CS215156B1 - Sposob přípravy vo vodnom prostředí rozpustných teohnéoiovýoh zlúčenín - Google Patents

Abstract

Vynález, ktorý zapadá do odboru ohé- mia, sa týká ohemiokóho spósobu přípravy teohnéoiovýoh zlúčenín vo vodnom prostře ­ dí. Podstata novej ohemiokej přípravy teohnéoiovýoh zlúčenín spočívá v tom, že výohodzí produkt technécia, teohneoistan, je redukovaný do nižSieho oxidačného sta*· vu trojmoonýra wolframora. Za přítomnosti ligandov, ktoré viažu redukované teoh- néoium vznikajú teohnéciové komplexy. Na příklade ligandov kys. dietylentria- minopentaootovej , glukonátu sodného, de- rivátov kys. difosfonovej sú demonstrova ­ né přípravy teohnéoiovýoh zlúčenín vo vodnýoh roztokooh v širokom rozmedzí aci ­ dity. Připravené teohnéciové zlúčeniny pri použití rádionukloidu ^^To můžu byt ’ využité napr. ako rádiofarmaká k dia ­ gnostickým vysetreniam.

Description

1 215156

Vynález sa týká chemického spósobu přípravy vo vodnom prostředí rozpustných techné-clových zlúčenín, ktoré móžu byť s výhodou využité ako rádioťarmaké k diagnostickým úče-lom v nukleámej medicíno. Široké využitie krátkožijúoich rádionuklidov, ako napr, india-113m, jódu-131, ortu-te-203 a inýoh, podnietilo prudký rozvoj nukleámej medicíny, V šesťdesiatych a sedemde-siatyoh rokoch tohto storočia rádionuklid teohnéoia -^®mTc - postupné vytláča viacerokrátkožijúoich rádionuklidov z oblasti nukleámej medicíny, pretože jeho jadrovo-fyzikálnechemické a biologické vlastnosti sú výhodnejžie pre mnoho funkčných a statických vyšetře-ní orgánov biologiokého systému, Zlúčeniny označené technéciom -99m je možné využit’pri zobrazení a furikčných vyšetreniach mozgu, placenty, štítnej žl’azy, obličiek, pečene,žlčovýoh ciest, kostí, plúc, cirkulačnýoh štúdií, nádorov, infarktov myokardu a ixide.

Chemická příprava technéciovýoh zlúčenín je v súčasnej době ešte málo teoretickypřepracovaná. Je to preto, že zvttčša sa pracuje so stopovými množstvami technécia, takženebola dostatečné objasněná jeho chémia. Schematicky sa technéoiové komplexy pripravujútak, že sedemmooné teohnécium vo formě technecistanu, ktorý sa získává v stopových množ-stvách vo fyziologiokom roztoku ako produkt technéciového generátora, sa redukuje do niž-šleho oxidačného stavu a vzniklý redukčný produkt sa komplexuje róznymi ligandajni. Podl’apovahy ligandu sa technéoiové preparáty využívajú k róznyra vyšetreniam. Nestabilita redu-kovaného technécia a vo vačšine prípadov aj redukčného činidla núfci prevádzať přípravutechnéciovýoh zlúčenín v inertnej dusíkovej atmosféře. V súčasnosti najrozširenejším redukčným činidlom na technecistan sú ióny dvojmocnéhocínu buá vo formě chloridu cínatého, alebo vo formě komplexu. Převážná váčšina teohnécio-vých rádiofarraák sa připravuje právě týmto spósobom.

Okrem tohto redukčného činidla sa využívájú aj áalšie, ktoré však záaleka nenašlitaké použitie v rutinnej praxi. Z tejto skupiny spomeňrae napr. dvojmoóné železo, hydrobo-ritan sodný, hydrazin, trojmocný titán, dvojmooný chróm,’jednomocnú rae3, sústavu trojmoo-né železo - kyselina askorbová, deriváty kyseliny sulfínovej a experimentálně aj kyseli-nu ohlorovodikovu, bromovodíková a iné.

Zvláštnu skupinu redukčnýoh činidiel tvoria zláčeniny, ktoré vykazujú redukčné a zá-roveň komplexoťvorné vlastnosti. Pri priprave takýohto technéciovýoh zlúčenín nie je teo-reticky nutná přítomnost’ áalšieho redukčného činidla. Medzi takéto zláčeniny patři napr.pyridoxal, kyselina tiojablčná, penioilamín, kyselina dimerkaptojantárová a iné,

Eedukcia a komplexovanie technécia prebieha vačšinou pomaly, spravidla za zvýšenej teplo-ty, reakoia neprebieha kvantitativné a připravené preparáty obyčajhe nevykazujú dobréchemické a biologické vlastnosti pre použitie v diagnostike. Preto v praxi aj v tomtopřípade sa přidává redukčné činidlo, najčastejšie ióny dvojmocného cínu. Aby rádiofarma-kum bolo možné aplikovat’ do biologického systému, musí mať fyziologicky vhodné pH.

Preto přípravy všetkých technéciovýoh preparátov vyžadujú operácie, ktoré táto podmienkusplňujú. Samozřejmé, že výhodnejšia situácia nastáva vtedy, keá příprava sa zjednodušujetým, že preparát vznikne priamo v neutrálnom prostředí. Niektoré zlúčeniny (napr, biel-koviny) totiž drastické podmienky kyslého či alkalického prostredia vóbec neznášajú. 215156 2

Hoci lány dvojmocného oínu sa takmer výhradně vyúživajú pri rutinněj jr íptavo teoh-néoiovýoh rádiofarmák, majú aj niaktoré ohemioké a biologioké nevýhodné vlastnosti.

Lehká oxidáoia oinatýoh iónov na oíničité spósobuje nestabilitu tohto redukčnóho činidla.Cínaté ióny veltai 1’ahko hydrolizujú v neutrálnom prostředí, ktoré je nevyhnutné pre ap-likovanie biomedioínskyoh preparátov. Zhydrolizovaňé oinaté ióny sortoujú časť'redukované-ho teohnéoia, čím sa podstatné zhoršuje rádioohemioká čistota teohnéoiovýoh preparátov.Okrem toho táto rádioohemioká frakoia sa v biologiokom systéme distribuje do retikulo-endoteliálnehó systému, 80 vo viaoerýoh pripadoch sťažuje vyšetřováni© toho-ktorého or-gánu. Nežiadúca aktivita v orgáne, ktorý nie je predmetom vyšetrovania zbytočne radiačnězaťažujs pacienta, ohrožuje jeho zdravie.

Miektoré vyššie uvedené nedostatky sú odstránené spésobom přípravy vo vodnom prostře-dí rozpustnýoh teohnéoiovýoh zlúčenín podl’a předloženého vynálezu, podstata ktorého spo-čívá v tom, že redukoia teohnecistanu sa prevádza trojmooným wolframom za přítomnostivo vodnom prostředí rozpustnej zlúčeniny, ktoré má schopnost’ viazať vzniklý redukčnýprodukt teohnéoia. Výhodou spósobu přípravy podl’a vynálezu je okrem toho, že rozšiřuje spektrum reduk-čných činidiel na přípravu teohnéoiom označených zlúčenín aj to, že ióny trojmoonéhowolframu podliehajú hydrolýze v neutrálněj oblasti veltai pomaly. Táto skutočnosť dovolujeprevádzať přípravy niektorých teohnéoiovýoh preparátov priamo v neutrálnom prostředí. Kys-lé roztoky trojmooného wolframu sú na vzduohu veltai stabilně, ióny trojmooného wolframuredukujú teohneoistan v oelom rozmedzí pH. Připravené teohnéoiové preparáty boli analyzované papierovou ohromatograf iou s vyví-jením v aoetóne a metodou gelovej ohromatografie s využitím gelu na báze dextranu. Bio-logické ohovanie bolo preverované distribúoiou na samoooh potkanov kmeňa Wistar o hmotnos-ti 200 až 250 g i.v. aplikováním 0,5 ml aktívneho teohnéciového preparátu vždy 10 potka- nom.

Podrobnosti vynálezu sú zřejmé z áalej uvedenýoh príkladov, ktoré objasúujú podstatu vy-nálezu, pričom ho neobmedzujú. Přiklad 1

Preparát ^^“To - glukonát 50 mg glukonátu sodného sa rozpustí v 3 ml eluútu teohnéoia -99m a- za stálého mieša-nia v dusíkovéj atmosféře sa k tomuto roztoku o jál 5,5 přidá 0,2 ml roztoku K^WgCl^/ 5 mg K^WgCljj sa rozpustí v 1 ml roztoku o pH 5,5, ktorý vznikne reakoiou 1 mol/l HC1s 0,2 mol/l NagCO^/. 0 10 minút sa roztok sterilně přefiltruje. Rádioohemiokou kontrolou nebol zistený volný teohneoistan. VSetka aktivita 'techné-oia -99m bola zistená v redukovanéj a na glukonát navlazanej formě. Preparát je rýohlevylučovaný z organizmu, pričom za 2 h po aplikovaní sa v obličkáoh kumuluje 22$ aplíko-vanej aktivity teohnéoia -99m. 215156 Přiklad 2 . O Qju

Preparát To - glukonát je možné připravit’ aj v alkalickom roztoku. 40 mg glukonátu sodného sa rozpustí v h ml eluátu teohnécia -99m a pH roztoku sa upra-ví na hodnotu 9,5 s 0,2 mol/l Νη,,ΟΟ^. Po prebublani dusikom sa přidá 0,2 ml K^TV^Cl^o konoentrácii ako je uvedená v přiklade 1.

Analýzou pomooou gelovej metody bolo zistené, že vo formě komplexu sa viaže 95%aplikovanéj aktivity ^"^Ίο, Příklad 3

Preparát ^^To - DTPA ( kyselina dietylentriaminopentaootová) 10 mg DTPA sa rozpustí v 4 ml eluátu teohnécia -99m a za prebublávania dusikom sapřidá 0,1 ml 1 mol/l HC1 a 0,2 ml roztoku K^WgClp/ 6 mg K^W^Cl^ sa rozpustí v 1 ml1 mol/l HC1. 0 10 minút sa pH roztoku upraví z hodnoty 1,9 na hodnotu 4,5 s 0,2 mol/lNagCO^. Roztok Sa sterilně přefiltruje.

Vo formě komplexu bolo zistené 99% aplikovanej aktivity teohnécia -99m. Biologickoudistribúoiou bolo potvrdené, že preparát je rýchlo odstraňovaný z organizmu do moče.

Za 2 h sa do moče vylúči 90% aktivity, pričom v obličkách zostáva 3,5%. Příklad 4

Preparát ^^“Tc - HEDSPA ( sodná sol’, kyseliny 1-hydroxy-1, 1-etylidendifosfonove j ) 5 mg HEDSPA sa rozpustí v 3 ml eluátu teohnécia -99m a za prebublávania dusikom sapřidá 0,2 ml 1 mol/l HC1 a 0,1 ml roztoku K^W^Cl^ o koncentráoii, aká je uvedená v přikla-de 3. 0 5 minút sa pH roztoku upraví z hodnoty 1,6 na hodnotu 5·

Analýzou vzniklého roztoku bolo zistené, že vo formě komplexu sa viaže 98% aplikova-nej aktivity teohnécia -99m. Této hodnota sa nezměnila ani 4 hodiny po přípravě prepará-tu. Pri preverovaní biodistribúoie bolo zistené, že technóoium sa prevažne kumulujev kostiaoh ( za 1 h po podaní až 30% aplikovanej aktivity). Přiklad 5

Preparát ^^To - metylendifosfenát

8 mg kyseliny metylendifosfonovej sa rozpustí v 4 ml eluátu teohnécia -99m a pH roztoku sa upraví na hodnotu 4,5. Po prebublani dusikom sa přidá 0,1 ml roztoku K^W^Cl^ o konoentrácii ako je uvedené v příklade 1. Za 30 minút je reakoia ukončená.

Analýzou na geli bolo zistené, že 98% aktivity teohnécia -99m sa naohádza vo formě teohnéoiovóho komplexu.

Claims (1)

1. 215156 4 Přiklad 6 Stabilita roztokov trojmooného wolframu Přípravu preparátu podlá přikladu 4 je možné previesť aj pri přechovávaní kysléhoroztoku K^WgCl^ v 1 mol/l HC1 až 24 hodin na vzduchu pri izbovej teplote. Roztok K^WgClg. o pH 5,5 eSte při stáni 4 hodiny na vzduchu pri izbovej teploteje možné použit’ k priprave teohnéoiového preparátu podl’a příkladu 3 Teohnéoiom oznaéené zlúíeniny připravené podl’a vynálezu je možné použit’ napr. akorádiofarmaká k viacerým vyšetreniam v nukleárněj medioíne: pri vyšetření oblišiek, kos·ti, zobrazovaní mozgovýoh lézií, nádorov, detekci! akútnych infarktov myokardu a inde. Predmet vynálezu SpÓsob přípravy vo vodnom prostředí rozpustných technéoiovýoh zlúáenín vyznaáenýtým, že redukcia teohneoistanu sa prevádza ionmi trojmocného wolfrámů za přítomnostivo vodnom prostředí rozpustnej zlúíeniny, ktorá má schopnost’ viazať vzniknutý produkt'technécia. Severografu, n. p„ závod 7, Mott