달성될 수 있을 것이다. 그러나 필요한 경우에, 다른 단계에서 회수된 ²²⁷Ac가 포함될 수 있다.

재생 단계 iii)는 전형적으로 하기 특색을 가질 것이다:

a) 제1 무기 산은 임의의 무기 산 또는 그의 혼합물일 수 있으나, 바람직하게는 질산을 포함할 것이다. 제1 무기 산은 H₂SO₄, HNO₃및 그의 혼합물로부터 선택된 산을 포함하거나, 그것으로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어질 수 있고, 바람직하게는 수용액 중 HNO₃을 포함하거나, 그것으로 본질적으로 이루어지거나 또는 그것으로 이루어진다.

b) 제1 무기 산은 0.1 내지 12M, 바람직하게는 1 내지 12M, 보다 바람직하게는 6 내지 10M (예를 들어 약 8M)의 농도로 사용될 수 있다.

임의적이지만 매우 바람직한 단계 y)에 관하여, ²²⁷Th의 재생은 존재하는 ²²⁷Ac가 단계 iii)에서 용리되자마자 자연 방사성 붕괴에 의해 시작될 것이다. 발생기 혼합물이 다시 분리되기 전에 ²²⁷Th의 상당한 내성장을 위한 충분한 시간을 허용하는 것이 바람직하고, 그의 적합한 기간은 존재하는 ²²⁷Ac의 양, 및 각 배치에서 분리하기 원하는 ²²⁷Th의 양에 따라 달라질 것이다. 결국, 붕괴 사슬 중 각 동위원소의 활성의 수준은 평형화될 것이고, 추가적 저장은 ²²⁷Th 함량에서의 증진을 거의 또는 전혀 달성하지 않을 것이다. 따라서 요구되는 분리 노력을 최소화하기 위해 보다 긴 저장을 사용할 것이고, 반면에 유용한 ²²⁷Th의 회수를 최대화하기 위해서는 빈번한 분리를 수행할 것이다. 전형적으로 저장 시간은 ²²⁷Th의 반감기 (~19일)와 동등할 것이고, 따라서 저장 단계 y)는 약 5 내지 100일, 바람직하게는 약 10 내지 50일 동안 일어날 수 있다. 발생기로부터의 분리된 ²²⁷Th의 수율을 최대화하기 위해, 요구되는 경우에 빈번한 분리 (예를 들어 매일)가 일어날 수 있다. 통상의 기술자는 각각의 특정한 시스템의 특성에 기초하여 적합한 내성장 기간을 선택하는데 어려움이 없을 것이다.

본 발명은 내부 방사성핵종 요법에 사용하기에 적합한 순도로 ²²⁷Th를 제조하는 방법을 제공한다. 시스템의 다수의 바람직한 특색은 하기 나타나며, 각각의 특색은 달리 나타내지 않는 한 기술적으로 실행가능한 경우 임의의 다른 특색들과 조합되어 사용될 수 있다.

본 발명의 방법 및 상응하는 모든 실시양태는 바람직하게는 임상적/상업적 규모로 수행될 것이며, 따라서, 본원에 적절한 것으로 기재된 다른 특징들 (예컨대, 방사성핵 순도, 임의로 메탄올 함량 등) 모두를 유지하면서 그러한 규모로 사용하는 것이 가능하고 적합할 것이다. 상업적 규모는 전형적으로는 단일 대상체를 치료하는데 요구되는 것보다 큰 것이며, 예를 들어, 전형적인 ²²⁷Th 선량의 10배 초과, 바람직하게는 25배 초과, 및 가장 바람직하게는 45배를 초과하는 선량을 정제할 수 있다. 명백하게, 전형적인 선량은 용도에 따라 달라질 것이나, 예상되는 전형적인 선량은 0.5 내지 200 MBq 또는 0.5 내지 100 MBq, 바람직하게는 1 내지 75 MBq, 가장 바람직하게는 약 2 내지 50 MBq일 수 있다.

본 발명의 방법의 단계 i)는 ²²⁷Ac, ²²⁷Th 및 ²²³Ra를 포함하는 발생기 혼합물을 제조하는 것에 관한 것이다. 그러한 혼합물은 본질적으로 ²²⁷Ac 샘플의 점진적인 붕괴에 의해 형성될 것이나, 본 발명에 사용하기 위해 바람직하게는 하기 특색 중 하나 이상을 개별적으로 또는 임의의 실행가능한 조합으로 갖는다:

a) ²²⁷Ac 방사능은 적어도 500 MBq (예를 들어, 500 MBq 내지 50 GBq), 바람직하게는 적어도 1 GBq, 보다 바람직하게는 적어도 2.5 GBq이다.

b) ²²³Ra 방사능은 적어도 25 MBq 또는 적어도 100 MBq (예를 들어 100 MBq 내지 50 GBq), 바람직하게는 적어도 800 MBq, 보다 바람직하게는 적어도 1.5 GBq이다.

c) 부피는 100 ml 이하 (예를 들어, 0.1 내지 10 ml), 바람직하게는 50 ml 이하, 바람직하게는 10 ml 이하이다.

d) ²²⁷Th 방사능은 적어도 25 MBq, 적어도 50MBq 또는 적어도 100 MBq (예를 들어 100 MBq 내지 50 GBq), 바람직하게는 적어도 800 MBq, 보다 바람직하게는 적어도 1.5 GBq이다.

발생기는 용액으로서 또는 건조 형태로 저장될 수 있다. 발생기가 용액 중에 저장된 경우에, 이는 전형적으로 로딩 단계 ii) 동안 증발 및 재용해될 것이다.

본 발명의 방법의 단계 ii)는 발생기 혼합물을 강염기 음이온 교환 수지 상에 로딩하는 것에 관한 것이다. 이 단계 및 그에 언급된 사항들은 하기 바람직한 특색들을, 개별적으로 또는 임의의 실행가능한 조합으로, 임의로 본원에 기재된 다른 단계의 임의의 특색과 실행가능한 조합으로 가질 수 있다:

a) 강염기 음이온 교환 수지는 폴리스티렌/디비닐 벤젠 공중합체계 수지, 바람직하게는 1-95%의 디비닐 벤젠을 함유하는 수지일 수 있다.

b) 강염기 음이온 교환 수지는 R-N⁺Me₃ 유형 (유형 I) 수지 또는 R-N⁺Me₂CH₂CH₂OH (유형 II) 수지, 바람직하게는 유형 I 수지일 수 있다.

c) 강염기 음이온 교환 수지의 교환 용량은 0.2 내지 5 meq/ml, 바람직하게는 0.6 내지 3 meq/ml, 가장 바람직하게는 1 내지 1.5 meq/ml (예를 들어, 약 1.2 meq/ml)일 수 있다.

d) 강염기 음이온 교환 수지의 입자 크기 등급은 10 내지 800 메쉬, 바람직하게는 50 내지 600 메쉬, 보다 바람직하게는 100 내지 500 메쉬 (예를 들어, 약 200 내지 400 메쉬)일 수 있다.

e) 강염기 음이온 교환 수지는 칼럼의 형태로 사용될 수 있다.

f) 사용되는 수지의 부피는 (예를 들어, 칼럼 내에 패킹될 때) 10 ml 이하 (예를 들어, 0.1 내지 10 ml), 바람직하게는 5 ml 이하, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1 (예를 들어, 약 0.25 ml)일 수 있다.

g) 강염기 음이온 교환 수지는 다우엑스 (DOWEX) 1X8 (예를 들어, 다우엑스 AG 1X8) 또는 임의로 및 바람직하게는 200-400 메쉬 크기를 갖는 등가의 수지일 수 있다.

h) 발생기는 증발 건조되고 로딩 용액 중에 재용해될 수 있다.

i) 로딩 용액은 무기 산, 바람직하게는 HNO₃을 포함할 수 있다.

j) 로딩 용액 중 무기 산은 0.1 내지 5M, 바람직하게는 0.5 내지 3M, 보다 바람직하게는 1 내지 2M의 농도로 존재할 수 있다.

k) 로딩 용액은 적어도 1종의 알콜성 용매를 포함할 수 있다.

l) 알콜성 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올 및 그의 혼합물로부터 선택된 알콜, 바람직하게는 메탄올을 포함하거나 그것으로 이루어질 수 있다.

m) 알콜성 용매는 30 내지 95%, 바람직하게는 50 내지 90%, 보다 바람직하게는 75 내지 88% (예를 들어 약 82%)의 농도의 수성 알콜 또는 그의 혼합물일 수 있다.

본 발명의 방법의 단계 iii)은 상기 ²²³Ra 및 ²²⁷Ac의 혼합물을 수용액 중 제1 무기 산을 사용하여 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리하는 것에 관한 것이다. 이 단계 및 그에 언급된 사항들은 하기 바람직한 특색들을, 개별적으로 또는 임의의 실행가능한 조합으로, 임의로 본원에 기재된 다른 단계의 임의의 특색과 실행가능한 조합으로 가질 수 있다:

a) 제1 무기 산은 H₂SO₄ 또는 HNO₃으로부터 선택된 산, 바람직하게는 HNO₃일 수 있다.

b) 제1 무기 산은 1 내지 12M, 예컨대 3 내지 10M 또는 5 내지 9M, 바람직하게는 7 내지 8.5M (예를 들어 약 8M)의 농도로 사용될 수 있으며, 특히 여기서 제1 무기 산은 HNO₃이다.

c) 수용액은 임의의 알콜을 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 특히, 수용액은 1% 미만 (예를 들어 0 내지 1%)의 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된 임의의 알콜, 특히 메탄올을 함유할 수 있다.

d) 상기 ²²³Ra 및 ²²⁷Ac의 혼합물은 1 내지 200배 칼럼 부피의 수용액 중 제1 무기 산을 사용하여 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리될 수 있다. 바람직하게는 양은 5 내지 100배 칼럼 부피 (예를 들어 약 50배 칼럼 부피)일 것이다.

본 발명의 방법의 단계 iv)는 ²²⁷Th를 수용액 중 제2 무기 산을 사용하여 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리하여 제1 ²²⁷Th 용액 (전형적으로 낮은 수준의 오염물 ²²³Ra 및 ²²⁷Ac를 함유함)을 생성하는 방법에 관한 것이다. 이 단계 및 그에 언급된 사항들은 하기 바람직한 특색들을, 개별적으로 또는 임의의 실행가능한 조합으로, 임의로 본원에 기재된 다른 단계의 임의의 특색과 실행가능한 조합으로 포함할 수 있다:

a) 제2 무기 산은 H₂SO₄ 및 HCl로부터 선택된 산, 바람직하게는 HCl일 수 있다.

b) 제2 무기 산은 0.1 내지 8M, 바람직하게는 0.5 내지 5M, 보다 바람직하게는 2 내지 4M, 가장 바람직하게는 약 3M의 농도로 사용될 수 있다. 이는 제2 무기 산이 HCl인 경우에 특히 적용된다.

c) 제1 ²²⁷Th 용액은 1 내지 200배 칼럼 부피의 수용액 중 제2 무기 산을 사용하여 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리될 수 있다. 바람직하게는 양은 5 내지 100배 칼럼 부피 (예를 들어 약 50 칼럼 부피)일 것이다.

d) 수용액은 다른 용매 예컨대 알콜성 용매를 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.

e) 제1 ²²⁷Th 용액은 바람직하게는 1 MBq ²²⁷Th 당 100 Bq 이하의 ²²⁷Ac (예를 들어, 1 내지 100), 보다 바람직하게는 1 MBq ²²⁷Th 당 45 Bq 이하의 ²²⁷Ac (예를 들어, 30 이하), 가장 바람직하게는 1 MBq ²²⁷Th 당 10 Bq 이하의 ²²⁷Ac의 오염 수준을 가질 것이다.

f) 발생기 혼합물을 염기 음이온 교환 수지 상에 로딩하고, 상기 ²²³Ra 및 ²²⁷Ac와 제1 ²²⁷Th 용액의 혼합물을 용리하는 단계 ii) 내지 iv)는 ²²⁷Th 대 ²²⁷Ac의 분리 비를 적어도 10,000:1 (예를 들어 10,000:1 내지 500,000:1), 바람직하게는 적어도 20,000:1, 보다 바람직하게는 적어도 30,000:1로 제공할 수 있다.

g) ²²⁷Th는 비착물화된 형태, 예컨대 용액 중 단염 형태로 (예를 들어 제2 무기 산의 염, 예컨대 클로라이드 염으로서임) 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리될 수 있다.

h) 임의로, DTPA와 같은 착화제를 사용하지 않을 수 있으며, 하나의 실시양태에서는 단계 ii) 내지 iv)에서 사용되는 모든 용액이 DTPA와 같은 착화제를 실질적으로 함유하지 않는다.

본 발명의 방법의 단계 v)는 단계 iv)에서 음이온 교환 수지로부터 용리된 제1 ²²⁷Th 용액을 강산 양이온 교환 수지 상에 로딩하는 것에 관한 것이다. 이 단계 및 그에 언급된 사항들은 하기 바람직한 특색들을, 개별적으로 또는 임의의 실행가능한 조합으로, 임의로 본원에 기재된 다른 단계의 임의의 특색과 실행가능한 조합으로 포함할 수 있다:

a) 강산 양이온 교환 수지는 폴리스티렌/디비닐 벤젠 공중합체계 수지, 바람직하게는 1-95%의 DVB를 함유하는 수지일 수 있다.

b) 강산 양이온 교환 수지는 SO₃H 유형일 수 있다.

c) 강산 양이온 교환 수지의 교환 용량은 0.2 내지 5 meq/ml, 바람직하게는 0.6 내지 3 meq/ml, 가장 바람직하게는 1 내지 2 meq/ml (예를 들어, 약 1.7 meq/ml)일 수 있다.

d) 강산 양이온 교환 수지의 입자 크기 등급은 10 내지 800 메쉬, 바람직하게는 50 내지 600 메쉬, 보다 바람직하게는 100 내지 500 메쉬 (예를 들어, 약 200 내지 400 메쉬)일 수 있다.

e) 강산 양이온 교환 수지는 칼럼의 형태로 사용될 수 있다.

f) 사용되는 수지의 부피는 (예를 들어, 칼럼 내에 패킹될 때) 5 ml 이하 (예를 들어, 0.1 내지 5 ml), 바람직하게는 2 ml 이하, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1 ml (예를 들어, 약 0.15 ml)일 수 있다.

g) 강산 양이온 교환 수지는 다우엑스 50WX8 또는 임의로 및 바람직하게는 200-400 메쉬 크기를 갖는 등가의 수지일 수 있다.

h) 강산 양이온 교환 수지는 무기 산 예컨대 HNO₃으로 전처리될 수 있다.

i) 단계 iv)에서 음이온 교환 수지로부터 용리된 제1 ²²⁷Th 용액은 강한 양이온 교환 수지 상에 직접 로딩될 수 있다.

j) 단계 iv)에서 음이온 교환 수지로부터 용리된 제1 ²²⁷Th 용액은 1종 이상의 무기 산, 예컨대 HNO₃과 혼합된 후 강한 양이온 교환 수지 상에 로딩될 수 있다.

k) 단계 iv)에서 음이온 교환 수지로부터 용리된 제1 ²²⁷Th 용액은 완전히 또는 부분적으로 증발되고 임의로 무기 산 예컨대 HNO₃ 중에 재용해된 후 강한 양이온 교환 수지 상에 로딩될 수 있다.

본 발명의 방법의 단계 vi)는 임의적이나 바람직하고, 오염물 ²²³Ra 및 ²²⁷Ac의 적어도 일부를 수용액 중 제3 무기 산을 사용하여 상기 강산 양이온 교환 수지로부터 용리하는 것에 관한 것이다. 이 단계 및 그에 언급된 사항들은 하기 바람직한 특색들을, 개별적으로 또는 임의의 실행가능한 조합으로, 임의로 본원에 기재된 다른 단계의 임의의 특색과 실행가능한 조합으로 포함할 수 있다:

a) 제3 무기 산은 H₂SO₄, HNO₃ 및 HCl로부터 선택된 산, 바람직하게는 HNO₃일 수 있다.

b) 제3 무기 산은 0.1 내지 8M, 바람직하게는 0.5 내지 6M, 보다 바람직하게는 1.0 내지 5M, 가장 바람직하게는 2M (예를 들어 약 2.5M)의 농도로 사용될 수 있다. 이것은 제2 무기 산이 HNO₃인 경우에 특히 적용된다.

c) 수용액은 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된 어떠한 알콜도 상당한 양으로 포함하지 않는다 (예를 들어, 0.1% v/v 미만). 바람직하게는 수용액은 메탄올을 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는다.

d) ²²³Ra 및 ²²⁷Ac는 1 내지 200배 칼럼 부피의 수용액 중 제3 무기 산을 사용하여 상기 강산 양이온 교환 수지로부터 용리될 수 있다. 바람직하게는 양은 1 내지 100배 칼럼 부피, 보다 바람직하게는 10 내지 25배, 특히 약 20배 칼럼 부피일 것이다.

본 발명의 방법의 단계 vii)는 ²²⁷Th를 제1 수성 완충제 용액을 사용하여 상기 강산 양이온 교환 수지로부터 용리하여 제2 ²²⁷Th 용액을 생성하는 것에 관한 것이다. 이 단계 및 그에 언급된 사항들은 하기 바람직한 특색들을, 개별적으로 또는 임의의 실행가능한 조합으로, 임의로 본원에 기재된 다른 단계의 임의의 특색과 실행가능한 조합으로 포함할 수 있다:

a) 제1 완충제 용액은 2.5 내지 6, 바람직하게는 3.5 내지 5의 pH를 가질 수 있다.

b) 제1 완충제 용액은 적어도 1종의 산 및 그 산의 염을 각각 0.1 내지 5M, 바람직하게는 0.5 내지 3M의 농도로 포함할 수 있다.

c) 제1 완충제 용액은 적어도 1종의 유기 산 및 그 유기 산의 염, 예컨대 금속 또는 암모늄 염 (예를 들어 제약상 허용가능한 염 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 및/또는 암모늄 염)을 포함할 수 있다.

d) 제1 완충제 용액은 아세테이트 완충제를 포함하거나 그것으로 본질적으로 이루어지거나 그것으로 이루어질 수 있다. 바람직하게는 아세테이트 완충제는 아세트산 및 아세트산암모늄을 포함할 것이며, 가장 바람직하게는 각각 본원에 나타낸 바의 농도 (예를 들어 0.5 내지 3M)로 존재한다.

e) 제2 ²²⁷Th 용액은 바람직하게는 1 MBq ²²⁷Th 당 100 Bq 이하의 ²²⁷Ac (예를 들어, 0.0001 내지 100 또는 0.0001 내지 40), 보다 바람직하게는 1 MBq ²²⁷Th 당 50 Bq 이하의 ²²⁷Ac, 가장 바람직하게는 1 MBq ²²⁷Th 당 40 Bq 이하의 ²²⁷Ac의 오염 수준을 가질 것이다.

f) 제2 ²²⁷Th 용액의 메탄올 함량은 ²²⁷Th의 선량 당 100 ppm 이하, 바람직하게는 50mg 이하, 보다 바람직하게는 선량 당 10 ppm 이하 (여기서 ²²⁷Th의 선량은 본원에 기재된 바와 같이, 예컨대 1 내지 75 MBq임)일 것이다.

g) 제1 ²²⁷Th 용액을 산 양이온 교환 수지 상에 로딩하고 제2 ²²⁷Th 용액을 용리하는 단계는, ²²⁷Th 대 ²²⁷Ac의 분리 비를 적어도 10:1 (예를 들어, 10:1 내지 10,000:1), 바람직하게는 적어도 100:1, 보다 바람직하게는 적어도 500:1로 제공할 수 있다.

h) ²²⁷Th는 비착물화된 형태, 예컨대 용액 중 단염 형태로 상기 강산 양이온 교환 수지로부터 용리될 수 있다.

i) DTPA와 같은 착화제를 사용하지 않을 수 있으며, 하나의 실시양태에서는 단계 iv) 내지 단계 vi)에 사용되는 모든 용액이 착화제를 실질적으로 함유하지 않는다.

상기 나타낸 2-칼럼 분리 방법뿐만 아니라, 제2 ²²⁷Th 용액의 추가 정제는 추가의, 임의의 그러나 상당히 바람직하게 정제 단계에 의해 달성된다. 이 정제 단계는 전형적으로 단계 vii) 후에 바로 일어나고, 전형적으로 하기를 포함한다:

viii) 단계 vii)에서 용리된 제2 ²²⁷Th 용액을 제2 강염기 음이온 교환 수지 상에 로딩하는 단계;

ix) ²²³Ra 및/또는 ²²⁷Ac를 수용액 중 제4 무기 산을 사용하여 상기 제2 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리하는 단계; 및

x) ²²⁷Th를 수용액 중 제5 무기 산을 사용하여 상기 제2 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리하여 제3 ²²⁷Th 용액을 제공하는 단계.

본 발명의 방법의 단계 viii)은 단계 vii)에서 용리된 제2 ²²⁷Th 용액을 제2 강염기 음이온 교환 수지 상에 로딩하는 것에 관한 것이다. 이 단계 및 그에 언급된 사항들은 하기 바람직한 특색들을, 개별적으로 또는 임의의 실행가능한 조합으로, 임의로 본원에 기재된 다른 단계의 임의의 특색과 실행가능한 조합으로 포함할 수 있다:

a) 제2 강염기 음이온 교환 수지는 폴리스티렌/디비닐 벤젠 공중합체계 수지, 바람직하게는 1-95%의 디비닐 벤젠을 함유하는 수지일 수 있다.

b) 제2 강염기 음이온 교환 수지는 R-N⁺Me₃ 유형 (유형 I) 수지 또는 R-N⁺Me₂CH₂CH₂OH (유형 II) 수지, 바람직하게는 유형 I 수지일 수 있다.

d) 제2 강염기 음이온 교환 수지의 입자 크기 등급은 10 내지 800 메쉬, 바람직하게는 50 내지 600 메쉬, 보다 바람직하게는 100 내지 500 메쉬 (예를 들어, 약 200 내지 400 메쉬)일 수 있다.

e) 제2 강염기 음이온 교환 수지는 제1 강염기 음이온 교환 수지와 동일한 것일 수 있다.

f) 제2 강염기 음이온 교환 수지는 칼럼의 형태로 사용될 수 있다.

f) 사용되는 수지의 부피는 (예를 들어, 칼럼 내에 패킹될 때) 10 ml 이하 (예를 들어, 0.5 내지 10 ml), 바람직하게는 5 ml 이하, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2 ml (예를 들어, 약 0.25 ml)일 수 있다.

g) 제2 강염기 음이온 교환 수지는 다우엑스 1X8 (예를 들어, 다우엑스 AG 1X8) 또는 임의로 및 바람직하게는 200-400 메쉬 크기를 갖는 등가의 수지일 수 있다.

h) 제2 ²²⁷Th 용액은 산성화된 후 제2 강염기 음이온 교환 수지 상에 로딩될 수 있다.

i) 제2 ²²⁷Th 용액은 무기 산, 바람직하게는 HNO₃으로 산성화될 수 있다.

j) 제2 ²²⁷Th 용액은 5 내지 24M, 바람직하게는 10 내지 22M, 보다 바람직하게는 14 내지 18M의 농도의 무기 산으로 산성화될 수 있다.

k) 제2 ²²⁷Th 용액은 임의의 알콜성 용매를 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는 (예를 들어 1% 미만) 무기 산으로 산성화될 수 있다.

본 발명의 방법의 단계 ix)는 임의적이나 바람직하고, ²²³Ra 및/또는 ²²⁷Ac를 수용액 중 제4 무기 산을 사용하여 제2 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리하는 것에 관한 것이다. 이 단계 및 그에 언급된 사항들은 하기 바람직한 특색들을, 개별적으로 또는 임의의 실행가능한 조합으로, 임의로 본원에 기재된 다른 단계의 임의의 특색과 실행가능한 조합으로 포함할 수 있다:

a) 제4 무기 산은 H₂SO₄ 또는 HNO₃으로부터 선택된 산, 바람직하게는 HNO₃일 수 있다.

b) 제1 무기 산은 1 내지 12M, 예컨대 3 내지 10M 또는 5 내지 9M, 바람직하게는 7 내지 8.5M (예를 들어 약 8M)의 농도로 사용될 수 있으며, 특히 여기서 제4 무기 산은 HNO₃이다.

d) ²²³Ra 및/또는 ²²⁷Ac는 1 내지 200배 칼럼 부피의 수용액 중 제1 무기 산을 사용하여 상기 제2 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리될 수 있다. 바람직하게는 양은 5 내지 100배 칼럼 부피 (예를 들어 약 50배 칼럼 부피)일 것이다.

본 발명의 방법의 단계 x)는 ²²⁷Th를 수용액 중 제5 무기 산을 사용하여 상기 제2 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리하여 제3 ²²⁷Th 용액을 생성하는 것에 관한 것이다. 이 단계 및 그에 언급된 사항들은 하기 바람직한 특색들을, 개별적으로 또는 임의의 실행가능한 조합으로, 임의로 본원에 기재된 다른 단계의 임의의 특색과 실행가능한 조합으로 포함할 수 있다:

a) 제5 무기 산은 H₂SO₄ 및 HCl로부터 선택된 산, 바람직하게는 HCl일 수 있다.

b) 제5 무기 산은 0.1 내지 8M, 바람직하게는 0.5 내지 5M, 보다 바람직하게는 2 내지 4M, 가장 바람직하게는 약 3M의 농도로 사용될 수 있다. 이것은 제2 무기 산이 HCl인 경우에 특히 적용된다.

c) 제3 ²²⁷Th 용액은 1 내지 200배 칼럼 부피의 수용액 중 제2 무기 산을 사용하여 상기 제2 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리될 수 있다. 바람직하게는 양은 1 내지 100배 칼럼 부피 (예를 들어 약 50배 칼럼 부피)일 것이다.

d) 수용액은 다른 용매 예컨대 알콜성 용매를 함유하거나 실질적으로 함유하지 않을 수 있다 (예를 들어 1% 미만).

e) 제3 ²²⁷Th 용액은 바람직하게는 100 MBq ²²⁷Th 당 100 Bq 이하의 ²²⁷Ac (예를 들어, 1 내지 50), 보다 바람직하게는 100 MBq ²²⁷Th 당 45 Bq 이하의 ²²⁷Ac (예를 들어, 30 이하), 가장 바람직하게는 100 MBq ²²⁷Th 당 5 Bq 이하의 ²²⁷Ac의 오염 수준을 가질 것이다. 100 MBq ²²⁷Th 당 1 Bq ²²⁷Ac 또는 100 MBq ²²⁷Th 당 약 0.5 Bq ²²⁷Ac의 순도는 가장 바람직하게는 제3 용액에서 달성될 수 있다.

f) 제2 ²²⁷Th 용액을 제2 염기 음이온 교환 수지 상에 로딩하고, ²²³Ra 및 ²²⁷Ac를 용리하고 제3 ²²⁷Th 용액을 용리하는 단계 viii) 내지 x)는 ²²⁷Ac 대 ²²⁷Th의 분리 비를 적어도 5:1 000 000 (예를 들어 5:1 000 000 내지 5:10 000 000), 바람직하게는 적어도 5:50 000 000, 보다 바람직하게는 적어도 5: 100 000 000로 제공할 수 있다.

g) ²²⁷Th는 비착물화된 형태, 예컨대 용액 중 단염 형태로 (예를 들어 제5 무기 산의 염, 예컨대 클로라이드 염으로서임) 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리될 수 있다.

h) 임의로, DTPA와 같은 착화제를 사용하지 않을 수 있으며, 하나의 실시양태에서 단계 viii) 내지 x)에서 사용되는 모든 용액이 DTPA와 같은 착화제를 실질적으로 함유하지 않는다.

상기 단계뿐만 아니라, 본 발명의 방법 및 상응하는 모든 측면은, 예를 들어, 제약 목적을 위한 ²²⁷Th의 순도를 확인하는 단계, 반대-이온을 교환하는 단계, 용액을 농축 또는 희석하는 단계, 또는 pH 및 이온 강도와 같은 인자를 제어하는 추가의 단계를 포함할 수 있다. 이들 단계 각각은 본 발명의 다양한 측면에서 임의적이나 바람직한 추가의 단계를 형성한다.

본 발명의 방법이 고수율의 ²²⁷Th 생성물을 제공하는 것이 바람직하다. 이것은 낭비를 피하거나 가치 있는 생성물을 얻으려는 목적뿐만 아니라 모든 손실된 방사성 물질이 이후 안전하게 폐기되어야 하는 방사성 폐기물을 형성하기 때문이다. 따라서, 한 실시양태에서, 단계 ii)에서 로딩된 ²²⁷Th의 적어도 70%는 단계 vii)에서 용리된다. 유사하게, 단계 viii) 내지 x)가 실행되는 경우에, 단계 ii)에서 로딩된 ²²⁷Th의 적어도 70%는 단계 x)에서 용리된다. 이들은 바람직하게는 적어도 75%, 보다 바람직하게는 적어도 78% 및 가장 바람직하게는 적어도 80% 수율일 것이다.

최종 용리된 용액 (제2 또는 제3 용액) 중에서, 및 ²²⁷Th 생성물 (본 발명의 방법에 의해 임의로 형성되거나 또는 형성가능함) 중에서, ²²⁷Th는 100 MBq ²²⁷Th 당 10 Bq 미만의 ²²⁷Ac를 포함할 수 있다. 이것은 바람직하게는 100 MBq ²²⁷Th 당 5 Bq 미만의 ²²⁷Ac일 것이다.

본원에 기재된 방법에 의한 제조 이후, 제2 또는 제3 ²²⁷Th 용액은 분배를 위한 확인 및 제조를 위해 임의의 또는 모든 하기 임의적인 단계를 수행할 수 있다:

xi) 생성물의 육안 확인, 외관.

xii) 적합한 용기 예컨대 유리 바이알 내로의 선량의 분배.

xiii) 용액으로부터 용매의 증발.

ixx) 수송을 위한 밀봉, 라벨링 및/또는 포장.

xx) 품질 관리 검정/샘플링, 예를 들어 ²²⁷Th 함량의 검정, 방사성핵종 동일성 (²²⁷Th), 방사성핵종 순도를 확인하기 위해, 특히 ²²⁷Ac 함량 및 ²²³Ra의 허용가능한 수준을 확인하고/거나 박테리아 내독소에 대해 시험하기 위한 것임.

본 발명의 상응하는 측면에서, ²²⁷Th 및 임의로 적어도 1종의 제약상 허용되는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 추가적으로 제공된다. 그러한 제약 조성물은 본원에 나타낸 순도의 ²²⁷Th를 포함할 수 있고, 본 발명의 방법에 의해 임의로 형성되거나 또는 형성가능하다. 주사용수, pH 조정제 및 완충제, 염 (예를 들어 NaCl) 및 다른 적합한 물질을 포함하는 적합한 담체 및 희석제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있을 것이다.

제약 조성물은 전형적으로 이온, 예컨대 Th⁴⁺ 이온으로서 본원에 기재된 바와 같은 ²²⁷Th를 포함할 것이다. 이러한 조성물은 본 발명의 ²²⁷Th의 단염을 포함할 수 있으나 보다 바람직하게는 본 발명의 ²²⁷Th와 적어도 하나의 리간드, 예컨대 옥타덴테이트 3,2- 히드록시피리디논 (3,2-HOPO) 리간드, DOTA (테트라아자시클로도데칸-테트라아세트산, 예컨대 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산) 리간드 및/또는 NOTA (트리아자시클로노난-트리아세트산, 예컨대 1,4,7-트리아자시클로노난-N,N',N"-트리아세트산) 리간드의 착물을 포함할 것이다. 적합한 리간드는, 특히 전형적인 적합한 HOPO 리간드를 나타내는 화학식 I 내지 IX에 대해 개시된 WO2011/098611에 개시되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 이러한 리간드는 그 자체로 사용될 수 있거나, 적어도 1개의 표적화 모이어티, 예컨대 항체에 접합될 수 있다. 항체, 항체 구축물, 항체의 단편 (예를 들어 FAB 또는 F(AB)'2 단편 또는 적어도 1종의 항원 결합 영역(들)을 포함하는 임의의 단편), 단편의 구축물 (예를 들어 단일 사슬 항체) 또는 그의 혼합물이 특히 바람직하다. 본 발명의 제약 조성물은 따라서 리간드, 예컨대 3,2- 히드록시피리디논 (3,2-HOPO) 리간드, 및 적어도 하나의 항체, 항체 단편 또는 항체 구축물, 또한 임의로 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제의 접합체에 착물화된, 본원에 개시된 바와 같은 제약 순도의 ²²⁷Th의 Th⁴⁺ 이온을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "포함하는"은 추가의 성분이 임의적으로 존재할 수 있도록 하는 열린 의미로 주어진다 (따라서 "열림" 및 "닫힘" 형태 둘 다를 개시함). 대조적으로 용어 "이루어지는"은 단지 닫힌 의미로 주어지며, (효과적이고, 측정가능하고/거나 절대적인 정도), 단지 나타난 물질만이 (적절한 것으로서의 임의의 임의적인 물질을 포함함) 존재할 것이다. 상응하게, "본질적으로 이루어지는"으로서 기재된 혼합물 또는 물질은 언급된 성분으로 본질적으로 이루어져서 임의의 추가적인 성분이 어떠한 상당한 범위로도 본질적 거동에 영향을 미치지 않도록 한다. 이러한 혼합물은 예를 들어 5% 미만 (예를 들어 0% 내지 5%)의 다른 성분, 바람직하게는 1% 미만, 및 보다 바람직하게는 0.25% 미만의 다른 성분을 함유할 수 있다. 유사하게, 여기서 용어가 "실질적으로", "대략", "약" 또는 "대략적으로"로서 주어진 값인 경우에, 이것은 주어진 정확한 값을 허용하고, 독립적으로 작은 가변성을 허용하며, 특히 여기서 이것은 기재된 특성의 물질에 영향을 미치지 않는다. 이러한 가변성은, 예를 들어 ±5% (예를 들어 ±0.001% 내지 5%), 바람직하게는 ±1%, 보다 바람직하게는 ±0.25%일 수 있다. 본원의 모든 %는 본원에 달리 나타내지 않는 한 중량%로 주어진다.

본 발명은 하기 비-제한적 실시예 및 첨부된 도면을 참조하여 추가로 설명될 것이다.

도 1은 여러 임의적인 단계를 포함하여 본 발명의 방법의 한 실시양태를 포함하는, 전형적인 제조 공정 및 제어를 나타낸다. 도 1에서 하기 단계가 포함된다:

(1) ²²⁷Th의 내-성장을 위해 발생기를 저장하는 단계.

(2) 로딩 전 발생기의 증발 건조하는 단계.

(3) 건조 발생기를 메탄올성 질산 중에 용해시키고, 제1 음이온 교환 칼럼 상에 로딩하는 단계.

(4) 질산을 사용하여 ²²³Ra 및 ²²⁷Ac를 용리하고 (발생기를 위한 ²²⁷Ac의 재생), HCl을 사용하여 제1 ²²⁷Th 용액을 용리하는 단계.

(5) 제1 ²²⁷Th 용액을 양이온 교환 칼럼 상에 로딩하고, 질산을 사용하여 ²²⁷Ac 및 ²²³Ra를 용리하고 (폐기하기 위함), 아세테이트 완충제를 사용하여 제2 ²²⁷Th 용액을 용리하는 단계.

(6) 진한 질산을 사용하여 제2 ²²⁷Th 용액을 산성화하고, 제2 음이온 교환 칼럼 상에 로딩하는 단계.

(7) 질산을 사용하여 ²²⁷Ac 및 ²²³Ra를 용리하고 (폐기하기 위함), HCl을 사용하여 제3 ²²⁷Th 용액을 용리하는 단계.

(8) ²²⁷Th를 유리 바이알 내로 분배하는 단계.

(9) ²²⁷Th 클로라이드를 수득하기 위해 제3 ²²⁷Th 용액을 증발시키는 단계.

(10) ²²⁷Th 클로라이드 약물 물질의 품질 관리 단계.

실시예

실시예 1 - 전형적인 공정의 개요

토륨-227은 악티늄-227의 자연 붕괴에 의해 생성된다. 방사성핵종 성분 토륨-227 클로라이드를 형성하기 위한 분리 및 정제는 토륨-227 클로라이드에 대한 전용 제조 라인에서 수행된다.

토륨-227 클로라이드의 제조 공정에서의 출발 물질은 질산 용액 중 악티늄-227 (A-발생기)이다.

A-발생기는 토륨-227 클로라이드 배치의 제조 중에 토륨-227의 내-성장을 위해 저장되고, 토륨-227 클로라이드의 제조를 위해 반복 사용된다. 사용된 A-발생기에서의 악티늄-227의 양 및 A-발생기에 대한 내-성장 시간은, 생성된 토륨-227 클로라이드 배치의 방사능 수준을 결정할 것이다. 음이온 및 양이온 교환 수지 상에서 고체 상 추출 (SPE)을 적용하여 그의 선행 핵종 악티늄-227로부터 토륨-227을 분리하고, 추가로 라듐-223 및 라듐-223 딸을 제거한다.

토륨-227의 제조는 하기 단계로 이루어진다:

1) 토륨-227의 내-성장을 위한 저장

2) 증발 건조

3) 용해

4) 토륨-227 분리

5) 토륨-227 정제 #1

6) 정제 #1로부터의 토륨-227 용리액의 산성화

7) 토륨-227 정제 #2

8) 토륨-227 용리액의 분배

9) 가열에 의한 증발

10) 시험 및 방출

제1 음이온 교환 SPE 카트리지에서의 분리 단계 (4 단계)는 토륨-227과 용리액 용액과의 음으로 하전된 착물의 형성 및 제1 음이온 교환 SPE 카트리지 상에서의 이들 음으로 하전된 착물의 트랩핑을 기준으로 하는 반면에, 악티늄-227 및 라듐-223은 적용된 조건 하에 수지를 통과하고, A-발생기로 다시 재생된다. 음이온 교환 SPE 카트리지로부터의 토륨-227 용리액을 양이온 교환 SPE 카트리지 (제2 카트리지 - 단계 5) 상에 로딩한다. 이후 추가의 음이온 교환 SPE 카트리지 (제3 카트리지 - 단계 7)에서의 추가 정제가 이어진다.

제2 및 제3 SPE 카트리지는 제1 정제 카트리지를 통과한 제1 토륨-227 용리액으로부터 잔류 양의 악티늄을 제거하기 위해 주로 사용된다. 이들 분리 및 정제 단계를 위해, 특정 부피를 갖는 원료 용액 및 예비혼합된 원료 용액을 취급 단계 및 공정-중 제어의 수를 최소화하기 위해 사용한다. 공정 동안 고체 상 추출에서와 같이 이들 용액을, 3개의 분리/정제 단계 중 어느 단계에서도 분획의 선택 없이 적용, 포획 및 용리한다. 최종 정제된 토륨-227 용리액을 바이알 내로 분배하고 가열에 의해 증발시켜 토륨-227 클로라이드의 필름을 형성하였다.

실시예 2 - 배치 정제

110 MBq 바이알의 1개의 ²²⁷Th 배치로부터의 데이터는 하기 표에 제공된다.

EU = 내독소 유닛; LT= 미만

Claims

제약상 허용되는 순도의 ²²⁷Th의 생성 방법이며,
i) ²²⁷Ac, ²²⁷Th 및 ²²³Ra를 포함하는 발생기 혼합물을 제조하는 단계;
ii) 상기 발생기 혼합물을 강염기 음이온 교환 수지 상에 로딩하는 단계;
iii) 상기 ²²³Ra 및 ²²⁷Ac의 혼합물을 수용액 중 제1 무기 산을 사용하여 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리하는 단계;
iv) ²²⁷Th를 수용액 중 제2 무기 산을 사용하여 상기 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리하여 오염물 ²²³Ra 및 ²²⁷Ac를 함유하는 제1 ²²⁷Th 용액을 생성하는 단계;
v) 제1 ²²⁷Th 용액을 강산 양이온 교환 수지 상에 로딩하는 단계;
vi) 오염물 ²²³Ra 및 ²²⁷Ac의 적어도 일부를 수용액 중 제3 무기 산을 사용하여 상기 강산 양이온 교환 수지로부터 용리하는 단계; 및
vii) ²²⁷Th를 제1 수성 완충제 용액을 사용하여 상기 강산 양이온 교환 수지로부터 용리하여 제2 ²²⁷Th 용액을 제공하는 단계
를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서,
viii) 단계 vii)에서 용리된 제2 ²²⁷Th 용액을 제2 강염기 음이온 교환 수지 상에 로딩하는 단계;
ix) ²²³Ra 및/또는 ²²⁷Ac를 수용액 중 제4 무기 산을 사용하여 상기 제2 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리하는 단계; 및
x) ²²⁷Th를 수용액 중 제5 무기 산을 사용하여 상기 제2 강염기 음이온 교환 수지로부터 용리하여 제3 ²²⁷Th 용액을 제공하는 단계
를 추가적으로 포함하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 ii)에서 수지 상에 로딩된 ²²⁷Ac의 적어도 99.9%는 단계 iii)에서 용리되는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 ii)에서 수지 상에 로딩된 ²²⁷Th의 적어도 70%는 단계 vii) 및/또는 단계 x)에서 용리되는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
y) 단계 iii)에서 용리된 ²²⁷Ac를 방사성 붕괴에 의한 ²²⁷Th의 내성장이 일어날 수 있게 하는 충분한 기간 동안 저장하여 ²²⁷Ac, ²²⁷Th 및 ²²³Ra를 포함하는 발생기 혼합물을 재생시키는 단계
를 추가적으로 포함하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 25회 초과의 선량에 충분한 ²²⁷Th를 정제하는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 50 MBq의 ²²⁷Th 방사능이 단계 i)에 사용되는 것인 방법.
제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 강염기 음이온 교환 수지 및 제2 강염기 음이온 교환 수지는 동일한 염기 모이어티를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 강염기 음이온 교환 수지는 폴리스티렌/디비닐 벤젠 공중합체계 수지, 바람직하게는 1-95%의 DVB를 함유하는 수지인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 강염기 음이온 교환 수지 및 임의로 제2 강염기 음이온 교환 수지는 독립적으로 R-N⁺Me₃ 유형 (유형 I) 수지 또는 R-N⁺Me₂CH₂CH₂OH (유형 II) 수지인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 무기 산은 H₂SO₄, HNO₃ 및 그의 혼합물로부터 선택된 산, 바람직하게는 HNO₃인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 무기 산은 1 내지 12M의 농도로 사용되는 것인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 무기 산은 H₂SO₄ 및 HCl로부터 선택된 산, 바람직하게는 HCl인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 무기 산은 0.1 내지 8M의 농도로 사용되는 것인 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 강산 양이온 교환 수지는 폴리스티렌/디비닐 벤젠 공중합체계 수지, 바람직하게는 1-95%의 DVB를 함유하는 수지인 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 강산 양이온 교환 수지는 SO₃H 유형의 수지인 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 무기 산은 H₂SO₄, HNO₃ 및 HCl로부터 선택된 산, 바람직하게는 HNO₃인 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 무기 산은 0.1 내지 8M의 농도로 사용되는 것인 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제 용액은 2.5 내지 6의 pH를 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제 용액은 아세테이트 완충제인 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제 용액은 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된 임의의 알콜을 상당한 양으로 포함하지 않으며, 바람직하게는 완충제 용액은 메탄올을 실질적으로 함유하지 않는 것인 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 ²²⁷Th 용액은 1 MBq ²²⁷Th 당 200 Bq ²²⁷Ac 이하의 오염 수준을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 ii)에서 발생기 혼합물을 강염기 음이온 교환 수지 상에 로딩하기 전에 상기 발생기 혼합물을 로딩 무기 산을 포함하는 알콜성 수용액 중에 용해시키는 것인 방법.
제2항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 viii)는 제2 ²²⁷Th 용액을 산성화시킨 후, 제2 강염기 수지 상에 로딩하는 것을 포함하는 것인 방법.
제2항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제4 무기 산은 H₂SO₄, HNO₃ 및 HCl로부터 선택된 산, 바람직하게는 HNO₃인 방법.
제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제4 무기 산은 1 내지 12M의 농도로 사용되는 것인 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제5 무기 산은 H₂SO₄ 및 HCl로부터 선택된 산, 바람직하게는 HCl인 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 제5 무기 산은 0.1 내지 8M의 농도로 사용되는 것인 방법.
100 MBq ²²⁷Th 당 5 Bq 미만의 ²²⁷Ac를 포함하는 ²²⁷Th.
제29항에 있어서, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 형성되거나 또는 형성가능한 ²²⁷Th.
제29항 또는 제30항에 따른 ²²⁷Th 및 임의로 적어도 1종의 제약상 허용되는 희석제를 포함하는 제약 조성물.